Đánh giá tác dụng của fluconazole trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm

Kết quả nghiên cứu cho thấy, fluconazole được coi là một lựa chọn trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm [7], [9].. Để có thêm lựa chọn thuốc điều trị viêm loét giác mạc do nấm trong đ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Người hướng dẫn khoa học:

TS PHẠM NGỌC ĐÔNG

Hà Nội - 2013

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm loét giác mạc nhiễm trùng là một bệnh lý thường gặp trong nhãn khoa Bệnh có thể do vi khuẩn, nấm, virus… gây ra Trong số các nguyên nhân gây viêm loét giác mạc, nấm là một tác nhân gây bệnh rất thường gặp và

có xu hướng tăng lên Ở các nước phát triển như Mỹ, Tây Âu tỷ lệ viêm loét giác mạc do nấm chiếm khoảng 3% trong tổng số các nguyên nhân gây viêm loét giác mạc Tỷ lệ này cao hơn ở các nước đang phát triển như: Ấn Độ, Nê-pan, Băng-la-đét (dao động từ 20% đến 60%) [1], [2], [3] Ở Việt Nam, tại bệnh viện Mắt trung ương trong 10 năm (1998 - 2007) trong số 3210 bệnh nhân viêm loét giác mạc được điều trị nội trú thì viêm loét giác mạc do nấm chiếm tỷ lệ cao nhất, chiếm tới 50,8% [4]

Viêm loét giác mạc do nấm có thể để lại hậu quả nghiêm trọng gây mờ đục giác mạc, giảm thị lực trầm trọng, thậm chí phải bỏ mắt, ảnh hưởng đáng

kể đến cuộc sống của người bệnh

Điều trị viêm loét giác mạc do nấm rất khó khăn do số loại thuốc chống nấm ít và nấm không đáp ứng tốt với kháng sinh như vi khuẩn Vì vậy, thời gian điều trị viêm loét giác mạc do nấm thường kéo dài Ngay cả khi được điều trị tích cực vẫn có một tỷ lệ nhất định các trường hợp viêm loét giác mạc

do nấm điều trị thất bại, phải ghép giác mạc hoặc bỏ nhãn cầu Theo nghiên cứu hồi cứu 640 bệnh nhân được chẩn đoán viêm loét giác mạc do nấm tại bệnh viện Mắt trung ương, sau điều trị nội khoa có 13% số mắt phải múc nội nhãn và lắp mắt giả, 15% được ghép giác mạc, 72% mang sẹo giác mạc [5]

Việc chọn lựa thuốc điều trị loét giác mạc do nấm rất hạn chế vì chủng loại thuốc điều trị nấm ít, số loại chế phẩm thương mại thuốc chống nấm dạng nhỏ mắt lại càng ít hơn Trên thị trường, ngoại trừ natamycine, ketoconazole

là thuốc có dạng chế phẩm nhỏ mắt, tất cả các thuốc khác đều được pha chế ở dạng dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch Natamycine tan kém trong nước, khó ngấm qua biểu mô vào trong tổ chức của nhãn cầu [6], [7] Bên cạnh đó, nguồn cung cấp thuốc không ổn định, có những thời điểm thuốc không có ở thị trường Vì vậy, để tăng khả năng điều trị nấm, nhiều tác giả đã nghiên cứu

sử dụng các thuốc chống nấm dạng tiêm tĩnh mạch như amphotericin B, fluconazole… dưới dạng thuốc nhỏ mắt hoặc tiêm dưới kết mạc [7], [8], [9], [10], [11] Amphotericin B có khả năng tan trong nước kém, ngấm kém vào các tổ chức của mắt, có một số độc tính và gây kích thích mắt [6], [7] Ở nước

ta và một số nước khác, amphotericin B cũng đã được sử dụng dưới dạng nhỏ mắt, tiêm tiền phòng hoặc tiêm nhu mô để điều trị viêm loét giác mạc do nấm [8], [12], [13], [14]

Fluconazole là thuốc chống nấm có trọng lượng phân tử thấp, tan nhiều trong nước vì vậy có khả năng thấm sâu vào nhãn cầu [15], [16] Thuốc được sản xuất ở dạng tiêm tĩnh mạch Tuy nhiên khi dùng bằng đường toàn thân, thuốc có nhiều tác dụng phụ, nhất là độc tính với gan Do đó, trong nhãn khoa người ta dùng fluconazole dạng dịch truyền tĩnh mạch để pha thành dung dịch tra mắt hoặc tiêm dưới kết mạc Kết quả nghiên cứu cho thấy, fluconazole được coi là một lựa chọn trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm [7], [9]

Để có thêm lựa chọn thuốc điều trị viêm loét giác mạc do nấm trong

điều kiện thực hành ở nước ta, chúng tôi thực hiện đề tài “ Đánh giá tác dụng của fluconazole trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm” với mục tiêu:

điều trị viêm loét giác mạc do nấm.

trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Giải phẫu và sinh lý giác mạc

1.1.1 Cấu tạo giải phẫu

Giác mạc chiếm 1/6 trước vỏ ngoài cùng của nhãn cầu, là mô trong suốt, không có mạch máu và có nhiều thần kinh cảm giác Giác mạc có đường kính dọc 9-11mm, đường kính ngang 11-12mm Ở trung tâm, giác mạc dày khoảng 0,5mm, ở ngoại vi dày khoảng 0,7mm [17], [18], [19]

Giác mạc được cấu tạo gồm 5 lớp từ trước ra sau, bao gồm:

Hình 1.1 Thiết đồ cắt dọc giác mạc [18]

1.1.1.1 Biểu mô

Biểu mô giác mạc là lớp ngoài cùng, liên tiếp với biểu mô của kết mạc nhãn cầu và dễ tách ra khỏi màng Bowmann ở dưới, dày khoảng 32-50 µm, gồm 5-7 hàng tế bào không sừng hoá, có dạng trụ ở lớp đáy, càng lên phía trước càng dẹt đi [17]

Biểu mô giác mạc là lớp bảo vệ, ngăn không cho các vi sinh vật xâm nhập vào nhu mô giác mạc Tuy nhiên, khi biểu mô toàn vẹn, các thuốc cũng rất khó thấm qua biểu mô, nhất là các thuốc không tan trong nước.

1.1.1.3 Nhu mô

Nhu mô chiếm 90% bề dày giác mạc, cơ bản được tạo thành bởi các lá sợi collagen xếp song song nhau, các giác mạc bào (keratocytes) và các chất ngoại bào Ngoài ra trong nhu mô giác mạc còn có một số bạch cầu di động giữa các lá collagen và các sợi thần kinh không myelin xuất phát từ thần kinh

mi (thuộc nhánh mắt của dây thần kinh số V) đi theo hình nan hoa vào lớp giữa nhu mô ở trung tâm giác mạc, sau đó chia nhánh theo kiểu phân đôi và đi lên các lớp nông giác mạc, qua màng Bowmann và tận cùng bằng các đầu tiếp nhận cảm giác ở giữa các tế bào biểu mô Do đó tổn thương giác mạc càng nông thì các triệu chứng chủ quan của bệnh nhân càng mạnh [17] Khi nhu

mô tổn thương sẽ để lại sẹo dày

1.1.1.4 Màng Descemet

Màng Descemet được cấu tạo bởi các sợi collagen dạng lưới Màng Descemet chỉ dày 6µm, tách khỏi nhu mô dễ dàng và có thể được tái tạo bởi lớp nội mô Màng Descemet rất dai, có tính đàn hồi cao nên khi bị rách hai mép dễ thun lại và tách rời nhau khỏi chỗ tổn thương [18] Màng Descemet tương đối bền vững, có thể tồn tại kể cả khi giác mạc bị hoại tử gần hết nhu mô [17]

1.1.1.5 Nội mô

Nội mô gồm một hàng tế bào hình đa giác, đường kính khoảng 20 µm, dày 4 - 6 µm với một nhân lớn chiếm gần hết tế bào, liên kết với nhau bằng những liên kết chặt và liên kết dạng khe hở [17] Tế bào nội mô không phân chia và số lượng tế bào nội mô giảm dần theo tuổi tác: lúc sinh mật độ tế bào

là 4000 tế bào/mm2, số lượng tế bào giảm xuống còn khoảng 1400 - 2500 tế bào/mm2 ở người trưởng thành Khi mật độ tế bào chỉ còn 400 - 700 tế bào/mm2 hoặc thấp hơn thì các tế bào nội mô còn lại sẽ mất khả năng bù trừ Giác mạc sẽ bị ngấm nước và trở nên phù đục mất đặc tính trong suốt [20]

1.1.2 Sinh lý của giác mạc

1.1.2.1 Chức năng sinh lý [21]

Giác mạc có 2 chức năng cơ bản:

- Chức năng quang học: vùng giác mạc nằm trên trục thị giác ở trung tâm có đường kính khoảng 4mm Tổn thương vùng này có thể làm giảm thị lực Giác mạc như một thấu kính hội tụ, công suất khoảng 40 - 44 diop

- Chức năng bảo vệ: giác mạc cùng với củng mạc tạo nên lớp vỏ bọc ngoài cùng của nhãn cầu tương đối vững chắc, giữ cho nhãn cầu có hình dạng

ổn định và chống lại các tác nhân có thể tổn hại cho mắt

1.1.2.2 Quá trình liền sẹo giác mạc [20], [21]

- Quá trình liền biểu mô: khi tổn thương khu trú ở biểu mô và không

có viêm nhiễm phối hợp thì biểu mô sẽ nhanh chóng được tái tạo hoàn toàn Theo Ranvie, ngay từ ngày đầu đã có tế bào mới sinh sản Từ 4 - 7 ngày sau toàn bộ bề mặt giác mạc đã có biểu mô thay thế, tế bào biểu mô phủ kín cả bờ và đáy ổ loét

- Quá trình liền nhu mô: nếu nhu mô chỉ bị tổn thương ít, sự tái tạo chủ yếu do lớp biểu mô Khi nhu mô tổn thương sâu hơn, quá trình liền nhu mô vẫn bắt đầu bằng sự tái tạo biểu mô và kết quả là tế bào biểu mô phủ kín cả

bờ và đáy tổn thương Quá trình liền nhu mô liên quan đến phục hồi và trao đổi chéo của các sợi collagen Sự thay đổi trong quá trình tổng hợp Glucoprotein dẫn đến sự liền vết thương xảy ra một cách từ từ và đưa đến sự duy trì tính dai, bền của các sợi collagen.

1.2 Bệnh viêm loét giác mạc do nấm

1.2.1 Tác nhân và yếu tố nguy cơ

1.2.1.1 Tác nhân gây bệnh

Viêm loét giác mạc do nấm được báo cáo lần đầu tiên bởi Leber vào năm 1879 [22] Cho tới hiện nay có khoảng hơn 105 loài nấm gây bệnh ở mắt [23], được chia làm 4 nhóm chính:

- Nấm sợi có vách ngăn, không có sắc tố

- Nấm sợi có vách ngăn, có sắc tố

- Nấm sợi không có vách ngăn

- Nấm men

Có khoảng hơn 70 loài nấm gây bệnh trên giác mạc ở người, được phân

lập khác nhau tùy theo vùng địa lý, thường gặp là: Fusarium, Aspergillus, Acremonium, Paecilomyces, Penicillium (nấm sợi có vách ngăn, không có sắc tố); Curvularia, Alterlaria, Bipolaris, Excerohilum, Phialophora, Lasiodiplodia, Cladosporium, Celletotrichum (nấm sợi có vách ngăn, có sắc tố); Rhizopus (nấm sợi không có vách ngăn); Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida krusei (nấm men) [1], [23], [24], [25]

1.2.1.2 Yếu tố nguy cơ gây viêm loét giác mạc do nấm [5], [22], [24], [26], [27], [28], [29]

- Chấn thương: làm tổn thương một phần hay toàn bộ giác mạc

+ Chấn thương nông nghiệp: là yếu tố thường gặp nhất, chủ yếu do các tác nhân thực vật (cành cây, gai, mảnh gỗ, hạt thóc, lá lúa,…)

+ Chấn thương công nghiệp: các dị vật bắn vào giác mạc (phoi tiện, mảnh sắt vụn, đá….)

- Các bệnh mãn tính trên bề mặt nhãn cầu (hở mi, lông xiêu, lông

quặm, viêm giác mạc do herpes…) làm khô giác mạc và xước giác mạc.

- Liệt dây thần kinh số V: làm cho giác mạc mất cảm giác Vì vậy, giác mạc không được bảo vệ bởi phản xạ nhắm mắt

- Các yếu tố nguy cơ khác: sử dụng kính tiếp xúc, phẫu thuật ở giác mạc và kết mạc, suy giảm miễn dịch, sử dụng thuốc kháng sinh và các thuốc corticosteroid mà không có sự kiểm soát của các bác sĩ chuyên khoa mắt, bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh nấm ở da, niêm mạc, nội tạng…

1.2.2 Lâm sàng [22], [26], [30]

Viêm loét giác mạc do nấm có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng Tuy nhiên, bệnh có các triệu chứng đặc trưng Do đó, các triệu chứng có thể giúp định hướng chẩn đoán nguyên nhân trong trường hợp chưa có kết quả cận lâm sàng

1.2.2.1 Triệu chứng cơ năng

- Dấu hiệu kích thích mắt: sợ ánh sáng, cộm, chói, chảy nước mắt, co quắp mi

- Đau nhức: đau âm ỉ tại mắt, đau có thể lan ra xung quanh hốc mắt hoặc lan lên đầu

- Nhìn mờ: thị lực giảm nhiều hay ít phụ thuộc vào mức độ tổn thương trên giác mạc

1.2.2.2 Triệu chứng thực thể

Các dấu hiệu thường gặp:

- Kết mạc cương tụ rìa hoặc toàn bộ

- Đặc điểm của ổ loét giác mạc:

+ Vị trí: có thể ở vùng rìa, cạnh trung tâm,

trung tâm hoặc toàn bộ giác mạc

+ Màu sắc: thường có màu trắng xám và giác mạc xung quanh mờ đục

do phù nề

+ Kích thước: từ những chấm nhỏ đến toàn bộ giác mạc

+ Hình thái:

* Bờ ổ loét: thâm nhiễm như lông hoặc dạng sợi, trong nhu mô giác mạc

có những đường phân nhánh tỏa theo hình nan hoa từ bờ của ổ loét ra nhu mô xung quanh được gọi là thẩm lậu dạng ngón tay hay dấu hiệu chân giả

* Bề mặt ổ loét: bề mặt gồ cao, toàn bộ hoặc phần lớn đáy ổ loét cao hơn giác mạc xung quanh, không có hoại tử mềm mà thô ráp khô như một miếng màng cứng, dạng vảy

* Áp xe giác mạc: ổ áp xe đặc chiếm hết bề dày nhu mô và tiến triển vào tiền phòng

* Mảng nội mô: là mảng xuất tiết trắng, dày bám mặt sau nội mô, có thể xuất hiện trong trường hợp viêm loét giác mạc không phải do nấm Một số trường hợp biểu mô đã hàn gắn hoàn toàn nhưng mảng này vẫn còn tồn tại thì nghĩ nhiều đến nấm

* Vòng thâm nhiễm: hay còn gọi là vòng miễn dịch, là vòng trắng bao quanh ổ loét, thường có một khoảng giác mạc lành ngăn cách với ổ loét, có thể đây là đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với tác nhân gây bệnh

* Tổn thương vệ tinh: ở cạnh ổ loét và có vẻ như tách rời ổ loét

+ Phản ứng tiền phòng: biểu hiện của một phản ứng viêm nặng ở mắt, thường xuất hiện dấu hiệu Tyndall kèm theo nếp gấp ở màng Descemet

* Mủ tiền phòng: là dấu hiệu thường gặp trong viêm loét giác mạc do nấm Nấm có thể xuyên qua màng Descemet vào tiền phòng ngay cả khi ổ loét giác mạc nhỏ Có thể đó là mủ vô trùng do lắng đọng các tế bào viêm

Mủ có thể tái phát, tái xuất hiện nhanh sau khi rửa mủ tiền phòng

Đối với viêm loét giác mạc do nấm men thường có những đặc điểm lâm sàng khác với viêm loét giác mạc do nấm sợi Viêm loét giác mạc do nấm men hay gặp ở những người mắc bệnh toàn thân như hội chứng Sjogren, hồng ban đa dạng, giảm IgA, suy giảm miễn dịch qua trung gian tế bào, nhiễm HIV, bệnh nội tiết (đái tháo đường) Chấn thương hiếm khi là yếu tố khởi phát Biểu hiện lâm sàng là ổ loét hình oval với mủ trong nhu mô có màu trắng vàng, dày, ranh giới rõ, không có bờ dạng sợi, thường có một vành đai rộng của viêm và phù nhu mô Viêm loét giác mạc do nấm men có hình ảnh lâm sàng giống viêm loét giác mạc do vi khuẩn Gram(+)

1.2.3 Cận lâm sàng

Trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm, việc chẩn đoán sớm có ý nghĩa

vô cùng quan trọng giúp cho việc điều trị đúng hướng ngay từ đầu, làm tăng hiệu quả của thuốc chống nấm, giảm hình thành sẹo đục gây giảm thị lực, rút ngắn ngày điều trị để đưa bệnh nhân sớm trở lại lao động và sinh hoạt bình thường

Có nhiều phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng như soi tươi, soi trực tiếp, nuôi cấy định danh nấm, ELISA, PCR…nhưng kỹ thuật thường được áp dụng là: soi tươi, soi trực tiếp nuôi cấy định danh nấm Nguồn bệnh phẩm được lấy từ chất nạo ổ loét giác mạc bằng thìa nạo chắp nhỏ hoặc Spatula Kimura hay đầu của kim tiêm trong da

1.2.3.1 Soi tươi, soi trực tiếp

- Soi tươi: nhỏ một giọt nước muối sinh lý lên mảnh bệnh phẩm đã được dàn trên phiến kính và soi trực tiếp dưới kính hiển vi Với xét nghiệm này chỉ có thể nhận biết trong bệnh phẩm có vi khuẩn hay nấm

- Soi trực tiếp:

+ Các phương pháp nhuộm thường dùng như: Gram, Giemsa, Xanh methylen, P.A.S không nhuộm được vách tế bào và vách ngăn của sợi nấm nhưng nguyên sinh chất của nấm sợi hấp thu được thuốc nhuộm này vì vậy cho phép xác định loài nấm

+ Calcofluor là phương pháp nhuộm huỳnh quang có thể xác định 3 tác

nhân gây viêm loét giác mạc do nấm nhất là: Fusarium solani, Aspergillus fumigatus và Candida albicans Thuốc nhuộm này được sử dụng để làm tăng độ

sáng của vách tế bào nấm Phương pháp này đọc kết quả nhanh sau vài phút [31]

+ Gần đây Garcia M L và cs đã nghiên cứu phương pháp nhuộm Lectin chẩn đoán viêm loét giác mạc do nấm để phát hiện 3 loại nấm trên thấy

độ nhạy và độ đặc hiệu rất cao từ 95%-100% [32]

1.2.3.2 Nuôi cấy

Đa số các loại nấm gây viêm loét giác mạc khi nuôi cấy thường mọc trong vòng 3 ngày Nhưng không hiếm những trường hợp phải mất 5 – 7 ngày

và có thể đến 14 ngày Vì vậy tốt nhất nên để môi trường nuôi cấy trong vòng

3 tuần Thạch Sabouraud cho thêm kháng sinh (Gentamycin hoặc Chloramphenicol) với 5-10% CO2 để ở nhiệt độ 250C là môi trường thích hợp

để nuôi cấy nấm [33], [34]

Để định danh loài nấm gây bệnh phải dựa vào quan sát đại thể, vi thể

và tính chất sinh lý của nấm sau khi được nuôi cấy trên môi trường

- Nấm men: giống như khuẩn lạc của vi khuẩn tạo thành khóm phẳng, mịn, sinh trưởng nhanh chóng từ 2 đến 4 ngày

- Nấm sợi: là những sợi phát triển từ tâm ra xung quanh, có lông mịn mọc trên môi trường thạch và có dạng sợi mọc trong môi trường canh thang

1.2.4.1 Điều trị nội khoa

Thuốc chống nấm có thể được sử dụng dưới dạng nhỏ mắt, tiêm dưới kết mạc, tiêm tiền phòng, truyền nhỏ giọt tại mắt, dùng bằng đường toàn thân hoặc phối hợp Điều trị lý tưởng nhất là dùng thuốc dưới dạng nhỏ tại mắt, nhưng hiện nay chưa có nhiều thuốc chống nấm dưới dạng này

- Phương pháp hóa lý: trong điều kiện không có kháng sinh chống nấm đặc hiệu có thể chấm Lugol 5% trên bề mặt ổ loét hàng ngày cho đến khi hết loét Iodua kali có tác dụng ức chế sự phát triển của nấm nên có thể sử dụng dưới dạng thuốc tra hoặc điện di dung dịch 2% [17]

- Điều trị hỗ trợ khác: dùng các thuốc như atropin 0,5%; 1% làm liệt thể mi và giãn đồng tử, thuốc tăng cường dinh dưỡng giác mạc (nước mắt nhân tạo, vitamin) sẽ góp phần làm giảm các triệu chứng, biến chứng viêm loét giác mạc do nấm, thúc đẩy quá trình liền sẹo [17]

1.2.4.2 Điều trị ngoại khoa

Nấm có thể được loại trừ bằng cách gọt giác mạc, rửa mủ tiền phòng Trong trường hợp đã hết tác nhân gây bệnh nhưng ổ loét khó hàn gắn thì có thể ghép màng ối, phủ kết mạc [23], [36], [37] Ghép giác mạc được chỉ định

khi bệnh tiến triển nặng, loét giác mạc rộng, thủng giác mạc Với trường hợp nặng hơn, loét gây phòi tổ chức nội nhãn hoặc viêm nội nhãn thì bỏ nhãn cầu

là biện pháp điều trị cuối cùng [13], [38]

1.3 Thuốc chống nấm điều trị viêm loét giác mạc

1.3.1 Lịch sử nghiên cứu thuốc chống nấm [22]

Trước năm 1950, không có liệu pháp điều trị đáng tin cậy cho các trường hợp nhiễm nấm sâu Việc điều trị cho các trường hợp nhiễm nấm bề mặt bằng các thuốc pha chế tại chỗ chỉ dựa vào kinh nghiệm

Nystatin là thuốc đầu tiên được giới thiệu vào giữa năm 1950 Đến năm

1960, amphotericin B đã trở nên vượt trội hơn trong việc điều trị viêm loét giác mạc sâu do nấm

Năm 1970, 5-fluorocytosine được giới thiệu để điều trị nấm

Candidiasis và Cryptococcosis nhưng sau đó, thuốc này đã bị đề kháng

Từ giữa những năm 1980, một vài thuốc thuộc nhóm azole đã được giới thiệu về khả năng xâm nhập và diệt nấm tốt hơn

1.3.2 Phân loại thuốc chống nấm

Các thuốc chống nấm được sử dụng nhiều nhất trong điều trị hiện nay được chia làm 3 nhóm bao gồm:

- Nhóm polyene: tác dụng diệt nấm bằng cách tác động lên các sterol, cụ thể là gắn với ergosterol trên màng tế bào, làm tăng tính thấm và dẫn đến phá hủy màng tế bào Thuốc chống nấm nhóm polyene thường sử dụng là natamycin và amphotericin B Tuy nhiên hầu hết các thuốc thuộc nhóm này không có khả năng tan nhiều trong nước, gây độc tế bào và gây kích thích tại mắt [6], [22]

+ Natamycin 5%: là thuốc chống nấm tra mắt được đưa vào sử dụng sau những năm 1970, thuốc có tác dụng với nhiều loại nấm Thuốc bám dính tốt trên bề mặt ổ loét nhưng khả năng thâm nhập của thuốc giảm nhiều khi

biểu mô còn nguyên vẹn Khi sử dụng dung dịch natamycin nhỏ mắt có thể gây khô mắt và kích thích mắt, thuốc có thể gây độc cho biểu mô giác mạc và kết mạc dẫn đến xung huyết và hoại tử biểu mô [6] Thuốc này chỉ có dạng chế phẩm dưới dạng nhũ tương để tra tại mắt.

+ Amphotericin B: là thuốc không hấp thu qua đường tiêu hóa vì vậy phải dùng bằng đường tiêm truyền Trong điều trị viêm loét giác mạc hiện nay, người ta thấy amphotericin B tác dụng tốt đối với nấm men Thuốc chưa

có chế phẩm thương mại tra tại mắt mà sử dụng dưới dạng dung dịch pha chế

từ thuốc tiêm, giữ trong lọ màu tối để tra tại mắt, nhỏ giọt liên tục vào mắt với nồng độ 0,01% hoặc tẩm thuốc vào tấm collagen đặt trên giác mạc liên tục khoảng một giờ với nồng độ 0,15 - 0,3% Các tác giả còn tiêm amphotericin

B vào nhu mô giác mạc hoặc tiêm tiền phòng với nồng độ 7,5 - 10 µg/0,1 ml, tiêm vào buồng dịch kính với nồng độ 1 - 5 µg/ 0,1 ml Khi sử dụng amphotericin B tra mắt kéo dài có thể tổn thương biểu mô giác mạc dạng chấm, tiêm nội nhãn có thể gây hoại tử hoặc bong võng mạc [23]

- Nhóm pyrimidine: là thuốc có tác dụng chống nấm nhờ enzym Cytosin permease, ức chế sự tổng hợp DNA và RNA của nấm [6] Thuốc nhóm này được sử dụng trước đây chỉ một loại là flucytosine Tuy nhiên, thuốc chỉ có chế phẩm dạng uống và phổ tác dụng hẹp hơn amphotericine B,

chỉ có tác dụng trên nấm Crytococcus neoformens và vài loại Candida.

- Nhóm azole: tác dụng diệt nấm thông qua cơ chế: ức chế sinh tổng hợp ergosterol bằng cách gắn với các acid béo làm gián đoạn hình thành màng tế bào hoặc làm rối loạn chuyển hóa các lysosome gây tổn thương màng

tế bào [6] Các thuốc chống nấm nhóm azole thường sử dụng là miconazole, ketoconazole, itraconazole, fluconazole, voriconazole

+ Miconazole: có tác dụng phổ rộng cả nấm sợi và nấm men Miconidazole có thể truyền bằng đường tĩnh mạch ở người lớn 200 – 1200

mg/ngày và chia làm 3 lần, mỗi liều hòa tan ít nhất trong 200 ml natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%, truyền chậm trong 30 - 60 phút (nồng độ 1mg/ml và tốc độ 100 ml mỗi giờ) Đối với trẻ em 1 tuổi trở lên, truyền tĩnh mạch với liều 20 - 40 mg/kg thể trọng/ngày, mỗi lần truyền không được quá 15 mg/kg thể trọng Tác dụng phụ của thuốc khi dùng toàn thân bao gồm nổi ban, ngứa,

ớn lạnh, buồn nôn, nôn, thiếu máu Thuốc có thể được bào chế dưới dạng dung dịch nhỏ tại mắt, dung dịch tiêm dưới kết mạc 10 mg/ngày, dung dịch tiêm vào buồng dịch kính 0,25 - 0,5 mg/ngày Khi dùng tại chỗ, miconidazole

có thể gây kích thích mắt và độc biểu mô giác mạc nếu sử dụng kéo dài [6] Trên thị trường chưa có chế phẩm thuốc tra tại mắt

+ Ketoconazole: là thuốc chống nấm phổ rộng, thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, liều dùng theo đường uống khoảng 200 - 400 mg/ngày, 1 lần sau ăn Tác dụng không mong muốn khi uống bao gồm ngứa, nôn, buồn nôn, tiêu chảy, co giật, vú to ở nam giới, tăng men gan Trong nhãn khoa, ketoconazole tại chỗ dưới dạng mỡ 1 - 5% được sử dụng trong lâm sàng với độc tính thấp [6] Hiện nay trên thị trường đã có dạng dung dịch tra mắt 2% (Tatoran) của Ấn Độ sản xuất

+ Itraconazole: là thuốc chống nấm phổ rộng với nhiều loại nấm đặc

biệt với chủng Aspergillus nhưng không hiệu quả với chủng Fusarium Khi

dùng bằng đường uống thì khả năng xâm nhập vào giác mạc, thủy dịch và dịch kính kém hơn các thuốc nhóm azole khác Ở người trưởng thành liều sử dụng 200 - 400 mg/ngày, uống 1 lần sau ăn Tác dụng không mong muốn có thể gặp là buồn nôn, nôn, tăng men gan, hạ huyết áp, da mẩn đỏ Việc điều trị tại chỗ itraconazole phải được cân nhắc và chỉ ưu tiên khi nhiễm nấm

Aspergillus [6] Hiện nay thuốc chưa có dạng dung dịch nhỏ mắt

+ Voriconazole: là thuốc chống nấm mới, khả năng dung nạp cao qua đường uống, có tác dụng phổ rộng cả nấm sợi và nấm men Thuốc có thể

dùng bằng đường uống với liều đầu tiên 400 mg × 2 lần/ngày, liều duy trì 200

mg × 2 lần/ngày Nếu tiêm tĩnh mạch thì liều khởi đầu 6 mg/kg × 2 lần/ngày, liều duy trì 3 mg/kg × lần/ngày Tác dụng không mong muốn là tăng men gan, hoa mắt, phát ban Mặc dù một số nghiên cứu đưa ra giả thuyết về hiệu quả cao của thuốc này nhưng chưa có nghiên cứu nào so sánh mức độ an toàn

và có thể áp dụng vào điều trị viêm loét giác mạc do nấm [6] Tuy nhiên, thị trường Việt Nam hiện nay chưa có

+ Fluconazole: là thuốc đầu tiên của nhóm thuốc triazole tổng hợp thế

hệ mới Vào tháng 1 năm 1990, fluconazole được cấp phép sử dụng, thuốc có phổ tác dụng hơn ketoconazole, miconazole và clotrimazole, thuốc có thể dùng qua đường tiêu hóa hoặc ngoài đường tiêu hóa

ml trong dung dịch Natri clorid 0,9%

● Dạng tiêm tại mắt (do bệnh viện Mắt trung ương pha): ống 2mg/ml.

Hình 2.2 Ống đựng fluconazole (khoa Dược, bệnh viện Mắt trung ương)

* Cơ chế tác dụng

Fluconazole ức chế men tiểu thể cytochrom p450 của nấm Hậu quả là tích tụ 14-γ-methylsterol, ngăn chặn hình thành ergosterol, làm giảm khả năng thấm của màng tế bào, khả năng gắn kết với men của màng và ngưng trệ sự phát triển tế bào nấm [22]

* Dược động học

● Thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, nồng độ của fluconazole trong huyết tương khi dùng theo đường uống gần bằng đường tiêm tĩnh mạch Tỷ lệ gắn với protein khoảng 12% và thời gian bán thải xấp xỉ 25 giờ Thuốc phân

bố rộng rải khắp cơ thể Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận, khoảng 90% liều dùng xuất hiện trong nước tiểu ở dạng nguyên thể [39] Ở bệnh nhân bình thường thì nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 1 - 2 giờ và nồng độ hằng định đạt được trong 5 - 10 ngày khi uống với liều 50 - 400

mg/ngày Fluconazole có trong dịch não tủy và thủy dịch của mắt đạt khoảng 80% lượng fluconazole tìm thấy trong máu [40]

● Khi dùng bằng đường tiêm dưới kết mạc, nồng độ thuốc ở giác mạc đạt được tối đa khoảng 1 - 2 giờ sau khi tiêm và sau đó giảm dần với nồng độ tối thiểu sau 4 giờ [14]

● Khi dùng bằng nhỏ mắt tại chỗ 20µl fluconazole 2%, nồng độ thuốc cao nhất ở giác mạc sau 5 phút (8,2±1,2 µg/g) và giảm xuống dần (0,6±0,3 µg/g) sau 80 phút ở những mắt có gọt giác mạc Tại thời điểm 5 phút sau khi nhỏ, nồng độ thuốc trong thủy dịch trung bình 7,8±2,2 µg/ml và đạt ở mức cao nhất 9,4±2,3 µg/ml ở 15 phút, sau đó giảm dần còn 0,9±0,4 µg/ml sau 80 phút trong những mắt đã gọt giác mạc Thời gian bán thải trong trường hợp biểu mô giác còn nguyên vẹn là 22,7 phút, trong thủy dịch là 27,8 phút Nồng

độ ức chế tối thiểu là 24 giờ [16]

* Phổ tác dụng

Trong kinh điển fluconazole có tác dụng tốt đối với nấm men, ít tác dụng đối với nấm sợi nhưng một số nghiên cứu thì cho thấy fluconazole có tác dụng phổ rộng với cả nấm sợi và nấm men [9], [15], [41], [42]

* Tác dụng không mong muốn (ADR)

● Tại chỗ: có thể gây kích thích mắt

● Toàn thân: thường gặp, ADR > 1/100: đau đầu, chóng mặt, buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100: tăng Transaminase và tăng bilirubin huyết thanh (1,5 - 3 lần), nổi ban, ngứa Hiếm gặp, ADR < 1/1000: tăng bạch cầu ái toan, thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, tăng Transaminase trong huyết thanh hơn 8 lần, hội chứng Stevens-Johnson, sốt, phù, tràn dịch màng phổi, tiểu ít, hạ huyết

áp, hạ kali máu, sốc phản vệ

1.4 Các nghiên cứu điều trị viêm loét giác mạc do nấm bằng fluconazole trên thế giới

Để có thêm lựa chọn thuốc trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm, các tác giả trên thế giới đã nghiên cứu tác dụng điều trị của fluconazole trong viêm loét giác mạc do nấm và cho kết quả khả quan:

- Yilmaz S và cs (2005) đã nghiên cứu tiêm 1ml fluconazole 2% dưới kết mạc cho 13 mắt viêm loét giác mạc nặng do nấm sau khi được điều trị tra mắt fluconazole 2%, tiêm tĩnh mạch fluconazole và uống itraconazole ít nhất

10 ngày cho kết quả khỏi 8 trong số 13 mắt chiếm 61,5% [7]

- Dev S và cs (2006) đã nghiên cứu tiêm dưới kết mạc fluconazole cho

33 mắt viêm loét giác mạc nặng do nấm sợi Kết quả khỏi 13 trong 22 mắt

nhiễm nấm Fusarium chiếm 68%, 5 trong 10 mắt nhiễm Aspergillus chiếm 50%, 1 mắt nhiễm Curvularia chiếm 100% [9].

- Mahdy RA và cs (2010) khi nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị phối hợp (nhỏ tại chỗ amphotericin B 0,05%, 1 lần/2 giờ và tiêm dưới kết mạc fluconazole 2%, 1 lần/ngày trong 10 ngày và sau 10 ngày thì tiêm 2 ngày 1 lần ) so với điều trị đơn thuần (nhỏ tại chỗ amphotericin B 0,05%) trên 48 mắt viêm loét giác mạc do nấm nhận thấy rằng: tỷ lệ khỏi khi điều trị phối hợp (83%) cao hơn tỷ lệ khỏi khi điều trị đơn thuần (67%) [10]

- Isipradit S đã nghiên cứu tiêm 0,5ml fluconazole 2% dưới kết mạc cho 6 mắt viêm loét giác mạc nặng do nấm, không đáp ứng với điều trị thường quy bằng thuốc nhỏ mắt và uống itraconazole (200 mg), tiêm amphotericin B tiền phòng, sau 19 ngày thu được kết quả khỏi 3/6 bệnh nhân (50%) [11]

- Basak S K và cs (2005) đã nghiên cứu hiệu quả của amphotericin B 5 -

15 µg/0,1 ml tiêm tiền phòng phối hợp với điều trị nội khoa có sẵn (tra mắt natamycin 5%, amphotericin B 0,15% và uống fluconazole) để điều trị viêm loét

giác mạc sâu do nấm có mủ tiền phòng Kết quả sau 7 ngày 78,3% hết mủ tiền phòng và 73,9% trường hợp ổ loét giác mạc sâu được hàn gắn hoàn toàn [13].

- Behrens - Baumann W và cs (1990) đã nghiên cứu điều trị viêm loét giác mạc do nấm candida trên thỏ bằng dung dịch nhỏ mắt fluconazole 2%, sau 24 ngày thu được kết quả: 14 mắt nhỏ fluconazole kết hợp với gọt giác

mạc, tất cả 14 mắt xét nghiệm âm tính với nấm Candida [41].

- Avunduk A.M và cs (2003) khi nghiên cứu so sánh giữa dùng fluconazole tại chỗ và fluconazole toàn thân để điều trị 20 mắt viêm loét giác

mạc do nấm Aspergillus trên thỏ cho kết thấy rằng: dùng fluconazole (2

mg/ml) và uống fluconazole (37,5mg/kg) có tác dụng điều trị cao và hiệu quả

điều trị gần như nhau trong viêm loét giác mạc do Aspergillus fumigatus và kết

quả cũng cho thấy sử dụng tại chỗ fluconazole (2 mg/ml) có hiệu quả trong hình thái viêm loét giác mạc khi biểu mô đã biểu mô hóa hoàn toàn [15]

1.5 Điều trị viêm loét giác mạc do nấm tại Việt Nam

Viêm loét giác mạc do nấm là một bệnh lý rất thường gặp ở nước ta Các nhà nhãn khoa trong nước đã thực hiện nhiều nghiên cứu để điều trị bệnh lý này

Năm 1987 - 1990, Nguyễn Duy Tân và cs đã đề xuất phương pháp phối hợp iodua kali và griseofulvin toàn thân (IKG), chấm Lugol 5% tại

ổ loét (nếu cần) cho 127 ca viêm loét giác mạc do nấm, có kết quả 67 ca khỏi chiếm 53% [43]

Trong những năm 1983 - 1984 và 1988 - 1989, Nguyễn Duy Tân và cs nghiên cứu phương pháp IKG được tăng cường bằng thuốc natamycin 5% nhũ tương hoặc mỡ cho 55 ca viêm loét giác mạc do nấm, có kết quả 38 ca khỏi chiếm 69% [43]

Đoàn Cao Minh, Nguyễn Duy Tân (1992) đã nghiên cứu tác dụng của miconazole (nhỏ tại mắt, tiêm dưới kết mạc) phối hợp với phương pháp IKG cho 285 ca nhiễm nấm giác mạc, có kết quả 137 ca khỏi chiếm 48% [44]

Đinh Thị Khánh, Trần Vân Anh (1995) đã đánh giá tác dụng của thuốc uống ketoconazole (Nizoral) và itraconazole (Sporal) trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm cho kết quả: trong 30 bệnh nhân được điều trị bằng Nizoral,

có 14 ca khỏi chiếm 47% Trong 15 bệnh nhân được điều trị bằng Sporal, có 6

ca khỏi chiếm 40% [45]

Gần đây nhiều tác giả đã nghiên cứu tác dụng hiệp đồng giữa các loại thuốc chống nấm, giữa đường dùng tại mắt và toàn thân Thái Lê Na (2006) nghiên cứu hiệu quả điều trị phối hợp amphotericin B tại chỗ và itraconazole toàn thân cho 98 bệnh nhân viêm loét giác mạc, có 80 ca khỏi chiếm 81,6% Amphotericin B dạng tiêm truyền tĩnh mạch được pha chế thành hai dạng: dung dịch truyền nhỏ giọt tại mắt nồng độ 0,01% và dung dịch nhỏ mắt nồng

độ 0,15% để điều trị cho bệnh nhân Nếu chỉ tính trên những bệnh nhân viêm loét giác mạc nặng do nấm, tỷ lệ khỏi chỉ là 54,8% [46]

Năm 2010, Lê Thị Ngọc Lan, Phạm Thị Khánh Vân, Vũ Thị Tuệ Khanh, Hoàng Thị Minh Châu nghiên cứu tiêm amphotericin B 5µg/0,1 ml tiền phòng 3 ngày/lần trong điều trị viêm loét giác mạc sâu do nấm cho 25 ca,

có 22 ca khỏi, chiếm 88% [8]

Đoàn Thúy Hòa (2010) nghiên cứu hiệu quả điều trị viêm loét giác mạc

do nấm bằng phối hợp tiêm amphotericin B nhu mô giác mạc và itraconazole toàn thân cho 50 mắt có áp xe nhu mô sâu, có 40 mắt khỏi chiếm 80%

Trong vài năm trở lại đây, tại khoa Kết - Giác mạc bệnh viện Mắt trung ương, các bác sĩ đã sử dụng fluconazole tiêm dưới kết mạc nhằm điều trị cho các bệnh nhân viêm loét giác mạc nặng do nấm Kết quả ban đầu cho thấy fluconazole tác dụng tốt trong điều trị Tuy nhiên việc sử dụng fluconazole mới thực hiện trên một số bệnh nhân viêm loét giác mạc do nấm và chưa có báo cáo lâm sàng nào về hiệu quả và mức độ an toàn của thuốc

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Đề tài được thực hiện tại khoa Kết giác mạc, bệnh viện Mắt trung ương

từ tháng 2 năm 2013 đến tháng 10 năm 2013

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán viêm loét giác mạc do nấm, điều trị nội trú và ngoại trú tại khoa Kết - Giác mạc, bệnh viện Mắt trung ương

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Viêm loét giác mạc khi vào viện quá nặng như: loét giác mạc hoại tử rộng gây phòi tổ chức nội nhãn, loét giác mạc thủng có chỉ định múc nội nhãn

- Bệnh nhân không dùng được thuốc: dị ứng thuốc chống nấm, phụ nữ

có thai, trẻ em dưới 15 tuổi, bệnh nhân đang mắc bệnh gan, thận

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

2

2 2 2

1 1

1 )

2 / 1 ( 2

1

p p

p p

p p

Z P P

Z n

n

−

− +

− +

α : mức ý nghĩa thống kê, chọn α =0,05⇒ z(1- α/2) = 1,96.

β: xác xuất của việc phạm sai lầm loại II, chọn β=0,2⇒ z(1-β) =0,84

p1: tỷ lệ điều trị thành công ở nhóm chứng Lấy p1= 0,7 [5]

p2: tỷ lệ điều trị thành công ở nhóm can thiệp Lấy p2= 0,91[10]

Cỡ mẫu tính được: n1= n2 = 55 (mắt) Nghiên cứu của chúng tôi ước tính thực hiện trên 110 bệnh nhân (mỗi nhóm ít nhất 55 mắt)

2.3.3 Phương tiện nghiên cứu

- Bảng đo thị lực Snellen

- Sinh hiển vi khám mắt có gắn máy chụp ảnh

- Giấy tẩm Fluorescein để nhuộm giác mạc

- Thuốc tê Dicain 1%

- Thìa nạo chắp nhỏ để nạo ổ loét

- Thuốc Betadin 5%

- Thuốc chống nấm: Mycosyst dạng dịch truyền hàm lượng fluconazole 2%, Amphotret dạng bột để pha tiêm truyền tĩnh mạch hàm lượng amphotericin B 50mg, Natacin dạng nhũ tương hàm lượng natamycin 5%, thuốc viên Sporal để uống hàm lượng itraconazole 100 mg

- Bơm tiêm 1ml

- Thuốc tra mắt: chống viêm (Indocolyre 0,1%), thuốc dãn đồng tử (Atropin 1%), thuốc tăng cường dinh dưỡng tái tạo biểu mô (CB2, Vitamin A, Sanlein 0,1%) và một số thuốc khác

- Hồ sơ bệnh án theo dõi bệnh nhân, mẫu bệnh án nghiên cứu, sổ ghi chép theo dõi bệnh nhân

2.4 Cách thức nghiên cứu

Các thông tin được điền vào các mục của phiếu nghiên cứu

2.4.1 Hỏi bệnh

- Họ và tên, tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ, lý do đến khám

- Yếu tố nguy cơ: chấn thương, các bệnh mãn tính trên bề mặt nhãn cầu

(hở mi, lông xiêu, lông quặm, viêm giác mạc do Herpes…), liệt dây thần kinh

số V, sử dụng kính tiếp xúc, phẫu thuật can thiệp vào giác mạc và kết mạc, suy giảm miễn dịch, bệnh nhân tự đánh mộng, đánh màng, sử dụng thuốc kháng sinh tại chỗ và các thuốc corticoid tại chỗ hoặc toàn thân, tiền sử bệnh nấm (da, niêm mạc, nội tạng)

- Triệu chứng cơ năng: sợ ánh sáng, cộm, chói, chảy nước mắt, đau nhức, nhìn mờ

- Quá trình điều trị trước khi nhập viện, diễn biến các triệu chứng

2.4.2 Khám bệnh

- Thị lực lúc vào viện

- Khám mắt:

+ Mi mắt: sưng, phù

+ Kết mạc: cương tụ ngoại vi, cương tụ rìa, cương tụ toàn bộ

+ Giác mạc: phù, loét (vị trí, hình dạng, kích thước, độ sâu, bờ đáy, tính chất hoại tử), thẩm lậu quanh ổ loét (thẩm lậu vệ tinh), vòng thâm nhiễm, tân mạch quanh ổ loét

+ Tiền phòng: phản ứng viêm tiền phòng (nếp gấp màng Descemet, tủa sau giác mạc, dấu hiệu Tyndall, mủ tiền phòng)

+ Đồng tử: đường kính (co, giãn), xuất tiết diện đồng tử

+ Thể thủy tinh và bán phần sau

2.4.3 Cách phân nhóm bệnh nhân theo mức độ lâm sàng

- Tất cả bệnh nhân chẩn đoán loét giác mạc do nấm chúng tôi xếp thành

Độ sâu ổ loét hoặc ổ thâm nhiễm

Mức độ thâm nhiễm

Nhẹ < 3mm < 1/3 bề dày giác

mạc

Còn nhìn chi tiết mống mắt, diện đồng tử

Vừa 3 – 6mm 1/3 – 2/3 bề dày

giác mạc

Nhìn không rõ các chi tiết mống mắt, diện đồng tửNặng > 6mm > 2/3 bề dày giác

do bác sĩ điều trị quyết định, khi thấy tổn thương sâu ở nhu mô giác mạc

- Tra Natacin 5% × 4 lần/ngày cho đến khi ổ loét biểu mô hóa hoàn toàn, không còn thẩm lậu thì ngừng thuốc

- Uống Sporal 100 mg × 2 viên/ngày (uống một lần sau ăn), khi uống được 21 ngày, bệnh nhân được làm xét nghiệm chức năng gan Nếu men gan

ở giới hạn bình thường và bệnh còn tiến triển nặng thì bệnh nhân tiếp tục dùng thuốc cho đến khi bệnh ổn định hoặc có thể uống đến 30 - 40 ngày.

- Các thuốc tại chỗ và toàn thân khác: giãn đồng tử, kháng sinh phòng bội nhiễm, thuốc chống viêm không steroid, dinh dưỡng giác mạc (khi ổ loét

có dấu hiệu thoái lui và biểu mô bắt đầu hàn gắn), giảm phù, vitamin B2, C

- Điều trị ngoại khoa phối hợp:

+ Gọt giác mạc: khi ổ loét có đáy khô, gồ cao, thẩm lậu dính chặt vào phía dưới

+ Ghép màng ối: khi xét nghiệm không còn nấm ở đáy ổ loét nhưng ổ loét khó hàn gắn

+ Rửa mủ tiền phòng: khi mủ tiền phòng đặc, khó tiêu và mủ dạng sợi lan theo góc tiền phòng, mủ mặt sau giác mạc dưới ổ loét

+ Ghép giác mạc xuyên: khi điều trị nội khoa không có kết quả, loét thủng hoặc dọa thủng

+ Bỏ nhãn cầu: khi bệnh tiến triển nặng gây biến chứng viêm mủ nội nhãn hoặc phòi tổ chức nội nhãn

2.4.5 Kỹ thuật tiêm fluconazole 2% dưới kết mạc

- Tra thuốc tê Dicain 1% vào mắt bị nhiễm nấm để gây tê bề mặt

- Tra Betadin 5% vào mắt để sát trùng bề mặt nhãn cầu

- Dùng bơm tiêm 1 ml lấy 1 ml dung dịch fluconazole 2% được chia lẻ

từ dung dịch truyền tĩnh mạch

- Tiêm thuốc dưới kết mạc

- Tra thuốc Betadin 5%

- Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với điều trị:

+ Triệu chứng cơ năng giảm

+ Triệu chứng thực thể giảm (thẩm lậu giảm bớt, diện loét thu gọn)

2.4.6 Quy trình nghiên cứu

Bệnh nhân vào viện được khám, phân loại mức độ lâm sàng ở các mức

độ nhẹ, vừa, nặng và được đánh số thứ tự từ 1 trở đi

- Với bệnh nhân đánh số lẻ xếp vào nhóm I

- Với bệnh nhân đánh số chẵn xếp vào nhóm II

Cả hai nhóm được điều trị theo phác đồ thường quy bởi các bác sĩ lâm sàng Đối với nhóm II, bệnh nhân được tiêm dưới kết mạc 1 ml fluconazole 2%/ngày Đối với nhóm I nếu sau 10 ngày triệu chứng cơ năng không thay đổi và triệu chứng thực thể không giảm hoặc tăng lên (thẩm lậu nhiều hơn, ổ loét rộng hơn) thì bệnh nhân được chỉ định tiêm dưới kết mạc 1 ml fluconazole 2% như bệnh nhân nhóm II

2.4.7 Tiêu chuẩn theo dõi đánh giá hiệu quả điều trị

2.4.7.1 Theo dõi điều trị

Bệnh nhân được khám hàng ngày, ghi nhận và đánh giá kết quả điều trị 2 nhóm sau 3 ngày, 1 tuần, 2 tuần, 1 tháng, lúc ra viện, sau ra viện 1 tuần,

1 tháng về các khía cạnh sau đây:

- Triệu chứng cơ năng: sự thay đổi các triệu chứng cơ năng: chói, đau nhức, chảy nước mắt, kích thích mắt

- Dấu hiệu thực thể:

* Mức độ cương tụ kết mạc

* Đường kính diện loét, diện thẩm lậu

* Độ sâu của ổ loét, ổ thẩm lậu

* Phản ứng viêm ở tiền phòng: xuất tiết tiền phòng, mức độ mủ tiền phòng

2.4.7.2 Đánh giá hiệu quả điều trị

- Các chỉ số đánh giá hiệu quả fluconazole

+ Đánh giá kết quả điều trị dựa vào sự biến đổi triệu chứng lâm sàng theo thời gian

Mỗi triệu chứng chúng tôi phân chia làm 4 mức độ để lượng giá [46].

Bảng 2.2 Đánh giá triệu chứng lâm sàng

Điểm Triệu chứng

Các triệu chứng

kích thích

Tăng lên hoặc không thay đổi Giảm ít Giảm rõ Không

Đáy ổ loét Bẩn hơn hoặc

không thay đổi

Chất hoại

tử giảm

Chất hoại tử giảm rõ Sạch

Mức độ thu gọn

Ổ loét rộng ra hoặc giữ nguyên kích thước

Biểu mô hóa < 1/2 ổ loét

Biểu mô hóa

> 1/2 ổ loét

Biểu mô hóa hoàn toàn

Thẩm lậu Tăng lên hoặc

không thay đổi

Giảm < 1/2 chiều dày

Giảm > 1/2 chiều dày

Hết thẩm lậu

Đánh giá kết quả của từng bệnh nhân tại các thời điểm 3 ngày, 1 tuần, 2 tuần, 1 tháng theo 4 mức độ dựa vào số điểm của mỗi bệnh nhân theo bảng phân loại Trong đó:

* 0 điểm : Rất tốt

* 1 - 4 điểm : Tốt

* 5 - 8 điểm : Trung bình

* 9 - 12 điểm : Xấu

Tính điểm trung bình của mỗi thời điểm dựa vào tổng số điểm và tổng

số bệnh nhân ở mỗi thời điểm là cơ sở để theo dõi quá trình tác dụng của thuốc trong việc giải quyết các triệu chứng lâm sàng

- Các tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị:

+ Kết quả loại trừ nấm, bảo tồn nhãn cầu của 2 nhóm

Đánh giá dựa vào kết quả điều trị tại thời điểm bệnh nhân ra viện đối với bệnh nhân khỏi và thời điểm bệnh nhân phải chuyển phác đồ điều trị.

Kết quả điều trị được chia thành 2 mức độ:

* Khỏi: khi nấm được loại trừ hoàn toàn và ổ loét biểu mô hóa hoàn toàn, hết các triệu chứng cơ năng, hết thẩm lậu sâu trong nhu mô, hết mủ tiền phòng

* Không khỏi: khi nấm không loại trừ được, ổ loét không thay đổi hoặc tiến triển nặng hơn (thẩm lậu thâm nhập rộng và sâu vào nhu mô, có thể thủng giác mạc, viêm mủ nội nhãn) làm bệnh nhân phải thay đổi phác đồ điều trị như : tiêm thêm fluconazole đối với nhóm chứng, ghép giác mạc, bỏ nhãn cầu hoặc bệnh nhân xin về

+ Khả năng loại trừ nấm trong viêm loét giác mạc

+ Thời gian điều trị của 2 nhóm

Thời gian điều trị được tính từ lúc bệnh nhân điều trị đến lúc bệnh nhân khỏi

+ Số ngày điều trị fluconazole kể từ khi bệnh nhân vào viện điều trị cho đến khi mắt đó coi là khỏi

+ Thời gian trung bình dùng fluconazole

+ Tác dụng của fluconazole với từng hình thái viêm loét giác mạc

+ Kết quả bảo tồn và cải thiện thị lực của 2 nhóm

Thị lực được đánh giá như : tăng thị lực, thị lực bảo tồn, giảm thị lực lúc bệnh nhân khỏi so với khoảng thị lực lúc vào viện theo bảng thị lực Snellen dựa vào các mức độ sau:

* ST (+)

* (ST (+) đến < 3m) viết tắt là: ĐNT < 3m

* (ĐNT cách xa 3 m đến < 20/200) viết tắt là: (ĐNT 3m - < 20/200)

* (≥ 20/200 đến dưới 20/60) viết tắt là: (20/200 - < 20/60)

+ Di chứng sau khi điều trị.

* Sẹo mỏng còn quan sát được phía sau

* Sẹo dày không còn quan sát được phía sau

- Thời gian từ khi khởi bệnh đến khi vào viện

- Nhóm có dùng hoặc không dùng corticoid trước khi vào viện

2.4.9 Xử lý số liệu nghiên cứu

- Xử lý và phân tích số liệu bằng chương trình SPSS

- Kết quả được thể hiện dưới dạng tỷ lệ %, các số trung bình, kết quả so sánh sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.

2.4.10 Đạo đức nghiên cứu

- Nghiên cứu này đã được hội đồng khoa học kỹ thuật của bệnh viện Mắt trung ương và Trường Đại học Y Hà Nội chấp nhận, được tiến hành trong khám

và điều trị bệnh nhân, việc điều trị chỉ có mục đích khoa học và cho sức khoẻ của người bệnh ngoài ra không có mục đích gì khác

- Bệnh nhân và gia đình bệnh nhân sẽ được:

+ Giải thích rõ mục đích của nghiên cứu với bệnh nhân

+ Nghiên cứu chỉ được tiến hành trên các bệnh nhân tự nguyện và bệnh nhân có thể rút ra khỏi nghiên cứu

+ Sẵn sàng tư vấn cho bệnh nhân khi bệnh nhân có yêu cầu

+ Thông tin kết quả lại cho bệnh nhân trong quá trình nghiên cứu

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ

Qua nghiên cứu điều trị 114 mắt viêm loét giác mạc do nấm ở 114 bệnh nhân, chúng tôi thu được một số kết quả như sau:

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi

Tuổi trung bình của bệnh nhân nhóm can thiệp là 49,9 ± 16,5 tuổi, bệnh nhân ít tuổi nhất là 16 tuổi và lớn tuổi nhất là 81 tuổi Có 40 bệnh nhân có độ tuổi < 60 tuổi chiếm 70,2%

Sự phân bố bệnh về độ tuổi giữa hai nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p >0,05

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới

Trong 114 bệnh nhân nghiên cứu có 52 bệnh nhân nam (45,6%) và 62 bệnh nhân nữ (54,4%) Sự phân bố bệnh về giới tính giữa hai nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05

3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp

Nhóm bệnh Nghề nghiệp

Phần lớn bệnh nhân là nông dân: 89 người (78,1%) Sự phân bố bệnh

về nghề nghiệp giữa hai nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05

3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo địa dư

n 1 =27

n 1 =30

n 2 =25 n2 =32

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo địa dư

Bệnh nhân chủ yếu sống ở vùng nông thôn: 77 người (67,5%), ở miền núi

có 28 bệnh nhân (24,6%), ở thành thị chỉ có 9 bệnh nhân (7,9%) Sự phân bố bệnh về địa dư giữa hai nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt với p >0,05

3.1.5 Thời gian từ lúc mắc bệnh đến khi vào viện

Bảng 3.3 Thời gian từ lúc mắc bệnh đến khi vào viện

Thời gian mắc bệnh trung bình của nhóm nghiên cứu là 21,8 ± 16,9 ngày trong đó: nhóm I là 21,8 ± 16,9 ngày, nhóm II là 21,9 ± 16,7 ngày

n 1 =3 n2 =6

n 1 =39 n2 =38

n 1 =15

n 2 =13

Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian mắc bệnh trung bình giữa 2 nhóm nghiên cứu với p > 0,05

3.1.6 Yếu tố nguy cơ gây viêm loét giác mạc do nấm

Bảng 3.4 Các yếu tố nguy cơ

Nhóm bệnh Yếu tố nguy cơ

Nhóm I

n 1 (%)

Nhóm II

n 2 (%) TổngChấn thương nông nghiệp 24 (42,1%) 26 (45,6%) 50 (43,8%)Chấn thương công nghiệp 8 (14,0%) 3 (5,3%) 11(9,6%)Phẫu thuật trên bề mặt nhãn cầu 1 (1,8%) 0(0%) 1(0,9%)

Không rõ yếu tố nguy cơ 23 (40,3%) 24 (42,1%) 47 (41,2%)

Có 67 bệnh nhân tìm thấy yếu tố nguy cơ gây bệnh (58,8%), chủ yếu là chấn thương nông nghiệp: 50 bệnh nhân (43,8%) như (cành cây, hạt thóc, lá lúa) và 11 bệnh nhân chấn thương công nghiệp (9,6%) như (mạt sắt, phoi tiện, sợi vải) Có 47 bệnh nhân (41,2%) không tìm thấy yếu tố nguy cơ gây bệnh

Sự phân bố bệnh nhân về các yếu tố nguy cơ giữa hai nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p >0,05

3.1.7 Các thuốc đã dùng trước khi đến bệnh viện Mắt trung ương

Bảng 3.5 Các thuốc đã dùng trước khi đến bệnh viện Mắt trung ương

Nhóm bệnh Dùng thuốc

Nhóm I

n 1 (%)

Nhóm II

Kháng sinh 16 (28%) 19 (33,3%) 35 (30,7%)

Kháng sinh và

corticosteroid 14 (24,6%) 7 (12,3%) 21 (18,4%)Thuốc chống virus 1 (1,8%) 3 (5,3%) 4 (3,5%)Thuốc chống nấm 13 (22,8%) 21 (36,8%) 34 (29,8%)Không rõ loại thuốc 13 (22,8%) 6 (10,5%) 19 (16,7%)

Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu đều dùng thuốc trước khi điều trị, trong đó: có tới 35 bệnh nhân (30,7%) dùng kháng sinh đơn thuần (Vigamox, Cravid, Oflovid, Tobrex tra mắt) và 34 (29,8%) bệnh nhân dùng thuốc chống nấm (Natacin tra mắt, Spobet uống) nhưng bệnh tiến triển nặng lên, 21 bệnh nhân (18,4%) bệnh nhân dùng thuốc có phối hợp kháng sinh và corticoid (Polydexa, Tobradex, Polypred ), 4 bệnh nhân (3,5%) dùng thuốc chống virus (Virupos, Acyclovir tra mắt), 1 bệnh nhân (0,9%) dùng thuốc corticosteroid đơn thuần (Pred Forte tra mắt) và có 19 bệnh nhân (16,7%) nói

có tự mua thuốc về điều trị nhưng không rõ loại Sự phân bố bệnh về dùng thuốc trước điều trị giữa hai nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p >0,05

3.1.9 Mức độ lâm sàng của bệnh nhân lúc nhập viện

Bảng 3.7 Mức độ lâm sàng của bệnh nhân lúc nhập viện

3.1.10 Kết quả nuôi cấy nấm

Bảng 3.8 Kết quả nuôi cấy nấm

Nhóm bệnh Kết quả nuôi cấy

Nấm men 0 (0%) 4 (7%) 4 (3,5%)Không mọc 29 (50,9%) 26 (45,6%) 55 (48,2%)

* Nấm sợi khác là loại nấm khi nuôi cấy có mọc và nhận biết được nấm sợi nhưng không định danh được

Kết quả nuôi cấy nấm có kết quả dương tính 59 bệnh nhân (51,8%),

trong đó Fusarium chiếm tỷ lệ cao nhất (29,8%) Có 55 bệnh nhân (48,2%) có

kết quả soi tươi nấm dương tính nhưng khi nuôi cấy không mọc Sự phân bố bệnh theo kết quả nuôi cấy nấm ở hai nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê với p > 0,05

3.2 Đánh giá tác dụng điều trị fluconazole trong điều trị viêm loét giác mạc do nấm

3.2.1 Kết quả loại trừ nấm và bảo tồn nhãn cầu

Bảng 3.9 Kết quả loại trừ nấm và bảo tồn nhãn cầu

Trong số 57 mắt nhóm I có 37 mắt khỏi (64,9%), trong số 57 mắt nhóm

II có 50 mắt khỏi (87,7%) Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả điều trị giữa 2 nhóm nghiên cứu với p < 0,01

Trong số 20 mắt không khỏi ở nhóm I, có 15 mắt được tiêm fluconazole vì sau khi điều trị bằng phác đồ cơ bản sau 10 ngày, các triệu chứng lâm sàng nặng lên, bệnh nhân không đáp ứng điều trị Để đảm bảo lợi ích của bệnh nhân, bệnh nhân được dùng thêm fluconazole tiêm dưới kết mạc như phác đồ bệnh nhân nhóm II Những mắt này được coi như điều trị thất bại ở nhóm I

Trong số 15 mắt ở nhóm I được dùng thêm fluconazole tiêm dưới kết mạc, có 5 mắt được điều trị khỏi Nếu cộng thêm cả số mắt khỏi này vào kết quả điều trị của nhóm I thì tổng số mắt được điều trị khỏi của nhóm I là 42/57 mắt (73,7%) Tỷ lệ này vẫn thấp hơn tỷ lệ khỏi của nhóm II, sự khác biệt này

có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 (bảng 3.10)

Bảng 3.10 Kết quả loại trừ nấm và bảo tồn nhãn cầu, bao gồm cả những mắt khỏi ở nhóm I được dùng thêm fluconazole