tổng hợp hydroxyalkyl β cyclodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc phu luc luan an truyen

PL.i DANH MỤC PHỤ LỤC Trang Phụ lục 1. Dụng cụ, hóa chất dùng cho tổng hợp PL.1 Phụ lục 2. Phổ NMR và MS của beta cyclodextrin PL.2 Phụ lục 3. Phổ IR, NMR và MS của hydroxypropyl-β-cyclodextrin thương mại PL.6 Phụ lục 4. Phổ IR, NMR, MS sắc ký đồ và số liệu tối ưu hóa qui trình tổng hợp hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) PL.12 Phụ lục 5. Phổ IR, NMR, MS, sắc ký đồ và số liệu tối ưu hóa qui trình tổng hợp hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) PL.21 Phụ lục 6. Phổ UV, IR, DSC và 1 H-NMR của rutin và phức rutin-hydroxypropyl-β- cyclodextrin (R-HPβCD) PL.30 Phụ lục 7. Thẩm định qui trình định lượng rutin trong phức rutin hydroxybutyl-β- cyclodextrin (R-HBβCD) PL.34 Phụ lục 8. Phổ IR, DSC VÀ 1 H-NMR của rutin và phức rutin-hydroxybutyl-β- cyclodextrin (R-HBβCD) PL.36 Phụ lục 9. Thẩm định qui trình định lượng itraconazol trong phức itraconazol- hydroxypropyl-β-cyclodextrin (itz-HPβCD) PL.38 Phụ lục 10. Phổ IR, DSC và 1 H-NMR của itraconazol và phức itraconazol- hydroxypropyl-β-cyclodextrin (itz-HPβCD) PL.40 Phụ lục 11. Thẩm định qui trình định lượng itraconazol trong phức itraconazol- hydroxybutyl-β-cyclodextrin (itz-HBβCD) PL.43 Phụ lục 12. Phổ IR, DSC VÀ 1 H-NMR của itraconazol và phức itraconazol- hydroxybutyl-β-cyclodextrin (itz-HBβCD) PL.44 Phụ lục 13. Thẩm định qui trình định lượng meloxicam trong phức meloxicam - hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD) PL.46 Phụ lục 14. Phổ IR, DSC và 1 H-NMR của meloxicam và phức meloxicam- hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD) PL.48 PL.ii Phụ lục 15. Tiêu chuẩn cơ sở 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.51 Phụ lục 16. Tiêu chuẩn cơ sở 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin PL.55 Phụ lục 17. Tiêu chuẩn cơ sở phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.59 Phụ lục 18. Tiêu chuẩn cơ sở phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin PL.64 Phụ lục 19. Tiêu chuẩn cơ sở phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.69 Phụ lục 20. Tiêu chuẩn cơ sở phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin PL.74 Phụ lục 21. Tiêu chuẩn cơ sở phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.79 Phụ lục 22. Qui trình tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.84 Phụ lục 23. Qui trình tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin PL.87 Phụ lục 24. Qui trình điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.90 Phụ lục 25. Qui trình điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin PL.93 Phụ lục 26. Qui trình điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.96 Phụ lục 27. Qui trình điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin PL.99 Phụ lục 28. Qui trình điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin PL.102 Phụ lục 29. Phiếu kiểm nghiệm của HPβCD, HBβCD tổng hợp, phức: R-HPβCD, R-HBβCD, itz-HPβCD, itz-HBβCD, ME-HPβCD PL.105 PL.1 Phụ lục 1: DỤNG CỤ, HÓA CHẤT DÙNG CHO TỔNG HỢP (a) (b) Hình PL.1.1. Dụng cụ dùng cho tổng hợp cỡ lô kg (a) và dụng cụ cô cách thủy cỡ lô kg (b). (a) (b) Hình 1.2. 1.2-propylen oxid (a) và 1,2-epoxybutan (1,2-butylen oxid) (b) dùng cho tổng hợp. PL.2 Phụ lục 2. PHỔ NMR VÀ MS CỦA BETA CYCLODEXTRIN (βCD) Hình PL.2.1. Phổ 1 H-NMR của beta cyclodextrin đo trong D 2 O Hình PL.2.2. Phổ 13 C-NMR của beta cyclodextrin đo trong D 2 O PL.3 Hình PL.2.3. Phổ 13 C-NMR và DEPT của beta cyclodextrin đo trong D 2 O Hình PL.2.4. Phổ HSQC của beta cyclodextrin đo trong D 2 O PL.4 Hình PL.2.5. Phổ HMBC của beta cyclodextrin đo trong D 2 O PL.5 Hình PL.2.6. Phổ khối của beta cyclodextrin đo trong MeOH từ 100 – 2000 và từ 500 – 1900 m/z ở 2 độ phân giải. PL.6 Phụ lục 3. PHỔ IR, NMR VÀ MS CỦA HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN (HPβCD) THƢƠNG MẠI Hình PL.3.1. Phổ IR của HPβCD thương mại Hình PL.3.2. Phổ 1 H-NMR của HPβCD thương mại đo trong D 2 O PL.7 Hình PL.3.3. Phổ 13 C-NMR của HPβCD thương mại đo trong D 2 O Hình PL.3.4. Phổ 13 C-NMR và DEPT của HPβCD thương mại đo trong D 2 O. PL.8 Hình PL.3.5. Phổ COSY của HPβCD thương mại đo trong D 2 O [...]... HPβCD tổng hợp đo trong D2O Hình PL.4.4 Phổ 13C-NMR và DEPT của HPβCD tổng hợp đo trong D2O PL.14 Hình PL.4.5 Phổ COSY của HPβCD tổng hợp đo trong D2O PL.15 Hình PL.4.6 Phổ HSQC của HPβCD tổng hợp đo trong D2O PL.16 Hình PL.4.7 Phổ HMBC của HPβCD tổng hợp đo trong D2O PL.17 Hình PL.4.8 Phổ khối của HPβCD tổng hợp đo trong MeOH từ 100-2000 và từ 1000-2000 m/z PL.18 (a) (b) Hình PL.4.9 Mối tương quan... phản ứng tổng hợp HPβCD) Hình PL.4.10 Sắc ký đồ xác định độ tinh khiết của HPβCD tổng hợp PL.21 Phụ lục 5 PHỔ IR, NMR, MS, SẮC KÝ ĐỒ VÀ SỐ LIỆU TỐI ƢU HÓA QUY TRÌNH TỔNG HỢP HYDROXYBUTYL -β- CYCLODEXTRIN (HBβCD) Hình PL.5.1 Phổ IR của HBβCD tổng hợp Hình PL.5.2 Phổ 1H-NMR của HBβCD tổng hợp đo trong D2O PL.22 Hình PL.5.3 Phổ 13C-NMR của HBβCD tổng hợp đo trong D2O Hình PL.5.4 Phổ 13C-NMR và DEPT của HBβCD... HBβCD tổng hợp đo trong D2O PL.23 Hình PL.5.5 Phổ COSY của HBβCD tổng hợp đo trong D2O PL.24 Hình PL.5.6 Phổ HSQC của HBβCD tổng hợp đo trong D2O PL.25 Hình PL.5.7 Phổ HMBC của HBβCD tổng hợp đo trong D2O PL.26 Hình PL.5.8 Phổ khối của HBβCD tổng hợp đo trong MeOH từ 100-2000 và từ 1000-2000 m/z PL.27 (a) (b) Hình PL.5.9 Mối tương quan giữa các yếu tố khảo sát đến hiệu suất (a) và DS (b) của phản ứng tổng. .. Phổ HSQC của HPβCD thương mại đo trong D2O PL.10 Hình PL.3.7 Phổ HMBC của HPβCD thương mại đo trong D2O PL.11 Hình PL.3.8 Phổ khối của HPβCD thương mại đo trong MeOH từ 0 – 2000 m/z PL.12  Phụ lục 4 PHỔ IR, NMR, MS, SẮC KÝ ĐỒ VÀ SỐ LIỆU TỐI ƢU HÓA QUY TRÌNH TỔNG HỢP HYDROXYPROPYL -β- CYCLODEXTRIN (HPβCD) Hình PL.4.1 Phổ IR của HPβCD tổng hợp Hình PL.4.2 Phổ 1H-NMR của HPβCD tổng hợp đo trong D2O PL.13... sát đến hiệu suất (a) và DS (b) của phản ứng tổng hợp HPβCD Bảng PL.4.1 Các hệ số của phương trình bề mặt đáp ứng theo y1 (hiệu suất của phản ứng tổng hợp HPβCD) PL.19 Bảng PL.4.2 Thứ tự ảnh hưởng của các yếu tố khảo sát đến y1 (hiệu suất của phản ứng tổng hợp HPβCD) Bảng PL.4.3 Các hệ số của phương trình bề mặt đáp ứng theo y2 (DS của phản ứng tổng hợp HPβCD) PL.20 Bảng PL.4.4 Thứ tự ảnh hưởng của... tổng hợp HBβCD Bảng PL.5.1 Các hệ số của phương trình bề mặt đáp ứng theo y1 (hiệu suất của phản ứng tổng hợp HBβCD) PL.28 Bảng PL.5.2 Thứ tự ảnh hưởng của các yếu tố khảo sát đến y1 (hiệu suất của phản ứng tổng hợp HBβCD) Bảng PL.5.3 Các hệ số của phương trình bề mặt đáp ứng theo y2 (DS của phản ứng tổng hợp HBβCD) PL.29 Bảng PL.5.4 Thứ tự ảnh hưởng của các yếu tố khảo sát đến y2 (DS của phản ứng tổng. .. ứng tổng hợp HBβCD) Hình PL.5.10 Sắc ký đồ xác định độ tinh khiết của HBβCD tổng hợp PL.30 Phụ lục 6 PHỔ UV, IR, DSC VÀ 1H-NMR CỦA RUTIN VÀ PHỨC RUTINHYDROXYPROPYL -β- CYCLODEXTRIN (R-HPβCD) Hình PL.6.1 Phổ UV của mẫu kiểm tra (a), HPβCD (b), rutin (c) và phức rutin-HPβCD (d) PL.31 Hình PL.6.2 Phổ IR của rutin Hình PL.6.3 Phổ IR của phức rutin-HPβCD PL.32 Hình PL.6.4 Phổ DSC của rutin (A), HPβCD (B),... của phức rutin-HPβCD PL.32 Hình PL.6.4 Phổ DSC của rutin (A), HPβCD (B), và phức rutin-HPβCD (C) PL.33 Hình PL.6.5 Phổ 1H-NMR của rutin đo trong DMSO Hình PL.6.6 Phổ 1H-NMR của phức rutin-HPβCD đo trong DMSO PL.34 Phụ lục 7 THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG RUTIN TRONG PHỨC RUTIN-HYDROXYBUTYL -β- CYCLODEXTRIN (R-HBβCD) 7.1 Tính chọn lọc: mẫu thử có phổ hấp thụ tử ngoại và bước sóng hấp thụ cực đại (362,5... hơn 0,879 Dung dịch HBβCD và mẫu kiểm tra không có bước sóng hấp thụ cực đại tại 362,5 ± 1 nm và 375 ± 1 nm, độ hấp thụ của dung dịch HBβCD và mẫu kiểm tra tại bước sóng hấp thụ cực đại 362,5 ± 1 nm nằm trong khoảng ± 0,001 Phương pháp đo phổ UV định lượng rutin trong phức R-HBβCD đạt tính chọn lọc Hình PL.7.1 Phổ UV của mẫu kiểm tra (a), HBβCD (b), rutin (c) và phức rutin-HBβCD (d) . 13 C-NMR và DEPT của HPβCD tổng hợp đo trong D 2 O. PL.14 Hình PL.4.5. Phổ COSY của HPβCD tổng hợp đo trong D 2 O PL.15 Hình PL.4.6. Phổ HSQC của HPβCD tổng hợp đo trong D 2 O PL.16. Hình PL.4.1. Phổ IR của HPβCD tổng hợp. Hình PL.4.2. Phổ 1 H-NMR của HPβCD tổng hợp đo trong D 2 O PL.13 Hình PL.4.3. Phổ 13 C-NMR của HPβCD tổng hợp đo trong D 2 O Hình PL.4.4 itz-HBβCD, ME-HPβCD PL.105 PL.1 Phụ lục 1: DỤNG CỤ, HÓA CHẤT DÙNG CHO TỔNG HỢP (a) (b) Hình PL.1.1. Dụng cụ dùng cho tổng hợp cỡ lô kg (a) và dụng cụ cô cách thủy cỡ lô kg (b). (a)