nghiên cứu hiệu quả của phương pháp ttton cho – nhận noãn tại bệnh viện phụ sản trung ương

Sự ra đời của Louise Brown - em bé thụ tinh trong ống nghiệmTTTON đầu tiên trên thế giới tại Anh năm 1978 thực sự là một phép nhiệmmầu kỳ diệu mang lại niềm hạnh phúc lớn lao đợc làm cha

vò minh ngäc

Nghiªn cøu hiÖu qu¶ cña ph¬ng ph¸p

thô tinh trong èng nghiÖm cho – nhËn no·n

t¹i bÖnh viÖn Phô s¶n Trung ¬ng

luËn ¸n tiÕn sü y häc

Hµ Néi - 2012

vò minh ngäc

nghiªn cøu hiÖu qu¶ cña ph¬ng ph¸p thô tinh trong èng nghiÖm cho – nhËn no·n

t¹i bÖnh viÖn Phô s¶n Trung ¬ng

Chuyªn ngµnh : Phô khoa

M· sè : 62.72.13 05 luËn ¸n tiÕn sü y häc

Ngêi híng dÉn khoa häc:

PGS TS. NguyÔn ViÕt TiÕn

TS. Ph¹m ThÞ Hoa Hång

Hµ Néi - 2012C¸c ch÷ viÕt t¾t

AH : Assited hatching (Hç trî ph«i tho¸t mµng)

BMI : Body Mass Index (ChØ sè khèi lîng c¬ thÓ)

BVPST¦ : BÖnh viÖn Phô S¶n Trung ¬ng

BVBMVTSS : B¶o vÖ bµ mÑ vµ trÎ s¬ sinh

E2 : Estradiol

FSH : Follicle Stimulating HormoneGnRH : Gonadotropin Releasing HormoneGnRHa : GnRH agonist (đồng vận)

GnRHant : GnRH antagonist (đối vận)

hCG : human Chorionic Gonadotropin

ICSI : Intracytoplasmic Sperm Injection

IU : International unit - Đơn vị quốc tếIVF : In - Vitro – Fertilization

Sự ra đời của Louise Brown - em bé thụ tinh trong ống nghiệm(TTTON) đầu tiên trên thế giới tại Anh năm 1978 thực sự là một phép nhiệmmầu kỳ diệu mang lại niềm hạnh phúc lớn lao đợc làm cha, làm mẹ cho cáccặp vợ chồng vô sinh tởng chừng nh hoàn toàn vô vọng.

Cùng với sự phát triển không ngừng của các kỹ thuật TTTON, sự thànhcông của TTTON với noãn ngời cho và em bé đầu tiên ra đời từ kỹ thuật nàynăm 1984 tại Monash, úc là mốc son rực rỡ đánh dấu sự tiến bộ vợt bậc tronglĩnh vực hỗ trợ sinh sản, thỏa mãn niềm mong ớc đợc làm mẹ cho hàng triệuphụ nữ bất hạnh không thể có con bằng chính noãn của mình [11], [127] Vớitính nhân văn sâu sắc, thể hiện sự tơng thân tơng ái, chia sẻ niềm hạnh phúc đợclàm mẹ của những ngời phụ nữ trong cộng đồng, kỹ thuật đã ngày càng đợcphát triển rộng rãi và trở thành một phơng pháp điều trị thờng quy ở các trungtâm TTTON với tỷ lệ có thai từ 22 - 67% [14], [26], [32], [55], [105]

Tiến kịp với các tiến bộ trong lĩnh vực điều trị vô sinh trên thế giới, ViệtNam cho đến hiện nay đã có 15 trung tâm TTTON để đáp ứng nhu cầu điều trịvô sinh cho hàng triệu cặp vợ chồng Việc áp dụng kỹ thuật TTTON cho – nhậnnoãn sẽ giải quyết nhu cầu rất lớn từ bệnh nhân và từng bớc theo kịp các tiến bộtrên thế giới trong lĩnh vực này hiện nay

Ngày 25/9/1998, Bộ Y tế đã có công văn số 6680/YT – BVBMTE chophép Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ tiến hành trờng hợp TTTON cho - nhận noãn

đầu tiên Em bé đầu tiên ở Việt Nam đợc ra đời bằng phơng pháp này tại Bệnhviện Phụ sản Từ Dũ đầu năm 2000 đã đánh dấu bớc đột phá trong lĩnh vực HTSS

ở Việt Nam [11] Tiếp theo đó, Bệnh viện Phụ sản Trung ơng - trung tâmTTTON lớn nhất miền Bắc đã thực hiện thành công TTTON cho - nhận noãnvào năm 2002 [26] Tuy nhiên, cho đến nay ở Việt Nam cha có một nghiêncứu nào đánh giá một cách toàn diện kết quả của phơng pháp này Để khôngngừng nâng cao chất lợng phục vụ bệnh nhân, để tìm hiểu kết quả và các yếu

tố ảnh hởng lên kết quả của phơng pháp TTTON cho – nhận noãn từ đó rút rakinh nghiệm, nâng tỷ lệ thành công của phơng pháp và mở rộng kỹ thuật nàycho các trung tâm TTTON khác ở Việt Nam, chúng tôi tiến hành đề tài

"Nghiên cứu hiệu quả của phơng pháp TTTON cho – nhận noãn tại bệnh viện Phụ sản Trung ơng” với các mục tiêu sau:

1 Mô tả một số đặc trng cá nhân của ngời cho và ngời nhận trong các trờng hợp TTTON cho – nhận noãn.

2 Đánh giá kết quả của phơng pháp TTTON cho – nhận noãn tại Bệnh viện Phụ sản Trung ơng.

3 Phân tích một số yếu tố tiên lợng liên quan đến kết quả của phơng pháp TTTON cho – nhận noãn

Chơng 1 Tổng quan1.1 Định nghĩa các kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm

- Thụ tinh trong ống nghiệm (IVF - In vitro fertilization): là chọc hút

một hay nhiều noãn đã trởng thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng(đã đợc lọc rửa) trong ống nghiệm Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi,chuyển phôi tốt vào buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi[5], [27], [127]

- Tiêm tinh trùng vào bào tơng noãn (ICSI - Intracytoplasmic Sperm

Injection): kỹ thuật ICSI đợc tiến hành nh một trờng hợp TTTON thông thờng

nhng ở giai đoạn thụ tinh, chỉ 01 tinh trùng đợc tiêm trực tiếp vào bào tơng củanoãn dới sự hỗ trợ của hệ thống vi thao tác [5], [90], [127]

- Thụ tinh trong ống nghiệm cho - nhận noãn (TTTON cho – nhận noãn): là chọc hút noãn đã trởng thành từ buồng trứng của ngời cho, sau đó

cho thụ tinh với tinh trùng (đã đợc lọc rửa) của chồng ngời nhận trong ốngnghiệm Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào buồng

tử cung của ngời nhận (đã đợc chuẩn bị niêm mạc tử cung) để phôi làm tổ và pháttriển thành thai nhi [13], [127]

Hình 1.1 Thụ tinh trong ống nghiệm [22].

1.2 tóm tắt Quy trình thụ tinh trong ống nghiệm cho – nhận noãn nhận noãn

1.2.1 Sơ lợc tình hình thực hiện TTTON cho – nhận noãn

1.2.1.1 Trên thế giới

- Các nớc Châu Âu: thực hiện TTTON cho – nhận noãn từ cuối thập

niên 80 Đối tợng cho noãn thờng trẻ ≤ 35 tuổi, nhận noãn ≤ 50 tuổi Ngời cho

và ngời nhận không cần phải bí mật và có thể biết thông tin về nhau Có thựchiện chia noãn giữa những ngời làm IVF Tỷ lệ có thai của xin noãn dao động

từ 30 - 60%, tuỳ từng trung tâm Thông thờng ngời xin noãn phải tự chi trảmọi phí tổn Riêng ở Pháp thì nhà nớc chi trả cho bệnh nhân, noãn xin phải thụtinh với tinh trùng tạo phôi để đông phôi 6 tháng sau đó xét nghiệm lại HIV

âm tính thì phôi đó mới đợc chuyển cho ngời nhận [2], [32], [55]

- Các nớc Châu Mỹ: một số nớc TTTON cho – nhận noãn phải đảm bảo

vô danh và ngời cho noãn đợc trả chi phí khoảng 2500 đô la Mỹ Ngời xin

noãn đợc tìm hiểu một số chi tiết về ngời cho noãn Ngời cho noãn có tuổi <

35 và ngời nhận có khi đến > 60 tuổi (ở Mỹ trờng hợp có thai xin noãn đến 63tuổi) Tỷ lệ có thai khoảng 40 - 65% tuỳ từng trung tâm [2], [105], [122]

1.2.1.2 Việt Nam

Thủ tục pháp lý: theo nghị định 12 của chính phủ về sinh con theo

ph-ơng pháp khoa học tháng 2/2003 và Thông t hớng dẫn của Bộ Y tế tháng6/2003: ngời cho và nhận noãn phải thực hiện các cam kết trên nguyên tắc tựnguyện cho và nhận noãn [21] ở Việt Nam trờng hợp TTTON cho – nhậnnoãn thành công đầu tiên năm 1999 và em bé đầu tiên đã ra đời đầu năm 2000tại Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ [11]

1.2.2 Chỉ định TTTON cho – nhận noãn

Phụ nữ có chỉ định xin noãn thuộc 2 nhóm nguyên nhân: do buồngtrứng và không do buồng trứng

1.2.2.1 Nguyên nhân do buồng trứng

a Suy buồng trứng: đợc xác định buồng trứng không còn chức năng với

triệu chứng vô kinh và xét nghiệm FSH máu > 40 IU/l [16], [31]

- Suy buồng trứng sớm: các triệu chứng trên xuất hiện trớc 40 tuổi [31], [49]

- Suy buồng trứng sau các phẫu thuật trên buồng trứng hoặc ở vùng tiểukhung [58], [62] Suy buồng trứng sau điều trị hoá chất, tia xạ [132]

- Mãn kinh sinh lý: là tình trạng thôi hành kinh vĩnh viễn, là một vô kinhthứ phát bị suy giảm tự nhiên hoạt động của buồng trứng và không hồi phục[16], [91], [93], [107], [127]

b Không quan sát đợc buồng trứng trên siêu âm đầu dò âm đạo [58], [62].

c Dự trữ buồng trứng giảm

- Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng: xảy ra ở 15 – 20% các chu

kỳ có kích thích buồng trứng trong TTTON [8], [22], [78]

- Tuổi tiền mãn kinh: là giai đoạn chuyển tiếp từ thời kỳ hoạt động sinhsản với thời kỳ mãn kinh thật sự kéo dài khoảng 5 năm, có thể bệnh nhân vẫncòn kinh nhng kinh nguyệt có rối loạn, xét nghiệm nội tiết cho thấy dự trữbuồng trứng giảm (FSH > 10 IU/l) ở lứa tuổi này muốn có thai biện pháp tối -

u là xin noãn làm TTTON [17], [81], [106], [133]

1.2.2.2 Không do buồng trứng

a Phụ nữ có bất thờng di truyền: đột biến nhiễm sắc thể (NST),

chuyển đoạn NST, hội chứng Turner…(những phụ nữ có tử cung để có thể(những phụ nữ có tử cung để có thểmang thai đợc) [13], [38], [127], [129]

b Thất bại nhiều chu kỳ TTTON: TTTON xin noãn cải thiện cơ hội có

thai cho các chu kỳ TTTON thất bại nhiều lần [13], [45], [81]

1.2.3 Tiêu chuẩn ngời cho noãn

Hầu hết các trung tâm TTTON trên toàn thế giới áp dụng các tiêu chuẩnsau khi lựa chọn ngời cho noãn:

- Tuổi 18 - 35

- Phụ nữ có ít nhất một con bình thờng khoẻ mạnh Con nhỏ nhất lớn hơn

12 tháng Không đang cho con bú

- Không mắc bệnh lý nội ngoại khoa, bệnh lây truyền qua đờng tình dục,bệnh lý di truyền

- Xét nghiệm nội tiết đánh giá chức năng buồng trứng bình thờng

- Không có tiền sử phẫu thuật trên buồng trứng Không có khối u buồngtrứng [2], [13], [35]

1.2.4 Tiêu chuẩn ngời nhận noãn

- Đa số các trung tâm TTTON trên thế giới quy định tuổi ngời nhận noãn

từ 18 - 50, có một số trung tâm TTTON ở Châu Mỹ vẫn áp dụng TTTON xinnoãn cho một số phụ nữ trên 50 tuổi [93]

- Có 1 trong các chỉ định xin noãn ở trên

- Buồng tử cung có thể mang thai đợc [2], [13], [35]

1.2.5 Quy trình thực hiện

Quy trình TTTON cho - nhận noãn thực hiện chuyển phôi tơi xin noãn

Hình 1.2 Quy trình TTTON cho - nhận noãn [13]

- Thủ tục pháp lý: ngời cho và nhận noãn phải thực hiện các cam kết trênnguyên tắc tự nguyện và đúng pháp luật

- Khám lâm sàng và thực hiện các xét nghiệm để đảm bảo ngời cho vànhận noãn đúng tiêu chuẩn

- Sử dụng nội tiết để điều chỉnh chu kỳ kinh nguyệt của ngời cho và ngờinhận noãn

- Kích thích buồng trứng của ngời cho noãn song song với chuẩn bị niêmmạc tử cung của ngời nhận noãn bằng nội tiết

- Chọc hút lấy noãn của ngời cho

- Tinh trùng của chồng ngời nhận đợc lấy vào ngày ngời cho chọc hút noãn

- Thụ tinh trong ống nghiệm noãn ngời cho với tinh trùng chồng ngờinhận

- Chuyển phôi vào buồng tử cung ngời nhận Hỗ trợ giai đoạn hoàng thể

- Thử thai và hỗ trợ nội tiết thai kỳ nếu có thai [2], [13], [35]

1.2.6 Lợi ích của kỹ thuật TTTON cho – nhận noãn

- Số lợng noãn có đợc nhiều và chất lợng noãn tốt hơn do noãn đợc lấy từngời trẻ tuổi

- Khả năng noãn lấy bị bất thờng nhiễm sắc thể thấp hơn do noãn đợc lấy

từ ngời trẻ tuổi, do đó tỷ lệ trẻ sinh ra bị dị tật thấp hơn

- Số lợng phôi nhiều hơn, chất lợng phôi tốt hơn do số noãn chất lợng tốtnhiều hơn

- Có phôi d đợc trữ lạnh để sử dụng sau này làm tăng khả năng có thaicho một lần xin noãn

KTBT + chọc hút noãn

- Chi phí thấp hơn do số thuốc sử dụng để kích thích buồng trứng của

ng-ời cho noãn ít hơn

- Tỷ lệ có thai cao hơn, có thể đến 50% hoặc cao hơn [2], [13], [35], [111]

1.3 Quy trình chuẩn bị noãn ở ngời cho noãn

Quy trình chuẩn bị noãn ở ngời cho noãn là quá trình kích thích buồngtrứng để có thể thu đợc nhiều noãn có chất lợng tốt Để có thuốc và phác đồkích thích phù hợp với sinh lý của ngời phụ nữ, các nhà khoa học đã dựa trênnguyên lý sự điều hoà hoạt động sinh dục nữ, sinh lý sự phát triển nang noãn

và noãn của buồng trứng trong chu kỳ kinh nguyệt

1.3.1 Sinh lý sự điều hoà hoạt động sinh dục nữ

Sự điều hoà hoạt động sinh dục nữ là do trục dới đồi – tuyến yên –buồng trứng

1.3.1.1 Vùng dới đồi

GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) đợc bài tiết từ các nơron củavùng dới đồi Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thùy trớc tuyến yên bàitiết cả FSH và LH Vắng mặt GnRH hoặc nếu đa GnRH liên tục vào máu đếntuyến yên thì cả FSH và LH đều không đợc bài tiết [7], [10], [15], [56]

1.3.1.2 Tuyến yên

Thuỳ trớc tuyến yên đợc cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiếtnhiều loại hormon khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormon hớng sinh

dục FSH và LH, trực tiếp điều hoà quá trình bài tiết hormon sinh dục.

- FSH: kích thích các nang noãn phát triển đặc biệt là kích thích tăng sinh

lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ (lớp áo) của nang noãn

1.3.2 Sự hình thành và phát triển của noãn bào

Vào tuần thứ 8 của thời kỳ phôi thai, buồng trứng đợc hình thành do quátrình biệt hoá của tuyến sinh dục trung tính Các nang noãn nguyên thuỷ đợchình thành từ các dây sinh dục vỏ của tuyến sinh dục trung tính Mỗi nang

noãn nguyên thủy gồm có noãn bào 1 đang ngừng ở cuối giai đoạn tiền kỳ I và

một hàng tế bào nang dẹt vây xung quanh Buồng trứng có rất nhiều nangnoãn nguyên thuỷ, số lợng nang noãn này giảm rất nhanh theo thời gian ởtuần thứ 30 của thai nhi, cả 2 buồng trứng có khoảng 6.000.000 nang noãnnguyên thuỷ, đến tuổi dậy thì chỉ còn khoảng 40.000 nang Trong suốt thời kỳsinh sản (30 năm) chỉ có khoảng 400 – 500 nang này phát triển tới chín vàphóng noãn hàng tháng Số còn lại bị thoái hoá [1], [3], [10], [18]

1.3.2.1 Sự hình thành và phát triển của dòng noãn

Sự phát triển của noãn là sự hình thành, lớn lên và trởng thành của noãn.Quá trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi mãn kinhcủa ngời phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn:

- Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự

di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục

- Sự gia tăng số lợng các tế bào mầm bằng gián phân

- Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân

- Sự trởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn

Những noãn chứa trong các nang noãn là những tế bào sinh dục gọi làdòng noãn Từ đầu dòng đến cuối dòng có: noãn nguyên bào, noãn bào 1,noãn bào 2 và noãn chín [1], [3]

Hình 1.3 Sơ đồ quá trình tạo noãn [1]

1.3.2.2 Sinh lý sự phát triển nang noãn

Hình 1.4 Sự phát triển của nang noãn trong chu kỳ kinh nguyệt [10]

Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một cách

có trật tự dẫn tới sự phóng noãn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động các nangnoãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vợt trội của mộtnang noãn (dominance), sự thoái hoá của nang noãn (atresia) và sự phóngnoãn (ovulation) [7], [10], [18], [56]

Quá trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thủy(primordial follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (preantral follicle),nang noãn thứ cấp (antral follicle) và nang trớc phóng noãn (Graafian folliclehay preovulatory follicle) [7], [10], [18], [56]

a Sự huy động các nang noãn

Có khoảng vài trăm nang noãn nguyên thủy đợc huy động vào nhómnang noãn phát triển để sau khoảng 12 tuần có một nang noãn đạt đến giai

đoạn trởng thành và phóng noãn Sự phát triển tiếp theo của các nang noãnnguyên thủy đợc huy động phụ thuộc vào hormon ở cuối chu kỳ kinh nguyệt

Sự thoái hoá của hoàng thể dẫn tới sự tăng nồng độ FSH, khoảng 1 ngày trớc

khi bắt đầu chu kỳ mới FSH tăng làm khởi phát sự phát triển của các nangnoãn Khi các nang noãn thứ cấp đã đợc huy động, các nang này sẽ phát triển

về kích thớc và chức năng chế tiết hormon Các tế bào hạt và các tế bào vỏnang bên ngoài của màng đáy gia tăng số lợng và có sự tạo khoang chứa dịchbên trong nang Các tế bào hạt chịu trách nhiệm dinh dỡng cho sự phát triểncủa noãn và thành phần của dịch nang chủ yếu là các chất thấm từ huyết tơngvào Vì vậy, mỗi noãn đợc bao quanh bởi một môi trờng đồng nhất Song songvới sự phát triển về kích thớc, chức năng chế tiết hormon của các nang noãncũng đợc phát triển FSH chủ yếu tác dụng trên tế bào hạt, trong khi LH tác

dụng chủ yếu trên tế bào vỏ và một phần trên tế bào hạt LH gắn vào thụ thểcủa nó trên tế bào vỏ kích thích tế bào vỏ sản xuất Androgen (chủ yếu làAndrostenedion và Testosteron) từ Cholesterole Androgen đợc sản xuất từ tếbào vỏ đợc hấp thu vào dịch nang và sau đó đợc tế bào hạt chuyển hoá thànhEstradiol (E2) [7], [10], [18], [56]

c Sự vợt trội của một nang noãn

Khoảng ngày 8 - 10 của chu kỳ, một nang noãn đã đợc chọn lọc sẽ vợttrội hơn những nang khác đó là do Estradiol tăng sẽ hạn chế giải phóng FSH từtuyến yên, từ đó làm hạn chế sản xuất Estradiol Bằng cách này, Estradiol đã

tự hạn chế sự tổng hợp chính nó (hồi tác âm tính) Vì vậy sự phát triển củacác nang bị hạn chế mà chỉ có một nang trội có thể tiếp tục phát triển vớinồng độ FSH thấp hơn do có sự tăng về số lợng các thụ cảm với FSH [7],

[10], [18], [56]

d Sự thoái hoá của nang noãn

Trong nang noãn vợt trội, hoạt động chế tiết ra Estradiol tăng rất nhanh,

đồng thời dới tác dụng của FSH, nang noãn vợt trội tiết ra Inhibin Inhibin ức

chế sự chế tiết FSH của tuyến yên, làm cho các nang khác thiếu FSH, làm

giảm khả năng chế tiết Estradiol của các nang khác, dẫn đến sự tích lũy củaAndrogen và thoái hoá của các nang khác [7], [10], [18], [56]

e Sự chín muồi của nang noãn, phóng noãn

Sự phát triển của nang trội sẽ đảm bảo lợng Estradiol tăng liên tục Sau

đó các thụ cảm của LH xuất hiện trên tế bào hạt Khi lợng Estradiol trong máutăng trên mức cố định trong vài giờ thì cơ chế hồi tác âm tính lên tuyến yênthay đổi thành hồi tác dơng tính Estradiol không còn hạn chế đợc sự giảiphóng LH lâu mà còn kích thích chế tiết LH Do vậy, xung lợng LH cũng tănglên cả về tần số và biên độ, sự giải phóng LH tăng lên dẫn đến hiện t ợng phânbào giảm nhiễm (sự trởng thành noãn) Dới tác dụng của LH, nang noãn càngchín nhanh, lồi ra phần ngoại vi của buồng trứng rồi vỡ, phóng noãn ra ngoài

Sự phóng noãn bắt đầu khoảng 34 - 36 giờ sau mức LH bắt đầu tăng Sau khi

LH đạt tới mức cao nhất, lợng LH tụt nhanh xuống ngang với mức LH ở thời

điểm bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt [7], [10], [18], [56]

1.3.3 Kích thích buồng trứng (KTBT) ở ngời cho noãn

1.3.3.1 Mục đích của kích thích buồng trứng

Nhằm tăng số lợng nang noãn phát triển ở cả 2 buồng trứng trong chu

kỳ điều trị TTTON cho – nhận noãn, số noãn và số phôi thu đợc sẽ nhiềuhơn Từ đó có thể chuyển vào buồng tử cung nhiều hơn một phôi và có cơ hội

để chọn lựa đợc nhiều phôi chất lợng tốt, có khả năng làm tổ cao Hơn nữa,

số phôi tốt còn lại sau chuyển phôi còn có thể trữ lạnh và sử dụng lại saunày, góp phần gia tăng khả năng có thai cho ng ời nhận noãn với một lần xinnoãn [10], [23], [25], [44], [127]

1.3.3.2 Nguyên lý của sự KTBT

- Gia tăng số lợng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn trởng thành

- Vợt qua giai đoạn chọn lọc và vợt trội của các nang noãn

- Giảm đi sự thoái hoá của các nang noãn và vì thế nhiều nang noãn pháttriển đến giai đoạn trởng thành [10], [25], [44], [127]

1.3.3.3 Các thuốc đợc sử dụng trong các phác đồ KTBT của chu kỳ cho noãn

a Chất đồng vận (Agonist) của Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHa)

Hình 1.5 Cấu trúc GnRHa [56]

GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptidgồm 10 acid amin, tơng tự nh GnRH trong cơ thể ngời Tuy nhiên, ngời ta thaythế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10 Các GnRHa có tác dụng sinh học và thờigian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong cơ thể GnRHa khitiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH, LH trong một thờigian ngắn Tuy nhiên, sau đó nếu cho liên tục, nó làm giảm dần các chức năng

và số lợng các thụ thể của GnRH ở tế bào dẫn đến việc tuyến yên giảm đápứng với GnRH và giảm tiết FSH, LH Do đó khi dùng GnRHa kéo dài phối hợpvới FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt các tác dụng không có lợi của LH nồng độcao đến sự phát triển các nang noãn [27], [50], [56], [126]

GnRHa thờng đợc đóng dới dạng: dạng tiêm mỗi ngày và dạng phóngthích chậm, liên tục trong 1 tháng Liều lợng sử dụng tùy thuộc vào hoạt tínhsinh học của từng loại [27], [50], [56], [126]

Có ba cách sử dụng GnRHa: tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duynhất) Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày tiêm hCG Sử dụng chếphẩm dới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho ngời bệnh nhng ít đợc achuộng vì liều thuốc đa vào không ổn định Các chế phẩm GnRHa hiện có:Decapeptyl 0,1 mg, Decapeptyl Depot 3 mg, Suprefact 6 ml, Diphereline 0,1

mg [4], [27], [56], [126]

* Tác dụng không mong muốn: Nóng bừng, suy nhợc, khô âm đạo, nguy cơ

loãng xơng khi dùng kéo dài [4]

b Chất đối vận (antagonist) Gonadotropin Releasing Hormone (GnRHant)

Các chất đối vận GnRH cũng có cấu trúc tơng tự với GnRH, nhng nhiều

vị trí acid amin bị thay đổi hơn Các chất đối vận GnRH không làm tăng tiếtFSH và LH, ngợc lại ức chế cạnh tranh với GnRH tại thụ thể làm ức chế tức thìhoạt động của tuyến yên, giảm tiết FSH, LH trong vòng 6 – 8 giờ sau tiêmthuốc Do đó, khi tiêm chất đối vận GnRH, sự chế tiết FSH và LH nội sinh sẽ bị

ức chế lập tức Điều này giúp ta kiểm soát đợc LH cơ thể khi KTBT Khi phốihợp với FSH để kích thích buồng trứng, chất đối vận GnRH chỉ cần đợc tiêmquanh thời điểm có nguy cơ xuất hiện đỉnh LH nội sinh [29], [50], [56], [125]

GnRH antagonist đợc sử dụng trong các phác đồ kích thích buồng trứnghiện nay gồm: Ganirelix (Orgalutran của Organon) và Cetrorelix (Cetrotidecủa Serono) là các chất đối vận thế hệ thứ ba đợc đa vào sử dụng trong khoảngvài năm gần đây với hiệu quả cao và tác dụng phụ rất thấp Liều sử dụng hiện naythờng là 0,25 mg mỗi ngày tiêm dới da [4], [29], [56], [125]

c Follicle Stimulating Hormone tái tổ hợp (FSHr)

Hình 1.6 Cấu trúc 3 chiều và cấu trúc hoá học của FSH [56]

Nớc tiểu ngời thờng chứa nhiều các tạp chất, không thể loại đợc hoàntoàn trong quá trình chiết xuất Ngời ta cũng lo ngại sự tạp nhiễm trong nớctiểu ngời trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất gonadotropins Đồngthời để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sử dụng ngàycàng tăng, vào đầu những năm 90, FSH tinh khiết đợc tổng hợp bằng công nghệtái tổ hợp đã đợc giới thiệu và đa vào sử dụng KTBT [4], [29], [56], [87]

FSHr đợc sản xuất dới dạng ống, dùng tiêm dới da, với liều lợng rất đadạng từ 50 IU (đơn vị quốc tế) đến 600 IU dới các tên biệt dợc: Puregon (củaOrganon), Gonal - F (của Serono) Ngoài ra, gần đây còn có dạng đóng ốnglớn đến 1200 IU [4], [29], [56]

Sử dụng FSH tái tổ hợp có tác dụng: kích thích phát triển các nang noãn,tránh đợc LH ngoại sinh, giảm sự xuất hiện đỉnh LH, tránh đợc hiện tợnghoàng thể hóa sớm, cải thiện đợc chất lợng noãn [4], [29], [56].

Liều thuốc sử dụng phụ thuộc yếu tố tiền sử, tuổi, chức năng của BT và

cân nặng của bệnh nhân [4], [29], [56]

* Chống chỉ định:

- U buồng trứng, u vú, u tử cung, u tuyến yên, u vùng dới đồi

- Phụ nữ có thai, cho con bú

- Xuất huyết âm đạo không rõ nguyên nhân

- Dị ứng thành phần của thuốc

- Suy buồng trứng nguyên phát

- Nang buồng trứng hoặc buồng trứng to bất thờng không phải do buồngtrứng đa nang

- Dị dạng cơ quan sinh dục không thích hợp cho việc có thai [4]

* Tác dụng không mong muốn:

- Hội chứng quá kích buồng trứng

- Phản ứng tại chỗ tiêm: thâm tím, đau, đỏ, sng, ngứa [4]

d Human Chorionic Gonadotropin (hCG)

Hình 1.7 Cấu trúc hoá học và cấu trúc 3 chiều của hCG [56]

hCG là một gonadotropin do rau thai tiết ra, do cấu trúc hoá học có chứachuỗi  hoàn toàn tơng tự nh LH, nên có thể gây đáp ứng tơng tự LH lên nangnoãn và noãn Mặt khác, hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn vàthời gian tác dụng kéo dài hơn, nên thờng đợc sử dụng thay thế LH để kíchthích sự phát triển của noãn và gây phóng noãn HCG thờng đợc cho vào thời

điểm nang noãn đã phát triển tốt và chuẩn bị phóng noãn Liều sử dụng thờng5.000 hoặc 10.000 IU Các chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (của Organon),Profasi (của Serono) [4], [29], [56], [87].

* Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen.

* Thận trọng: Suy tim, suy thận, cao huyết áp, động kinh, đau nửa đầu Đa

phóng noãn Hội chứng quá kích buồng trứng [4].

* Tác dụng không mong muốn: Giữ nớc và muối Nổi sẩn ngoài da [4].

1.3.3.4 Các phác đồ kích thích buồng trứng trong chu kỳ cho noãn.

Có rất nhiều phác đồ KTBT trong hỗ trợ sinh sản Tuy nhiên, trong chu

kỳ cho noãn chủ yếu dùng 3 phác đồ sau để KTBT tuỳ thuộc từng đối tợng chonoãn để thu đợc đủ số noãn chất lợng tốt dùng cho ngời xin noãn mà giảm tối

đa tác dụng phụ đối với ngời cho noãn

a Phác đồ dài

GnRHa đợc sử dụng từ giai đoạn hoàng thể hay từ đầu chu kỳ trớc Phác

đồ này chỉ sử dụng tác dụng ức chế của GnRHa [50]

u

:

+ Phác đồ dài đã hạn chế gần nh hoàn toàn hiện tợng phóng noãn hoàngthể hoá sớm (chỉ còn 1 - 2%), giảm số chu kỳ phải ngng do phóng noãn sớm,tăng số noãn thu đợc trong một chu kỳ và tỷ lệ noãn trởng thành cao Điều nàygiúp làm tăng số phôi có đợc trong một lần KTBT [9], [22], [24], [29]

+ Giúp các bác sĩ chủ động trong việc lên chơng trình và sắp xếp bệnh nhân.Nh

+ Từ ngày 12 dùng thuốc, xét nghiệm E2 và LH, khi E2 < 50 pg/ml và

LH < 5 IU/l chuyển thuốc KTBT: GnRHa giảm liều đi còn 1/2 kết hợp choFSH để KTBT Liều FSH phụ thuộc vào tuổi, xét nghiệm nội tiết (XNNT),nang cơ sở buồng trứng (BT), tiền sử KTBT Thông thờng liều khởi đầu củaphác đồ dài là 150 IU/ngày [22], [25], [29], [127]

Ưu: ức chế tuyến yên ít hơn nên số đơn vị FSH ngoại sinh sử dụng ít hơnphác đồ dài

Nh

ợc : kiểm soát sự xuất hiện đỉnh LH kém dẫn đến tỷ lệ phóng noãn sớm

và hoàng thể hoá cao hơn phác đồ dài, thu đợc ít noãn hơn

Chỉ định: lớn tuổi, chức năng buồng trứng không đợc tốt

Cách dùng thuốc: bắt đầu từ ngày 2 chu kỳ kinh dùng GnRHa Từ ngày 3chu kỳ liều GnRHa giảm đi 1/2 kết hợp FSH Liều FSH ban đầu đợc cho dựavào tuổi, XNNT, số nang cơ sở 2 BT, tiền sử đáp ứng với KTBT của BT Thông thờng liều khởi đầu của phác đồ ngắn là từ 150 – 200 IU/ngày [9],[24], [25], [29], [127]

Hình 1.9 Sơ đồ phác đồ ngắn

c Phác đồ sử dụng GnRH đối vận (antagonist)

KTBT bằng FSH từ ngày thứ 2 - 3 chu kỳ kinh nguyệt, GnRH đối vận bắt

đầu quanh thời điểm có nguy cơ tăng LH nội sinh

Ưu: thời gian điều trị ngắn, thuốc sử dụng ít hơn, số noãn thu đợc, tỷ lệnoãn thụ tinh và số phôi tơng đơng phác đồ dài Kiểm soát đợc đỉnh LH dovậy tỷ lệ quá kích BT (QKBT) thấp hơn so với phác đồ dài [42], [59], [63].Nh

ợc : tỷ lệ làm tổ, thai lâm sàng, thai tiến triển giảm nhẹ so với phác đồdài trong các chu kỳ IVF [42], [59], [63]

Chỉ định: khá rộng rãi Vì vậy phác đồ sử dụng antagonist hiện nay đợcdùng khá nhiều trong chu kỳ cho noãn

Cách dùng thuốc:

GnRHaFSH

8 - 10 ngày

Chọc hút noãn

Chuyển phôi

+ Bắt đầu từ ngày 2 hoặc ngày 3 chu kỳ dùng FSH Liều FSH ban đầu

đ-ợc cho dựa vào tuổi, xét nghiệm nội tiết, số nang cơ sở 2 BT, tiền sử đáp ứngvới KTBT của BT

+ GnRH antagonist đợc cho từ ngày 5 - 6 dùng FSH hoặc khi có ít nhất 1nang kích thớc ≥ 14 mm Liều GnRHant thông thờng 0,25 mg/ngày [25], [29],[125], [127]

+ Khi có ít nhất 1 nang kích thớc ≥ 18 mm hoặc 2 nang kích thớc từ 17

mm thì tiêm hCG để trởng thành noãn Liều hCG thờng 5.000 – 10.000IU.Trong một số trờng hợp nguy cơ QKBT có thể thay thế hCG bằng GnRHagonist để trởng thành noãn, liều thông thờng 0,2 mg tiêm cách GnRHantagonist tối thiểu 12 giờ [41], [42], [59], [63], [67]

Hình 1.10 Sơ đồ phác đồ sử dụng GnRH antagonist.

1.3.4 Theo dõi sự phát triển nang noãn chu kỳ KTBT

Theo dõi sự phát triển nang noãn là rất cần thiết nhằm đánh giá sự đápứng của buồng trứng với các thuốc KTBT, phát hiện sớm nguy cơ QKBT vàquyết định tiến hành các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (HTSS) đúng thời điểm Theodõi qua siêu âm và xét nghiệm nội tiết giúp cho việc đánh giá sự phát triểnnang noãn một cách toàn diện hơn [6], [10], [20]

FSHGnRHanta

1.3.4.1 Theo dõi sự phát triển nang noãn trên siêu âm trong chu kỳ có KTBT

Số lợng nang noãn phát triển cũng nh tốc độ gia tăng kích thớc của nangnoãn thay đổi rất nhiều tuỳ theo loại thuốc và phác đồ kích thích đợc sử dụng.Xác định ngày sắp phóng noãn, noãn chín muồi dựa vào các dấu hiệu sau: kíchthớc nang noãn (17 - 24 mm), hình ảnh gò mầm Trong quá trình siêu âmtheo dõi nang noãn, cần chú ý phân biệt các cấu trúc khác có thể nhầm với nangnoãn buồng trứng: mặt cắt ngang của mạch máu vùng chậu, các quai ruột hay ứdịch vòi tử cung [6] Nang noãn đợc đo một đờng kính từ bờ trong bên này đến

bờ trong bên kia của nang nếu hình ảnh nang tròn Đo cả 2 đờng kính lớn nhấtrồi tính trung bình nếu hình ảnh nang không tròn [10]

Hình 1.11 Hình ảnh các nang noãn trên siêu âm của phác đồ dài

vào ngày tiêm hCG [22]

1.3.4.2 Theo dõi sự phát triển nang noãn qua định lợng nội tiết

a Định l ợng Estradiol (E2)

Thờng đợc sử dụng trong quá trình theo dõi phát triển nang noãn do có

sự tơng quan giữa nồng độ E2 trong máu và sự phát triển của nang noãn trongcác chu kỳ tự nhiên Tuy nhiên, sự tơng quan này ít hơn ở những chu kỳ cóKTBT do nồng độ E2 trong máu lúc này là tổng lợng E2 của nhiều nang đangphát triển không phụ thuộc kích thớc của nang, do đó, nồng độ E2 chỉ phản

ánh một cách tơng đối chất lợng nang noãn Thông thờng nồng độ E2 tăng gấprỡi hay gấp đôi nồng độ của ngày hôm trớc, dự báo nang noãn phát triển tốt.Nếu nồng độ E2 ít tăng, có thể là chất lợng nang noãn kém, nang cơ năng hay cóthể xảy ra hiện tợng hoàng thể hoá sớm Khi nồng độ E2 trung bình 150 – 200pg/ml/nang chứng tỏ nang noãn đã trởng thành [10], [20]

b Định l ợng LH, Progesteron

Giúp phát hiện đỉnh LH sớm, hiện tợng hoàng thể hoá sớm của nangnoãn làm giảm chất lợng nang noãn Hiện tợng hoàng thể hoá đợc xác địnhkhi xét nghiệm thấy Progesteron > 1 ng/ml [10], [128].

1.3.5 Một số yếu tố ảnh hởng đến kết quả của KTBT

Kết quả mong muốn cuối cùng của KTBT là thu đợc nhiều noãn chất

l-ợng tốt Điều này phụ thuộc vào một số yếu tố sau:

1.3.5.1 Tuổi

Tuổi là một trong những yếu tố đầu tiên và rất quan trọng để đánh giá

và tiên lợng đáp ứng của buồng trứng Tuổi càng cao thì dự trữ của buồngtrứng càng giảm do đó đáp ứng với các thuốc KTBT giảm, liều FSH tăng, sốnang noãn và số noãn thu đợc giảm [96], [97] Trong TTTON cho noãn, để thu

đợc nhiều noãn có chất lợng tốt mà giá thành lại rẻ thì tiêu chuẩn đợc lựa chọn

đầu tiên của ngời cho noãn là tuổi ≤ 35

1.3.5.2 Chỉ số khối lợng cơ thể (BMI)

BMI là một trong những yếu tố quan trọng để đánh giá đáp ứng buồngtrứng khi KTBT, đợc tính theo công thức: BMI = Cân nặng (kg)/chiều caoxchiều cao (m2) Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng BMI tăng sẽ làm tăng liềuFSH, tăng số ngày KTBT, thu đợc ít nang noãn lớn và trung bình và là thông số

có giá trị để dự báo số nang ≥ 14 mm ngày tiêm hCG [9], [24], [72], [103]

1.3.5.3 Tiền sử phẫu thuật ở tiểu khung

Tiền sử phẫu thuật tiểu khung (PTTK) với những can thiệp vào vùng tiểukhung có thể gây dính vùng tiểu khung, đặc biệt là phẫu thuật trên BT làm mấtphần tổ chức lành của BT do đó làm dự trữ của BT bị giảm chức năng, đáp ứngkém với KTBT do vậy sẽ thu đợc ít noãn [58], [62] Tiền sử PTTK đặc biệt làphẫu thuật ở BT là yếu tố ảnh hởng đến kết quả KTBT, đây cũng là một tiêuchuẩn loại trừ đối với ngời cho noãn

1.3.5.4 Các thăm dò về dự trữ buồng trứng

Các thăm dò về dự trữ buồng trứng bao gồm: xét nghiệm nội tiết ngàythứ 3 của chu kỳ kinh nguyệt (FSH, LH, E2, Inhibin B), xét nghiệm AMH(Anti Mullerian Hormone), đếm số nang thứ cấp 2 buồng trứng ngày 3 chu kỳ,

đo thể tích buồng trứng, đo lu lợng máu đến buồng trứng…(những phụ nữ có tử cung để có thể là các thăm dò cóthể đánh giá đợc dự trữ của buồng trứng từ đó có khả năng dự đoán đợc đápứng buồng trứng và liều FSH phù hợp để đạt đợc kết quả khi KTBT Tuy nhiên

ở Việt Nam dự trữ buồng trứng chủ yếu dựa vào xét nghiệm FSH cơ bản và

nang thứ cấp 2 buồng trứng Các nghiên cứu trớc đó trên thế giới cho thấy: nếuxét nghiệm FSH ngày 3 cao (> 10 IU/l), số nang thứ cấp 2 BT ít < 10 thì dựbáo số ngày KTBT dài, tổng liều FSH tăng mà số noãn thu đợc lại ít [23], [34],[54], [56], [79], [81], [83] Xét nghiệm nội tiết vừa là tiêu chuẩn lựa chọn ngờicho và lựa chọn phác đồ KTBT trong TTTON cho - nhận noãn.

1.3.5.5 Liều FSH ban đầu

Liều FSH ban đầu là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hởng đếnkết quả của KTBT Với liều FSH phù hợp sẽ có đợc kết quả tối u của đáp ứngbuồng trứng: thu đợc nhiều noãn mà không bị QKBT Đã có nhiều nghiên cứu

để xác định liều FSH ban đầu, liều FSH trung bình thông thờng đợc cho từ 150

- 250 IU/ngày tuỳ theo từng phác đồ và tất cả các nghiên cứu đều có chỉ địnhcho liều FSH dựa vào tuổi, cân nặng, xét nghiệm nội tiết và tiền sử đáp ứngcủa buồng trứng đối với lần KTBT trớc [9], [53], [96], [97]

1.3.6 Các tác dụng không mong muốn khi kích thích buồng trứng

Trong quá trình KTBT, tiêm thuốc và chọc hút noãn có thể gặp một sốtác dụng không mong muốn tùy theo từng mức độ có thể ảnh hởng đến sứckhoẻ và kết quả của TTTON Đặc biệt, trong TTTON cho - nhận noãn, nhữngtác dụng không mong muốn này cần đợc các bác sỹ hiểu rõ để t vấn và giảithích rõ ràng cho ngời đợc KTBT đó là ngời cho noãn

1.3.6.1 Các đáp ứng bất thờng với KTBT

a Đáp ứng kém với KTBT

Đáp ứng kém với KTBT đợc xác định khi có ít hơn 5 nang noãn trởngthành, nồng độ E2 trong máu thấp hay giảm rõ rệt sau khi tiêm hCG Đáp ứngkém xảy ra ở 15 - 20% các chu kỳ KTBT [8], [22], [23] Đáp ứng kém vớiKTBT thờng xảy ra ở những phụ nữ lớn tuổi, những ngời có tiền sử phẫu thuậtvùng bụng có dính, phẫu thuật trên buồng trứng làm giảm thể tích mô lành cònlại của buồng trứng, lạc NMTC, suy buồng trứng sớm và trong một số trờnghợp không rõ nguyên nhân [51], [58], [62] Tuy nhiên, trong các chu kỳ chonoãn nếu ngời cho noãn đợc chọn theo đúng tiêu chuẩn, đợc dùng phác đồKTBT và liều FSH phù hợp thì tỷ lệ gặp đáp ứng kém của BT với KTBT sẽthấp hơn

b Quá kích buồng trứng

Quá kích buồng trứng là một biến chứng thờng gặp khi KTBT, trong đóchủ yếu là bệnh nhân sử dụng gonadotropin Nguy cơ QKBT thờng hay gặp ởnhững bệnh nhân trẻ tuổi hoặc thấp cân [61], [136]

Cơ chế sinh lý bệnh của hội chứng này là hiện tợng tăng tính thấm làmdịch thoát vào các khoang cơ thể Thoát dịch, cô đặc máu và hoạt hoá hệ thốngtan sợi huyết có thể dẫn đến hiện tợng tắc mạch do huyết khối [61], [136]

Golan (1989) đã phân loại hội chứng QKBT làm 3 mức nh sau [127]

Bảng 1.1 Phân loại hội chứng QKBT

Phân loại Phân độ buồng trứngKích thớc

Nhẹ 1 5 - 10 cm Căng bụng, đau, khó chịu

1.3.6.2 Các tác dụng không mong muốn khi tiêm thuốc KTBT

Các thuốc dùng trong các phác đồ KTBT là các thuốc nội tiết và thờngdùng dới dạng tiêm vì vậy trong quá trình sử dụng thuốc có thể gặp một số tácdụng không mong muốn nh: sốc phản vệ, nhiễm trùng chỗ tiêm, dị ứng mẩnngứa (rất hiếm gặp) Tím chỗ tiêm có thể gặp đặc biệt là trong phác đồ dài nh-

ng không ảnh hởng đến sức khoẻ Triệu chứng bốc hoả, khô âm đạo có thể gặp

ở phác đồ dài do dùng GnRHa kéo dài nhng với tỷ lệ rất thấp 1,7% [22]

1.3.6.3 Các tai biến khi chọc hút noãn

Tai biến trong quá trình chọc hút noãn là vấn đề đặc biệt đợc quan tâmkhông những của các đối tợng cho noãn mà cả của các bác sỹ lâm sàng tronglĩnh vực hỗ trợ sinh sản, đây là một vấn đề cần đợc t vấn và thảo luận trớc vớingời cho noãn Các tai biến có thể gặp nh chảy máu, nhiễm trùng, xoắn BT,tổn thơng tạng vùng chậu, tai biến gây mê nhng hầu nh gặp rất ít và khôngnguy hiểm đến tính mạng [40], [71], [119], [130] Nghiên cứu của Ludwig chothấy 0,7% phải nhập viện sau chọc noãn ở tất cả các nguyên nhân: chảy máu,

nhiễm trùng, tổn thơng vùng chậu [77] Tuy nhiên cần biết rằng có một sốyếu tố cơ địa ở bệnh nhân làm tăng nguy cơ biến chứng của chọc noãn: tiền sửnhiễm trùng, viêm dính tiểu khung tăng nguy cơ bị các biến chứng sau chọcnoãn [71] Bệnh nhân bị LNMTC nặng, LNMTC ở buồng trứng tăng nguy cơ

bị áp xe tiểu khung sau chọc noãn làm TTTON [71] Những nguy cơ này bịloại trừ ở ngời cho noãn vì các yếu tố bệnh lý và cơ địa trên đã là tiêu chuẩnloại trừ ở ngời cho noãn

1.4 chuẩn bị niêm mạc tử cung ở ngời nhận noãn

Để quá trình chuẩn bị NMTC ở ngời nhận noãn trong TTTON xin noãn

đạt kết quả tốt, điều đầu tiên cần phải hiểu rõ sinh lý sự biến đổi của NMTCtrong chu kỳ kinh nguyệt, nắm vững các thuốc nội tiết để có thể sử dụngthuốc và phác đồ phù hợp tạo ra NMTC giống sinh lý trong chu kỳ kinhnguyệt giúp phôi xin noãn có thể làm tổ và phát triển tốt

1.4.1 Sinh lý sự biến đổi của niêm mạc tử cung trong chu kỳ kinh nguyệt

Sự biến đổi ở niêm mạc tử cung (NMTC) trong CKKN trải qua 2 giai

đoạn: giai đoạn tăng sinh và giai đoạn bài tiết Kinh nguyệt là kết quả của 2giai đoạn biến đổi này [7]

Hình 1.12 Sinh lý sự phát triển của NMTC trong CKKN [56]

1.4.1.1 Giai đoạn tăng sinh (giai đoạn Estrogen)

Sau hành kinh, NMTC chỉ còn lại một lớp mỏng của mô đệm và sót lạimột ít tế bào biểu mô nằm tại đáy các tuyến Dới tác dụng của Estrogen, các tếbào mô đệm và tế bào biểu mô tăng sinh nhanh chóng Bề mặt của NMTC đợcbiểu mô hoá trở lại trong vòng 4 – 7 ngày sau hành kinh Niêm mạc dày dầnlên, các tuyến dài, mạch máu phát triển Đến cuối giai đoạn này NMTC dàykhoảng 3 – 4 mm [7]

1.4.1.2 Giai đoạn bài tiết (giai đoạn Progesteron)

Trong giai đoạn này Estrogen vẫn tiếp tục tác động làm tăng sinh lớpNMTC nhng tác dụng này yếu hơn nhiều so với Progesteron Dới tác dụng củaProgesteron, NMTC dày nhanh và bài tiết dịch Các tuyến càng dài ra congqueo, chứa đầy các chất tiết Bào tơng của các tế bào đệm tăng lên, lắng đọng

ống tuyến

Động mạch Tĩnh mạch

Hành kinh

Tĩnh mạch Hành kinh

Nang noãn Phóng noãn Hoàng thể Pha

nhiều Lipid và Glycogen Các mạch máu phát triển, trở nên xoắn lại và cungcấp máu cho NMTC cũng tăng lên Một tuần sau phóng noãn NMTC dày tới 5– 6 mm Mục đích của tất cả những thay đổi trên là tạo ra một kiểu NMTCchứa đầy chất dinh dỡng để cung cấp cho noãn đã thụ tinh khi đợc di chuyểnvào buồng tử cung, tạo điều kiện thuận lợi cho sự làm tổ phôi Chất dịch bàitiết từ NMTC đợc gọi là: “Sữa tử cung” [7]

1.4.2 Quy trình chuẩn bị niêm mạc tử cung ở ngời nhận noãn

1.4.2.1 Mục đích

Chuẩn bị niêm mạc ở ngời nhận noãn nhằm mục đích tạo ra đợc niêmmạc thuận lợi cho sự làm tổ và phát triển của phôi khi phôi đợc chuyển vàobuồng tử cung của ngời nhận [13], [44], [52], [143]

1.4.2.2 Nguyên lý

Dùng nội tiết ngoại sinh, hoặc KTBT để tạo ra chu kỳ phát triển NMTCgiống nh sinh lý: giai đoạn tăng sinh (giai đoạn Estrogen) và giai đoạn bài tiết(giai đoạn Progesteron) Hoặc theo dõi NMTC qua chu kỳ tự nhiên [74], [80],[127], [139], [143]

1.4.3.3 Các phác đồ chuẩn bị NMTC

Điều chỉnh kinh nguyệt bằng nội tiết để chu kỳ kinh nguyệt giữa ngờicho và ngời nhận là tơng đồng nhau nếu chuyển phôi tơi cho ngời nhận [74],[80], [127], [139], [143]

a Phác đồ nội tiết thay thế

- Chỉ định: cho mọi đối tợng còn kinh hay mất kinh, kinh nguyệt đềuhoặc không đều

- Cách dùng: có 2 cách

+ Cách 1: ngày 2 có kinh bắt đầu dùng E2 đờng uống, theo dõi độ dày

và hình ảnh NMTC bằng siêu âm (song song với theo dõi nang noãn của ngờicho) Vào ngày ngời cho chọc noãn thì cho kết hợp Progesteron Duy trì liều

nh vậy cho đến khi sau chuyển phôi 14 ngày và nếu có thai thì duy trì đến 12– 16 tuần thai kỳ [13], [80], [85], [139] Bệnh viện Phụ sản Trung ơng hiện

đang áp dụng phác đồ này

+ Cách 2: bắt đầu E2 2 mg/ngày trong 8 ngày đầu chu kỳ, 4 mg/ngàycho 3 ngày sau và 6 mg/ngày cho đến khi test có thai Ngày 15 - 16 dùng thuốc,siêu âm đầu dò âm đạo để đo độ dày NMTC Micronized Progesteron 800mg/ngày đặt âm đạo vào ngày ngời cho chọc hút noãn, chuyển phôi ngày 3 [113]

b Phác đồ ức chế tuyến yên bằng GnRHa

- Chỉ định: cho các trờng hợp buồng trứng còn chức năng

- Cách dùng: cho GnRHa vào ngày 21 của vòng kinh Từ ngày 1 – 2 cókinh liều GnRHa giảm 1/2 đồng thời bắt đầu cho nội tiết để chuẩn bị NMTCgiống phác đồ nội tiết thay thế ở trên

- Nhợc điểm: mất thời gian, phải dùng thuốc tiêm mà kết quả về độ dàyNMTC, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ thai không khác phác đồ nội tiết thay thế [13],[127], [143]

- Nhợc điểm: chi phí cao, phải tiêm thuốc

- So sánh với phác đồ nội tiết thay thế: nghiên cứu của Kristen và cộng sựnăm 2006 cho thấy: tỷ lệ thai, tỷ lệ làm tổ, tỷ lệ huỷ chu kỳ và độ dày NMTC

là tơng đơng [74]

d Theo dõi chu kỳ tự nhiên

- Chỉ định: buồng trứng còn chức năng, chu kỳ kinh nguyệt đều cóphóng noãn

- Theo dõi NMTC và nang noãn vợt trội, xét nghiệm E2 từ ngày 10 củachu kỳ Chuyển phôi vào ngày 17 -19 chu kỳ khi độ dày NMTC cho phép Có

hỗ trợ hoàng thể bằng Progesteron vào ngày ngời cho chọc hút noãn

- Ưu điểm: chu kỳ tự nhiên không dùng thuốc nên tránh đợc tác dụng phụcủa thuốc

- Nhợc điểm: khó điều chỉnh để phù hợp với ngời cho noãn trong các ờng hợp chuyển phôi tơi xin noãn Tỷ lệ hủy chu kỳ cao [74]

tr-1.4.3 Các thuốc đợc sử dụng để chuẩn bị NMTC

c Chống chỉ định: nghi ngờ có ung th phụ khoa (Ung th vú, ung th cổ tử cung,

ung th NMTC…(những phụ nữ có tử cung để có thể Viêm tắc tĩnh mạch thể hoạt động hoặc tiền sử có bệnh tắc)

mạch huyết khối Có tiền sử gia đình bị ung th phụ khoa Bệnh gan, thận hoặc

tim nặng

d Thận trọng: E2 có thể gây giữ nớc cần thận trọng trong các trờng hợp: hen,

động kinh, đau nửa đầu, bệnh tim, bệnh thận, cao huyết áp và tăng canci huyết[4]

e Tác dụng không mong muốn

- ứ nớc kèm theo phù, tăng cân, vú to nắn đau, ra huyết âm đạo…(những phụ nữ có tử cung để có thể

- Đau đầu, đau nửa đầu, hoa mắt

- Thay đổi chức năng gan, vàng da, sỏi mật, giảm dung nạp glucose

- Buồn nôn, nôn và các rối loạn đờng tiêu hoá khác

- Phản ứng ở da: da đồi mồi, phát ban, mày đay, ban đỏ nút, ban đỏ đa dạng…(những phụ nữ có tử cung để có thể

- Tăng canxi huyết

- Tăng nguy cơ các bệnh ung th phụ khoa, huyết khối, tăng huyết áp

f Dạng thuốc: viên uống, kem bôi, cao dán…(những phụ nữ có tử cung để có thể

Trong TTTON cho - nhận noãn: E2 dùng để chuẩn bị NMTC là dạngviên uống: Progynova 2 mg, Provames 2 mg [4], [139], [143]

Progesteron còn có tác dụng làm ít đi và đặc quánh chất nhày cổ tửcung, làm tăng nhẹ thân nhiệt, giãn cơ trơn tử cung [4].

b Chống chỉ định: viêm tắc tĩnh mạch huyết khối, tai biến mạch máu não hoặc

tiền sử có mắc bệnh này Chảy máu âm đạo không rõ nguyên nhân Thai chết

lu Dị ứng với thuốc Bệnh gan

c Thận trọng: hen, động kinh, đau nửa đầu, suy tim, suy thận Tiền sử trầm

cảm Đái tháo đờng

d Tác dụng không mong muốn: đau bụng, đau vùng đáy chậu, đau đầu, táo bón, ỉa chảy, buồn nôn Đau khớp Suy giảm tình dục, bồn chồn, mất ngủ, trầm cảm To vú Tiểu tiện nhiều về đêm Dị ứng, mệt mỏi, chóng mặt…(những phụ nữ có tử cung để có thể(ítgặp) [4]

e Dạng thuốc: dung dịch dầu, viên nén, viên nang, gel bôi âm đạo

Trong chuẩn bị NMTC ở ngời nhận noãn: Progesteron đợc dùng dớidạng viên nang, uống hoặc đặt âm đạo là Progesteron tự nhiên dạng mịnUtrogestan (của TEDIS) 100 mg hoặc 200 mg [4], [139], [143]

1.4.4 Theo dõi sự phát triển của NMTC

Theo dõi độ dày và hình ảnh NMTC cũng là một yếu tố cần đánh giátrong quá trình chuẩn bị NMTC ở ngời nhận Hình ảnh NMTC thay đổi theotừng giai đoạn của chu kỳ kinh NMTC dày tạo điều kiện thuận lợi cho quátrình làm tổ của phôi [7], [12]

1.4.5.1 Cách đánh giá độ dày NMTC trên siêu âm

Độ dày NMTC đợc đo trên mặt phẳng siêu âm theo trục dọc giữa của tửcung, đo từ chỗ tiếp giáp của lớp NMTC với cơ tử cung của một bên đối xứngqua bên kia [12]

Hình 1.13 Cách đo NMTC trên siêu âm, hình ảnh NMTC 3 lá [22] 1.4.5.2 Hình ảnh NMTC

Hình ảnh NMTC thay đổi theo từng giai đoạn của CKKN Đầu chu kỳ,NMTC thờng có dạng phản âm đồng nhất với hình ảnh lòng tử cung là một đ-ờng tăng sáng NMTC có hình ảnh 3 lá trong pha nang noãn Trong khi đó,trong pha hoàng thể, hình ảnh NMTC có dạng tăng sáng đồng nhất

ở giữa chu kỳ, hình ảnh NMTC đợc chia làm 3 dạng:

Dạng 1: Có sự phân chia rõ rệt của 3 đờng tăng âm so với 2 vùng giảm

âm (hình 3 lá) Đây là NMTC thuận tiện cho quá trình làm tổ

Dạng 2: Có hình ảnh 3 đờng tăng âm nhng sự khác biệt với vùng giảm

âm không rõ Dạng 2 sau một thời gian thờng diễn tiến về dạng 1

Dạng 3: Tăng âm toàn bộ, không thấy vùng giảm âm Đây là dạng

NMTC không thuận tiện cho quá trình làm tổ [12], [88]

1.5 Phơng pháp thụ tinh trong TTTON cho - nhận noãn

1.5.1 Cấy tinh trùng với noãn trong ống nghiệm (In vitro fertilization -IVF)

Thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) nhằm mục đích tạo ra các điều kiệntrong thực nghiệm giống nh trong cơ thể để noãn và tinh trùng có thể gặp nhau

và thụ tinh [5], [27], [44], [70] TTTON qua các bớc sau:

- Xác định noãn bào: dịch nang sau khi chọc hút cần nhanh chóng kiểm tratìm noãn trong dịch nang Đánh giá chất lợng của noãn bào

- Xử lý hỗn hợp gò mầm: gò mầm xung quanh noãn là một hàng rào đốivới tinh trùng Trong thụ tinh ống nghiệm nên loại bỏ gò mầm trớc khi thụtinh [5]

- Chuẩn bị tinh trùng: mẫu tinh trùng đợc lấy vào ngày chọc hút noãn Cóhai phơng pháp đợc dùng trong TTTON là phơng pháp “bơi lên” (swim – up) và

phơng pháp thang nồng độ Percoll Mục đích chọn đợc tinh trùng khỏe mạnh

và đợc rửa sạch hoàn toàn để các yếu tố ức chế tinh trùng không thể hoạt động

đợc, tạo điều kiện tốt nhất cho sự thụ tinh [5], [44]

- Tinh trùng đợc cấy với noãn trong môi trờng nuôi cấy đặc biệt sau chọchút noãn khoảng từ 2 - 4 giờ với mật độ khoảng từ 50.000 - 100.000 tinh trùngcho 1 noãn [5], [44]

1.5.2 Thụ tinh bằng phơng pháp tiêm tinh trùng vào bào tơng noãn (Intra cytoplasmic sperm injection - ICSI)

- Phơng pháp ICSI là phơng pháp tiêm thẳng 1 tinh trùng vào bào tơng 1noãn dới sự hớng dẫn của hệ thống vi thao tác [76], [90]

Hình 1.14 Kỹ thuật ICSI [76]

- Chỉ định của phơng pháp ICSI trong TTTON xin noãn: chất lợng tinhtrùng bất thờng nặng Tinh trùng từ phẫu thuật tại mào tinh, tinh hoàn trênnhững bệnh nhân không có tinh trùng đợc thụ tinh với noãn 1 cách hiệu quảthông qua ICSI [7], [44], [76]

- Thủ thuật chọc mào tinh qua da để lấy tinh trùng (PESA: percutanousepididymal sperm aspiration) đợc áp dụng trong các trờng hợp không có tinhtrùng trong tinh dịch do tắc nghẽn để làm kỹ thuật PESA/ICSI [7], [76]

1.6 Kỹ thuật hỗ trợ phôi thoát màng (assisted hatching - AH)

Trong môi trờng in vitro, có thể do điều kiện nuôi cấy khác với môi ờng in vivo, màng trong suốt (zona pellucida - ZP) có thể bị thay đổi cấu trúc,trở nên "chắc" hơn, dẫn đến quá trình thoát màng của phôi bị ảnh hởng [47],[48]

tr-Kỹ thuật hỗ trợ phôi thoát màng (AH) đợc triển khai và áp dụng thànhcông lần đầu tiên vào những năm cuối thập niên 80 [47] Mục đích làm tăng tỷ

lệ làm tổ của phôi trong các chu kỳ IVF Các kỹ thuật đợc áp dụng: cơ học,

hoá học, gần đây là tia laser làm mỏng, tạo lỗ thủng trên ZP hay loại bỏ hoàntoàn ZP Hiện nay 2 phơng pháp đợc áp dụng nhiều nhất là sử dụng dung dịchTyrode và laser [30]

Chỉ định của kỹ thuật hỗ trợ phôi thoát màng: bệnh nhân lớn tuổi, IVFnhiều lần thất bại, FSH cơ bản > 10 IU/l, phôi có độ dày màng Zona > 15

m, chuyển phôi trữ, phôi IVM (trởng thành trứng non trong ống nghiệm)[104], [124]

1.7 Kỹ thuật chuyển phôi

Sự thành công của một chu kỳ TTTON là kết quả của nhiều quá trình:KTBT, chọc hút noãn, nuôi cấy phôi và chuyển phôi Chuyển phôi là bớc cuốicùng nhng cực kỳ quan trọng vì ảnh hởng đến tỷ lệ có thai, đòi hỏi sự kết hợpnhuần nhuyễn, nhịp nhàng giữa bác sỹ lâm sàng và nhân viên trong Labo

Nguyên tắc khi chuyển phôi

- Đảm bảo nguyên tắc vô trùng khi chuyển phôi

- Đảm bảo phôi đợc chuyển cho đúng bệnh nhân

- Đảm bảo phôi đợc chuyển đúng vị trí trong buồng tử cung với tổn thơngtối thiểu

Thời điểm chuyển phôi: cho đến thời điểm hiện tại, vẫn tồn tại song song

2 xu hớng: chuyển phôi giai đoạn phân chia (phôi ngày 2 - 3) và giai đoạn phôinang (phôi ngày 5) Chuyển phôi giai đoạn phân chia vẫn phổ biến ở nhiềuquốc gia, trong đó có Việt Nam vì chuyển phôi giai đoạn phôi nang chủ yếu làcác bệnh nhân có tiên lợng tốt [108] Mặt khác, chuyển phôi giai đoạn phôinang làm tăng chi phí, khối lợng công việc cho một Labo IVF và làm giảm sốphôi trữ của bệnh nhân [37]

Số lợng phôi chuyển phải cân nhắc giữa cơ hội có thai và nguy cơ đathai của bệnh nhân Số lợng phôi chuyển dựa vào tuổi bệnh nhân, chất lợngphôi, chất lợng NMTC và số lần IVF [82]

1.8 Kết quả của phơng pháp TTTOn cho - nhận noãn của một số nghiên cứu

Kết quả của phơng pháp TTTON cho - nhận noãn bao gồm kết quả củaquá trình chuẩn bị noãn ở ngời cho, kết quả quá trình thụ tinh của noãn ngờicho với tinh trùng của chồng ngời nhận, kết quả của quá trình chuẩn bị NMTC

ở ngời nhận và cuối cùng là kết quả có thai và kết quả khi sinh ở ngời nhận

1.8.1 Kết quả chuẩn bị noãn ở ngời cho noãn

Với 3 phác đồ chính KTBT ở ngời cho noãn: phác đồ dài, phác đồ ngắn

và phác đồ antagonist cùng với tiêu chuẩn đã đợc lựa chọn ở ngời cho Cácnghiên cứu trớc đó trên thế giới về kết quả chuẩn bị noãn trong TTTON cho -nhận noãn cho thấy kết quả thu đợc số noãn trung bình từ 8 - 10 noãn và tỷ lệQKBT nặng rất thấp có nghiên cứu còn không có QKBT nặng [89], [98],[113] Đây là kết quả mà các bác sỹ lâm sàng về lĩnh vực HTSS mong muốnthu đợc đủ số noãn với chất lợng tốt mà không bị QKBT nặng ảnh hởng đếnsức khoẻ của ngời cho noãn

1.8.2 Kết quả thụ tinh của noãn xin

Noãn xin thờng là noãn có chất lợng tốt vì vậy tỷ lệ thụ tinh sẽ cao.Nghiên cứu của một số tác giả ở Châu Âu cho thấy tỷ lệ thụ tinh trong TTTONcho - nhận noãn trong khoảng từ 70 - 80% [98], [110]

1.8.3 Kết quả chuẩn bị NMTC ở ngời nhận

Kết quả chuẩn bị NMTC ở ngời nhận đợc đánh giá qua độ dày và hìnhdạng của NMTC Một số nghiên cứu về TTTON cho - nhận noãn có kết quả về

độ dày NMTC của ngời nhận noãn trung bình khoảng từ 8,0 - 9,0 mm [74],[101] Hình dạng NMTC thu đợc dới 3 dạng: 3 lá, trung gian và đậm âm.Trong đó hình dạng NMTC 3 lá chỉ có khoảng 30% [101]

1.8.4 Kết quả chu kỳ chuyển phôi xin noãn

ở Việt Nam có nghiên cứu duy nhất của Bệnh viện Từ Dũ năm 2003 vềTTTON cho - nhận noãn, số phôi chuyển trung bình của nghiên cứu nàykhoảng 3,7 [14] Một số nghiên cứu ở Châu Âu có số phôi chuyển trung bìnhchỉ có từ 2 - 3 phôi vào ngày 3 [89], [110], [113]

1.8.5 Kết quả có thai ở ngời nhận

Kết quả làm tổ của phôi và có thai xin noãn có khoảng cách dao độngkhá lớn giữa một số nghiên cứu, giữa các trung tâm ở các khu vực khác nhau.Nghiên cứu của Bệnh viện Từ Dũ với 59 trờng hợp xin noãn tỷ lệ có thailâm sàng là 55,9% [14]

Tỷ lệ làm tổ của phôi xin noãn dao động từ 15 - 22% tùy theo từngnghiên cứu trên thế giới [60], [100], [110], [113] Có nghiên cứu còn cho thấy

tỷ lệ làm tổ của phôi xin noãn cao hơn có ý nghĩa thống kê so với noãn tự thânvới p < 0,01 [60]

Các nghiên cứu trớc đó trên thế giới cũng cho thấy: tỷ lệ có thai từ 22 53% [100], [113], [140] Tỷ lệ có thai lâm sàng khoảng 25 - 65% tuỳ từngtrung tâm [89], [98], [110], [122], [141] Tỷ lệ có thai diễn tiến theo một số

-nghiên cứu từ 20 - 45% [43], [122] Tỷ lệ thai sinh sống dao động với khoảngcách khá xa tuỳ theo từng trung tâm từ 18 - 43% [65], [122], [140].

1.8.6 Kết quả không mong muốn khi mang thai xin noãn

Một số kết quả không mong muốn khi mang thai xin noãn nh: thai sinhhoá, chửa ngoài tử cung, ra máu âm đạo khi mang thai đợc mô tả ở một sốnghiên cứu trên thế giới: thai sinh hoá khoảng 3,9% ở các chu kỳ xin noãn[140] Chửa ngoài tử cung dao động khoảng từ 1 - 3% tuỳ từng nghiên cứu[65], [140] Ra máu 3 tháng đầu mang thai xin noãn đợc xác định gặp với tỷ lệkhá cao qua các nghiên cứu ở Châu Âu từ 12 - 53% [65], [115], [118] và caohơn so với có thai IVF thờng với p < 0,01 [118]

Tỷ lệ đa thai ở ngời xin noãn đợc các nghiên cứu ở Châu Âu mô tả dao

động từ 20 - 40% [110], [113], [131], [140] Tỷ lệ sẩy thai khoảng từ 15 - 20%[110], [113] Tuy nhiên, có một số nghiên cứu tỷ lệ sẩy thai lên đến khoảng 35%[65] So với IVF với noãn tự thân, nghiên cứu của Fernando và cộng sự năm 2010chỉ ra rằng tỷ lệ sẩy thai không có sự khác biệt giữa ngời cho và ngời nhận noãncũng nh không có sự khác biệt giữa IVF thờng và IVF xin noãn [60]

Các biến chứng khi mang thai nh tiền sản giật, đái tháo đờng thai nghéncũng đợc một số nghiên cứu trên thế giới cho thấy tỷ lệ tiền sản giật của thaixin noãn vào khoảng 30% [115] Khi so sánh thai nghén tiền sản giật của IVFthờng và IVF xin noãn, Soderstrom đa ra kết quả: tỷ lệ bị tiền sản giật của thaiIVF xin noãn là 31% cao hơn có ý nghĩa thống kê so với tỷ lệ này ở IVF thờng(14%) với p < 0,05 [118] Trong nghiên cứu của Yang tỷ lệ tiền sản giật ở thaixin noãn là 30% cao hơn nhiều so với tỷ lệ tiền sản giật ở thai IVF là 8,8% [138]

Tỷ lệ đái tháo đờng thai nghén ở bệnh nhân xin noãn ở Châu Âu qua các nghiêncứu đợc ghi nhận dao động từ 15 - 25% [113], [115]

1.8.7 Kết quả khi sinh của thai xin noãn

Nghiên cứu phơng pháp sinh của thai xin noãn, một số nghiên cứu ở nớcngoài cho thấy tỷ lệ mổ đẻ khá cao dao động từ 50 - > 80% tuỳ theo tuổi củangời nhận và số thai [73], [113], [140] Nghiên cứu của Soderstrom năm 1998thấy rằng tỷ lệ đẻ mổ của thai xin noãn là 57% cao hơn IVF thờng (37%) với p

< 0,05 [118]

Kết quả sinh sớm: sinh sớm < 37 tuần ở thai xin noãn của các nghiên cứutrớc dao động khoảng 15 - 25% [113], [115], [140] Các nghiên cứu cũng chothấy: tỷ lệ sinh sớm của thai xin noãn cũng đợc xác định cao hơn IVF thờng.Fernando (2010) thấy rằng tuổi thai khi sinh ở nhóm IVF thờng cao hơn nhóm

xin noãn có ý nghĩa thống kê với p < 0,001 [60] Nghiên cứu của Scott năm

2011 cho thấy: tỷ lệ sinh sớm tăng ở nhóm có thai xin noãn [109] Tuy nhiên,nghiên cứu của Soderstrom (1998) lại thấy rằng không có sự khác nhau về thờigian mang thai và tỷ lệ sinh sớm giữa 2 nhóm thai xin noãn và thai IVF thờng[118]

Kết quả sinh nhẹ cân: tỷ lệ trẻ nhẹ cân < 2500 gram trong nghiên cứu củaSheffer (2002) là 14,6% [115] Nghiên cứu cân nặng khi sinh của 2 nhóm cóthai xin noãn và có thai noãn tự thân, Soderstrom cho thấy không có sự khácbiệt giữa 2 nhóm [118] Tuy nhiên, nghiên cứu của Fernando và cộng sự năm

2010 thấy rằng: cân nặng khi sinh ở nhóm IVF thờng cao hơn hẳn với nhómxin noãn với p < 0,001 [60] Nghiên cứu của Scott (2011) cho thấy: tỷ lệ nhẹcân tăng ở nhóm có thai xin noãn là do tuổi thai khi sinh ở nhóm IVF thờngcao hơn có ý nghĩa thống kê so với tuổi thai khi sinh ở nhóm IVF xin noãn với

p < 0,001 [109]

Về số thai khi sinh, nghiên cứu của Sebastian (2003) có tỷ lệ sinh 1 là70%, sinh 2 là 28% và sinh 3 là 2% [110] Giới tính của trẻ khi sinh trong IVFxin noãn, nghiên cứu của Yaron Y (1998) cho thấy rằng tỷ lệ thai gái/trai là1,19 [140]

Nghiên cứu tình trạng trẻ sinh ra bị dị tật bẩm sinh ở thai xin noãn, kếtquả của các nghiên cứu trên thế giới cho thấy tỷ lệ này rất thấp chỉ có khoảng

từ 0 - 2,2% [115], [140] Tỷ lệ trẻ chết chu sinh của IVF xin noãn trong nghiêncứu của Soderstrom là 3,3% trong khi đó không gặp trờng hợp nào chết sausinh ở IVF thờng [118] Fernando và cộng sự năm 2010 lại cho thấy tỷ lệ chếtchu sinh không có sự khác biệt giữa IVF thờng và xin noãn [60]

1.9 các yếu tố ảnh hởng đến kết quả có thai của TTTON cho – nhận noãn nhận noãn

Kết quả của TTTON cho - nhận noãn có thể bị ảnh hởng bởi nhiều yếu

tố về phía ngời nhận noãn, ngời cho noãn, các kỹ thuật trong phòng thínghiệm, kỹ thuật chuyển phôi Các yếu tố này đợc mô tả và phân tích ở một

số nghiên cứu nh sau:

1.9.1 Tuổi ngời cho và ngời nhận noãn

Tuổi ngời cho noãn và kết quả có thai IVF Một số nghiên cứu cho thấy

tuổi ngời cho ít ảnh hởng đến kết quả của TTTON cho – nhận noãn vì tuổi

đ-ợc lựa chọn là < 35 tuổi Nhng một số nghiên cứu lại cho thấy tuổi ngời cho

tăng số noãn thu đợc giảm từ đó ảnh hởng đến kết quả có thai của IVF xinnoãn [36].

Tuổi ngời nhận và kết quả có thai của IVF xin noãn Kết quả của một số

nghiên cứu cho thấy tuổi ngời nhận không ảnh hởng đến kết quả có thai trongIVF xin noãn khi tuổi trung bình của ngời nhận không có sự khác biệt giữa 2nhóm có thai và không có thai với p > 0,05 [14], [100], [101], [141] Tuynhiên, ở một số nghiên cứu khác lại thấy rằng tuổi ngời nhận ảnh hởng xấu

đến kết quả có thai trong IVF xin noãn, tuổi càng cao thì tỷ lệ có thai cànggiảm [113], [117], [140]

1.9.2 Chỉ định của ngời nhận noãn

Ngoài yếu tố tuổi của ngời nhận, chỉ định xin noãn cũng có thể ảnh ởng đến kết quả có thai của TTTON xin noãn Một số nghiên cứu trên thế giới

h-đã cho thấy chỉ định do buồng trứng hay không do buồng trứng, suy BTnguyên phát hay thứ phát là một trong các yếu tố có thể ảnh hởng đến kếtquả có thai [38], [66], [129], [132] Tuy nhiên, một số nghiên cứu lại cho thấy

tỷ lệ thai tơng đơng giữa 2 nhóm xin noãn do suy buồng trứng và nguyên nhân

do BT đáp ứng kém, giữa nhóm buồng trứng còn chức năng và BT không cònchức năng với p > 0,05 [101], [140]

1.9.3 Tiền sử thai nghén ở ngời nhận

Tiền sử thai nghén ở ngời nhận nh: đẻ, sẩy thai, thai lu cũng có thể

ảnh hởng đến kết quả có thai ở ngời nhận trong IVF xin noãn Nhng kết quảnghiên cứu của Yoon (2008) ở Hàn Quốc lại thấy rằng không có sự khácnhau về tiền sử thai nghén ở ngời nhận giữa 2 nhóm có thai và không có thai[141]

1.9.4 Tình trạng tử cung của ngời nhận

Tử cung là nơi phôi làm tổ và phát triển vì vậy tình trạng tử cung cũng

có thể là một trong các yếu tố ảnh hởng đến kết quả có thai của ngời xin noãn.Nghiên cứu ở Mỹ năm 2004 cho thấy tỷ lệ tử cung bệnh lý ở nhóm không cóthai cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm có thai với p < 0,05 [145].Nghiên cứu ở Anh (2010) cũng chỉ ra rằng u xơ tử cung làm giảm khả năng cóthai trong IVF [114]

1.9.5 Số lợng và chất lợng noãn

Số lợng noãn nhiều, chất lợng noãn tốt thì khả năng thụ tinh cao, thu

đ-ợc nhiều phôi, chọn lựa đđ-ợc phôi tốt để chuyển vào buồng tử cung ngời nhận

do vậy khả năng có thai cao Mặt khác, phôi tốt còn lại có thể đợc đông lạnh và

đợc chuyển cho lần sau làm tăng tỷ lệ có thai cho 1 lần xin noãn KTBT Nghiên