Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 2-Thioxo-1,3-Thiazolidin-4-on, dẫn xuất của 7-Hiđroxi-4-Metylcoumarin

Dị vòng 1,3-thiazoliđin-4-on và các dẫn xuất của chúng nhận được sự quan tâm trong những năm gần đây bởi hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng rộng rãi trongngành dược phẩm.. kháng vi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH 4

KHOA HÓA HỌC

ellis

KHOA LUAN TOT NGHIEP

CU NHAN HOA HOC

LOI CAM ON

Dé hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này; cho phép em gửi lời cảm on chân thành

và sâu sắc nhất đến thay Nguyễn Tiến Công, thay rất nhiệt tình, chu đáo, luôn khuyến khích, động viên, quan tâm đến tiễn trình thực hiện của em để cho em những lời khuyên quý báu nhất trong suốt thời gian thực hiện khóa luận.

Em xin chân thành cảm ơn ThS.Trần Thị Minh Định (khoa Sinh học trường Đại

học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh) đã giúp đỡ em trong quá trình thử hoạt tính kháng khuân.

Ngoài ra em cũng xin chân thành cảm ơn nhà trường, các thầy cô đang công tác ở

phòng thí nghiệm, các thầy cô trong khoa Hóa học đã giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện tại phòng thí nghiệm.

Gia đình, anh chi, bạn bè — những người thân yêu luôn luôn động viên, giúp đỡ em

trong thời gian qua Trong quá trình thực hiện khóa luận, em cũng nhận được sự giúp

đỡ nhiệt tình từ sinh viên Luong Văn Hùng, lớp Hóa K36C.

Vi thời gian có hạn cũng như chưa có kinh nghiệm nên chắc han khóa luận của em không tránh khỏi những thiếu sót Em xin ghi nhận mọi sự đóng góp từ Quý thầy cô và

bạn bè đê khóa luận của em được hoàn thiện.

Cuối cùng, cho phép em gửi lời cảm ơn và lời chúc tốt đẹp nhất đến Quý thầy cô,

MỤC LỤC

MU THẾ q2 iaiiiiiiiiaiiiaaaiaaaaaiiaaaaaaaa-os vũ

DANH MỤC CÁC BẢNG 22-2222 22222222122212221121112112 2112211222 Ecxeeccye V

DANH MỤC CÁC HÌNH 22222 222222222222Ự2 tt 1122112220 cu viDANH MỤC CÁC TỪ VIET TÁT - 52 2211 S122102210221002117211721011 11 y2 Vii

GMO BA Íeceenopniiiionioniiininioitionbitiittttoitiigtit04401821080035808300130802002200 |CHUDNGT.TONGOUAN |

AC Ca c o»-(ýÝŸ‡Ÿ'i⁄434 2

1.2 Vài nét vẻ 7-hiđroxi—4—-metylcoumarin -2- 222722222 22222 Ecvxrcvrrrrrrrcrre 3

1.2.1 Cấu tạo, đanh pháp 2-2 22222222210221112111111721121112 212211072112 21112 122 te 3

Va 3 1.2.3 Phương pháp tông hợp 7-hiđroxi-4-metyleoumarin - 2-5: 5£ 4

1.2.4 Một số phan ứng chuyên hóa của 7-hiđroxi-4—metyleoumarin - 5

1.2.5 Một số ứng dụng của 7-hlđroxi-4-metylcoumarin - 5+ 8

1.3 Vài nét về 1,3-thiazoliđin—4—on -22222222222222222222212221221122211221111112 222cc 10

OMe OCC ee 10

1.3.2 Tang hợp 1,3-thiazolidin—4—on và dẫn xu ate ccssesssesssesssessseesseesnesssen 10

1.3.3 Một số phan ứng chuyên hóa 1.3-thiazoliđin-4-on và các dan xuat 14

1.3.4 Một số ứng dụng của 1,3-thiazoliđin-4-on và các dan xuắt l§

1:4 Vài nết về 2-thioxo=1,,3=thiaZOlidin=4=-OM ,.0:ssssssessseissesssossersssecssosssossisosenrsisossiens 18

1 ita i Rann ND ec cice cs rncasnsoansecisossassnsaaisennnsarnneamsomnenaseasaeanaameiiassines 181.4.2 Tổng hợp 2-thioxo-1,3-thiazolidin—4—on và các dẫn xuất 191.4.3 Một số phản ứng chuyên hóa 2-thioxo-1.3-thiazoliđin-4-on và các dẫn xuất

48889135338005582338933523858261893985380983823184565235383328938838595836338533069358523383ã872376439543585358958523353583838533 20

1.4.4 Một số ứng dụng của 2-thioxo-1,3-thiazolidin—4-on và các dan xuat 26

SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang ti

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 222 2222221112111211121112111221122112211221122210ce 20

2.1 Sơ đồ thực nghiỆm S22 22 112 2211112112 111721212 211711 21012111 11721072 117 1-1 cce 29

2.2 Tông hợp các chất sóc c1 11 1011 1111 10111111 11 n1 11 11g 10101111112 y0 302.2.1 Điều chế axit thiocacbonyl-bis-thioglicolic -.c-scccccxvcseereeee 302.2.2 Tông hợp 7-hiđroxi-4-metylcoumarin (Á) - 2-22 z£22zzczrczd 31

2.2.3 Tong hợp este etyl 4—metylcoumarin—7—yloxiaxetat (B) 32

2.3 Xác định nhiệt độ nóng chảy, cấu trúc và hoạt tính kháng khuản -5- 38

2.3.1, Nhiệt độ đồng CHÂY oasooioioiipoaraaioiiinirintiiiiiiiioi1103110310031135110058638803186585858 38

2.3.2 Ph hồng ngoại (IR) 6 c1 2121121112112 211 2110210011011 11 1 10102 xe 382.3.3 Phô cộng hưởng từ hat nhân (H-NMR, '*C-NMR, HSQC, HMBC) 38

2.3.4 Phd khối lượng (HR=MS) s:scssccssccssscsssccseccseessecsssecssecssecssecasecssecnseesseess 38 2.3.5 Hoạt tinh kháng khuân 2-22 #2 x2 E£ES£EECEEE2EEZ E2 222EE2X222SEEecrrec 38

CHƯƠNG 3 KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN 2-©22222222222zcczzrercsre 40

3.1 Tông hợp 7-hiđroxi-4-metylcoumarin (À) 22222222 Sv2222zcrxctxrzrrrrrrrvcs 403.2 Tong hợp este etyl 4—metylcournarin—7—yloxiaxetat (B) cce 423.3 Tông hợp 4-metylcoumarin-7-yloxiaxetohiđrazit (C) ccccccsscesseessecsecseesseeseeeees 45

SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang tii

~2-thioxo—1,3-thiazoliđin—4—on (Ê2) Ăn ng re 64

3.6 Kết quả thăm đò hoạt tính kháng khuân cccccccssssssscesssessssssessssssnessscssnecenneeenes 71

CHƯƠNG 4 KET LUẬN VA DE XUAT oooocoococccccccecccssccssscsssessssssssesssesnsessseenees 72TÀI LIEU THÁM KHẢO 22222222222 E2SE2211021112211221111111212121721 21c 73

PHỤ LỤC

SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang iv

DANH MỤC CÁC BANG

Bang 3.1 Kết quả quy kết phố cộng hưởng từ hạt nhân của chat (D) trang 53Bảng 3.2 Kết quả quy kết phổ IR của các chất (E,~E:) - eee trang 56Bảng 3.3 Kết qua quy kết phd HSQC của chất (E)) - -.:-22 22-225 trang 60Bảng 3.4 Kết quả quy kết phô cộng hưởng từ hạt nhân của các chất (E,-E;) trang 67Bảng 3.5 Một số tính chat vật lý của các chất tong hợp trang 70Bảng 3.6 Đường kính vô khuan của các hợp chat (E¡—E) trang 71

SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang v

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 3.1 Phé IR của hợp chất 7-hidroxi-4—metylcoumarin (A) trang 42

Hình 3.2 Phỏ IR của hợp chất etyl 4-metylcoumarin-7-yloxiaxetat (B) trang 44

Hình 3.3 Pho IR của hợp chất 4-metylcoumarin-7-yloxiaxetohidrazit (C) trang 47

Hình 3.4 Pho IR của hợp chất 3—(4-metylcoumarin-7—yloxiaxetylamino)-2-thioxo—

1,3-thiazoliđin-4-on (D) - ng n HH ng n He nh nh kêu trang 49

Hình 3.5 Phé proton 'H-NMR của

3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-2-thioxo—l1,3—thiazoliđin—4—on (D) -.c QC TH ng nh kh nhau trang 5]

Hình 3.6 Phô proton H-NMR giãn rộng của 3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetyl

amino)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (D) - - - - «se trang 32

Hình 3.7 Phô IR của 5-(4-metoxibenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetyl

amino)—2—thioxo—l,3—thiazoliđin-4—on (E¡) c cc.ccc{ccằcằằ trang 55

Hình 3.8 Phé proton 'H-NMR của

5—(4-metoxibenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)-2-thioxo-1 ,3-thiazolidin—4—on (E;¡) trang 58

Hình 3.9 Pho HSQC của S—(4—metoxibenzyliden)—3-(4—metylcoumarin-7—

yloxiaxetylamino)-2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (E\) trang 59

Hình 3.10 Phố proton 'H-NMR của chất 5-(4-clorobenzyliđen)-3-(4-metyl

coumarin—7—yloxiaxetylamino) =2-thioxo—l.3-thiazoliđin-4—on (E3) trang 63

Hình 3.11 Phổ proton 'H-NMR của chất 3—(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino)

—5—(4—nitrobenzyliđen)-2-thioxo—l,3—thiazoliđin-4-on (Ea) trang 65

Hình 3.12 Phé HR-MS của 5-(4-metoxibenzyliđen)-3-(4-metyleoumarin-7-yloxi

axetylamino)—2-thioxo-1 ,3—-thiazolidin—4—on (E;¡) - trang 69

Hình 3.13 Pho HR-MS của chất

5-(4-clorobenzyliđen)-3-(4-metylcoumarin-7-yloxiaxetylamino) -2-thioxo—1,3—thiazoliđin-4—-on (E;;) trang 69

SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang vi

DANH MỤC CÁC TU VIET TAT

‘SC —NMR: pho cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13

‘H-NMR : phố cộng hướng từ hạt nhân proton

DMAD: đimetyl axetylendicacboxylat

1C50: nông độ/liều lượng của mẫu ma tại đỏ có thé ức chế 50% đối tượng thir

EC50: nồng độ/ liều lượng của mẫu tác dụng tối đa 50% đôi tượng thử

SVTH: Huỳnh Thị Nhàn Trang vii

LỜI MỞ ĐÀU

Cùng với sự phát triên của khoa học nói chung và hóa học nói riêng, hóa học hữu

cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tínhsinh học đối với cơ thé người và động vật Với mục đích điều trị các căn bệnh hiểmnghèo, phục vụ tốt hơn nhu cau thiết yếu của cuộc sông, việc nghiên cứu tông hợp cáchợp chat dj vòng ngày càng nhận được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu Các hợp

chất dị vòng có sức hấp dẫn đặc biệt với các nhà hóa học hữu cơ không chỉ bởi cấu trúc

đặc biệt mà còn do kha năng ứng dụng to lớn của chúng trong các lĩnh vực y dược,

nông nghiệp phân tich

Dị vòng 1,3-thiazoliđin-4-on và các dẫn xuất của chúng nhận được sự quan tâm

trong những năm gần đây bởi hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng rộng rãi trongngành dược phẩm Nhiều dẫn xuất của dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on có khả

+ {37}

năng kháng khuẩn”, ngăn ngừa nam mốc, kháng viêm, giảm đau, kháng HIV-],

chống lao kháng vi trùng !'7),

Với hi vọng tìm ra những hợp chất mới, là dan xuất của dj vòng

2-thioxo-l,3-thiazoliđin-4-on có hoạt tính sinh học cao, chúng tôi đã thực hiện dé tài:

“TONG HỢP MOT SO HỢP CHAT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDIN-4-ON, DẪN XUẤT CỦA 7-HIDROXI-4-METYLCOUMARIN”

2-THIOXO-1,3-Nhiệm vụ của đề tài:

e Tổng hợp một số dẫn xuất của 2-thioxo-l,3-thiazoliđin-4-on từ hóa chat ban

đầu là resorxinol và etyl axetoaxetat

© Nghiên cứu cau trúc của các hợp chat đã tông hợp bằng các phương pháp vật lí

hiện đại như phô hồng ngoại, phô cộng hưởng từ hạt nhân, phô khối lượng

© Thăm đò hoạt tính sinh học của các chat đã tông hợp được với một số chủng vi

khuẩn gram đương và gram âm.

CHUONG 1 TONG QUAN 1.1.Vài nét về coumarin

Benzo ơ-pyron là coumarin đơn giản nhất được tim thay trong hạt cây thuộc họ đậu

Dipteryx odorata Willd vào năm 1820 Cay này mọc ở Braxin, có tên địa phương là

“coumarou”; đo đó mà benzo ơ-pyron (với tên hệ thong là 2/7-chromen-2-on) còn

được gọi là coumarin `,

Coumarin có công thức phân tứ là CạHạO;, khối lượng phân tử M=146, có công

thức câu tạo như sau:

4

3⁄Z 6

7

O ọ š

Phân tích tia X cho thay, coumarin gần như có cầu tạo phẳng.

Hai đồng phân hay gặp nhất của coumarin là:

¢ Cromon (tên hệ thông là 4H-chromen-4-on)

Q

ie)

e Isocoumarin (tên hệ thong là 1H-isochromen—1-—on)

=

1.2 Vài nét về 7-hidroxi-4—metylcoumarin

1.2.1 Cầu tạo, danh pháp

Hợp chất 7-hiđroxi—4-metylcoumarin (7-hidroxy—4—methyl-2H-chromen-2-one

hay B-metylumbelliferone) có công thức phân tử là C;¡¿H¿O; khối lượng phân tử

M=176, có công thức cau tạo như sau:

CH;

al

O Oo OHHợp chat 7-hiđroxi-4-metylcoumarin tôn tại ở 2 dang hỗ biến ở pH tir 4 đến 6,5",

1.2.2 Tính chất vật lí

Hợp chất 7-hiđroxi-4-metylcoumarin là chất rắn, kết tinh ở dang tinh thé hình kim

Nhiệt độ nóng chảy : 1§7-190°C!?

Hợp chất 7-hiđroxi-4-metylcoumarin có huỳnh quang dưới ánh sáng tử ngoại,

cường độ huỳnh quang phụ thuộc vào pH của dung dịch Khả năng cho huỳnh quang

mạnh nhất là ở nhóm OH",

1.2.3 Phương pháp tong hợp 7-hiđroxi-4-metylcoumarin

7-Hiđroxi-4-metylcoumarin thường được tổng hợp từ resorxinol và etyl

axetoaxetat trong các điều kiện sau:

© Với xúc tác là H;SO; đặc, ở 5-10°C

Theo tài liệu [1], với xúc tac axH mạnh, ở nhiệt độ thấp, resorxinol sẽ cho phản ứng

ngưng tụ và đóng vòng với este etyl axetoaxetat.

aXetoaxetat, các tác giả đã sử dụng mudi polyanilin sunfat Phan img dién ra trong 6

giờ ở 150°C, với tỉ lệ số mol resorxinol va este etyl axetoaxetat là 1:2 Hiệu suất 72 %

© Voi xúc tác là boron triflorua dihidrat

Theo tai liệu [8], các tác giả đã thực hiện phan ứng giữa resorxinol (30 mmol), este

etyl axetoaxetat (30 mmol) va 20,8 gam boron triflorua dihidrat (200 mmol) được dun

nóng ở 60°C trong 20 phút Sau khi làm lạnh về nhiệt độ phòng, hỗn hợp được dé vào

50 gam nước đá vụn Rửa sản phâm bằng nước và làm khô ngoài không khí thu được

sản phẩm thô Kết tinh lại bằng dung môi CH;Cl; và CH;COOC;H; với tỷ lệ 9:1.Hiệu suất phản ứng 98-99 %

e Voi xúc tac là LiBr

OCHạCH; LiBr

ww

không dung môi | + C;H:OH + HO

HO Oo `0

Theo tài liệu [2Š], đơn nóng ở 75°C hỗn hợp gồm 1,1 gam resorxinol (10 mmol) và

1,3 gam este cty] axetoaxetat (10 mmol) trong sự có mặt của 86 miligam LiBr (10% số

mol) trong 15 phút Làm lạnh hỗn hợp bằng nước đá vụn, chat rin thu được đem làm

khô và kết tinh lại bằng etanol Hiệu suất phản ứng đạt 92 %

1.2.4 Một số phan ứng chuyển hóa của 7-hiđroxi-4-metylcoumarin

¢ Phản ứng với các dan xuất halogen

Theo tài liệu [15], khi đun hồi lưu 7~hiđroxi-4-metylcoumarin (A) với các

phenaxvl bromua khi có mặt K,CO; (dung môi axeton) trong 3 giờ sẽ xảy ra phan ứng

thé hiđro của nhóm OH cho sản phẩm (1) Dun hồi lưu sản phâm (1) với dung dịch

NaOH IM trong 5 giờ thu được các dan xuất 4—metylfurobenzopyron thé (2).

7-Hidroxi—4—metylcoumarin phản ứng với este ety] bromoaxetat tạo thành este ety!

4—metylcoumarin-7-yloxiaxetat (3), este (3) được chuyển hóa thành

4-metylcoumarin-7-yloxiaxetohidrazit (4) qua phản ứng với hidrazin hidrat Sau khi

chuyển hóa hidrazit này thành các hợp chất cromen~7-yloxi)axetohiđrazit (Sa=l) bằng phản ứng với anđehit thom, có thê thu đượccác dan xuất chứa dị vòng thiazolidin (6a-l) khi cho các chất (5a-]) phản ứng với axit

(E)-N-2-aryliđen-2-(4-metyl-2-oxo-thioglycolic Sơ 46 phản ứng như sau”:

fe) CH;

© Phản ứng hidrazit hóa dẫn xuất của 7-hiđroxi—4-metylcoumarinf°

Khi cho este (8) tác dụng với hyđrazin hydrat trong metanol ở nhiệt độ phòng sẽ thu

ALT

H,NNH, C;H.OH

„GÀ, = lu —

e Phản ine với amidofimido aneolf*?

Khi cho 7-hiđroxi-4-metylcoumarin (A) phản ứng với phtalimiđometylmetanol (10)

trong etanol có chứa axit HC] đặc, ta sẽ thu được sản phâm thế ở vị trí số 8 (11)

1.2.5 Một số ứng dụng của 7-hidroxi-4—metylcoumarinTM”

Tác dụng đáng chú ý của các din chat coumarin là chống co thắt, làm giãn nở độngmạch vành Theo tài liệu [4] nhận thấy đối với coumarin đơn giản nếu OH ở vị trí C-7

được axyl hóa sẽ làm tăng tác dụng chống co thắt, gốc axyl có hai đơn vị isopren (ví dụ

geranyloxi) thì tác dụng tốt nhất Đối với nhóm psoralen; nếu nhóm hiđroxi, metoxihay isopentenyloxi ở vị trí C-5 hay C-§ thì tăng tác dụng Đối với nhóm angelicin, nếu

có nhóm metoxi ở C-5 hay C—5 và C-6 cũng tăng tác dụng.

Những dẫn chất axyldihidrofuranocoumarin và axyldihidropyranocoumarin có tácdụng chống co thắt rất tốt Nhóm axyl ở đây tốt nhất là có 5 cacbon, nêu kéo dai machcacbon thì tác dụng bị hạ thấp

Tác dung chống đông máu của coumarin cũng được biết từ lâu Nhưng chú ý rằngtính chất này chỉ có đối với các chất có nhóm thế OH ở vị trí 4 và có sự sắp xếp kép

của phân tử, ví dụ chất dicoumarol lần đầu tiên được phát hiện khi chất này sinh ratrong khi ủ đồng các cây thuộc chỉ Melilotus và khi súc vật ăn thì bị bệnh chảy máu do

làm giảm sự tông hợp prothrombin Hiện nay đicoumarol được chế tạo bằng con đường

tông hợp).

Tác dụng chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trang và bệnh vảy nên chỉ được thay ở

những dẫn chất furanocoumarin như psoralen, angelixin, xanthotoxin, imperatorin.

Nhiều dan chất coumarin có tác dụng kháng khuẩn, đặc biệt chất novobioxin — một

chat kháng sinh có phô kháng khuẩn rộng có trong nam Streptomees niveus.

Một số hợp chất có tác dụng chống viêm, ví dụ calophyllolid có trong cây mù u —

Calophyllum inophyllum có tác dụng chỗng viêm bang 1/3 oxyphenbutazon, calanolid

là các dẫn chất coumarin có trong cây mù u — Calophyllum lanigerum thì gan đây được

phát hiện thấy có tác dụng ức chế HIV

Một số dẫn xuất của coumarin

Coumarin đơn giản: Novobioxin

oxicoumarin và

ankyloxicoumarin

1.3 Vài nét về 1,3-thiazolidin—4—on

1.3.1 Cấu tạo, danh pháp

1,3-Thiazoliđin-4-on là dj vòng 5 cạnh chứa dj tố nitơ và lưu huỳnh, là dẫn xuất

của thiazoliđin với nhóm cacbonyl ở vị trí số 4.

1,3-Thiazoliđin-4-on là phân tử phân cực, có công thức phân tử là C;H„ONS, khối

lượng phân tử M=103, có công thức câu tạo như sau :

fe)

4

vary

o>

1.3.2 Tong hợp 1.3-thiazoliđin-4-on và dẫn xuất

Sachin Malik và các cộng sự đã tông hợp 2-imino-1,3-thiazoliđin-4-on (12) đi từ

thioure và axit cloroaxetc ở nhiệt độ thấp (từ 0-5“C) San phẩm này được chuyên hóa

thành 1.3-thiazoliđin-2,4-dion (13) dưới tác dụng của lò vi sóng”.

HN

1 ,3-Thiazolidin-2,4~dion (13) cũng được tông hợp bang cách đun hồi lưu hỗn hợp

của axit cloroaxetic và thiosemicacbazil trong dung môi etanol như tải liệu [24] mô tả.

Ranjana và các cộng sự đã tông hợp

2-isonicotinoylhidrazido-1.3-thiazoliđin-4-on (21) bằng phản ứng giữa is2-isonicotinoylhidrazido-1.3-thiazoliđin-4-onicotinoyl thiosemicacbazit (20) với axit cloroaxetic

trong etanol có mặt CHạCOONa khan Sơ đồ chuyên hóa như sau!””:

Từ chất ban đầu là 6-bromo-l,3-benzoxazin-4-on (24), dẫn xuất của

1,3-thiazoliđin-4-on (27) đã được tông hợp như tài liệu [38] mô tả

Theo tài liệu [9] các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3-thiazoliđin-4-on (33, 34) cũng đượctổng hợp từ axit (25)-2-amino-3-metylbutyric (L-valin) và benzoyl clorua thông qua

các chuyên hóa sau:

Giai đoạn Điều kiện phản ứng

R¡-N=C=S, đun hoi lưu

| # | CH,CHBrCOOC>H;, CH;COONa khan, C;H:OH, đun hoi lưu

1.3.3 Một số phản ứng chuyển hóa 1,3-thiazoliđin-4—on và các dan xuất

Từ 2-metylbenzimidazol (35), Rajivet đã chuyên hóa thành các dan xuất của 3—{ 5—

[(2-metylbenzimiđazol-1-yÌ)metyl]=1,3.4-thiađiazol-2—y]}=2-phenyl-1.3-thiazoliđin-4-on (40) Cho các andehit thơm khác nhau ngưng tụ với nhóm metylen

linh động trong phân tử hợp chất (40), sản phẩm tạo thành là các dẫn xuất của

N-[2'-{(2-thế-phenyl—5-rhế-benzyliđen—1,3-thiazoliđin-4-on}—5'-metylen—I'.3',4-—

thiađiazol]-2-metyl-benzimidazol (41) Các hợp chất (41) có kha năng kháng cácchủng vi khuan như Bacillussubtilis, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia,Streptococcus aureus, Fusarium oxisporium và nam Trichoderma viride ở nồng độ

Từ I-axetyl-4-metylthiosemicacbazit (42), các dan xuất của 1,3-thiazoliđin-d-on

cũng được tông hợp và chuyên hóa theo sơ dé sau"):

1.3.4 Một số ứng dung của 1,3-thiazolidin—4—on và các dẫn xuất

© Dẫn xuất của dj vòng 1,3-thiazoliđin-4-on có nhiều ứng dung, chăng hạn như :

Các dẫn xuất của di vòng 2,3-điary]—1,3-thiazoliđin-4-on 5 ⁄Ẻ

R

N

có kha năng chống virut, chong oxi hóa tế bào chất, chống lại X

virut HIV-—I p và HIV -2 Rop S b

Pioglitazon'” hay còn được gọi là 5-(4-[2-(5-etylpyridin-2-yletoxi benzyl)

thiazoliđin-2,4-đion là thuốc có tác dụng kiểm soát và hạ đường huyết trong cơ thể bằng

cách giảm dé kháng insulin'*"!,

Counce

Pioglitazon

Hợp chat 4-oxo-2-pentyl—l,2-thiazoliđin-3-cacboxamit có hoạt tính kháng khuẩn,

kháng tế bào ung thư tuyến tiền liệt”

HN le)

CH CH N

HC“ “ch CHS `

Milan và các cộng sự tông hợp N~(2-aryl-4-oxo-thiazoliđin-3—yl)-2-(4-metyl~2~

0XOcromen-7—yloxi)axetamit Hợp chat nay 1a chất chống oxi hóa mạnh hon cả axit

Các dan xuất của Š—{[{SŠ-(3,4-điclorophenyl)tetrahiđrofuran-2-y]]metyliđen }—2—

imino-1.3-thiazoliđin-4-on có khả năng kháng khuẩn, kháng vi trùng”

5—({4-[(1—metyleyclohexyl)metoxi]benzyl}—1,3-trưởng các mô ở mạch máu, là tác nhân điều chỉnh lượng đường huyết trong máu, ức

chế tế bào gốc trung mô của con người sinh ra osteoblastogenesisTM”,

O

CHạ NH

O mt

Ciglitazon

Theo Kaushik Basuc, một số dẫn xuất của 1,3-thiazoliđin-4-on có khả năng chống

virut HIV- lạng virut viêm gan C (HCV) như!”?!:

1.4.1 Cau tạo, danh pháp

2-Thioxo-l,3-thiazoliđin-4-on (tên thông thường là rhodanin) có công thức phân

tử là C:H:ONS: khối lượng phân tử M=133, có công thức cấu tạo như sau:

2

5 al

, 3

4 —NH

Các tác giả trong tài liệu [22] cũng tông hop dẫn xuất của

2-thioxo-l,3-thiazoliđin-4—-on như sau:

Theo tai liệu [17], tác giả đã tông hợp dẫn xuất của 2-thioxo—I,3-thiazoliđin—4—-on

từ axit thiocacbonyl-bis-thioglycolic (52) và hidrazit.

HO

=> Quy

sad NNH

(52) (53)

Cũng theo tài liệu [30], phản ứng của amin, hoặc hidrazit với axit

trithiocacbonyldiglycolic khi có mặt cacbonyldiimidazol sẽ tạo thành các dan xuất thế của rhodanin (51)

1.4.3 Một số phan ứng chuyển hóa 2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on và các dẫn xuất

Hợp chất 2-thioxo-l,3-thiazoliđin-4-on có nhóm metylen hoạt động vả trên nitơ

Theo tài liệu [23], rhodanin ngưng tụ với các andehit trong dung môi AcOH với sự

có mặt của CH;COONa khan sẽ tạo thành các hợp chất (56a-f) Các hợp chat này

được chuyên hóa thành các dẫn xuất N-glycozit (57a-f) bằng phản ứng thé với

Theo tài liệu [17], tác giả đã tông hợp và chuyền hóa dẫn xuất của

2-thioxo-l,3-thiazoliđin-4-on (58, 59, 60, 61) từ axit thiocacbonyl-bis-thioglycolic (52).

C,HCHO | ACOH, AcONa Pa rổ +

C;H; ¬—Z ArCHO | AcOH, AcONa

Theo tài liệu [34], dẫn xuất của 2-thioxo-1,3-thiazoliđin-4-on (65a-d) phản ứng

với anđehit thơm trong dung môi metanol với sự có mặt của etylenđiamoni điaxetat tạo

thành các hợp chất (66a-i), hiệu suất từ 85- 95%

Cũng theo tải liệu trên, dẫn xuất của rhodanin (65a-d) phản ứng với với mudi

phenyldiazoni tạo thành phenylhyđrazon (67a-d), hiệu suất đạt 70-75%; còn néu cho(65a-d) phản ứng với benzoyl clorua sẽ tạo thành dẫn xuất của 5-benzoyl-l.3-thiazoliđin—4-on (68a-d) với hiệu suất đạt 70-80%

Các dẫn xuất 5-bromorhodanin (71a-c) được tạo thành bằng phản ứng thé vớibrom trong dung môi axit axetic ở nhiệt độ từ 80-90°C Tiếp tục chuyển hóa các chatnày thành các dẫn xuất của 5-arylaminorhodanin (72a-c) thông qua phản ứng với

anilin hoặc halogenanilin.

Phan ứng của các dẫn xuất 2-thioxo-1.3-thiazoliđin-4-on (65a-d) với trietyl

ortoformat trong anhiđrit axetic sẽ thu được dan xuất của 5-etoximetylenrhodanin(73a-d) với hiệu suất đạt 60-75% Phan ứng của (73a—d) với amin bậc hai sẽ tạo thành

các dan xuất của 5-aminometylenrhodanin (74a-h), hiệu suất phản ứng 70-80%.

1.4.4 Mật số ứng dụng của 2-thioxo-1,3-thiazolidin—4-on và các dẫn xuất

$4 Một số dẫn xuất của 2-thioxo-l,3-thiazoliđin-4-on có nhiều ứng dụng quan

trọng Chăng hạn như:

Rhodanin là chất trung gian trong tông hợp hữu cơ, làm được phẩm, có tác dụng

chống co giật, kháng vi trùng Hoạt tính kháng vi trùng cua rhodanin cũng được

biết đến vào năm 1960/!,

Rhodanin và dẫn xuất của chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng nam, chống lao,chống tạp 4m; là thành phan của thuốc ngủ, thuốc giun và thúc day quá trình trao đôi

chất trong tế bao"),

Epalrestat hay còn được gọi là axit 2—

[(5SZ)-Š5-{(Œ)-3-phenyl-2-metylprop-2- a Š BH

enyliđen]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazoliđin— Da

3-ylJaxetic là chat ức chế aldosereductase — NNZ N N

một loại enzim sinh ra sorbitol (polyol), <

làm giảm nguy co mắc bệnh tiểu đường.

Chất này đã được sử dụng trong điều trị Epalreatat

lâm sang!**!,

Dẫn xuất của axit

[(5Z)-4-oxo-5-(thiophen-2-ylmetyliđen)-2-thioxo-l,3-thiazoliđin-3—yl]axetic được dùng làm thuốc nhuộm”,

S

S

S ze

pth wo Con

Axit (4-oxo-2-thioxo-1,3-thiazolidin-3-yl)axetic và các dẫn xuất có tác dụng

chống co giật, kháng khuẩn, kháng vi nit,

Mohammad Reza Ganjali và các cộng sự đã tông hợp

3-[(2-furylmetylen)amino]-2-thioxo-1,3-thiazolidin—4—on (E TT) từ 2-furancacbanđehit, )-aminorhodanin với xúc tác là axit axetic trong dung môi etanol.

Màng chọn lọc ion với thành phan: 30% poly(vinyl clorua), 62% nitrobenzen, 3%

(FTT) and 5% natri tetraphenyl borat có độ nhạy và khả năng lọc cao với ion Zn” so

với các ion của kim loại kiềm, kiềm thé, kim loại chuyên tiếp và kim loại nang?”

Theo tài liệu [11], khi đun hồi lưu hỗn hợp gồm axenaphtenquinon

amino-2-thioxo—1,thiazoliđin-4-on trong dung môi etanol với xúc tác axit axetic thu được {[2-oxo-axenaphtylenyliđen]amino}—2-thioxo—1,3-thiazoliđin-4-on (ATTO) ATTO

3-` 2 ‹ £ SA lỂ 4: - -@:5 š 3

được dùng đề sản xuat điện cực chon lọc đổi với ion Sm".

S

ATTO

+ Kết quả nghiên cứu các tài liệu trên cho thay các dẫn xuất chứa dị vòng

coumarin và dj vòng 2-thioxo-l,3-thiazoliđin-4-on đã va đang nhận được sự quan

tâm của nhiễu tác giả bởi chúng mang những được tính quý báu Với mong muốn tổng

hợp những hợp chất mới chứa dị vòng 2-thioxo-l,3-thiazoliđin-4-on gắn những

nhóm thé khác nhau nhằm góp phần vào việc nghiên cứu cau trúc và hoạt tính của di

vòng thiazoliđin, chúng tôi đã quyết định tông hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số

hợp chất chứa dị vòng 2-thioxo-l,3-thiazoliđin—4-on, dẫn xuất ca

7-hiđroxi-d-metylcoumarin.

2.2 Tong hợp các chất

2.2.1 Điều chế axit thiocacbonyl-bis—thioglicolic

Axit thiocacbonyl-bis-thioglicolie được tông hợp phỏng theo quy trình được mô tả

trong tài liệu [24].

- 24 gam Na:S.9H:O (0,1 mol) - 11,65 gam axit monocloroaxetic (0,1 mol)

- 7,6 gam cacbon đisunfua (0,1 mol) ~ 8,4 gam natri hidrocacbonat (0,1 mol)

- 0,56 gam kali hidroxit (0,01 mol) — - 35 ml nước cất

e Cách tiền hành:

Cho 24 gam Na;S.9H:O va 7,6 gam CS; vào bình cau 250 ml Thêm 20 ml nướccat vào bình cau và khuấy đều hon hợp trên máy khuấy từ ở nhiệt độ phòng cho đến

khi Na;S.9HzO tan hết Thêm dung dịch của 0,56 gam KOH trong 5 ml nước vào bình

cầu trên và khuấy đều hỗn hợp phản ứng trong 12 giờ dung dịch có màu đỏ Thêm từ

từ dung dịch của 11,65 gam axit monocloroaxetic (đã được trung hòa bằng 8,4 gam

NaHCO; trong 10 ml nước) vào bình cầu, khuấy đều hỗn hợp ở nhiệt độ từ 5-10°C,

thu được dung dịch màu vàng Hỗn hợp phản ứng được khuấy thêm 1,0 giờ và để ởnhiệt độ phòng trong 24 giờ Axit hóa hỗn hợp bang HCI đặc đến pH=2-3 thu được

chat rắn màu vàng Lọc lay chat rắn, rửa bằng nước, kết tinh trong nước thu được tinh

thé hình vảy nhiệt độ nóng chảy 171-172°C Hiệu suất 55%

2.2.2 Tổng hợp 7-hidroxi-4—metylcoumarin (A)

T~Hiđroxi-4-metylcoumarin (A) được tông hợp dựa theo quy trình được mô tả

trong tài liệu [1].

- 11 gam resorxinol (0,1 mol)

- 13 gam etyl axetoaxetat (0,1 mol)

- 50 ml axit sunfuric đặc

e Céch tién hành:

Cho 11 gam resorxinol và 13 gam este etyl axetoaxetat vào bình cầu 100 ml Lắpsinh hành và dun hồi lưu cho đến khi resorxinol tan hết ta được dung dich (A) Dé

nguội và làm lạnh dung dich (A) bằng nước đá ở 0-S°C trong thời gian từ 15-20 phút.

Đồng thời làm lạnh cốc 500 ml có chứa 50 ml axit sunfuric đặc bằng nước đá ở 0-5°C

trong thời gian từ 15 đến 20 phút.

Nhỏ từ từ dung dich (A) vào cốc chứa axit sunfuric đặc vừa nhỏ vừa khuấy trênmáy khuấy từ ở nhiệt độ từ 0-5°C, thu được dung địch màu xanh đậm Đỗ dung dịch

thu được vào cốc nước đá vụn, khuấy đều, chất rắn màu vàng nhạt sẽ tách ra Lọc lấy

chất rắn, kết tinh trong etanol : nước (3:2) thu được tinh thể hình kim màu vàng nhạt.

Nhiệt độ nóng chảy 189-190°C Hiệu suất 76,53%

2.2.3 Tổng hợp este etyl 4—metylcoumarin-7-yloxiaxetat (B)

Este etyl 4—metylcoumarin—7—yloxiaxetat (B) được tong hợp dựa theo quy trình

được mô tả trong tài liệu [1].

- 5,52 gam este etyl cloroaxetat (0,045 mol)

- 7,92 gam 7-hidroxi—4—metylcoumarin (A) (0,045 mol)

- 6,21 gam kali cacbonat khan (0,045 mol)

- Axeton (dùng khoảng 90 ml)

«Cách tiền hành:

Cho vào bình cầu 250 ml hỗn hợp gồm: 7,92 gam 7-hiđroxi-4-metylcoumarin (A);

5,52 gam este etyl cloroaxetat; 6.21 gam K;CO: khan và 90 ml axeton.