nghiên cứu hiệu quả và tính an toàn của infliximab (remicade) sau 14 tuần điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm cột sống dính khớp (VCSDK) là một bệnh khớp viêm mạn tính gặp ở mọi quốc gia trên thế giới với tỷ lệ bệnh vào khoảng 0,1–1% dân số (tùy nước), bệnh chiếm tỷ lệ 15,4% trong các bệnh nhân khớp điều trị nội trú tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai [1]. Viêm cột sống dính khớp thường khởi phát ở nam giới trẻ tuổi là lực lượng lao động chính trong gia đình và xã hội. Mặc dù, bệnh ít gây tử vong song ảnh hưởng nhiều đến chức năng vận động khớp làm giảm khả năng lao động và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [2]. Theo khuyến cáo của hội viêm CSDK quốc tế (ASAS) và hội khớp học Châu ÂU (EULAR) năm 2006 [3] nguyên tắc chung trong điều trị bệnh ngoài các biện pháp không dùng thuốc thì các thuốc được lựa chọn đầu tay bao gồm: thuốc chống viêm không steroid và thuốc giảm đau. Tuy nhiên nhiều bệnh nhân vẫn không kiểm soát được tình trạng hoạt động của bệnh dù đã dùng các loại thuốc trên với liều tối đa cho phép ngoài ra các thuốc này cũng có tác dụng phụ trên nhiều hệ cơ quan như tiêu hóa, thận. Dựa trên sự hiểu biết cơ chế bệnh sinh ở mức độ phân tử cụ thể với việc phát hiện và chứng minh TNF-α giữ vai trò then chốt trong việc hoạt hóa hàng loạt phản ứng viêm của nhiều bệnh khớp khác nhau trong đó có VSCDK [4]. Sự hiểu biết trên là cơ sở cho sự ra đời một loại thuốc mới: thuốc ức chế TNF–α. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu khẳng định hiệu quả và tính an toàn của thuốc ức chế TNF-α, kể cả khi chỉ định dùng lâu dài [5]. Năm 2003 tổ chức ASAS (Assessment of spondyloArthritis International Society) lần đầu tiên đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng thuốc ức chế TNF- α trong điều trị bệnh VCSDK [6]. Hiện có 3 loại thuốc ức chế TNF-α được FDA chứng minh 2 trong điều trị VCSDK là: infliximab, adalimumab và etanercept. Tại nước ta do khó khăn về kinh tế nên gần đây nhóm thuốc này mới được đưa vào sử dụng và hiện vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về việc sử dụng thuốc ức chế TNF-α trong điều trị VCSDK. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Nghiên cứu hiệu quả và tính an toàn của Infliximab (Remicade) sau 14 tuần điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp” nhằm 2 mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu quả của thuốc Infliximab(Remicade) sau 14 tuần điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp 2. Đánh giá tính an toàn của thuốc Infliximab(Remicade) sau 14 tuần điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Viêm cột sống dính khớp được xếp vào nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh vẫn còn chưa được biết chính xác, hiện nay người ta thấy có một số yếu tố quan trọng như sau: thứ nhất đó là vai trò của gene cụ thể là phức hợp hòa hợp mô chủ yếu HLAB27. Thứ hai, người ta cho rằng sụn xơ là mô đích chính trong đáp ứng miễn dịch bất thường của bệnh, thứ ba là sự rối loạn điều hòa các cytokine gây viêm như IL-6, IL-17 do sự sản xuất quá mức TNF-α và cuối cùng là một số loại vi khuẩn có vai trò cho việc khởi phát bệnh. 1.1.1. Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh HLA B27 là một glycoprotein được mã hoá bởi một gen nằm trong cụm gen có tên gọi là phức hợp hoà hợp mô chủ yếu. HLA B27 được xếp vào phức hợp hòa hợp mô chủ yếu lớp I có chức năng chính là trình diện kháng nguyên peptide nội sinh cho tế bào T CD8+ [7]. Những điều tra về dịch tễ học cho thấy bệnh có mối liên quan chặt chẽ với người mang gene HLA B27 [8]. Có đến 87% bệnh nhân Việt Nam mắc VCSDK mang kháng nguyên HLA B27 so với 4% trong dân số [1]. Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh đã được chứng minh thông qua các thử nghiệm trên chuột. Những giống chuột được chuyển gen và bộc lộ nhiều HLAB27 ở bề mặt tế bào sẽ có biểu hiện viêm đại tràng mạn tính tương tự như bệnh Crohn ở 16 tuần tuổi, và 70% có viêm khớp ngoại vi khi 20 tuần tuổi tuy nhiên chỉ có một số chuột có viêm cột sống ở đuôi [9], tuy 4 nhiên giống chuột này chưa có nhiều biểu hiện bệnh giống ở người. Mới đây giống chuột được chuyển gen HLA B27 như trên cùng với loại protein có tên là β2microglobulin cho thấy tỷ lệ bị viêm cột sống cao hơn và xảy ra chủ yếu ở chuột đực, loại chuột này biểu hiện bệnh gần giống với người hơn [10]. 1.1.2. Sụn xơ là mô đích trong đáp ứng miễn dịch bất thường của bệnh Có vài giống chuột biểu hiện viêm cột sống và khớp cùng chậu đã được phát triển dựa trên việc gây ra đáp ứng miễn dịch với tự kháng nguyên có ở mô sụn và mô xơ như agrecan và versican [11] [12]. Những nghiên cứu trên người cũng nhận thấy bệnh thường xảy ra ở những vị trí giàu sụn xơ như khớp cùng chậu, đĩa đệm ở cột sống, khớp lớn ở ngoại vi, một số điểm bám gân như gân Achille. Sụn xơ còn có ở những vị trí ngoài khớp như màng bồ đào trước, thành động mạch chủ. 1.1.3. Vai trò của vi khuẩn trong cơ chế bệnh sinh Những giống chuột chuyển gen HLA B27 (mục 1.1.1) nếu được nuôi trong môi trường vô khuẩn sẽ không có biểu hiện viêm khớp cho đến khi chúng đựơc tiếp xúc với môi trường phòng thí nghiệm [13]. Nghiên cứu trên bệnh nhân VCSDK cũng cho thấy có sự tăng nồng độ kháng thể IG A đối với một số loại vi khuẩn như E.Coli, Klebsiella pneumonia. Ngoài ra, kháng nguyên lipopolysaccharide của vi khuẩn đường ruột gây đáp ứng miễn dịch làm đại thực bào tăng bài tiết TNF-α, IL-1 được tìm thấy ở màng hoạt dịch của bệnh nhân VCSDK[14]. 1.1.4. Vai trò của TNF – α trong cơ chế bệnh sinh TNF-α (tumor necrosis factor alpha) là một trong số nhiều cytokin sinh lý của cơ thể, bình thường ở người khỏe mạnh TNF-α được sản xuất bởi nhiều loại tế bào miễn dịch hoặc không có chức năng miễn dịch (đại thực bào, lympho T, NK, nguyên bào sợi ) dưới sự kích thích của nhiều yếu tố khác 5 nhau như: kháng nguyên vi khuẩn, virus, phức hợp kháng nguyên – kháng thể, các thành phần bổ thể [15]. Một số vai trò sinh lý của TNF-α là: tham gia vào quá trình sinh sản và trưởng thành của mô lympho, duy trì sự chết theo chương trình của tế bào diễn ra bình thường, điều hòa các phản ứng bảo vệ của cơ thể đối với một số loại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) và được coi là chất khởi đầu trong việc hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm. Hình 1.1. Sự tổng hợp và chức năng sinh lý của TNF-α [4] Với nồng độ bình thường trong các mô TNF-α được nghĩ là có lợi cho cơ thể. Tuy nhiên với nồng độ cao TNF-α có thể dẫn đến phản ứng viêm quá mức và gây tổn thương mô viêm [16]. 6 Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh của VCSDK được dựa trên các bằng chứng sau: - Giống chuột chuyển gen gây sản xuất nhiều TNF–α có biểu hiện viêm khớp cùng chậu hai bên giống như ở người [17]. - Nghiên cứu hóa mô miễn dịch khi sinh thiết khớp cùng chậu của bệnh nhân VCSDK cho thấy các tế bào lympho, đại thực bào sản xuất quá mức TNF-α [18] 1.1.5. Tổn thương giải phẫu bệnh Nghiên cứu mô bệnh học khi sinh thiết khớp cùng chậu bệnh nhân VCSDK ở nhiều giai đoạn khác nhau [19] cho thấy ở giai đoạn sớm của bệnh có sự thâm nhiễm các tế bào viêm như lympho T, đại thực bào tại màng hoạt dịch, xương dưới sụn sau đó là sự hình thành các pannus từ màng hoạt dịch gây bào mòn sụn khớp, đồng thời các hủy cốt bào tăng hoạt động gây hủy xương dưới sụn làm khe khớp rộng ra mà ta có thể quan sát thấy trên phim X quang ở giai đoạn sớm. Cùng với quá trình phá hủy các cấu trúc của khớp là quá trình sửa chữa diễn ra bao gồm sự thay đổi tính chất tế bào sụn và sự calci hóa sụn làm hẹp và mất khe khớp. Tương tự ở cột sống, tổn thương viêm [20] cũng xảy ra ở các khớp mặt, đĩa đệm cụ thể là ở các lớp vòng xơ bao bên ngoài nhân nhầy, sụn ở mân đốt sống. Quá trình viêm mạn tính và sự sửa chữa cuối cùng dẫn đến thay đổi tính chất sụn và calci hóa xảy ra ở gianh giới của đốt sống, vòng xơ đĩa đệm, dây chằng cạnh cột sống [21] làm các đốt sống nối liền với nhau gây hạn chế vận động, trên phim x quang chúng ta quan sát được đó là hình ảnh đường ray, cầu xương, cột sống hình cây tre. 7 Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh Yếu tố thuận lợi (HLAB27, nhiễm một số loại vi khuẩn) (Tăng nguy cơ) Đáp ứng miễn dịch bất thường với sự sản xuất quá mức TNF–α Viêm, tăng sinh màng hoạt dịch Viêm bao khớp, dây chằng,điểm bám gân Xơ hoá, canxi hoá dây chằng cạnh khớp, hủy sụn khớp Hạn chế vận động khớp do dính khớp 8 1.2. Điểm qua đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VCSDK Viêm cột sống dính khớp là một bệnh mạn tính tiến triển, thường khởi phát ở nam giới trẻ tuổi (trước 40 tuổi). Bệnh diễn biến từ từ tăng dần. 1.2.1. Biểu hiện tại khớp Vị trí: các khớp trung tâm (khớp cùng chậu, cột sống), khớp ngoại vi (thường gặp ở các khớp chi dưới như khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân) Tính chất: - Đối với cột sống: đau cột sống kiểu viêm kèm theo có cứng cột sống vào buổi sáng hoặc sau khi ngủ dậy, điều đặc biệt là triệu chứng đau cải thiện khi vận động, thể dục và không đỡ khi nghỉ ngơi. Hạn chế vận động cột sống các tư thế (cúi, ngửa, nghiêng, quay). Cột sống thắt lưng bị tổn thương sớm nhất sau đó đến cột sống lưng và cột sống cổ. - Viêm khớp cùng chậu: xuất hiện sớm trong quá trình bị bệnh biểu hiện bằng đau vùng mông có thể lúc bên phải lúc bên trái hoặc cả hai bên. - Viêm các khớp ngoại vi: sưng đau là chủ yếu, ít nóng đỏ Các di chứng thường gặp khi bệnh kéo dài: - Cột sống thắt lưng mất đường cong sinh lý (thẳng) - Gù, cong đoạn cột sống cổ, lưng - Co gấp khớp háng - Giảm chiều cao Thay đổi hình dáng theo thời gian ở bệnh nhân VCSDK được minh họa trong hình sau: 9 Hình 1.2: Thay đổi hình dáng theo thời gian ở bệnh nhân VCSDK [22] 1.2.2. Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp Toàn thân: trong các đợt tiến triển bệnh nhân thường sốt nhẹ, gầy sút, mệt mỏi. Hội chứng bám tận: thường gặp viêm điểm bám tận của gân Achilles hoặc viêm cân gan chân. Viêm điểm bám tận của các gân khác cũng gặp song ít gặp hơn. Tổn thương các cơ quan ngoài khớp khác: - Mắt: viêm màng bồ đào trước (mống mắt và thể mi): thường một bên với biểu hiện mắt đau, đỏ, nhìn mờ. - Tim mạch: viêm động mạch chủ (ĐMC), hở van ĐMC, dày van ĐMC, rối loạn dẫn truyền nhĩ thất - Tiêu hóa: viêm ruột, viêm đại tràng 1.2.3. Các dấu hiệu cận lâm sàng và X quang Hội chứng viêm: Tốc độ máu lắng, protein- C phản ứng tăng Xét nghiệm miễn dịch Khoảng 90% bệnh nhân cho kết quả dương tính với HLA B27 10 Hình ảnh X quang X quang khớp cùng chậu: rất có giá trị cho chẩn đoán bệnh. Phân loại tổn thương khớp cùng chậu trên X quang gồm bốn giai đoạn [1] như sau: Giai đoạn 1: nghi ngờ viêm khớp cùng chậu, biểu hiện bằng hình ảnh khớp cùng chậu dường như rộng ra ( rộng và mờ khe khớp cùng chậu) Giai đoạn 2: bờ khớp không đều, có hình ảnh bào mòn ở cả hai diện khớp Giai đoạn 3: đặc xương dưới sụn hai bên, dính khớp một phần. Giai đoạn 4: dính toàn bộ khớp cùng chậu. Hình 1.3: Hình ảnh X quang viêm khớp cùng chậu [22] X quang cột sống: đốt sống hình vuông trong giai đoạn sớm, hình ảnh cầu xương do xơ hóa dây chằng bên (cột sống hình cây tre), hình ảnh đường ray do xơ hóa dây chằng dọc sau Hình 1.4: Hình ảnh cầu xương ở cột sống [22] [...]... đánh giá hiệu quả điều trị tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu Các thông số Nhóm điều trị thuốc kinh điển Nhóm nghiên cứu p VAS cột sống về đêm (điểm) VAS TB ngoài cột sống (điểm) Số vị trí sưng/đau ngoài cột sống BASDAI (điểm) BASFI (điểm) Máu lắng (mm) CRP (mg/dl) Hemglobin (g/l) Độ giãn CSTL (cm) \ 33 3.2 Hiệu quả điều trị của infliximab 3.2.1 Hiệu quả điều trị sau 1 4tuần trên điểm đau VAS ở cột sống về... Sufasalazine và Methotrexat cho điều trị VCSDK thể trung tâm Sulfasalazine có thể được cân nhắc điều trị cho bệnh nhân có tổn thương khớp ngoại vi Sulfasalazine lần đầu tiên được đề xuất sử dụng trong điều trị VCSDK vào năm 1984 căn cứ trên mối quan hệ thường gặp giữa bệnh viêm đại tràng và bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính và hiệu quả điều trị tốt của thuốc đối với bệnh viêm ruột Theo nghiên cứu của Clegg... 3.3: Hiệu quả điều trị trên điểm đau VAS ở cột sống về đêm Nhóm điều trị thuốc kinh điển Nhóm nghiên cứu p T0 (điểm) T1 (điểm) T2 (điểm) T3 (điểm) P*(T1-T0) 3.2.2 Hiệu quả điều trị trên điểm đau VAS TB ở vị trí ngoài cột sống Biểu đồ 3.1: Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS TB vị trí ngoài cột sống 3.2.3 Hiệu quả điều trị đánh giá trên số vị trí sưng hoặc đau ngoài cột sống Biểu đồ 3.2: Hiệu quả điều trị. .. trí đau TB ngoài cột sống 3.2.4 Hiệu quả điều trị sau 14 tuần đánh giá trên chỉ số BASDAI Biểu đồ 3.3: Hiệu quả điều trị trên chỉ số BASDAI Bảng 3.4: Tỷ lệ BN đạt BASDAI50 ở hai nhóm tại các thời điểm theo dõi Nhóm điều trị thuốc kinh điển Nhóm nghiên cứu BN T2 Tỷ lệ (%) BN T3 Tỷ lệ (%) 3.2.5 Hiệu quả điều trị sau 14 tuần đánh giá trên chỉ số BASFI p 34 Biểu đồ 3.4: Hiệu quả điều trị đánh giá trên... ngoặt quan trọng trong điều trị VCSDK Hiện nay, có 3 loại thuốc kháng TNF–α đã được chứng minh hiệu quả và tính an toàn trong điều trị VCSDK dựa trên thử nghiệm lâm sàng phase III là: Infliximab, Etanercept, Adalimumab Theo J Zochling et al [39] thực hiện tổng kết một cách hệ thống các nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc ức chế TNF-α trong bệnh VCSDK cho thấy tất cả các nghiên cứu. .. số liệu: Theo bệnh án mẫu (phần phụ lục) - Các thông số (trình bày ở mục 2.2.2) được đánh giá tại 4 thời điểm: T0: Trước điều trị T1: Sau điều trị 2tuần T2: Sau điều trị 6tuần T3: Sau điều trị 14 tuần Tại mỗi thời điểm các thông số nghiên cứu được so sánh trước sau trong mỗi nhóm và giữa 2 nhóm với nhau 2.2.2.Các chỉ số trong nghiên cứu 2.2.2.1 Đặc điểm chung của hai nhóm bệnh nghiên cứu - Đặc điểm... trên chỉ số BASFI 3.2.6 Hiệu quả điều trị sau 1 tuần đánh giá trên sự thay đổi độ giãn cột sống thắt lưng Biểu đồ 3.5: Hiệu quả điều trị đánh giá trên sự thay đổi độ giãn CST 3.2.7 Hiệu quả điều trị sau 1 tuần đánh giá trên thông số máu lắng giờ đầu Bảng 3.5: Hiệu quả điều trị đánh giá trên thông số máu lắng giờ đầu Nhóm điều trị thuốc kinh điển T0 (mm) T1 (mm) T2 (mm) T3 (mm) Hiệu số (T0 – T3) P* (T1... kinh điển: Điều trị bằng NSAIDs và Sulfasalazine 2.1.3 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu - Bệnh nhân có chống chỉ định sử dụng thuốc ức chế TNF-α (theo ASAS/EULAR2006 mục 1.6.2.5) - Bệnh nhân bỏ điều trị 23 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu - Nghiên cứu can thiệp điều trị, theo dõi dọc - Cách chọn mẫu: cỡ mẫu thuận tiện - Liệu trình điều trị cụ thể của 2 nhóm như sau: Nhóm điều trị thuốc... Các công trình nghiên cứu về hiệu quả điều trị của etanercept trong bệnh VCSDK Bảng 1.1: Một số nghiên cứu về hiệu quả điều trị của Infliximab trong bệnh VCSDK Braun J et al [42] Van der Heijde et Nikas SN et al Bara liakos X et al al [43] [44] [45] Thiết kế nghiên Ngẫu nhiên, mù Ngẫu nhiên, mù đôi Đa trung tâm Phân tích gộp các cứu đôi,có đối chứng có đối chứng mù đôi và có nghiên cứu ngẫu đối chứng... như sau: 2.1.2.1 Nhóm nghiên cứu: - Điều trị bằng infliximab và NSAIDs (Vì lý do tại Việt Nam số lượng bệnh nhân điều trị infliximab còn ít nên tất cả bệnh nhân điều trị infliximab mà chúng tôi gặp thỏa mãn 3 tiêu chí nói trên đều được đưa vào nghiên cứu mặc dù có một số bệnh nhân chưa hoàn toàn thỏa mãn tiêu chuẩn thất bại với phác đồ điều trị kinh điển đã nêu ở mục 1.6.2.5) 2.1.2.2 Nhóm điều trị . Infliximab (Remicade) sau 14 tuần điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp nhằm 2 mục tiêu: 1. Đánh giá hiệu quả của thuốc Infliximab( Remicade) sau 14 tuần điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp 2 giá tính an toàn của thuốc Infliximab( Remicade) sau 14 tuần điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh Viêm cột sống dính khớp. trong điều trị VCSDK vào năm 1984 căn cứ trên mối quan hệ thường gặp giữa bệnh viêm đại tràng và bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính và hiệu quả điều trị tốt của thuốc đối với bệnh viêm ruột.