Bài viết trình bày đánh giá hiệu quả và tính an toàn của truyền methylprednisolone liều tải (pulse steroid) và cyclophosphamide truyền tĩnh mạch định kỳ hàng tháng trong 6 tháng ở 34 bệnh nhân (BN) suy thận tiến triển nhanh tại khoa Thận, Bệnh viện Chợ Rẫy.
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TỒN CỦA PULSE METHYLPREDNISOLONE VÀ CYCLOPHOSPHAMIDE TRUYỀN TĨNH MẠCH Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN TIẾN TRIỂN NHANH Trần Thị Bích Hương*, Trần Văn Vũ**, Nguyễn Ngọc Lan Anh***, Bùi Thị Ngọc Yến***, Nguyễn Minh Tuấn**** TÓM TẮT Mở đầu: Methylprednisolone liều tải cyclophosphamide truyền tĩnh mạch tháng điều trị ức chế miễn dịch dùng BN suy thận tiến triển nhanh nguyên miễn dịch Mục tiêu: Đánh giá hiệu tính an tồn truyền methylprednisolone liều tải (pulse steroid) cyclophosphamide truyền tĩnh mạch định kỳ hàng tháng tháng 34 bệnh nhân (BN) suy thận tiến triển nhanh khoa Thận, Bệnh viện Chợ Rẫy Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế đồn hệ can thiệp tiền cứu, khơng chứng Kết quả: Từ 1/2014 đến 3/2016, 34 BN suy thận tiến triển nhanh với 31 BN viêm thận lupus, BN bệnh thận IgA, 26 BN dùng pulse steroid, 31/34 BN hoàn tất đợt truyền cyclophosphamide Trung vị liều cyclophosphamide tích tụ 3,8g Hầu hết BN (23/26; 88,5%) khơng đáp ứng với pulse steroid Với cyclophosphamide, 21/31 viêm thận lupus (72,4%) đáp ứng với 2/29 (6,9%) đáp ứng hoàn tồn 19/29 (65,5%) đáp ứng khơng hồn tồn Giảm 7/11 (63,3%) BN chạy thận nhân tạo so với ban đầu Chỉ bệnh nhân bệnh thận IgA đáp ứng khơng hồn tồn với pulse steroid CYC Tỷ lệ nhiễm trùng cao lần nhập viện (22/34), chủ yếu nhiễm trùng hô hấp, giảm dần tháng Các tác dụng ngoại ý cyclophosphamide Kết luận: Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch có hiệu hồi phục chức thận BN suy thận tiến triển nhanh viêm thận lupus Cần cân nhắc việc dùng pulse steroid nguy nhiễm trùng gia tăng sau pulse BN suy thận tiến triển nhanh Từ khóa: Suy thận tiến triển nhanh, viêm thận lupus, bệnh thận IgA, pulse steroid, cyclophosphamide ABSTRACT EVALUATE THE EFFECTIVENESS AND SAFETY OF PULSE METHYLPREDNISOLONE AND INTRAVENOUS CYCLOPHOSPHAMIDE IN RAPIDLY PROGRESSIVE RENAL FAILURE Tran Thi Bich Huong, Tran Van Vu, Nguyen Ngoc Lan Anh, Bui Thi Ngoc Yen, Nguyen Minh Tuan * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 179 - 187 Bachground: Pulse methylprednisolone and monthly intravenous cyclophosphamide are immunosuppressive treatments for rapidLy progressive renal failure (RPRF) relating to immunologic etiolology Objectives: To evaluate the effectiveness and safety of pulse methylprednisolone (pulse steroid) and monthly intravenous cyclophophamide (CYC) for months in 34 RPRF cases at Nephrology Department, Cho Ray Hospital Method: An uncontrolled, interventional, prospective cohort study * Bộ môn Nội, Đại Học Y Dược, Tp Hồ Chí Minh, **Khoa Thận, Bệnh viện Chợ Rẫy, *** Khoa Thận nhân tạo, Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: PGS Trần Thị Bích Hương, ĐT 0938817385, Email: huongtrandr@yahoo.com Chuyên Đề Niệu - Thận 179 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Results: From 1/2014 to 3/2016, of 34 RPRF patients, we had 31cases of lupus nephritis, of IgA nephropathy Among them, 26/34 cases were indicated for pulse steroid and 31/34 cases completed monthly intravenous cyclophosphamide for months Median accumulative dose of CYC was 3.8g Most of them (23/26, 88.5%) did not respond to pulse steroid In terms of CYC, 21/31 cases of lupus nephritis (72.4%) responded with 2/29 (6.9%) complete and 19/29 (65.5%) partial remission A reduction of 7/11 (63.3%) discontinued hemodialysis compared to the recruited time Only in cases of IgA nephropathy obtained a partial resmission to pulse steroid and CYC The infection rate was highest in the first hospitalization (23/34 cases), mainly pulmonary infection, and this rate gradually decreased over months Other adverse effects of CYC were rare Conclusion: Intravenous CYC was effective to recover kidney function in lupus nephritis with RPRF It is crucial to balance between the effect of pulse steroid and the risks of infection in these patients Keywords: RapidLy progressive renal failure, lupus nephritis, IgA nephropathy, pulse steroid, cyclophosphamide tháng BN suy thận tiến triển nhanh khoa ĐẶT VẤN ĐỀ Thận, Bệnh viện Chợ Rẫy Suy thận tiến triển nhanh (Rapid progressive ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁP NGHIÊN CỨU renal failure, RPRF) dạng suy thận nặng, diễn tiến nhanh đến suy thận mạn giai đoạn cuối Đối tượng nghiên cứu vài tuần đến vài tháng RPRF nhiều Các bệnh nhân (BN) người trưởng thành nguyên nhân khác gây ra, thường gặp nhập khoa Thận bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng viêm cầu thận, bệnh lý mạch máu 1/2014 đến tháng 3/ 2016, chẩn đoán suy ống thận mô kẽ Năm 2013, Fujii T(6) nghiên thận tiến triển nhanh (creatinine huyết cứu hồi cứu 56.567 BN nhập viện khoa tăng 50% eGFR giảm > 50% so với Hồi sức tích cực bệnh viện Tokyo, ghi nhận thời gian tháng trước nhập tần xuất RPRF 1,1% BN, tử vong 8% thấp viện) đồng ý tham gia nghiên cứu Loại trừ: tổn thương thận cấp (17,5%) Tỷ lệ điều trị suy thận mạn giai đoạn cuối với kích thước thay thận s-AKI (0,17%) thấp so với thận nhỏ siêu âm, tổn thương thận cấp, suy AKI (2,16%) Methylprednisolone liều tải thận cấp, thai kỳ, BN 80 tuổi, hồ sơ cyclophosphamide truyền tĩnh mạch xem không đủ số liệu nghiên cứu điều trị giúp hồi phục chức thận với Phương pháp nghiên cứu RPRF bệnh lý nguyên miễn dịch Thiết kế nghiên cứu viêm thận lupus, viêm mạch máu, v.v.(4), (8) ,(13) Ba nhóm nguyên nhân gặp BN suy thận Thiết kế đồn hệ can thiệp tiền cứu, khơng tiến triển nhanh bệnh viện Chợ rẫy chủ yếu chứng viêm thận lupus, bệnh thận IgA, viêm mạch Quy trình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch máu u hạt Wegener(19).Việc điều trị ức chế Dùng Methylprednisolone liều tải (pulse steroid) miễn dịch BN suy thận nặng thách thức Trong lần nằm viện đầu tiên, BN với nhà lâm sàng làm tăng nguy nhiễm truyền methylprednisolone (Solumedrol*) liều trùng biến chứng, chưa thể biết tải 0,5g/ngày x ngày liên tiếp, khơng có khả hồi phục chức thận(17) chống định nhiễm trùng diễn tiến Nghiên cứu đánh giá hiệu tính an chưa ổn định, tăng huyết áp tăng đường toàn điều trị truyền solumedrol liều tải huyết chưa kiểm sốt, xuất huyết tiêu hóa (pulse steroid) truyền tĩnh mạch tiến triển Sau ngày dùng liều tải, liều cyclophosphamide định kỳ hàng tháng solumedrol giảm liều 80-40mg 180 Chuyên Đề Niệu - Thận Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 chuyển sang uống với liều tương đương giảm liều dần Cyclophosphamide truyền tĩnh mạch tháng Nếu BN khơng có chống định cyclophosphamide (CYC) truyền TM, BN giải thích tác dụng ngoại ý CYC BN thân nhân đồng ý (qua bảng đồng thuận tham gia nghiên cứu), BN xét định truyền cyclophosphamide (Endoxan) Trước truyền CYC, BN kiểm tra công thức máu, X quang phổi (loại trừ nhiễm trùng cấp), đánh giá hoạt tính bệnh Cyclophosphamide pha đơn vị pha chế Bệnh viện Chợ Rẫy ngày với liều CYC dùng 0,5g/m2 (liều thấp phác đồ National Institute of Health, NIH, Mỹ 0,51g/m2) BN chống ói metoclopamide 10mg tiêm bắp trước truyền CYC Nếu không phù, BN khuyên uống nhiều nước, kèm truyền lít Natrichlorur 0,9% sau truyền CYC Thể tích, màu sắc nước tiểu, nôn, buồn nôn Nghiên cứu Y học công thức máu kiểm tra vào ngày hôm sau Nếu BN khơng có biến chứng CYC, BN xuất viện hẹn nhập viện sau 28 ngày cho đợt truyền CYC Nếu đợt truyền, ghi nhận BN có nhiễm trùng cấp viêm phổi, tiêu chảy nhiễm trùng, nhiễm trùng da, BN điều trị nhiễm trùng ổn, trì hồn truyền CYC BN hẹn tái khám sau tháng, đánh giá lại trước truyền hội chẩn giảm liều 0,5g (nếu liều 0,5g/m2 > 0,5g) nguy nhiễm trùng còn, dùng liều chuẩn nguy nhiễm trùng Đánh giá hiệu điều trị dựa vào tiêu chí bảng 1- Kết cục nguyên phát: Cải thiện đồng thời lâm sàng, chức thận (giảm creatinine HT >50% so với creatinine đỉnh), ngưng chạy TNT giảm protein niệu 24h < 0,5g 2- Kết cục thứ phát: dựa vào cải thiện creatinine HT, giảm protein, giảm tiểu máu Bảng 1: Các kết đánh giá đáp ứng điều trị Kiểu đáp Lâm sàng Chức thận Protein niệu tiểu máu ứng Đáp ứng Cải thiện, hết phù, thể tích Creatinine HT giảm >50% so với Creatinine HT Giảm protein niệu 24h 250/uL, HC > thất bại lệ thuộc thận nhân tạo 5000/ph Đánh giá tính an tồn cyclophosphamide truyền tĩnh mạch Tính an tồn cyclophosphamide (CYC) dựa vào tác dụng ngoại ý: giảm bạch cầu, viêm bàng quang xuất huyết, kinh, nhiễm trùng sau dùng CYC Điểm dừng nghiên cứu: BN tử vong, BN dấu (ngưng theo dõi), BN thất bại với điều trị cần chạy thận nhân tạo định kỳ trở lại Định nghĩa biến số dùng nghiên cứu Về bệnh nguyên nhân Lupus đỏ hệ thống dựa vào 4/11 tiêu chuẩn Hội Thấp Học Hoa Kỳ Trong đó, viêm thận Chuyên Đề Niệu - Thận lupus BN có tiểu protein > 0,5g/24h, kèm không kèm tiểu máu, trụ niệu bất thường Chúng dựa vào tiêu chuẩn chẩn đốn viêm thận theo SLICC (2012), BN khơng đạt tiêu chuẩn chẩn đoán ACR Phân loại viêm thận lupus theo hệ thống phân loại ISN/RPS 2004 Bệnh thận IgA dựa vào kết lắng đọng chủ yếu IgA vùng gian mạch qua khảo sát miễn dịch huỳnh quang, loại trừ bệnh thứ phát Về huyết học Thiếu máu dựa vào tiêu chuẩn WHO với Hb < 12 g/dL nam < 11 g/dL nữ; Giảm bạch cầu bạch cầu máu < G/L 181 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học lần xét nghiệm (patient-month), từ lúc nhận vào nghiên cứu, chúng tơi có 10 BN tử vong (3 BN lần nhập viện đầu tiên, BN sau theo dõi tháng, BN sau tháng, BN sau tháng), BN dấu Pulse steroid định 29/34 BN, với trung vị thời điểm dùng 7,5 ngày, khoảng tứ phân vị 7-14 ngày sau nhập viện Thời gian nằm viện trung vị 17 ngày với tứ phân vị (17,29 ngày) 11 BN chạy TNT không đáp ứng với pulse steroid (bảng 3) Chỉ 31 BN hoàn tất đợt truyền CYC (bảng 2), BN không truyền đủ đợt do: (1) BN bệnh thận IgA, sau đợt truyền CYC, thất bại điều trị, BN điều trị thay thận, (2) BN lupus đáp ứng hoàn toàn sau lần truyền CYC dấu Liều tích tụ (accumulative dose) đợt truyền CYC trung vị 3,8g (tứ phân vị 3,5g 3,8g), thấp 2,9g, cao 4,3g BN viêm thận lupus có cải thiện xét nghiệm miễn dịch với điều trị, antidsDNA, bổ thể C4 (bảng 2) -Về miễn dịch AntidsDNA dương tính > 50 ng/mL, bổ thể C3 giảm < 70 mg/dL (bình thường 70150mg/dL), bổ thể C4 giảm < 10mg/dL (bình thường 10 - 30mg/dL) Xử lý số liệu Số liệu nghiên cứu xử lý thống kê phần mềm ProJMP (SASS) 12.0 Bằng kiểm định Kolmogorov – Smirnov với mẫu nghiên cứu nhỏ, biến số trình bày dạng trung vị tứ phân vị Giá trị p < 0,05 xem có ý nghĩa thống kê KẾT QUẢ Từ tháng 1/2014 đến tháng 3/2016, chúng tơi có 55 BN chẩn đốn suy thận tiến triển nhanh, với 50 BN viêm thận lupus, BN nguyên nhân khác (3 BN bệnh thận IgA, BN U hạt Wegener, BN xơ chai cầu thận thứ phát) Sau tổng thời gian theo dõi 251 bệnh nhân-tháng Bảng 2: Đặc điểm dân số nghiên cứu lúc nhập viện thời điểm điều trị N Creatinine HT (trung vị, mg/dL) Bệnh nguyên Viêm thận lupus Bệnh thận IgA Số TH Thiếu máu Hct (trung vị) (%) Bổ thể C3 (trung vị) (mg/dL) * Bổ thể C4 (trung vị) (mg/dL) * Số TH giảm C3 (n) * Số TH giảm C4(n) * Số TH AntidsDNA dương tính * Lúc nhập viện Trước truyền CYC đợt Sau truyền CYC đợt Sau truyền CYC đợt 34 34 34 31 2,51 2,75 1,45 1,47 31 31 24,8 43,5 12,3 29 15 (1) 24 31 30 27,1 61 14,8 20 (2) 12 31 18 33 77 21,2 21 (3) 30 13 32,8 83,7 25 15 (3) Ghi chú: (*) xét nghiệm BN lupus, (1) 8/24 TH có antidsDNA hiệu giá > 240 ng/mL, (2) 1/12 TH có antidsDNA hiệu giá > 240 ng/mL, (3) Khơng có TH antidsDNA > 240 ng/mL Đánh giá kết cục nguyên phát Khi thỏa tiêu chí đánh giá đạt ngưng chạy TNT, giảm creatinine HT, giảm protein niệu < 0,5g/24h (bảng 1), chúng tơi ghi nhận: Nhóm viêm thận lupus: sau pulse steroid, khơng có BN đáp ứng hồn tồn, có 7/26 (26,9%) đáp ứng khơng hồn tồn Sau truyền 182 đợt CYC, có 21/31 (72,4%) đáp ứng với 2/29 (6,9%) đáp ứng hoàn toàn 19/29 (65,5%) đáp ứng khơng hồn tồn (bảng 3) Nhóm bệnh thận IgA: Sau pulse steroid có BN đáp ứng khơng hồn tồn (bảng 3) BN đáp ứng khơng hồn tồn sau đợt CYC, đạt protein niệu âm tính, sau đợt truyền CYC thứ 4, creatinine HT tăng dần lên 2,8mg/dL Chuyên Đề Niệu - Thận Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học Bảng 3: Kết cục đáp ứng nguyên phát nhóm nghiên cứu sau điều trị N Pulse steroid CYC đợt CYC đợt CYC đợt CYC đợt CYC đợt CYC đợt 26 30 30 30 29 29 29 Viêm thận lupus Đáp ứng (dựa vào TNT, Scre, Protein niệu) Hồn tồn Khơng hồn Khơng đáp toàn ứng 23 17 13 19 11 20 10 16 16 10 19 Đánh giá kết cục thứ phát dựa vào thay đổi creatinine HT Ở 31 BN viêm thận lupus, tỷ lệ đáp ứng hồn tồn khơng hoàn toàn sau pulse steroid 4/29 (13,8%) Sau truyền đợt CYC 21/29 (72,4%) BN N 3 3 1 Bệnh thận IgA Đáp ứng (dựa vào TNT, Scre, Protein niệu) Hồn tồn Khơng hồn Khơng đáp toàn ứng 2 2 1 lupus đáp ứng hồn tồn khơng hồn tồn Ở BN bệnh thận IgA, BN creatinine không cải thiện sau pulse steroid đợt CYC, BN chạy TNT (bảng 4) Bảng 4: Đánh giá dựa vào thay đổi creatinine huyết tương chạy thận nhân tạo N Pulse steroid CYC đợt CYC đợt CYC đợt CYC đợt CYC đợt CYC đợt 26 30 30 30 29 29 29 Viêm thận lupus Đáp ứng (dựa vào TNT, Scre) Hồn tồn Khơng hồn Khơng đáp tồn ứng 22 12 13 10 11 10 10 10 12 13 10 12 N 3 3 1 Bệnh thận IgA Đáp ứng (dựa vào TNT, Scre) Hồn tồn Khơng hồn Khơng đáp ứng toàn 2 2 0 Bảng 5: Đánh giá đáp ứng dựa vào protein niệu tiểu máu 30 BN viêm thận lupus N Pulse steroid CYC đợt CYC đợt CYC đợt CYC đợt CYC đợt CYC đợt 26 30 30 30 29 29 29 5000/ph qua cặn Addis thể tích nước tiểu 1L/ngày Ngược lại, BN viêm Đánh giá dựa vào chạy thận nhân tạo thận lupus đáp ứng khơng hồn tồn sau đợt, 11 BN viêm thận lupus chạy thận nhân vào bùng phát lupus, diễn tiến suy thận tạo (TNT) lúc nhập viện, BN kèm thay huyết nặng trở lại, phải chạy TNT Như vậy, so với ban tương kèm bệnh vi mạch huyết khối Sau đầu, sau tháng, chúng tơi có BN chạy TNT, hồn tất đợt truyền CYC, BN chạy giảm 7/11 (63,3%) BN so với ban đầu TNT, BN giảm số lần chạy TNT từ lần/tuần, 1-2 lần/tuần, tăng Chuyên Đề Niệu - Thận 183 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Đánh giá kết cục thứ phát dựa vào thay đổi protein niệu Trước truyền CYC, 23/30 (76,7%) BN tiểu protein 24h 3g, sau đợt truyền nhóm BN (17,2%) Sau truyền CYC, 9/29 (31%) đạt protein 24h