Nghiên cứu hiệu quả cải thiện enzym gan của thuốc bổ gan tiêu độc Nhất Nhất ở bệnh nhân tổn thương gan do rượu/hóa chất

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm đánh giá hiệu quả cải thiện enzym gan của thuốc bổ gan tiêu độc Nhất Nhất (BGTĐNN) ở bệnh nhân (BN) có tổn thương gan. Đối tượng và phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên, nhãn mở, đối chứng song song gồm nhóm nghiên cứu sử dụng thuốc BGTĐNN (80 BN) và nhóm chứng sử dụng sylimarin (80 BN) trong 4 tuần tại Khoa Nội tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103.

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CẢI THIỆN ENZYM GAN CỦA THUỐC BỔ GAN TIÊU ĐỘC NHẤT NHẤT Ở BỆNH NHÂN TỔN THƢƠNG GAN DO RƢỢU/HÓA CHẤT Dương Quang Huy*; Nguyễn Bá Vượng* Đặng Lan Anh*; Trần Thị Hồng Long* TĨM TẮT Mục tiêu: đánh giá hiệu cải thiện enzym gan thuốc bổ gan tiêu độc Nhất Nhất (BGTĐNN) bệnh nhân (BN) có tổn thương gan Đối tượng phương pháp: nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên, nhãn mở, đối chứng song song gồm nhóm nghiên cứu sử dụng thuốc BGTĐNN (80 BN) nhóm chứng sử dụng sylimarin (80 BN) tuần Khoa Nội tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103 Kết quả: thuốc BGTĐNN có tác dụng tương đương sylimarin cải thiện enzym gan, thể giảm hoạt độ enzym ALT giá trị tuyệt đối (82,9 ± 30,3 U/L giảm xuống 35,6 ± 19,8 U/L nhóm nghiên cứu; 73,2 ± 17,2 U/L giảm xuống 42,1 ± 31,7 U/L nhóm chứng, p < 0,05) tỷ lệ BN bình thường hóa enzym (71,4% BN sử dụng BGTĐNN 64,5% nhóm uống sylimarin), p > 0,05 Kết luận: thuốc BGTĐNN có hiệu giảm tổn thương gan tương đương với sylimarin * Từ khóa: Tổn thương gan rượu/hóa chất; Bổ gan tiêu độc Nhất Nhất; Enzym gan; Hiệu The Effect of Nhatnhat Anatoxin Drug on Hepatic Enzyme in Patients with Liver Injury Summary Objectives: To determine the efficacy of Nhatnhat anatoxin drug on hepatic enzyme in patients with liver injury Subjects and methods: Open-label, randomized, paralel-group study was carried out on 160 patients with liver injury in Digestive Department, 103 Hospital within weeks, including sylimarin-treated group (80 patients) and Nhatnhat anatoxin drug-treated group (80 patients) Results: Nhatnhat anatoxin drug and sylimarin had equivalent efficacy of hepatoprotection: ALT decreased from 82.9 ± 30.3 U/L to 35.6 ± 19.8 U/L in study group and from 73.2 ± 17.2 U/L to 42.1 ± 31.7 U/L in control group, p < 0.05 The proportion of patients achieved normal ALT were also the same in two groups (71.4% compared with 64.5%, p > 0.05) Conclusion: Nhatnhat anatoxin drug was as good as silymarin on treatment of liver injury * Key words: Liver injury; Nhat Nhat anatoxin drug; Hepatic emzyme; Effect ĐẶT VẤN ĐỀ Gan quan giữ nhiều chức quan trọng thể chức chuyển hóa (glucid, protid, lipid, hormon…), cửa ngõ tiếp nhận khử nhiều chất độc ngoại sinh nội sinh, sản xuất dịch mật giúp tiêu hóa thức ăn, tổng hợp yếu tố đông máu… * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Dương Quang Huy (huyduonghvqy@gmail.com) Ngày nhận bài: 22/02/2016; Ngày phản biện đánh giá báo: 10/03/2016 Ngày báo đăng: 23/03/2016 103 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 Tuy nhiên, gan lại chịu tác động bất lợi nhiều yếu tố khác rượu, hóa chất, virut… làm tế bào gan bị tổn thương, trường hợp cấp tính nặng gây suy gan cấp, diễn biến lâu dài dẫn đến viêm gan mạn, xơ gan, ung thư gan với nhiều biến chứng nguy hiểm ảnh hưởng đến chất lượng sống tính mạng người bệnh Có nhiều phương pháp điều trị hạ enzym gan, phục hồi tổn thương gan, nhiều loại thuốc với chế khác chưa có phác đồ chuẩn khuyến cáo cho vấn đề [1, 2] Thuốc Bổ gan tiêu độc Nhất Nhất thuốc sản xuất dựa thuốc y học cổ truyền Cục Quản lý Dược cho phép lưu hành thị trường từ 2013 Các dược liệu thuốc sử dụng an toàn từ hàng trăm năm Bạch thược, Bạch truật, Diệp hạ châu, Đảng sâm… chứng minh hiệu phục hồi chức gan, giải độc gan [3, 4, 6] Tuy nhiên, sở khoa học tác dụng thuốc chưa có nghiên cứu cụ thể Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài nghiên cứu nhằm thu thập liệu cách xác khoa học về: “Hiệu cải thiện enzym gan thuốc BGTĐNN (so sánh với sylimarin) BN có tổn thương gan” chứng minh thêm tác dụng tốt thuốc đông dược Việt Nam ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu 160 BN tổn thương gan rượu/hóa chất điều trị nội ngoại trú Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng 09 - 2015 đến 12 - 2015, chia làm nhóm: nhóm nghiên cứu gồm 80 BN sử dụng 104 thuốc BGTĐNN nhóm chứng 80 BN sử dụng sylimarin * Tiêu chuẩn chọn BN: - Tuổi ≥ 18 - Xét nghiệm enzym ALT ≥ 1,5 lần giới hạn cao bình thường (≥ 60 U/L) - Tự nguyện tham gia nghiên cứu Chẩn đoán tổn thương gan rượu/hóa chất theo tiêu chí Hội Nghiên cứu bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) năm 2010: BN có tiền sử lạm dụng rượu (đánh giá theo câu hỏi AUDIT Tổ chức Y tế Thế giới) tiếp xúc thường xun với hóa chất (ít giờ/ngày, ngày/tuần liên tục năm), sau loại trừ nguyên gây tổn thương gan khác virut, tắc mật, tự miễn… (đối tượng tổn thương gan hóa chất lựa chọn nghiên cứu công nhân nhà máy Z129, Z131-TCCNQP) [1, 2] Loại khỏi nhóm nghiên cứu BN có ALT < 60 U/L, suy gan với điểm ChildPugh > 9, tổn thương gan virut, phụ nữ có thai cho bú, sử dụng thuốc ảnh hưởng đến enzym gan thời gian nghiên cứu… * Vật liệu nghiên cứu: thuốc BGTĐNN Công ty Dược phẩm Nhất Nhất cung cấp Cục Quản lý Dược Việt Nam cấp phép lưu hành thị trường năm 2013 Một viên nén bao phim BGTĐNN gồm Bạch thược 420 mg, Bạch truật 420 mg, Cam thảo 420 mg, Diệp hạ châu 840 mg, Đảng sâm 420 mg, Đương quy 420 mg, Nhân trần 840 mg, Phục linh 420 mg, Trần bì 420 mg tá dược Phƣơng pháp nghiên cứu Nghiên cứu theo phương pháp tiến cứu, nhãn mở, ngẫu nhiên, nhóm đối chứng song song thời điểm nhận vào TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 nghiên cứu sau điều trị tuần Phân ngẫu nhiên BN vào nhóm điều trị (BGTĐNN sylimarin) theo block 4, tỷ lệ 1:1 Cách thiết kế nghiên cứu phân ngẫu nhiên chặt chẽ, thường ứng dụng cho thiết kế nghiên cứu giai đoạn sản phẩm BN chọn vào nghiên cứu khám lâm sàng định xét nghiệm cần thiết (enzym AST, ALT, GGT, bilirubin, albumin, chức thận, công thức máu, marker virut HBsAg, anti-HCV…), siêu âm gan đánh giá tình trạng tổn thương gan Xét nghiệm sinh hóa máu thực huyết tương, máu không vỡ hồng cầu dựa ngun lý đo quang máy phân tích hóa sinh tự động Olympus AU640 (Beckman Coulter, Mỹ) Khoa Sinh hóa, Bệnh viện Quân y 103 Tiến hành điều trị: ngưng rượu khơng tiếp xúc hóa chất với uống thuốc theo nhóm nghiên cứu - Nhóm nghiên cứu: uống BGTĐNN viên x lần/ngày, liên tục tuần - Nhóm chứng: uống sylimarin liều 140 mg/1 lần x lần/ngày, liên tục tuần Đây liều điều trị theo khuyến cáo nhà sản xuất Sở dĩ chúng tơi chọn nhóm đối chứng sử dụng sylimarin (một loại flavonoid chiết từ hạt kế sữa gọi cúc gai - Milk Thistle), thuốc phép lưu hành từ lâu, tương đối đầy đủ liệu an toàn hiệu lực, phổ biến thị trường nước giới Kết thúc tuần điều trị thứ 4, BN đánh giá lại cải thiện triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm (AST, ALT, GGT, bilirubin, albumin…) BN tiếp tục theo dõi điều trị theo kết xét nghiệm với phác đồ điều trị thường quy bệnh viện Xử lý số liệu phần mềm thống kê y học SPSS 18.0 Phân tích hiệu lực thuốc dựa nguyên tắc phân tích theo đề cương nghiên cứu (per-protocol) Kiểm định paired t-test wilcoson để so sánh thay đổi giá trị trung bình số điểm mốc nghiên cứu sau kết thúc thử nghiệm KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Bảng 1: Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu Nhóm chứng (n = 80) Nhóm nghiên cứu (n = 80) p 37,2 ± 7,8 38,8 ± 9,4 > 0,05 21,6 ± 2,8 21,3 ± 2,7 > 0,05 66/14 65/15 > 0,05 Rượu (n, %) 46 (57,5) 47 (58,8) > 0,05 Hóa chất (n, %) 34 (42,5) 33 (41,2) > 0,05 Đặc điểm Tuổi trung bình BMI (kg/m ) Giới tính Ngun nhân tổn thương gan Khơng có khác biệt tuổi trung bình, số BMI, giới tính nguyên tổn thương gan (rượu/hóa chất) nhóm chứng sử dụng sylimarin nhóm uống BGTĐNN Kết nghiên cứu giới cho thấy bệnh gan 105 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 mạn tính rượu hay hóa chất xảy sau thời gian dài tiếp xúc với yếu tố nguy Vì vậy, tuổi thường gặp nhóm bệnh lý 30 - 40 tuổi Nghiên cứu ghi nhận bệnh hay gặp nam giới (tỷ lệ nam:nữ = 4:1), phù hợp với thực tế nam giới đối tượng tình trạng lạm dụng rượu làm việc tiếp xúc với hóa chất nhiều so với nữ [1, 2] Bảng 2: Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa máu thời điểm trước điều trị Nhóm chứng (n = 80) Nhóm nghiên cứu (n = 80) p ALT (U/L) 73,2 ± 17,2 82,9 ± 30,3 < 0,05 AST (U/L) 32,2 ± 16,4 32,4 ± 21,2 > 0,05 GGT (U/L) 105,5 ± 101,2 114,0 ± 145,0 > 0,05 15,3 ± 5,9 17,1 ± 7,7 > 0,05 Enzym gan Bilirubin tồn phần (µmol/l) Chúng tơi chọn vào nghiên cứu đối tượng có tổn thương gan, có số tăng enzym gan ALT (73,2 ± 17,2 U/L nhóm chứng 82,9 ± 30,3 U/L nhóm nghiên cứu) Nhóm sử dụng thuốc BGTĐNN có hoạt tính enzym ALT cao có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (sylimarin) khơng phải chủ đích chúng tơi, thực tế chúng tơi phân ngẫu nhiên đối tượng nghiên cứu theo block 4, tỷ lệ 1:1 (đây cách phân ngẫu nhiên đảm bảo tính cân cao nhóm hay áp dụng cho thử nghiệm lâm sàng, nhãn mở) Nồng độ GGT tăng cao nhóm BN (nhóm chứng trung bình 105,5 ± 101,2 U/L, nhóm nghiên cứu trung bình 114,0 ± 145,0 U/L), dấu hiệu q trình oxy hóa q mức dư thừa gốc tự chuyển hóa rượu/hóa chất khả chống oxy hóa gan bị giảm sút [1, 2, 5] Bảng 3: Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa máu sau tuần điều trị ALT (U/L) AST (U/L) GGT (U/L) Bilirubin (µmol/l) 106 Nhóm chứng Nhóm nghiên cứu Trước điều trị 73,2 ± 17,2 82,9 ± 30,3 Sau điều trị 42,1 ± 31,7 35,6 ± 19,8 p < 0,05 < 0,05 Trước điều trị 32,2 ± 16,4 32,4 ± 21,2 Sau điều trị 29,7 ± 15,6 30,9 ± 20,0 p > 0,05 > 0,05 Trước điều trị 105,5 ± 101,2 114,0 ± 145,0 Sau điều trị 89,7 ± 90,3 97,9 ± 106,0 p < 0,05 < 0,05 Trước điều trị 15,3 ± 5,9 17,1 ± 7,7 Sau điều trị 13,0 ± 5,4 13,0 ± 5,9 p > 0,05 > 0,05 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 Ngưng rượu, không tiếp xúc với hóa chất kết hợp với điều trị thuốc sylimarin (nhóm chứng) BGTĐNN (nhóm nghiên cứu) cho thấy có hiệu giảm tổn thương gan, thể enzym gan ALT giảm rõ rệt sau tuần điều trị (82,9 ± 30,3 U/L giảm xuống 35,6 ± 19,8 U/l nhóm nghiên cứu; 73,2 ± 17,2 U/L giảm xuống 42,1 ± 31,7 U/L nhóm chứng, p < 0,05) Kết phù hợp với nghiên cứu đánh giá tác dụng bảo vệ tế bào gan, giảm tổn thương gan loại thảo dược có thuốc BGTĐNN (nhất dược liệu Diệp hạ châu) sylimarin [3, 4, 6] Mức hạ enzym gan ALT nhóm nghiên cứu (trung bình giảm 47,3 U/L) cao so với mức hạ nhóm chứng (giảm trung bình 31,1 U/L), nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, p > 0,05 Ngoài ra, sylimarin thảo dược BGTĐNN chứng minh có hiệu chống oxy hóa q trình chuyển hóa rượu/hóa chất [4] Theo Spahr CS, việc loại bỏ gốc tự giúp làm giảm nồng độ GGT bilirubin máu nhóm đối tượng [5] Bảng 4: Tỷ lệ BN cải thiện enzym gan sau tuần điều trị * Nhóm chứng (n = 79 ) ALT * Nhóm nghiên cứu (n = 77 ) n Tỷ lệ % n Tỷ lệ % < 60 U/L 65 82,3 67 87,0 < 40 U/L 51 64,5 55 71,4 (*: sau điều trị có BN nhóm chứng BN nhóm nghiên cứu khơng quay lại khám định kỳ theo hẹn) Sau tuần điều trị, nghiên cứu ghi nhận 87,0% BN sử dụng BGTĐNN có hoạt tính ALT trở mức < 1,5 lần giới hạn giá trị bình thường 71,4% BN đạt bình thường enzym ALT, cao so với số liệu tương ứng nhóm chứng (lần lượt 82,3% 64,5%), khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Kết cho thấy thuốc BGTĐNN có tác dụng tốt (tương đương với sylimarin) hỗ trợ bình thường hóa enzym gan nhóm tổn thương gan rượu/hóa chất [3, 4] sử dụng thuốc BGTĐNN (80 BN) nhóm chứng sử dụng sylimarin (80 BN) thời gian tuần, kết cho thấy: KẾT LUẬN - Sau tuần sử dụng BGTĐNN, ALT mức bình thường 71,4% BN, tương đương với 64,5% nhóm uống sylimarin Nghiên cứu 160 đối tượng tổn thương gan rượu/hóa chất: nhóm nghiên cứu - Thuốc BGTĐNN sylimarin có tác dụng cải thiện enzym gan, thể enzym gan ALT giảm rõ sau tuần điều trị (82,9 ± 30,3 U/L giảm xuống 35,6 ± 19,8 U/L nhóm nghiên cứu 73,2 ± 17,2 U/L giảm xuống 42,1 ± 31,7 U/L nhóm chứng, p < 0,05) Mức giảm trung bình ALT uống BGTĐNN (47,3 U/L) cao so với uống sylimarin (31,3 U/L), chưa có ý nghĩa thống kê, p > 0,05 107 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016 TÀI LIỆU THAM KHẢO AASLD Practice Guidelines Alcoholic liver disease Hepatology 2010, 1, pp.307-328 Longo DL, Fauci AS Toxic and druginduced hepatitis, In Harrison’s Principles of Internal Medicine, Harrison’s Gastroenterology th and Hepatology, 17 edition 2010, pp.378-389 Pramyothin P et al Hepatoprotective activity of Phyllanthus amarus Schum Thonn extract in ethanol treated rats: In vitro and in vivo studies Journal of Ethnopharmacology 2007, 114 (2), pp.169-173 Rambaldi A et al Milk thistle for alcoholic and/or hepatitis B/C liver diseases - 108 a systematic cochrane hepato-biliary group review with meta-analysis of randomized clinical trials Am J Gastroenterol 2005, 100, pp.2583-2591 Spahr L, Hadengue A Alcoholic liver disease: Natural history, diagnosis, clinical features, evaluation, prognosis and management In Textbook of Hepatology: from basic science to clinical practice (Vol 2), Massachusettes, USA, Oxford, UK, Victoria, Australia: Blackwell, 2007, pp.1157-1178 Verma S, Sharma H, Garg M Phyllanthus Amarus: a review Journal of Pharmacognosy and Phytochemistry 2014, (2), pp.18-22  ... 64,5% nhóm uống sylimarin Nghiên cứu 160 đối tượng tổn thương gan rượu/hóa chất: nhóm nghiên cứu - Thuốc BGTĐNN sylimarin có tác dụng cải thiện enzym gan, thể enzym gan ALT giảm rõ sau tuần điều... suy gan với điểm ChildPugh > 9, tổn thương gan virut, phụ nữ có thai cho bú, sử dụng thuốc ảnh hưởng đến enzym gan thời gian nghiên cứu * Vật liệu nghiên cứu: thuốc BGTĐNN Công ty Dược phẩm Nhất. .. Hiệu cải thiện enzym gan thuốc BGTĐNN (so sánh với sylimarin) BN có tổn thương gan chứng minh thêm tác dụng tốt thuốc đông dược Việt Nam ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu