4.6.1. Điều chế phức itraconazol-HPβCD: itz là một kiềm yếu, có thể đƣa về dạng muối để dễ dàng tạo phức. Muối itz.HCl không bền và dễ trở về dạng itz ban đầu. Tạo phức với HPβCD làm cho nó ổn định, đây cũng là mục đích mà nhiều nghiên cứu về itz hiện nay tập trung vào và gọi là đồng tinh thể kết hợp tạo phức [92].
Phân tích pha hòa tan của itz với HPβCD cho kết quả tƣơng tự với các công trình nghiên cứu về itz của K. Miyake và cộng sự đã công bố trên các tạp chí quốc tế [53], [64].
4.6.2. Phân tích dữ liệu phổ 1H-NMR của itz tự do và itz trong phức ITZ-HPβCD
Phân tích sự biến đổi độ dịch chuyển hóa học của proton (δ1
H) đo trong dung môi DMSO
ở T = 300 K đối với tác nhân tạo phức itz ở trạng thái tự do và trạng thái trong phức ITZ-HPβCD để chứng minh sự tạo phức với HPβCD, (phụ lục 10, hình PL.10.4 và
Bảng 4.13. Dữ liệu phổ 1H-NMR của itz và phức ITZ-HPβCD đo trong DMSO tần số đo 500 MHz, T = 300 K. Vị trí Nhóm cấu trúc Itz tự do δ1H Độ bội J (Hz) Itz trong phức δ1H Δδ1H (phức-tự do) 3 7,520 s 7,665 +0,115* 5 7,426 dd 8,5;2,0 7,432 +0,006 6 7,667 d, 8,5 7,520 -0,147* 8a 4,839 d 15 4,863 +0,064 8b 4,805 d 15 4,838 +0,033 10 8,402 s 8,538 +0,136* 12 8,316 s 8,360 +0,046 15 4,367 m 4,402 +0,055 16a 3,934 dd J1=J2=6,5 3,933 -0,001 16b 3,755 dd J1=J2=6,5 3,769 +0,014 18a 3,802 dd J1=5,5 J2=10,5 3,783 -0,019 18b 3,765 dd J1=5,5 J2=10,5 3,754 -0,11 21/25 6,870 d J=9 7,083 +0,213* 22/24 6,978 d J=9 7,195 +0,217* 27/31 3,192 dd J1=J2=5 3,192 0 28/30 3,337 dd J1=J2=5 3,326 -0,011 33/37 7,109 d J=9 7,580 +0,471* 34/36 7,511 d J=9 7,815 +0,304* 42 7,860 s 7,942 +0,082 43 4,125 m 4,114 -0,011 44a 1,730 m 1,716 -0,014 44b 1,661 m 1,653 -0,008 45 0,813 t J=7,5 0,799 -0,014 46 1,301 d J=7 1,293 -0,008
Itz có cấu trúc phức tạp gồm 3 vòng thơm, 2 vòng chứa nitơ có nối đôi, 1 vòng chứa nitơ chỉ có liên kết đơn và 1 vòng 5 chứa oxy.
Tuy có cấu trúc đa vòng nhƣng itz có đặc điểm là cả 7 vòng đều nối với nhau bằng liên kết đơn và 1 vòng chứa 3 nitơ tách nhánh (vòng H), 6 vòng còn lại tạo 1 mạch thẳng dài nhƣ 1 trục thẳng không có cản trở không gian. Từ đó có thể dự báo đây là một tác nhân thuận lợi đối với quá trình tạo phức vì dễ dàng chui vào không gian trống trong lòng khoang HPβCD.
Đánh giá các giá trị Δδ1
H của các vị trí:
Nếu so sánh với các tác nhân khác cùng đƣợc nghiên cứu (rutin và meloxicam), thì sự tạo phức giữa itz với HPβCD là đặc biệt rõ ràng, thí dụ giá trị Δδ của 2 proton đối xứng 33/37 (vòng E) lên tới 0,471 ppm lớn gấp hàng chục lần so với tác nhân rutin và các tác nhân khác đã đƣợc công bố trên tạp chí quốc tế [22], [30], [109], [110]. Định hƣớng các vòng thơm của itz chui vào khoang rỗng của HPβCD cũng đã đƣợc K.Miyake và cộng sự chứng minh [53].
Những vị trí có độ dịch chuyển mạnh là H(3) = + 0,115; H(6) = - 0,147; H(10) = + 0,136; H(21/25) = + 0,213; H(22/24) = + 0,217; H(33/37) = + 0,471; H(34/36) = + 0,304.
Ngoại trừ H(6) có giá trị âm, những vị trí còn lại đều dƣơng và giá trị dịch chuyển lớn chứng tỏ đây là những trung tâm phối trí có khả năng cho electron. Dựa vào cấu trúc phân tử có thể thấy điều này là chuẩn xác vì các vị trí này đều là các hydro có nối đôi liên hợp hoặc thuộc vòng 3 nitơ. Điều này càng đƣợc khẳng định khi các vị trí 27/31 và 28/30 có giá trị dịch chuyển δ27/31 = 0 và δ 28/30 = - 0,011.
Điều chƣa có thể lý giải thấu đáo là vị trí H(6) có giá trị dịch chuyển âm (-0,147, chiều phối trí ngƣợc lại) và vị trí H-42 có độ dịch chuyển giảm hẳn nhƣng lại gây biến dạng rất mạnh tín hiệu phổ (từ 1 vạch đơn thành cụm đa vạch).
Từ dữ liệu phân tích phổ 1H-NMR có thể thấy itz là hợp chất tạo phức tốt với HPβCD theo cơ chế phối trí cho nhận và phức ITZ-HPβCD đã đƣợc hình thành.
So với một nghiên cứu trong nƣớc tạo hệ phân tán rắn giữa itz và HPβCD [3], thì kết quả nghiên cứu này có tính thực tiễn hơn, có thể ứng dụng vào các dạng thuốc cụ thể.