NGHIÊN cứu HIỆU QUẢ và TÍNH AN TOÀN của PHÁC đồ MIFEPRISTONE PHỐI hợp với MISOPROSTOL để kết THÚC THAI NGHÉN CHO TUỔI THAI từ 13 đến 20 TUẦN tại BỆNH VIỆN PHỤ sản TRUNG ƯƠNG

NHỮ THU HềA NGHIÊN CứU HIệU QUả Và TíNH AN TOàN CủA PHáC Đồ MIFEPRISTONE PHốI HợP VớI MISOPROSTOL Để KếT THúC THAI NGHéN CHO TUổI THAI Từ 13 ĐếN 20 TUầN TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG

NHỮ THU HềA

NGHIÊN CứU HIệU QUả Và TíNH AN TOàN CủA PHáC Đồ MIFEPRISTONE PHốI HợP VớI MISOPROSTOL

Để KếT THúC THAI NGHéN CHO TUổI THAI Từ 13 ĐếN 20 TUầN

TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG

đề cơng luận văn THạC sỹ y học

Hà nội - 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI



NGHI£N CøU HIÖU QU¶ Vµ TÝNH AN TOµN CñA PH¸C §å MIFEPRISTONE PHèI HîP VíI MISOPROSTOL

§Ó KÕT THóC THAI NGHÐN CHO TUæI THAI Tõ 13 §ÕN 20 TUÇN

T¹I BÖNH VIÖN PHô S¶N TRUNG ¦¥NG

Chuyên ngành : Sản phụ khoa

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

TS VŨ VĂN DU

Hµ néi – 2015 2015

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Các phương pháp phá thai từ 13 đến hết 22 tuần tuổi 3

1.1.1 Phương pháp phá thai ngoại khoa 3

1.1.2 Phương pháp nội khoa 4

1.2 Tổng quan về mifepristone và misoprostol 5

1.2.1 Misoprostol 5

1.2.2 Mifepristone 7

1.3 Tình hình phá thai bằng thuốc 9

1.3.1.Tình hình phá thai bằng thuốc trên thế giới 9

1.3.2 Tình hình phá thai bằng thuốc tại Việt Nam 13

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng tham gia nghiên cứu 18

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18

2.1.3 Tiêu chuẩn cho việc ngừng tham gia nghiên cứu 19

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 19

2.3 Phương pháp nghiên cứu 19

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 19

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 19

3.3.3 Các biến số nghiên cứu 19

2.3.4 Thuốc dùng trong nghiên cứu 20

2.4 Các bước nghiên cứu 21

2.4.1 Quy trình thu nhận đối tượng nghiên cứu: 21

2.4.2 Các bước can thiệp đối tượng nghiên cứu: 22

2.4.5 Phương pháp đánh giá kết quả 24

2.4.6 Phiếu theo dõi tại nhà 26

2.4.7 Đánh giá sự chấp nhận của thai phụ và sự lưa chọn của thai phụ 26

2.4.8 Đạo đức trong nghiên cứu 27

2.4.9 Thu thập, nhập và xử lý số liệu 27

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ 28

3.1 Đặc diểm đối tượng nghiên cứu 28

3.2 Hiệu quả của phương pháp 28

3.3 Tai biến và tác dụng phụ 28

3.4 Đánh giá sự chấp nhận và độ hài lòng về phương pháp họ đã lựa chọn sử dụng 28

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 29

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 30 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Phá thai không phải là một biện pháp tránh thai nhưng phương phápnày đã đóng góp một phần quan trọng trong việc hạn chế sự gia tăng dân số.Theo thống kê của Bộ Y tế, mỗi năm Việt Nam có gần hai triệu trường hợpnạo hút thai Tỷ lệ phá thai/tổng số đẻ trên toàn quốc là 52%

Nhu cầu được phá thai ngoài ý muốn hiện đang còn rất cao.Trongnhững năm gần đây tỷ lệ phá thai ở Việt Nam tiếp tục tăng cao

Phá thai là phương pháp không mong muốn, không khuyến khích vì cónhững tai biến có thể xẩy ra, nhất là đối với phá thai ba tháng giữa

Tuổi thai từ 13-22 tuần tuổi có hai phương pháp: (1) nong và gắp từ 13đến 18 tuần tuổi; (2) phá thai bằng thuốc mifepristone kết hợp với misoprostolhoặc misoprostol đơn thuần cho tuổi thai từ 13 đến hết 22 tuần

Phương pháp phá thai ngoại khoa bằng nong và gắp thường chỉ áp dụngcho tuổi thai từ 13 đến 18 tuần tuổi chỉ phù hợp với những cơ sở y tế có trangthiết bị thật tốt và đội ngũ thầy thuốc được đào tạo có tay nghề cao Phươngpháp này có thể gặp những tai biến như băng huyết, thủng tử cung, rách cổtửcung, tổn thương các tạng lân cận phải can thiệp.…

Tại Việt Nam đã có những nghiên cứu đã được công bố về sự phối hợpgiữa mifepristone và misoprostol trong phá thai ba tháng giữa có hiệu quảcao Tuy nhiên hầu hết các trường hợp phá thai nội khoa 3 tháng giữa tạiBệnh viện Phụ sản Trung ương cũng như tại các cơ sở y tế khác trên toànquốc đều được nạo kiểm soát buồng tử cung một cách thường quy sau sổ thai

mà không theo dõi rau thai có sổ tự nhiên hay không Điều này làm tăng nguy

cơ tai biến như thủng tử cung, nhiễm khuẩn và người phụ nữ sẽ phải chịu đau

về thể chất và tinh thần Vì vậy để khẳng định sự ưu việt của phác đồ phá thainội khoa cho tuổi thai từ 13 đến 20 tuần bằng mifepristone kết hợp với

misoprostol, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu hiệu quả và

tính an toàn của phác đồ mifepristone phối hợp với misoprostol để kết thúc thai nghén cho tuổi thai từ 13 đến 20 tuần tuổi tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương” với các mục tiêu sau:

1 Xác định hiệu quả phương pháp phá thai bằng thuốc cho tuổi thai từ tuần thứ 13 đến hết 20 tuần tuổi.

2 Đánh giá tai biến và tác dụng phụ không mong muốn của phương pháp phá thai bằng thuốc.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Các phương pháp phá thai từ 13 đến hết 22 tuần tuổi

Theo hướng dẫn Quốc gia các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản năm

2009, có nhiều phương pháp phá thai áp dụng cho tuổi thai từ 13 đến 22 tuần,bao gồm: phương pháp phá thai nội khoa và phương pháp ngoại khoa Quyếtđịnh lựa chọn một phương pháp phá thai, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổithai, số lần mang thai, tiền sử sản phụ khoa, tình trạng cổ tử cung… Ngoàira,trình độ và kinh nghiệm của cán bộ y tế cũng như trang thiết bị và cơ sở vậtchất của cơ sở y tế cũng đóng góp một vai trò hết sức quan trọng

1.1.1 Phương pháp phá thaingoại khoa

1.1.1.1 Phương pháp nong và gắp đơn thuần

- Các bước tiến hành: nong rộng cổ tử cung bằng cách sử dụng nến nongbằng kim loại, sau đó dùng kẹp gắp thai và nạo lại buồng tử cung Phươngpháp này chỉ áp dụng với những thai ở giai đoạn đầu của 3 tháng giữa

- Nhược điểm:nong rộng cổ tử cung khó khăn, gây đau, thường gặp taibiến như rách cổ tử cung, thủng tử cung, tổn thương các tạng lân cận, nhiễmkhuẩn, dính buồng tử cung… dẫn đến vô sinh sau này

1.1.1.2 Phương pháp nong và gắp có chuẩn bị cổ tử cung

- Các bước tiến hành: làm mềm và mở rộng cổ tử cung bằng misoprostol

200 µg bằng cách ngậm bên má, hay ngậm dưới lưỡi, theo dõi trong vòng 4đến 6 giờ.Đánh giá lại tình trạng cổ tử cung, nếu cổ tử cung chưa được chuẩn

bị tốt thì có thể dùng thêm 400 mcg misoprostol Nếu cổ tử cung đã chuẩn bịtốt, thì nong cổ tử cung dùng bơm hai van với ống hút phù hợp để hút nước ối

và kéo phần thai xuống thấp, tiến hành gắp thai

- Nhược điểm: phương pháp này phải cần người thầy thuốc được đào tạo

và cơ sở vật chất, thiết bị đáp ứng được điều kiện cấp cứu cần thiết Tai biến

có thể gặp là choáng, thủng tử cung, rách cổ tử cung, chảy máu, nhiễmkhuẩn… Ngoài ra có thể chuẩn bị cổ tử cung bằng que nong Laminaria vàdilapan

1.1.1.3 Phương pháp mổ lấy thai hoặc cắt tử cung cả khối

- Phương pháp mổ lấy thai được chỉ định cho những trường hợp cóchống chỉ định với phá thai đường dưới, hoặc phá thai đường dưới thất bại

- Phương pháp cắt tử cung cả khối là cắt bỏ toàn bộ tử cung hoặc cắt tửcung không hoàn toàn mà không lấy thai ra trước

1.1.2 Phương pháp nội khoa

1.1.2.1 Làm tăng thể tích buồng ối: bơm chất gây sẩy vào trong buồng ối

Phương pháp này ngày nay không dùng vì hiệu quả thấp, nguy cơ nhiễmkhuẩn cao

1.1.2.2 Phương pháp Kovacs: bơm huyết thanh mặn vào khoang ngoài màng

ối Đặt túi nước ngoài màng ối Dùng một sonde Nelaton cỡ 18 luồn vào trongmột bao cao su, đặt vào buồng tử cung ngoài màng ối, bơm 500 ml huyếtthanh mặn 0,9% Hiện nay, hầu như không sử dụng phương pháp này

1.1.2.3 Phương pháp gây sẩy thai bằng thuốc

- Gây sẩy thai bằng misoprostol đơn thuần: tỷ lệ thành công của phươngpháp dùng misoprostol đơn thuần thấp hơn so với phương pháp sử sụng kếthợp mifepristone và misoprostol Tuy nhiên hiện nay tại các cơ sở y tế tuyếntỉnh trong cả nước vẫn áp dụng phương pháp này

- Gây sẩy thai bằng cách sử dụng mifepristone kết hợp với misoprostol:hiện nay, nhiều tác giả nghiên cứu cho thấy, việc phối hợp mifepristone vớimisoprostol trong phá thai ba tháng giữa như là một phác đồ lý tưởng nhất

hiện nay Trong đó, liều 200 mg mifepristone cho hiệu quả rất cao từ 92-98%

và đã trở thành liều thông dụng khi kết hợp với misoprostol trong phá thai

1.2.Tổng quan về mifepristone và misoprostol

có hoạt tính chủ yếu của thuốc Nồng độ cao nhất trong huyết tương là 30phút sau khi uống hoặc 1-2 giờ sau khi đặt âm đạo Thuốc thải trừ chủ yếuqua thận, thải trừ hầu hết sau 24 giờ Thời gian bán huỷ là 20 - 40 phút

- Thời gian hấp thu và thải trừ của MSP khác nhau phụ thuộc vào đườngdùng Có thể dùng đường uống, ngậm trong má, ngậm dưới lưỡi, đặt âm đạo,hoặc đặt vào trực tràng

- Dùng thuốc đường âm đạo thì nồng độ đỉnh trong huyết tương và nồng

độ trung bình trong huyết tương thường thấp hơn đường uống nhưng thời giantác dụng lại dài hơn

1.2.1.2 Tên và công thức hoá học

Tên hoá học của Misoprostol (Cytotec) là: ± Methyl -11 (13E), 16Dihydroxy-16 Methyl-9 oxypropst - 13 - Enoate [37] và công thức hoá họclàC22 H38 O5

1.2.1.3 Tác dụng

- Làm chín muồi cổ tử cung trước khi làm thủ thuật: như nong nạo, soibuồng TC, làm giảm nguy cơ tổn thương CTC, đặc biệt ở thì nong CTC giúp thủthuật được tiến hành dễ dàng, an toàn, rút ngắn thời gian làm thủ thuật.Năm

1995, tại Hồng Kông, Suk Wai Ngai và cộng sự đã nghiên cứu dùng Misoprostol

để làm mềm CTC trước khi nạo hút thai Trong số 32 phụ nữ có thai từ 6 đến 12tuần được uống Misoprostol trước khi làm thủ thuật 12 giờ Độ mở CTC trungbình sau dùng thuốc là 8,1 ± 1,7 mm (đo bằng nong Hegar)

- Tác dụng gây sẩy thai: MSP có tác dụng gây sẩy thai ở các tuổi thaikhác nhau Tỷ lệ thành công phụ thuộc vào tuổi thai, liều lượng và cách dùng

Có thể dùng MSP đơn độc hoặc kết hợp với mifepristone

- Tác dụng dự phòng và điều trị băng huyết sau đẻ: nghiên cứu của Brien

và cộng sự năm 1998 đã công bố kết quả của MSP dùng đường đặt trực tràng

để điều trị cho 14 trường hợp chảy máu sau đẻ không đáp ứng với điều trịbằng Oxytoxin và Ergometrin[30] Sau khi đặt 1.000mcg misoprostol trong 3phút, tất cả các trường hợp này đều không chảy máu do tử cung co chặt vàkhông phải dùng thêm một phương pháp cầm máu nào khác [29]

- Làm chín muồi CTC gây chuyển dạ: được áp dụng trong các trườnghợp thai quá ngày sinh, thai bệnh lý, thiểu ối, vỡ ối non

- Về độc tính của Misoprostol: năm 1991 có một báo cáo ghi nhận trẻ bị

dị dạng có thể do dùng misoprostol để gây sẩy thai thất bại Khả năng gây độc

và gây dị dạng có thể do tác dụng co cơ tử cung gây thiếu máu cho thai nhi.Ngộ độc MSP cần được điều trị tích cực bằng cách uống than hoạt Nếu dodùng thuốc đặt âm đạo cần lấy hết thuốc chưa tan hết và rửa sạch âm đạo.Một ưu điểm của thuốc là giá rẻ, dễ bảo quản và dễ sử dụng Liều độc củathuốc chưa được xác định trên người Những triệu chứng quá liều do dùngthuốc là: Khó thở, co giật, nhịp tim chậm và hạ huyết áp

- Tác dụng phụ: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, sốt, đau bụng, rét…Tuy nhiêncác tác dụng phụ này thường nhẹ và đáp ứng với các thuốc điều trị thôngthường So với các prostaglandin khác thì misoprostol ít tác dụng lên hệ timmạch, hệ hô hấp nên có thể dùng cho các bệnh nhân cao huyết áp và hen Cáctác dụng phụ thường mất đi sau khi dùng thuốc từ 3 đến 5 giờ

1.2.2 Mifepristone

1.2.2.1 Dược động học

- Mifepristone là một hormon steroid, chất này có tác dụng ngăn cản sựhoạt động của progesteron và glucocorticoid, do tranh chấp mạnh mẽ với thụthể tiếp nhận của 2 chất này Thử nghiệm sinh học trên động vật đã chỉ rarằng chất này có tác dụng kháng progestin và glucocorticoid Progesteron rấtcần thiết cho sự hình thành và phát triển thai nghén Vì cơ chế nàyMifepristone có thể gây sẩy thai

- Hấp thu, chuyển hoá và thải trừ:

+ Mifepristone được dùng theo đường uống Nồng độ của mifepristonetrong huyết tương đạt đỉnh cao nhất vào thời điểm 1 giờ sau khi uống Liềudùng của mifepristone có thể thay đổi trong khoảng từ 50mg đến 800mg.Sau khi uống mifepristone được hấp thu vào máu, chuyển hoá tại hệ tuầnhoàn Nghiên cứu trên khỉ người ta thấy rằng nếu dùng đường tiêm bắp thìmifepristone hấp thu vào máu rất chậm Trên người để phá thai dùng đườngđặt âm đạo không phải là cách có hiệu quả Độ thanh thải của mifepristonetrên người là 30 lít/ ngày, thấp hơn so với Estrone Sulfat (160 lít/ ngày) vàthấp hơn nhiều so với Cortisol (200 lít/ ngày) Đây là 2 Steroid tự nhiên có độthanh thải thấp ở người Điều này cần lưu ý khi dùng mifepristone để phá thaithì cần phải lựa chọn liều nhỏ nhất có thể được và đặc biệt phải lưu ý trênnhững người suy gan suy thận mifepristone không gắn kết với GlobulinCortisol và Steroid sinh dục

+ Sau khi dùng đường uống với liều từ 50 -800mg thì nồng độmifepristone trong huyết thanh đạt cao nhất sau 1 giờ Dùng với liều duy nhất100mg hoặc ít hơn thì thời gian bán huỷ là 20 – 25 giờ, sau đó là đào thảihoàn toàn Nếu dùng liều từ 200 – 800mg thì đầu tiên có sự phân bố lại thuốctrong cơ thể kéo dài từ 6 – 10 giờ, sau đó dừng ở mức độ cao trong vòng 24

giờ Nếu dùng với liều cao như thế này không có sự khác biệt về nồng độmifepristone trong huyết thanh trong vòng 48 giờ, trong thời gian này nồng

độ mifepristone trong huyết tương dao động rất thấp Đường đào thải chủ yếucủa mifepristone là qua phân, qua nước tiểu (đường thận < 10%)

1.2.2.2 Tên và công thức hoá học

Tên hoá học là (11 - [4-(Dimethylanimo) Phenyl]-17-Hydroxyl Propynyl ] - (11ß, 17ß ) - Estra - 4,9 - dien - 3 One)

- Dạng trình bày: thuốc được trình bày dưới dạng viên nén hàm lượng200mg

1.2.2.4 Sử dụng trong sản khoa

- Nhiều ứng dụng lâm sàng của mifepristone được nghiên cứu nhưngphần lớn là sử dụng để phá thai Khi sử dụng đơn thuần trong giai đoạn đầuthai nghén mifepristone gây sẩy thai từ 60 -80% Hiệu quả phá thai đạt đến95% nếu dùng phối hợp Prostaglandin sau 48 giờ Do có khả năng làm giãn

nở và mềm CTC nên nó được sử dụng để chuẩn bị cho phá thai 3 tháng đầucũng như phá thai 3 tháng giữa

- Mifepristone được chứng minh là có hiệu qủa tránh thai cao được dùngnhư một biện pháp tránh thai khẩn cấp sau giao hợp Mifepristone có tác dụng

tránh thai thông qua cơ chế làm hỏng niêm mạc cử cung ở liều thấp, mà ởliều này không làm thay đổi hóc môn khác trong kỳ kinh [7] Mifepristonecũng được thử nghiệm về các ứng dụng khác trong sản phụ khoa như điều trịlạc nội mạc tử cung, u xơ tử cung…Bên cạnh đó, thuốc cũng được sử dụng đểđiều trị các bệnh khác dựa vào tác dụng kháng glucocorticoid như bệnhCushing, hay làm giảm áp lực nhãn cầu trong bệnh glocom …

- Tác dụng phụ: có rất ít tác dụng phụ xảy ra sau khi uống mifepristonethường gặp là: nôn, buồn nôn, đau bụng, ra máu âm đạo Những tác dụng phụnày thường rất nhẹ, ít khi có ra máu âm đạo Nếu có ra máu âm đạo chỉ gặpvới lượng rất ít

1.3.Tình hình phá thai bằng thuốc

1.3.1.Tình hình phá thai bằng thuốc trên thế giới

- Phương pháp phá thai nội khoa làm tăng khả năng tiếp cận với dịch vụphá thai an toàn bởi vì các thầy thuốc có thể cung cấp phương pháp này ởnhững nơi mà không sẵn có biện pháp phá thai ngoại khoa Sau nhiều nghiêncứu, các nhà khoa học đã đi đến nhất trí rằng phác đồ mifeprstone kết hợp vớiProstaglandin thích hợp, có thể được cung cấp một cách an toàn, hiệu quả vàđược phụ nữ ở các nước chấp nhận

- Phá thai bằng misoprostol đơn thuần có nhiều hứa hẹn nhằm tăng thêm

sự lựa chọn phác đồ phá thai cho người phụ nữ Nhiều nghiên cứu được tiếnhành để đánh giá tính hiệu quả của misoprostol dùng đơn thuần trong phá thai

3 tháng đầu và 3 tháng giữa Vì misoprostol sẵn có ở thị trường, giá rẻ và dễ

sử dụng Hầu hết các nghiên cứu đã xác nhận tính hiệu quả của misoprostolvới liều 800 mcg đặt âm đạo và lặp lại nhiều lần cho tới khi thai sẩy xong

- Phương pháp phá thai nội khoa đã được thực hiện ở Pháp từ năm 1989.Khi kết hợp mifepristone với misoprostol tỷ lệ thành công có thể lên đến 97%cho tuổi thai đến hết 9 tuần

- Marc và cộng sự đã so sánh phác đồ kết hợp mifepristone vàProstaglandin để chấm dứt thai nghén đến hết 9 tuần với liều và đường dùngkhác nhau Tỷ lệ thành công gây sẩy thai hoàn toàn trong khoảng từ 94-97,5%[9].

- Carbonell và cộng sự đã nhận thấy tiêu chảy là tác dụng phụ chủ yếucủa misoprostol, chiếm tỷ lệ từ 50% đến 70% phụ nữ phá thai bằngmisoprostol đơn thuần Các tác dụng phụ khác bao gồm: nôn, buồn nôn, sốt,

ớn lạnh và đau đầu Các tác dụng phụ này thường nhẹ, không kéo dài và nóichung không cần điều trị

- Theo Tang và cộng sự năm 2003 thì 200 mg mifepristone cũng có tácdụng như sử dụng 600mg Sử dụng phác đồ 200 mg mifepristone và tiếp theo

24 – 48 giờ sau sử dụng 800 mcg misoprostol đường âm đạo cho tuổi thai đếnhết 9 tuần, tỷ lệ sẩy thai hoàn toàn là 93,8-98,2%.[25]

- Phác đồ điều trị dựa trên bằng chứng khoa học của phá thai bằng thuốc

áp dụng cho tuổi thai 64-84 ngày trong hướng dẫn của tổ chức Y tế thế giớinăm 2012 là: 200 mg mifepristone sau 36-48 giờ áp dụng 800 mcgmisoprostol đặt âm đạo và sau đó tiếp tục sử dụng 400 mcg misoprostol mỗi 3giờ cho đến 4 liều bổ sung đường âm đạo hoặc ngậm dưới lưỡi

- Một số nghiên cứu chỉ ra rằng với tuổi thai lớn thì việc sử dụng liềumisoprostol đầu tiên bằng đường âm đạo là quan trọng bởi nó tạo ra nhữnghiệu quả lớn hơn trên cổ tử cung và hàm lượng thuốc trong huyết tương tồntại ở ngưỡng cao kéo dài cho đến 6 giờ sau, so sánh với việc sử dụng nhữngđường khác

- Những nghiên cứu dược lý tại Hồng Kong (Tang-2009) chỉ ra rằng kể

từ khi bắt đầu ra máu sự hấp thụ misoprostol theo đường âm đạo giảm đi mộtcách đáng kể Đó chính là lý do vì sao những liều misoprostol tiếp theo sửdụng theo đường ngậm dưới lưỡi cho hiệu quả tốt hơn

- Đỉnh misoprostol trong huyết tương của những liều tiếp theo bằngđường ngậm dưới lưỡi là tương đương nhau Vì vậy không có lượngmisoprostol tích lũy với liều nhắc lại sau mỗi 3 giờ, được chỉ ra trong nghiêncứu của Tang và cộng sự, 2009.

- Sau liều misoprostol dưới lưỡi, co bóp cơ tử cung trở nên nhanh hơn vàkéo dài hơn so với sau khi đặt thuốc đường âm đạo, nhưng co bóp cơ bắt đầugiảm sau 3 giờ so sánh với 4 – 5 giờ sau khi đặt thuốc âm đạo (Aronsson,2004) Tiêu chảy, sốt và rét run là những tác dụng phụ phổ biến sau khi đặtmisoprostol dưới lưỡi (Von Hertzen, 2007) Phác đồ điều trị này được phụ nữchấp nhận, hầu hết phụ nữ sẩy thai hoàn toàn chọn lựa phương pháp này cholần phá thai sau và đường ngậm dưới lưỡi được coi là thuận tiện và đảm bảo

sự riêng tư, kín đáo trong quá trình phá thai (Hamoda, 2005)

- Kết quả của những nghiên cứu phá thai 3 tháng giữa chỉ ra hiệu quả cóphần cao hơn, thời gian tính đến lúc sẩy thai ngắn hơn và ít đau hơn khikhoảng cách giữa mifepristone và misoprostol là 36-48 giờ so sánh vớikhoảng cách 24 giờ Điều này dường như là đặc thù, nhất là với tuổi thaimuộn hơn, sau 16 tuần tuổi (Mentula, 2011) Mặc dù vậy cho đến nay chưa cónghiên cứu nào so sánh khoảng cách 24 giờ và 48 giờ áp dụng với tuổi thaimuộn của thai kỳ 3 tháng đầu

- Trong một nghiên cứu được tiến hành bởi Mentula và cộng sự ( 2011)

227 phụ nữ phá thai trong độ tuổi thai từ 13 – 24 tuần được đưa ra một cáchngẫu nhiên để bắt đầu sử dụng misoprostol (400mcg mỗi 3 giờ), một hoặc haingày sau khi sử dụng mifepristone Trong phân tích điều trị có chú ý thời giantính đến lúc sẩy thai trung bình của nhóm một ngày dài hơn so với nhóm haingày khoảng 1 giờ (8,5 giờ so với 7,2 giờ với P=0,038) Tuy vậy, trong phântích theo đề cương nghiên cứu, tỷ lệ cần can thiệp bằng hút thai ngoại khoacao hơn trong nhóm hai ngày (30/115 “25%” so với 40/112 “37%” ) với độ

tin cậy 95% và độ lệch chuẩn 0,3-24,1 với P=0,44 Phân tích nhóm nhỏ chỉ rarằng thời gian tính đến lúc sẩy thai trung bình trong nhóm một ngày dài hơnkhoảng 3 giờ đối với những phụ nữ chưa sinh bằng đường âm đạo và khi tuổithai vượt quá 16 tuần.

- Mặc dù phác đồ điều trị 36-48 giờ là “tiêu chuẩn vàng” được khuyếncáo trong một văn bản hướng dẫn và được sử dụng thường quy tại nhiều nướcphát triển ở Châu Âu, phác đồ này vẫn chưa được đăng ký chính thức ở mộtquốc gia nào Do tính an toàn và hiệu quả của phác đồ điều trị này, phá thaibằng thuốc sử dụng mifepristone và misoprostol nên được khuyến cáo và baogồm trong chuẩn quốc gia tại những nước đang sử dụng các phương phápkém hiệu quả và thiếu cập nhật Nếu phác đồ 24 giờ được chứng minh làkhông kém hơn so với phác đồ 48 giờ, nó có thể được khuyến cáo trongnhững hoàn cảnh mà ở đó phụ nữ quay lại sử dụng misoprostol sau một ngàydùng mifepristone thuận lợi hơn là sau hai ngày

- Một số nghiên cứu đã chỉ ra hiệu quả của phác đồ 200 mg mifepristonesau 36-48 giờ dùng 800 mcg misoprostol và tiếp tục bằng liều 400 mcgmisoprostol đường uống, đặt âm đạo hoặc ngậm dưới lưỡi Tỷ lệ sẩy thai hoàntoàn là 91,7% trong nghiên cứu của Lokeland và cộng sự tại Norway, trong

đó liều 800mcg misoprostol đặt âm đạo đầu tiên được dùng tiếp theo bằngnhiều liều 400 mcg misoprostol đường uống áp dụng cho tuổi thai từ 64-84ngày trên 254 phụ nữ Số liệu hồi cứu của Aberdeen trên 1029 phụ nữ (Prof.Allan Templeton; personal communication) chỉ ra rằng tỷ lệ sẩy thai hoàntoàn giảm đi khi tuổi thai tăng lên (kể từ 98,3% với tuổi thai 8-9 tuần tuổi,xuống khoảng 95,9% với tuổi thai 20 tuần tuổi và chảy máu nặng cần nạo cấpcứu buồng tử cung tăng từ 0,4 ở tuổi thai 8-9 tuần lên 1,1 -1,8% với tuổi thai

20 tuần) Đó chính là lý do vì sao phụ nữ có thai trên 63 ngày thường đượcđiều trị tại cơ sở y tế cho đến sau khi sẩy thai Những số liệu này chỉ ra rằng

trong phá thai muộn của thai kỳ ba tháng giữa hầu hết phụ nữ khoảng 75%sẩy thai trong vòng 6 giờ sau khi bắt đầu sử dụng misoprostol Với tuổi thailớn hơn, thời gian tính đến lúc sẩy thai trung bình khoảng 6-7 giờ Ashok vàcộng sự (Contraception 2004) đánh giá hiệu quả và tính an toàn, những yếu tốảnh hưởng đến kết quả phá thai bằng thuốc với tuổi thai 13 -21 tuần tạiAberdeen Scotland, sử dụng 200 mg mifepristone sau 36-48 giờ dùng 800mcg misoprostol và tiếp tục bằng liều 400 mcg misoprostol đường uống hoặcđặt âm đạo trong 1002 phụ nữ tham gia nghiên cứu thì có 2 phụ nữ sảy thaitrước khi sử dụng misoprostol và 97,1% phụ nữ đã sảy thai hoàn toàn trongnăm liều misoprostol, can thiệp ngọai khoa chiếm 8,1% để kết thúc thainghén hoàn toàn Các tác giả kết luận rằng mifepristone phối hợp vớimisoprostol là phác đồ hiệu quả và an toàn áp dụng cho phá thai bằng thuốc.

1.3.2 Tình hình phá thai bằng thuốc tại Việt Nam

- Tại Việt Nam phương pháp phá thai nội khoa lần đầu tiên được nghiêncứu năm 1992 tại Bệnh viện Phụ Sản Hùng Vương Nghiên cứu tiếp theođược thực hiện từ tháng 1/1995 đến tháng 4/1996 Năm 1997, Bệnh việnHùng Vương và hội đồng dân số đã tiến hành nghiên cứu để tìm hiểu tínhthực thi của một phác đồ đơn giản với 200mg mifepristone và 400mcgmisoprostol Người phụ nữ có thể chọn uống thuốc tại cơ sở y tế hoặc tại nhà.Các nghiên cứu ở Việt Nam cho thấy phá thai bằng thuốc có hiệu quả cao Tỷ

lệ gây sẩy thai từ 92-96% tương đương với nhiều kết quả được báo cáo trênthế giới Phụ nữ Việt Nam chấp nhận và lựa chọn phương pháp phá thai bằngthuốc vì họ nghĩ rằng phương pháp này an toàn hơn, tự nhiên hơn và ít ảnhhưởng đến sức khỏe của họ.So với nạo hút thai những thuận lợi của phươngpháp này được biết là tránh được nguy cơ thủng tử cung, dính buồng tử cunghay tổn thương cổ tử cung và cũng không gây tai biến liên quan đến gây tê,gây mê

- Một nghiên cứu được tiến hành năm 2001 phối hợp giữa Tổ chứcPopcouncil và Tổ chức Gynuity tại 7 cơ sở tuyến trung ương và tuyến tỉnh(trong đó có Bệnh viện Phụ Sản Trung ương) và một số cơ sở tuyến huyện(Bệnh viện huyện Hóc Môn thành phố Hồ Chí Minh) với liều 200 mgmifepristone đường uống và 400mcg misoprostol đường uống sau dùngmifepristone hai ngày trên 1564 phụ nữ Kết luận từ nghiên cứu này là: tuổithai trong nghiên cứu này là tới 56 ngày (8 tuần tuổi) tại tất cả các cơ sở thamgia nghiên cứu Tỷ lệ thành công của nghiên cứu là 89%.

- Nghiên cứu của Nguyễn Thị Hồng Minh năm 2004 đã so sánh hai phácđồsử dụng 200 mg mifepristone sau 48 giờ dùng 2 viên misoprostol vớiphácđồ misoprostol đơn thuần (sử dụng 800 mcg misoprostol/ lần x 3 lần), cứ3giờ một lần bằng đường đặt âm đạo hay ngậm dưới lưỡi cho thấy:

+ Tỷ lệ thành công của phác đồ mifepristone phối hợp với misoprostol là 98%.+ Tỷ lệ thành công của phác đồ misoprostol đơn thuần là 89%

+ Về tính an toàn và tác dụng phụ của hai phương pháp: tác dụng phụcủa phác đồ phối hợp mifepristone với misoprostol có tần suất ít hơn vàkhông rõ nét hơn so với phác đồ misoprostol đơn thuần

+ Sự chấp nhận của người phụ nữ với hai phác đồ phá thai nội khoa: ởphác đồ 1 tỷ lệ chị em bằng lòng cao hơn phác đồ 2 (96% so với 88%)

- Năm 2007-2009 đề tài NCKH cấp Bộ, hợp tác với Tổ chức Y tế thếgiới mang tên “Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hai liều dùng và haiđường dùng của misoprostol để đình chỉ thai nghén sớm – Mã số A35148”.Sau hai năm thực hiện phá thai bằng thuốc đến hết 63 ngày tuổi (9 tuần) tại ba

cơ sở sản phụ khoa lớn trên cả nước là Bệnh viện Phụ Sản Trung ương, Bệnhviện Phụ Sản Hà Nội và Bệnh viện Từ Dũ Tổng số mẫu đề tài thực hiện là

463 trường hợp, phân đều cho ba nhóm tuổi thai ≤ 49 ngày tuổi, 50-56 ngàytuổi và từ 57-63 ngày tuổi Đây là một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu

nhiên có đối chứng sử dụng 200 mg mifepristone và tiếp theo 24 giờ sau đó

sử dụng hai loại phác đồ loại 400 mcg hoặc 800 mcg misoprostol theo haiđường: đường đặt tại cùng đồ âm đạo hoặc đường ngậm dưới lưỡi Kết quả tạiViệt Nam cho thấy:

+ Tỷ lệ thành công chung là từ 85-95,2%

+ Tỷ lệ thành công ở nhóm sử dụng phác đồ 800 mcg misoprostol là94,7% cao hơn tỷ lệ 87,6% ở phác đồ 400 mcg misoprostol

+ Tỷ lệ thành công của nhóm ngậm dưới lưỡi là 93,9% cao hơn ở nhómđặt âm đạo là 88,2%

+ Các tác dụng phụ khá tương đồng ở các nhóm: 92% phụ nữ hài lòngvới phương pháp này, 72% thích dùng thuốc ở cơ sở y tế

- Năm 2010 Bệnh viện Phụ Sản Trung ương phối hợp với Tổ chứcConcept Foundation tiến hành nghiên cứu tại 6 cơ sở đại diện cho các vùngđịa lý của Việt Nam (Bắc – Trung – Nam) Tại tuyến Trung ương và tuyếntỉnh có Bệnh viện Phụ Sản Trung ương (Hà Nội), Trung tâm SKSS tỉnhKhánh Hòa và khoa Sản Bệnh viện Đa khoa tỉnh Khánh Hòa, Bệnh viện Từ

Dũ (Tp Hồ Chí Minh) Tại tuyến huyện là Trung tâm Y tế huyện Cam Ranh(tỉnh Khánh Hòa), Bệnh viện quận Tân Bình (Tp Hồ Chí Minh) Kết quảchung của nghiên cứu là:

+ Tỷ lệ thành công chung cho tuổi thai đến hết 9 tuần tuổi là 96,7%.+ Tai biến và tác dụng phụ gặp rất ít và ở mức độ nhẹ: buồn nôn là 10%,đau đầu, chóng mặt là 9,2%, tiêu chảy 7,5%

+ Không có trường hợp nào phải nằm viện điều trị

+ Tỷ lệ hài lòng và rất hài lòng ở chị em sử dụng phác đồ phá thai bằngSun Medabon là 94,6%

- Phá thai ba tháng giữa bằng misoprostol đơn thuần đã được nhiều tácgiả trong nước nghiên cứu và áp dụng rộng rãi tại các bệnh viện tuyến trung

ương và tuyến tỉnh.Hầu hết các nghiên cứu trong cả nước đều sử dụng phác

đồ dùng 200 mcg misoprostol mỗi 6 giờ gây sảy thai Gần đây tác giả NguyễnHuy Bạo đã áp dụng thành công phác đồ 400 mcg misoprostol đặt âm đạo hoặcngậm cạnh má mỗi 3 giờ, tối đa 5 liều, tỷ lệ thành công đạt 97-98% Kiểm soát

tử cung sau sẩy thai chiếm tỷ lệ 98,8% - 100% theo báo cáo của các tác giả BùiSương, Nguyễn Huy Bạo và Lê Hoài Chương Như vậy tỷ lệ kiểm soát tử cungsau khi sẩy thai đều rất cao đối với các báo cáo trong nước Đối với các nghiêncứu trên thế giới tỷ lệ này rất thấp chỉ vào khoảng 8-20%

- Năm 2008 Bệnh viện Phụ Sản Trung ương phối hợp với tổ chứcGynuity tiến hành nghiên cứu “So sánh ngẫu nhiên mifepristone kết hợp vớimisoprostol và misoprostol đơn thuần để phá thai cho tuổi thai từ 14-21 tuần.Tất cả phụ nữ có thai từ 14-21 tuần đủ điều kiện tham gia nghiên cứu sẽ đượcngẫu nhiên phân vào một trong hai phác đồ Phác đồ 1: uống 200mgmifepristone, sau 24 giờ áp má 400 mcg misoprostol mỗi 3 giờ (tối đa 5 liều).Phác đồ 2: uống placebo, sau 24 giờ áp má 400 mcg misoprostol mỗi 3 giờ(tối đa 5 liều) Kết quả nghiên cứu cho thấy:

+ Tỷ lệ thành công ở nhóm phối hợp mifepristone và misoprostol là86,7%, nhóm misoprostol đơn thuần là 78%

+ Sổ rau tự nhiên tại nhóm phối hợp mifepristone và misoprostol là 89%;Nhóm misoprostol đơn thuần là 59%

+ Thời gian ra thai trung bình ở nhóm 1 là 2,5 giờ; Ở nhóm 2 là 10, 5 giờ.+ Liều misoprostol 4,4 viên ở nhóm 1 và 6,4 viên ở nhóm 2

+ Tổng số thất bại ở phác đồ 1 là 18; phác đồ 2 là 51

+ Cả hai phác đồ có 18 trường hợp phải dùng thủ thuật gắp thai và rau

Số trường hợp còn lại sử dụng tiếp mifepristone và misoprostol (Bệnh việnHùng Vương) và misoprostol đơn thuần (Bệnh viện Phụ Sản Trung ương) đềucho kết quả tốt

+ Tác dụng phụ và tai biến: không có trường hợp nào phải truyền máucũng như không có tai biến nào được ghi nhận ở cả hai nhóm Tác dụng phụ ở

cả hai nhóm là tiêu chảy, buồn nôn và nhức đầu

+ Sự hài lòng của khách hàng là > 90% Phụ nữ ở hai nhóm đều hài lòngvới phương pháp họ nhận được và chị em chấp nhân tương đối tốt thời giannằm viện Có sự khác nhau có ý nghĩa thống kê là phụ nữ trong nhómmifepristone và misoprostol ghi nhận điều tốt nhất của so với phương pháp lànhanh nhóm misoprostol đơn thuần

+ Thời gian nằm viện trung bình của nhóm mifepristone và misoprostol

là 1,5 ngày so với nhóm misoprostol đơn thuần là 2,4 ngày

- Theo thống kê của Trung tâm tư vấn Sức khỏe sinh sản – Kế hoach hóagia đình Bệnh viện Phụ Sản Trung ương 6 tháng đầu năm 2013 có 2979trường hợp phá thai, phá thai ngoại khoa là 2787 trường hợp, phá thai nộikhoa là 192 Trong số đó có 173 thai sống từ 10 đến hết 12 tuần Hiện nayHướng dẫn quốc gia cho phép phá thai bằng thuốc cho tuổi thai đến hết 9 tuầntuổi, chưa có một nghiên cứu nào áp dụng phương pháp phá thai bằng thuốcbằng cách áp dụng mifepristone và misoprostol cho tuổi thai từ 10 đến hết 12tuần Dựa vào thực tế Việt Nam, việc đưa vào sử dụng phương pháp phá thaibằng thuốc một cách an toàn, hiệu quả và dễ sử dụng là cần thiết Việc kếthợp mifepristone và misoprostol đã được Bộ y tế cho phép áp dụng cho tuổithai đến hết 9 tuần tuổi và tuổi thai từ 13 đến hết 22 tuần tuổi các cán bộ y tếphải được đào tạo về phá thai bằng thuốc và phải thành thạo thủ thuật ngoạikhoa mới được thực hiện phương pháp này