2-HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN VÀ 2-HYDROXYBUTYL-β-
CYCLODEXTRIN 1.6.1. Rutin
Công thức hóa học:
Hình 1.6. Công thức cấu tạo của rutin
Tên khoa học: 3[[6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl]oxy]-2-(3',4'- dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-4H-1-benzopyran-4-on [21].
Công thức phân tử: C27H30O16. 3H2O. Phân tử lƣợng: 664,6
Tính chất lý hóa:
Cảm quan: bột kết tinh màu vàng hay vàng hơi lục, không mùi hay hơi có mùi đặc trƣng. Để ra ánh sáng có thể màu hơi sẫm lại.
Độ tan: tan trong methanol và trong các dung dịch hydroxyd kiềm, hơi tan trong ethanol, thực tế không tan trong nƣớc và dichloromethan [1], [98].
Nhiệt độ nóng chảy: khoảng 210 oC kèm theo phân hủy.
Rutin là một glucosid chiết suất từ nụ cây hoa hòe (Sophora japonica L), họ đậu (Fabaceae), hoặc từ nhiều cây khác thuộc các họ thực vật khác nhau [6], phải chứa từ 95,0 đến 101,5% C27H30O16 tính theo chế phẩm khan [1].
Rutin có một mạch đƣờng rutinose gồm một phân tử đƣờng rhamnose nối với một phân tử đƣờng glucose bằng liên kết 1-6 và gắn vào nhân quercetin ở vị trí OH-C-3
Công dụng:
Rutin có nhiều công dụng: làm bền thành mạch, chữa trĩ, hạ huyết áp, hạ mỡ máu, chống viêm, chống co thắt v.v [59].
Các nghiên cứu để làm tăng độ tan của rutin:
Trên thế giới: điều chế phức rutin với βCD, HPβCD theo tỷ lệ mol 1 : 1 bằng phƣơng pháp đồng kết tủa [32], [59], [98]
Trong nƣớc: chƣa thấy nghiên cứu về tạo phức với HPβCD đƣợc công bố ở các tài liệu tra cứu.
Đánh giá phức: dựa vào phân tích X-ray, DSC, NMR (1H-NMR và ROESY, NOESY) [32], [98], định lƣợng rutin trong phức bằng phƣơng pháp HPLC, quang phổ UV [35], [59], [61].
1.6.2. Itraconazol (itz) Công thức hóa học
Hình 1.7. Công thức cấu tạo của itraconazol
Tên khoa học: 4-[4-[4-[4-[[(cis-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1- ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(1RS)-1- methylpropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on [21], [33], [35], [99].
Công thức phân tử: C35H38Cl2N8O4. Phân tử lƣợng: 706.
Tính chất lý hóa:
Cảm quan: bột kết tinh trắng hoặc gần nhƣ trắng.
Nhiệt độ nóng chảy: 166 - 170 oC. Năng suất quay cực: - 0,10 đến + 0,10.
Độ tan trong nƣớc: 1 ng/ml ở pH 7 và 5 µg/ml ở pH 1, tan tự do trong dichlorometan, tan chậm trong tetrahydrofuran, khó tan trong ethanol.
Công dụng:
Itz là thuốc kháng nấm phổ rộng thuộc nhóm triazol, có tác dụng tốt đối với một số nấm
nhƣ Aspergillus spp, Coccidioides, Cryptococus, Candida…, nhiễm nấm xâm lấn trong
suy giảm miễn dịch ở ngƣời [2], [55]. Tuy nhiên, do thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dƣợc học, itz là một trong những loại thuốc không tan trong nƣớc điển hình. Độ tan kém của itz trong dịch tiêu hóa là nguyên nhân làm cho sinh khả dụng qua đƣờng uống của dƣợc chất này rất khác nhau [63]. Độ tan thấp là thách thức lớn trong việc xây dựng dạng bào chế chứa itz. [83]. Vì vậy, tăng cƣờng độ tan của itz là một công việc quan trọng trong phát triển công thức của thuốc này [15], [41], [92].
Các nghiên cứu để làm tăng độ tan của itz:
Trên thế giới: một số phƣơng pháp bào chế đã đƣợc đánh giá để cải thiện sinh khả dụng của itz nhƣ phân tán rắn trong polyme, sử dụng công nghệ kỹ thuật hạt [45], [94].
Các kỹ thuật tinh thể và phƣơng pháp hình thành muối với acid nhƣ acid malonic, acid hydrochloric, đƣợc sử dụng để nâng cao độ hòa tan itz so với các dạng hòa tan vô định hình [15], [92].
Tạo phức với HPβCD: tỷ lệ mol giữa itz và HPβCD thƣờng là 1 : 1; 1 : 2 và 1 : 3 với các phƣơng pháp tạo phức khác nhau nhƣ đồng bay hơi dung môi, đồng kết tủa, đồng dung môi, siêu tới hạn… trong đó phƣơng pháp tạo muối với HCl kết hợp tạo phức với HPβCD có hiệu quả tăng độ tan cao và ổn định. Phức itz-HPβCD ức chế tạo mầm kết tinh itz nên ít độc và chứng minh sinh khả dụng tăng cao hơn các phƣơng pháp khác [41], [45], [53], [64], [108].
Trong nƣớc: nghiên cứu làm tăng độ tan của itz dƣới dạng phân tán rắn với PEG 4000, PEG 6000 cho độ hòa tan thấp, với tỷ lệ itz : eudragit E 100 là 1 : 19 cho độ hòa tan 45% sau 90 phút.
Tạo hệ phân tán rắn với HPβCD bằng phƣơng pháp đồng dung môi theo tỷ lệ giữa itz và HPβCD là 1 : 7 cho độ hòa tan gần 63% sau 15 phút và tỷ lệ 1 : 10 độ hòa tan đạt gần 90% trong 10 phút đầu. Bằng phƣơng pháp phun sấy với tỷ lệ itz : HPβCD là 1 : 5 và 1 : 7 cho độ hòa tan của itz đạt gần 100% sau 5 phút. Với các tỷ lệ này rất khó ứng dụng vào các dạng thuốc vì khối lƣợng tăng lên quá cao [3].
Đánh giá phức itz-HPβCD: dựa vào phân tích IR, DSC, X-ray [41], [83], [108], NMR (1H-NMR và ROESY, NOESY) [33], [53]. Định lƣợng itz trong phức bằng phƣơng pháp HPLC [45], [83], quang phổ UV trong HCl 0,1 N [41], [45], [53], [63], [64], [92].
1.6.3. Meloxicam (ME) Công thức hóa học:
Hình 1.8. Công thức cấu tạo của meloxicam
Tên khoa học: 4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3- carboxamid 1,1-dioxid [13], [21], [99].
Công thức phân tử : C14H13N3O4S2. Phân tử lƣợng: 351,4
Tính chất lý hóa:
Cảm quan: bột màu vàng nhạt.
Nhiệt độ nóng chảy 254 oC. pKa = 4,08 (trong nƣớc)
Độ tan: thực tế không tan trong nƣớc, ít tan trong ethanol, tan trong dimethylformamid [21]
Công dụng:
ME là thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), ức chế chọn lọc COX-2, có tác dụng kháng viêm mạnh [2]. Trong những năm gần đây, ME đã đƣợc lựa chọn để phát triển công thức thuốc mới vì nó thể hiện một hiệu quả cao trong các thử nghiệm chống viêm khớp tiềm năng [60]. Tuy nhiên, meloxicam rất ít tan trong nƣớc [22], làm tăng thời gian tiếp xúc với niêm mạc đƣờng tiêu hóa do đó làm tăng tác dụng phụ, đặc biệt khi bệnh nhân phải dùng thuốc lâu dài [8], [52], [77].
Các nghiên cứu về meloxicam: Trên thế giới:
Cấu trúc phân tử: ME tồn tại ở 3 dạng: cation, anion và dạng trung hòa đã đƣợc nghiên cứu kỹ lƣỡng bằng phổ 1H và 13C-NMR [75], [107].
Các nghiên cứu để làm tăng độ tan: tạo phức với HPβCD theo tỷ lệ mol 1 : 1 và 1 : 2 với phƣơng pháp tạo phức trộn khô vật lý, nghiền ƣớt và đồng bay hơi [22], [82].
Trong nƣớc: chƣa thấy công bố ở các tài liệu tra cứu.
Đánh giá phức ME-HPβCD: bằng DSC, X-ray, SEM, IR, 1H-NMR [22], [82], [107], định lƣợng ME trong phức bằng phƣơng pháp quang phổ UV [13], [22], [82].
CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU