Tổng hợp hydroxyalkyl β cyclodextrin ứng dụng làm tá dược tăng độ tan trong bào chế thuốc (toàn văn + tóm tắt)

i BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHÙNG ĐỨC TRUYỀN TỔNG HỢP HYDROXYALKYL-β-CYCLODEXTRIN ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC TĂNG ĐỘ TAN TRONG BÀO CHẾ THUỐC Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm Mã số: 62730101 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Đặng Văn Tịnh 2. PGS.TS. Huỳnh Văn Hóa TP. Hồ Chí Minh - Năm 2014 ii LỜI CAM ĐOAN Tôi cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Phùng Đức Truyền iii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan MỤC LỤC iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC BẢNG ix DANH MỤC CÁC HÌNH xiii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xiv DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xvi ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) 3 1.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) 13 1.3. Tối ƣu hóa các thông số của phản ứng tổng hợp 14 1.4. Phức thuốc-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (thuốc-HPβCD) 15 1.5. Phức thuốc-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (thuốc-HBβCD) 25 1.6. Các hoạt chất đƣợc ứng dụng để tạo phức với 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin và 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin 26 CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1. Đối tƣợng, hóa chất, dung môi, nguyên liệu, trang thiết bị 31 2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu 31 2.1.2. Hóa chất, dung môi, nguyên liệu, máy, thiết bị dùng cho tổng hợp, điều chế 31 2.1.3. Tối ƣu hóa qui trình tổng hợp và xử lý thống kê với sự trợ giúp của phần mềm: 33 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 33 2.2.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) 33 2.2.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) 40 iv 2.2.3. Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (R-HPβCD) 42 2.2.4. Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD) 46 2.2.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD 47 2.2.6. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ITZ-HPβCD) 47 2.2.7. Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (ITZ-HBβCD) 49 2.2.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức ITZ-HPβCD. 50 2.2.9. Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD) 50 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 53 3.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) 53 3.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) 65 3.3. Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (R-HPβCD) 75 3.4. Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD) 82 3.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD 86 3.6. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ITZ-HPβCD) 88 3.7. Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (ITZ-HBβCD) 93 3.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức ITZ-HPβCD 98 3.9. Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD) 100 CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 106 4.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin 106 4.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin 120 4.3. Điều chế phức R-HPβCD 124 4.4. Điều chế phức R-HBβCD 150 4.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD 151 4.6. Điều chế phức ITZ-HPβCD 151 v 4.7. Điều chế phức ITZ-HBβCD 156 4.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức ITZ-HPβCD 132 4.9. Điều chế phức ME-HPβCD 132 KẾT LUẬN 161 KIẾN NGHỊ 162 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, từ viết tắt Chữ đầy đủ và nghĩa tiếng Việt AUC Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong) BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) CE Complexation Efficiency (Hiệu quả tạo phức) C max Nồng độ tối đa COSY Correlation Spectroscopy: (Phổ COSY) d Doublet (Mũi đôi) dd Doublet of doublets (Mũi đôi-đôi) DĐVN Dƣợc điển Việt nam DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer (Phổ DEPT) dm Dung môi DMF Dimethylformamid DMSO Dimethylsulfoxyd DS Degree of Substitution (Độ thế) DSC Differential Scanning Calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai) Eur. Ph European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu) HBβCD 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ HMBC) HPLC High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) HPβCD 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ HSQC) IR Infrared (Hồng ngoại) Itz Itraconazol vii ITZ-HBβCD Phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin ITZ-HPβCD Phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin J Hằng số ghép K 1:1 Hằng số cân bằng (Hằng số bền của phức chất) kDa Kilodalton (Đơn vị đo khối lượng phân tử) kl/tt Khối lƣợng/thể tích m Multiplet (Mũi đa) ME Meloxicam m/z Tỷ lệ khối lƣợng trên điện tích của ion ME-HPβCD Phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin MS Mass Spectroscopy (Phổ khối) ms Molar substitution (Mức độ thay thế phân tử) NMR Nuclear Magnetic Resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân) NOESY Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy (Phổ NOESY) pic Đỉnh, (Mũi) ppm Part per million (Phần triệu) R-HBβCD Phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin R-HPβCD Phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin ROESY Rotating-Frame Overhauser Enhancement Spectroscopy (Phổ ROESY) RSD Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) s Singlet (Mũi đơn) SD Standard Deviation (Độ lệch chuẩn) SEM Scanning Electron Microscope (Kính hiển vi điện tử quét) t Triplets (Mũi ba) TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TLC Thin Layer Chromatography (Sắc ký lớp mỏng) viii T max Thời gian đạt nồng độ tối đa TT Thuốc Thử tt Thể tích USP-NF The United States Pharmacopoeia and The National Formulary (Dược điển và Dược thư Hoa kỳ) UV Ultraviolet (Tử ngoại) X Giá trị trung bình βCD Beta Cyclodextrin ix DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1. Danh mục nguyên liệu và hóa chất dùng cho tổng hợp 31 Bảng 2.2. Danh mục nguyên liệu dùng cho điều chế phức 31 Bảng 2.3. Danh mục hóa chất dùng cho phân tích, kiểm nghiệm 32 Bảng 2.4. Danh mục máy, thiết bị 32 Bảng 3.1. Ảnh hƣởng của nồng độ NaOH đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD 54 Bảng 3.2. So sánh phổ IR của HPβCD tổng hợp và HPβCD thƣơng mại 54 Bảng 3.3. So sánh độ dịch chuyển hóa học phổ 1 H và 13 C-NMR của HPβCD tổng hợp và HPβCD thƣơng mại 55 Bảng 3.4. Ảnh hƣởng của vận tốc khuấy đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD 56 Bảng 3.5. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD 56 Bảng 3.6. Ảnh hƣởng của thời gian đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD 57 Bảng 3.7. Mã hóa các yếu tố biến thiên khảo sát qui trình tổng hợp HPβCD 58 Bảng 3.8. Bố trí thí nghiệm Box-Behnken mức cơ bản kiểu bề mặt đáp ứng và kết quả hiệu suất và DS của qui trình tổng hợp HPβCD 59 Bảng 3.9. Hiệu suất và DS của 3 phản ứng tổng hợp HPβCD ở điều kiện tối ƣu 60 Bảng 3.10. Sản phẩm của phản ứng tổng hợp HPβCD với tỷ lệ mol βCD : 1,2-propylen oxid khác nhau 61 Bảng 3.11. Hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD cỡ lô kg 62 Bảng 3.12. Kết quả kiểm nghiệm của HPβCD tổng hợp 63 Bảng 3.13. Độ ổn định của HPβCD tổng hợp 64 Bảng 3.14. Công thức (cho một lô) tổng hợp HPβCD 64 x Bảng 3.15. Ảnh hƣởng của nồng độ NaOH đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HBβCD 66 Bảng 3.16. Ảnh hƣởng của vận tốc khuấy đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HBβCD 67 Bảng 3.17. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HBβCD 68 Bảng 3.18. Ảnh hƣởng của thời gian đến hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HBβCD 68 Bảng 3.19. Mã hóa các yếu tố biến thiên khảo sát của phản ứng tổng hợp HBβCD 69 Bảng 3.20. Bố trí thí nghiệm Box-Behnken mức cơ bản kiểu bề mặt đáp ứng và kết quả hiệu suất và DS của qui trình tổng hợp HBβCD 70 Bảng 3.21. Hiệu suất và DS của 3 phản ứng tổng hợp HBβCD ở điều kiện tối ƣu 71 Bảng 3.22. Sản phẩm HBβCD với tỷ lệ mol βCD : 1,2-butylen oxid khác nhau 72 Bảng 3.23. Hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HBβCD cỡ lô kg 72 Bảng 3.24. Kết quả kiểm nghiệm của HBβCD tổng hợp 73 Bảng 3.25. Độ ổn định của HBβCD tổng hợp 74 Bảng 3.26. Công thức (cho một lô) tổng hợp HBβCD 74 Bảng 3.27. Tƣơng quan giữa nồng độ và độ hấp thụ phổ UV của dung dịch rutin chuẩn ở 362,5 nm. 75 Bảng 3.28. Độ chính xác của quy trình định lƣợng rutin trong phức R-HPβCD 76 Bảng 3.29. Độ tan của rutin trong dung dịch HPβCD nồng độ từ 0 - 10 mmol 76 Bảng 3.30. Độ tan của rutin trong phức R-HPβCD với các tỷ lệ mol khác nhau 77 Bảng 3.31. Độ hòa tan của rutin và rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi 79 Bảng 3.32. Độ tan của rutin và rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi 80 Bảng 3.33. Biện giải phổ IR của rutin, HPβCD và phức R-HPβCD 81 Bảng 3.34. Độ tan của rutin trong dung dịch HBβCD nồng độ từ 0 - 10 mmol 83 [...]... tài Tổng hợp hydroxyalkyl- β- cyclodextrin ứng dụng làm tá dƣợc tăng độ tan trong bào chế thuốc đƣợc thực hiện gồm 2 mục tiêu cụ thể sau: 1 Tổng hợp 2-hydroxypropyl -β- cyclodextrin và 2-hydroxybutyl -β- cyclodextrin: 1.1 Xây dựng qui trình tổng hợp HPβCD và HBβCD 1.2 Nâng sản phẩm của phản ứng tổng hợp lên cỡ lô kg 1.3 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của sản phẩm tổng hợp đạt yêu cầu làm tá dƣợc 2 Ứng dụng. .. 2-hydroxypropyl -β- cyclodextrin và 2-hydroxybutyl -β- cyclodextrin tổng hợp vào tạo phức với một số dƣợc chất kém tan: 2.1 Điều chế phức rutin-hydroxypropyl -β- cyclodextrin (R-HPβCD), phức rutinhydroxybutyl -β- cyclodextrin (R-HBβCD) 2.2 So sánh độ hòa tan, độ tan của phức R-HBβCD và phức R-HPβCD 2.3 Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl -β- cyclodextrin (ITZ-HPβCD), phức itraconazol-hydroxybutyl -β- cyclodextrin (ITZ-HBβCD)... HBβCD và phức ITZ-HBβCD 97 Bảng 3.48 So sánh độ hòa tan của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức itzHPβCD 98 Bảng 3.49 So sánh độ tan của itz trong phức ITZ-HBβCD và itz trong phức ITZ-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi 99 Bảng 3.50 Độ tan của ME trong dung dịch HPβCD nồng độ từ 0 - 48 mmol 101 Bảng 3.51 Độ hòa tan của ME và ME trong phức ME-HPβCD điều chế. .. dụng trong kiểm nghiệm thuốc đƣợc công bố [4] Về đánh giá cũng giống nhƣ ở mục 1.1.4.1, sản phẩm này dùng trong phân tích kiểm nghiệm thuốc và khác hoàn toàn với 2-hydroxybutyl -β- cyclodextrin dùng làm tá dƣợc và cũng không thể áp dụng qui trình này vào tổng hợp HBβCD dùng làm tá dƣợc đƣợc Nghiên cứu về tổng hợp và ứng dụng 2-hydroxybutyl -β- cyclodextrin trong bào chế thuốc ở trong nƣớc chƣa thấy có... tạo phức làm tăng độ tan của dƣợc chất [63] Tuy nhiên độ tan của βCD thấp và có độc tính trên thận nên khả năng ứng dụng của βCD bị giới hạn [17], [84] Các dẫn xuất hydroxyalkyl của βCD có độ tan trong nƣớc cao và độc tính trên thận thấp [57], ]65] Tính chất tạo phức với dƣợc chất của các dẫn xuất này về cơ bản vẫn không thay đổi nên khả năng làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan của thuốc trong phức cao hơn... 2hydroxypropyl -β- cyclodextrin dùng làm tá dƣợc [20], [24], [48] 1.1.4.2 Nghiên cứu về tổng hợp 2-hydroxypropyl -β- cyclodextrin Trong nƣớc chƣa thấy có một nghiên cứu nào về tổng hợp 2-hydroxypropyl- cyclodextrin làm tá dƣợc đƣợc công bố trong các tài liệu tra cứu 13 1.2 TỔNG HỢP 2-HYDROXYBUTYL -β- CYCLODEXTRIN 1.2.1 2-hydroxybutyl -β- cyclodextrin (HBβCD) Công thức hóa học của HBβCD (a) (b) Hình 1.5 Công thức cấu tạo của HBβCD (a)... 3.28 Độ tan của ME và ME trong phức ME-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi 103 xvi DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 2.1 Qui trình tổng hợp 2-hydroxypropyl -β- cyclodextrin 34 Sơ đồ 3.1 Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-hydroxypropyl -β- cyclodextrin 53 Sơ đồ 3.2 Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-hydroxybutyl -β- cyclodextrin 65 Sơ đồ 4.1 Phản ứng của 1,2-propylen oxid trong. .. Loại AN: đại diện cho độ lệch âm từ đƣờng tuyến tính, có thể khi ở nồng độ cao HPβCD tăng độ nhớt nên làm giảm độ tan Loại BS và BI tƣơng ứng với phức có độ tan hạn chế, phổ biến trong các trƣờng hợp của βCD, các cyclodextrin tự nhiên [12], [65], [69], [78] Pha hòa tan không cung cấp thông tin đầy đủ về sự hình thành phức Đối với thuốc hòa tan kém (hòa tan trong nƣớc < 0,1 mmol) độ tan thực sự (S0) nói... độ tan và tốc độ hòa tan của thuốc kém tan trong nƣớc bao gồm phân tán rắn, siêu vi tinh thể, đồng tinh thể, đồng bay hơi, đồng kết tủa, kết hợp polyme, hấp phụ bề mặt, tạo phức v.v [102], [104] Trong những kỹ thuật này, tạo phức với cyclodextrin đạt hiệu quả cao trong việc cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan Trong nhóm cyclodextrin, beta cyclodextrin (βCD) đƣợc nghiên cứu rộng rãi để tạo phức làm tăng. .. sánh độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi 87 Bảng 3.40 Độ tan của itz trong dung dịch HPβCD nồng độ từ 0 - 40 mmol 89 Bảng 3.41 Độ hòa tan của itz và itz trong phức ITZ-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi với các tỷ lệ mol khác nhau 90 Bảng 3.42 Độ tan của itz và itz trong phức ITZ-HPβCD điều chế . hydroxyalkyl- β- cyclodextrin ứng dụng làm tá dƣợc tăng độ tan trong bào chế thuốc đƣợc thực hiện gồm 2 mục tiêu cụ thể sau: 1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl -β- cyclodextrin và 2-hydroxybutyl -β- cyclodextrin: . THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHÙNG ĐỨC TRUYỀN TỔNG HỢP HYDROXYALKYL- β- CYCLODEXTRIN ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC TĂNG ĐỘ TAN TRONG BÀO CHẾ THUỐC Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm Mã số:. Tổng hợp 2-hydroxybutyl -β- cyclodextrin 120 4.3. Điều chế phức R-HPβCD 124 4.4. Điều chế phức R-HBβCD 150 4.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong phức R-HPβCD