báo cáo lâm sàng đánh giá hiệu quả cải thiện men gan và chuyển đổi dấu ấn siêu vi hbeag của chế phẩm 'hoàng kỳ - diệp hạ châu' trên bệnh nhân viêm gan siêu vi b mạn tính hoạt động

ỦY BAN NHÂN DÂN TP. HCM ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HCM SỞ KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ KHOA Y HỌC CỔ TRUYỀN BÁO CÁO LÂM SÀNG ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CẢI THIỆN MEN GAN VÀ CHUYỂN ĐỔI DẤU ẤN SIÊU VI HBeAg CỦA CHẾ PHẨM “HOÀNG KỲ – DIỆP HẠ CHÂU” TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH HOẠT ĐỘNG Chủ nhiệm đề tài : PGS.TS. PHAN QUAN CHÍ HIẾU ThS. NGÔ ANH DŨNG Tp. Hồ Chí Minh Tháng 10/2009 MỤC LỤC Mục lục Trang 2 Danh mục các chữ viết tắt 3 Danh mục các bảng 4 Danh mục biểu đồ 6 1. ĐẶT VẤN ĐỀ 7 2. ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 8 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 16 4. KẾTLUẬN & ĐỀ NGHỊ 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO 38 Phụ lục Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu lô uống Hoàng kỳ – Diệp hạ châu và DHC 2 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Gốc tiếng nước ngoài Gốc tiếng Việt ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase CĐHT Chuyển đổi huyết thanh DHC Diệp hạ châu GHTMBT Giới hạn trên mức bình thường HBV Hepatitis B virus DNA Deoxyribonucleic acid HK-DHC Hoàng kỳ – Diệp hạ châu IFN Interferon VGBMT Viêm gan B mạn tính 3 DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1. Bảng trình bày đặc điểm giới tính giữa hai lô nghiên cứu 17 Bảng 2. Bảng trình bày tuổi trung bình giữa 2 lô nghiên cứu. 17 Bảng 3. Bảng so sánh sự phân bố bệnh nhân ở các nhóm tuổi giữa 2 lô nghiên cứu. 18 Bảng 4 Nồng độ trung bình men gan ALT trước khi nghiên cứu ở 2 lô. 18 Bảng 5 So sánh tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ men gan ALT trước điều trò >200U/L 19 Bảng 6 Bảng trình bày số bệnh nhân có HBeAg (-) trước nghiên cứu ở 2 lô. 20 Bảng 7 Mô tả số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu theo thời gian giữa 2 lô. 20 Bảng 8 Tỷ lệ bệnh nhân chuyển đổi huyết thanh HBeAg hoặc giảm nồng độ HBV-DNA<250 copies của 2 lô chế phẩm. 23 Bảng 9 So sánh tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg và giảm nồng độ HBV-DNA<250 copies (tỷ lệ thành công) của 2 lô chế phẩm trên bệnh nhân có ALT<200U/L trước điều trò. 24 Bảng 10 So sánh tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg giữa 2 lô chế phẩm trên bệnh nhân viêm gan B mạn có HBeAg (+) với men gan ALT<200U/L trước khi điều trò. 25 Bảng 11 Đặc điểm lô HK-DHC: 27 Bảng 12 Bảng so sánh tình trạng men gan của nhóm bỏ dở điều trò trong năm đầu của lô HK-DHC ( Có 14 BN 27 4 bỏ dở trong năm thứ nhất) Bảng 13 Bảng so sánh tình trạng men gan của nhóm bỏ dở điều trò trong năm thứ hai ở lô HK-DHC ( Có 18 BN bỏ dở trong năm thứ hai). 28 Bảng 14 Đặc điểm lô DHC 30 Bảng 15 Bảng so sánh tình trạng men gan của nhóm bỏ dở điều trò trong năm đầu của lô DHC. ( Có 18 BN bỏ dở trong năm thứ nhất) 30 Bảng 16 Bảng so sánh tình trạng men gan của nhóm bỏ dở điều trò trong năm thứ hai ở lô DHC. ( Có 17 BN bỏ dở trong năm thứ hai) 31 Bảng 17 Bảng so sánh tỷ lệ bình thường hóa men gan ALT giữa 2 lô 32 Bảng 18 Bảng so sánh tác dụng phụ giữa 2 lô 33 Bảng 19 Bảng so sánh các chỉ số sinh hoá cuả chức năng gan, thận sau khi điều trò giữa 2 lô . 34 5 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Trang Biểu đồ 1 Mô tả đặc điểm giới tính ở 2 lô nghiên cứu. 17 Biểu đồ 2 Phân bố các nhóm tuổi giữa hai lô nghiên cứu. 18 Biểu đồ 3 Mô tả số bệnh nhân có nồng độ men gan ALT trước điều trò > 200U/L ở 2 lô nghiên cứu. 19 Biểu đồ 4 Phân bố số bệnh nhân có HBeAg (-) trước khi nghiên cứu ở 2 lô. 20 Biểu đồ 5 Mô tả số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu theo thời gian ở 2 lô. 21 Biểu đồ 6 Số bệnh nhân chuyển đổi huyết thanh HBeAg hoặc giảm nồng độ HBV-DNA<250 copies của 2 lô chế phẩm. 23 Biểu đồ 7 So sánh tỷ lệ CĐHT-HBeAg và giảm nồng độ HBV- DNA<250 copies của 2 lô chế phẩm trên bệnh nhân có ALT<200U/L trước điều trò. 25 Biểu đồ 8 So sánh tỷ lệ bình thường hóa men gan ALT giữa 2 lô. 33 Biểu đồ 9 So sánh các chỉ số sinh hoá cuả chức năng gan, thận sau khi điều trò giữa 2 lo.â 35 6 7 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (W.H.O), hiện nay có khoảng 2 tỷ ngừơi đã từng bò nhiễm siêu vi viêm gan B (HBV), 400 triệu ngừơi đang mang mầm bệnh[1][16]. Riêng ở Việt Nam, tỷ lệ ngừơi mang HBsAg(+) khoảng 10 - 20% dân số [2][3]. Diễn biến của bệnh VGBMT sẽ đưa đến xơ gan và ung thư gan với tần suất 2,1% đvà 3% mỗi năm[7],[8],[9] mà những tỷ lệ này thường liên quan đến nồng độ của HBeAg và HBV-DNA [5],[17], cho nên mục đích điều trò lý tưởng đối với những bệnh nhân này sẽ là ức chế sự tăng sinh của siêu vi, chuyển đổi huyết thanh HBeAg, ổn đònh men gan, cải thiện hình ảnh mô học mà trong đó sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg và giảm nồng độ HBV-DNA được xem là điểm quan trọng nhất [5] [6]. Hiện nay ở Trung Quốc, tỷ lệ sử dụng dược thảo để thay thế Interferon-α (IFN- α) chiếm 30 – 50% vì giá rẻ và ít phản ứng phụ [4]. Những nghiên cứu về hiệu quả của dược thảo tại Trung Quốc cho thấy phần lớn các dược thảo này có khả năng chuyển đổi huyết thanh HBeAg tương đương với IFN-α. Trên các thử nghiệm lâm sàng, các dạng bào chế của Diệp hạ châu (Phyllanthus spp) có tác dụng làm sạch HBsAg, HBeAg, HBV-DNA và bình thường hóa men gan tốt hơn các thảo dược khác [10][15]. Riêng đối với Hoàng kỳ (Astragalus membranaceus), các tài liệu cho thấy thảo dược này có tác dụng tương tự IFN-α trong việc thúc đẩy họat tính của tế bào giết tự nhiên (natural killer cell) cũng như điều hòa các tế bào T miễn dòch [14]. Để có thể bổ sung và cộng lực tác dụng với nhau nhằm làm giảm sự kháng thuốc và độc tính [12],[13], việc phối hợp hai dược liệu Hoàng kỳ và Diệp hạ châu là rất đáng quan tâm. 7 Đề tài này được tiến hành nghiên cứu nhằm: - Đánh giá hiệu quả của chế phẩm Hoàng kỳ- Diệp hạ Châu trên sự chuyển đổi dấu ấn siêu vi của viêm gan siêu vi B mạn tính hoạt động (HBeAg (+) chuyển sang (-) và xuất hiện antiHBe). - Đánh giá được tác dụng cải thiện men gan của chế phẩm Hoàng kỳ – Diệp hạ châu trên bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tính hoạt động. 2. ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU: Thử nghiệm lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên, được tiến hành theo phương pháp mù đôi (double - blind) trên 2 lô gồm: 44 bệnh nhân uống chế phẩm HK - DHC và 42 bệnh nhân uống chế phẩm DHC. 86 bệnh nhân trên sẽ được uống thuốc liên tục trong 104 tuần với liều 30ml mỗi ngày, chia làm 3 lần, mỗi lần 10ml trước khi ăn. Theo các tài liệu [2],[10] tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg của Interferon.α và Diệp hạ châu là không khác biệt (20%). Để chế phẩm Hoàng kỳ – Diệp hạ châu có tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh hơn lô chứng (Diệp hạ châu) là 25% (RR = 2,25). Và với 80% khả năng là tỷ lệ này đúng với độ tin cậy là 90% thì cỡ mẫu sẽ là: {Z (1-α) √2P*(1–P*) + Z (1–β) √ P 1 (1–P 1 )+P 2 (1-P 2 ) } 2 n = (P 1 – P 2 ) 2 với P 1 = 0,45 Z (1- α) = 1,64 RR = P1 / P2 P 2 = 0,2 Z (1– β) = 0,84 P* = (P 1 + P 2 ) / 2 8 thì n = 43 Mẫu nghiên cứu được chọn ngẫu nhiên hệ thống, do một người duy nhất thực hiện. Để thực hiện “mù đôi”, thuốc nghiên cứu được bào chế có dạng hoàn toàn giống nhau (cao nước đựng trong ống thủy tinh 10 ml, toa nhãn giống nhau). Những lô bào chế và cấp thuốc điều trò đã được qui đònh ngẫu nhiên từ trước, bệnh nhân và nhân viên y tế (điều dưỡng, bác sỹ điều trò, nhà nghiên cứu khi tính toán thống kê) dù biết lô nào là A, lô nào là B nhưng lại không biết lô nào uống thuốc gì. 2.2. TIÊU CHUẨN CHỌN BỆNH:  Bệnh nhân hợp tác.  Tuổi từ 15 – 60.  Anti HCV (-).  Có HBsAg (+) trên 6 tháng.  Có ALT ≥ 2 lần trò số bình thường giới hạn cao (≥ 80U/L).  Có HBeAg (+) .  Nếu bệnh nhân là VGBMT có HBeAg (-) thì HBV- DNA phải > 10 4 copies.  Bệnh nhân không dùng các dược phẩm hóa trò cũng như các dược phẩm chiết xuất từ thảo mộc có tác dụng kháng virus hoặc tác dụng điều hòa miễn dòch liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm gan B trong vòng 1 tháng cũng như các dược phẩm có tác dụng cải thiện men gan trong vòng 2 tuần trước đó. 9 [...]... sánh tỷ lệ chuyển < /b> đổi < /b> huyết thanh HBeAg < /b> giữa 2 lô chế < /b> phẩm < /b> trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> vi< /b> m gan < /b> B mạn có HBeAg < /b> (+) với men < /b> gan < /b> ALT BN Có CĐHT CĐHT Tổng số Tỷ lệ% Fisher HBeAg < /b> Lô HK-DHC 11BN 18 BN 29 BN 37,93% Lô DHC 3 BN 25BN 28 BN 10,71% Tổng số 14 BN 39 BN 53 BN P = 0,02 Kết luận: Tỷ lệ chuyển < /b> đổi < /b> huyết thanh HBeAg < /b> của < /b> chế < /b> phẩm < /b> HK-DHC trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> có men < /b> gan < /b> ALT ấn < /b> siêu < /b> vi < /b> (HBeAg < /b> và < /b> anti HBe hoặc HBV-DNA đònh lượng): Được theo dõi mỗi 3 tháng trong suốt thời gian điều trò 2.7 CÁCH ĐÁNH GIÁ: Được xem là thành công khi: Có CĐHT HBeAg < /b> trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> VGBMT có HBeAg < /b> (+) và < /b> giảm nồng độ HBV–DNA < 250 copies/ml trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> VGBMT có HBeAg < /b> (-) < /b> 15 Được xem là thất b i khi: Không có CĐHT HBeAg < /b> trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> VGBMT có HBeAg < /b> (+) và < /b> không giảm nồng độ HBV–DNA đổi < /b> huyết thanh HBeAg < /b> của < /b> chế < /b> phẩm < /b> DHC trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> có men < /b> gan < /b> ALT đổi < /b> huyết thanh trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> VGBM có HBeAg < /b> (+) và < /b> tỷ lệ giảm nồng độ HBV-DNA trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> VGBM có HBeAg < /b> (-) < /b> (tỷ lệ thành công) của < /b> chế < /b> phẩm < /b> HK-DHC cao hơn của < /b> chế < /b> phẩm < /b> DHC (27,27% so 26 với 16,67%) Tuy nhiên, sự khác biệt... ý nghóa thống kê Chế < /b> phẩm < /b> HK-DHC có tỷ lệ thành công tốt hơn của < /b> DHC trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> có men < /b> gan < /b> ALT trước khi điều trò < 200 U/L (36,36% so với 12,12%) Cũng như tỷ lệ chuyển < /b> đổi < /b> huyết thanh HBeAg < /b> trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> VGBM có HBeAg < /b> (+) của < /b> chế < /b> phẩm < /b> HK-DHC tốt hơn của < /b> DHC( 37,93% so với 10,71% ) 3.7 HIỆU QUẢ CẢI THIỆN MEN < /b> GAN < /b> ALT CỦA 2 LÔ CHỀ PHẨM TRÊN B NH NHÂN VGBMT 3.7.1 Nhóm chế < /b> phẩm < /b> HK-DHC 3.7.1.1 Đặc... trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> có ALT Tỷ lệ chuyển < /b> đổi < /b> huyết thanh HBeAg < /b> và < /b> giảm nồng độ HBV-DNA chế < /b> phẩm < /b> DHC trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> có ALT đổi < /b> huyết thanh HBeAg < /b> của < /b> 2 lô chế < /b> phẩm < /b> trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> vi< /b> m gan < /b> B mạn có HBeAg < /b> (+) với men < /b> gan < /b> ALT và < /b> giảm nồng độ HBV-DNA 2 lô chế < /b> phẩm < /b> trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> có ALT Tỷ lệ chuyển < /b> đổi < /b> huyết thanh HBeAg < /b> và < /b> giảm nồng độ HBV-DNA chế < /b> phẩm < /b> HK-DHC trên < /b> b nh.< /b> .. HBVDNA < 250 copies của < /b> 2 lô chế < /b> phẩm:< /b> B ng 8: Tỷ lệ b nh < /b> nhân < /b> chuyển < /b> đổi < /b> huyết thanh HBeAg < /b> hoặc giảm nồng độ HBV-DNA 2 lô chế < /b> phẩm < /b> Số lượng Thành công Có CĐHT HBeAg < /b> Lô Lô HKDHC 11 BN Lô DHC 5 BN Thất b i Không Giảm CĐHT nồng độ HBeAg < /b> HBVDNA và < /b> giảm nồng độ HBVDNA phẩm < /b> trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> có ALT đổi < /b> huyết thanh HBeAg < /b> và < /b> giảm nồng độ HBVDNA 2 lô chế < /b> phẩm < /b> trên < /b> b nh < /b> nhân < /b> có ALT và < /b> giảm HBVDNA và < /b> không giảm HBV-DNA 2 0 0 U /L 30 25 20 15 11 9 T ổ n g số 10 5 0 L ơ H K -D H C Lơ DHC Kết luận: Không có sự khác biệt về nồng độ men < /b> ALT và < /b> số b nh < /b> nhân < /b> có men < /b> gan < /b> ALT >200U/L trước khi nghiên cứu giữa hai lô (p>0,05) 19 3.3 SỐ B NH NHÂN CÓ HBeAG < /b> (-) < /b> TRƯỚC KHI NGHIÊN CỨU Ở 2 LÔ: B ng 6: B ng trình b y số b nh < /b> nhân < /b> có HBeAg < /b> (-) < /b> trước nghiên cứu ở 2 lô HBeAg(< /b> +) HBeAg(< /b> -) < /b> có HBVDNA>104... 45%(20/44) và < /b> 30 trường hợp b nh < /b> nhân < /b> b dở điều trò 54,54%(24/44) - < /b> Trong lô DHC có 10 trường hợp b nh < /b> nhân < /b> tham gia điều trò đến cùng (khi có kết quả < /b> thành công hoặc đến tháng 24) chiếm tỷ lệ 23,8%(10/42) và < /b> 30 trường hợp b nh < /b> nhân < /b> b dở điều trò 71,42%(30/42) 3.6 HIỆU QUẢ CHUYỂN ĐỔI HUYẾT THANH HBeAg < /b> HOẶC GIẢM NỒNG ĐỘ HBV-DNA < 250 COPIES CỦA 2 LÔ CHẾ PHẨM: 3.6.1 So sánh tỷ lệ chuyển < /b> đổi < /b> huyết thanh HBeAg . nhằm: - Đánh giá hiệu quả của chế phẩm Hoàng k - Diệp hạ Châu trên sự chuyển đổi dấu ấn siêu vi của vi m gan siêu vi B mạn tính hoạt động (HBeAg (+) chuyển sang (-) và xuất hiện antiHBe). - Đánh. xuất hiện antiHBe). - Đánh giá được tác dụng cải thiện men gan của chế phẩm Hoàng kỳ – Diệp hạ châu trên b nh nhân vi m gan siêu vi B mạn tính hoạt động. 2. ĐỐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. công) của 2 lô chế phẩm trên b nh nhân có ALT<200U/L trước điều trò. 24 B ng 10 So sánh tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg giữa 2 lô chế phẩm trên b nh nhân vi m gan B mạn có HBeAg (+)