Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TH.S HO XUAN DAULOI MỞ DAU Cùng với sy phát triển của hóa hoc hữu co nỏi chung, hóa học các hợp chat dị vòng ngày càng phát triển và có nhiều ứng dụng rộng rãi

Trang 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HCM

Người hướng dẫn khoa học: Th.S HO XUAN DAU

Sinh viên thực hiện: BÙI THỊ LƯƠNG

TP HO CHÍ MINH, THANG 5 NAM 2014

Trang 2

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chan thành nhất đến thẳy Hé Xuân Đậu và

thầy Nguyễn Tiến Công đã tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian làm khóa luận.

Mặc dù chưa có nhiều kinh nghiệm cũng như vốn kiến thức còn hạn hẹp nhưng với

sự chỉ bảo tận tình của thầy em đã học hỏi được rất nhiều kiến thức, phương phápnghiền cứu cũng như tác phong làm việc khoa học.

Em cũng xin gửi lời cám ơn đến các thay, cô cán bộ phụ trách phòng thi

nghiệm khoa Hóa và khoa Sinh trường Đại học Sư phạm thành phố Hỏ Chi Minh đã

tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành khóa luận

Sau cùng, em cũng xin gửi lời cam on tat cả các bạn lớp Hóa 4A, 4B, 4C (niên

khóa 2010-2014) đã giúp đỡ tận tinh và những đóng góp ý kiến, thảo luận, luôn ủng

hộ động viên em những lúc khó khăn nhất trong thời gian hoàn thành tết khóa luận

Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi những thiếu sót Vì vậy em xin ghi nhận và biết on những ý kiến đóng góp quý báu tir Thấy, Cô và các bạn dé dé tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn.

Kinh chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức

khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất!

Tp HCM ngày 10 tháng 05 nằm 2014

Bùi Thị Lương

Cul Pun & pila ki kiên her iy

, Vẽ l(v phaa vA

Trang 3

MỤC LỤC

ÔN MÔ ĐẦU các ee SR RS l GHƯONGI:TÔNGQUANuccáccccccCcuccgtbilcudcccgige 2

1.1 Giới thiệu về dj vòng 1,3,4-oxadiazole 2-22 2

1.1.2 Cấu tạo của di vòng 1,3,4-oxadiazole s«sscc2ssccxecrsscres 2

LI1-3 Sự auto BS << Ha tác ek pnnscdivectencssbetic 3

1.2 Giới thiệu về dị vòng 1.,3,4-oxadiazol-2-thiol . s<=e 5

80.1 iS TATE SLEL ft a 12

ee 12

Ej | rs 12

11.2.1 Tổng hợp acid p-tolyoxiacetiic (Ly) « .c« 5s 5ss<5ssessserssee 12

II.2.2 Tổng hợp 2-(ø-tolyloxy)acetohydrazide (L›) -. - 13 11.2.3 Tổng hợp 5-[@-tolyloxy)methyl]-I,3,4-oxadiazol-2-thiol (Ls) 15 11.2.4 Tổng hợp các dẫn xuất acetamide của 5-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-

xa: vrrrrt — ` Ngg++qxaxuwwœrawwwuxan 16 11.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy - - c cài 17

TESS AST eo | | 1 ằ ằằằằẶằ——.=—= 17 11.3.3 Phổ cộng hưởng từ hat nhân NMR -.0.sc0cssescsesssseessecsessseesnnecennees 17 1D |” || ae 17

11.3.5 Thăm dò hoạt tính sinh NOC cssscsssssssssseeseovececssssecsenssesersveerennseereeee 17CHUONG III: KET QUA VA THẢO LUẬN 5 c2 19

III.1 Tổng hợp acid p-tolyloxiacetic (LL¡) 5 ‹s5xs<Sccceeccevvee 19

HI:1/1¿€0 Chế palais ỨNG cuc (e0 SGGivbdGidaneeseneane 19

Ií.I2:Ngñiài lies cầu OG cv 22200 kESGGnD6002A22decsa i 19

III.2 Tong hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (L2) s-sessssesssseesneesenneeeenee 20

IIT21:Co:chế phần ngu cc2000006220212002y 010166264, 20

Trang 4

III.5S Thăm đò hoạt tính sinh học: - 6 - SSĂSSĂSS22<ze 35

CHƯƠNG IV: KET LUẬN VÀ DE XUẤT - 22 2ccecccce 36

Trang 5

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TH.S HO XUAN DAU

LOI MỞ DAU

Cùng với sy phát triển của hóa hoc hữu co nỏi chung, hóa học các hợp chat dị

vòng ngày càng phát triển và có nhiều ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực của đờisống và kỹ thuật Thực tế nghiên cứu cho thấy, hằng năm, số công trình nghiên cứu vẻ

hóa học dị vòng chiếm hơn nửa số công trình nghiên cứu vé hóa học hữu cơ nói chung,điều đó cho thấy vị trí võ cùng quan trọng của hóa học di vòng

Các nghiên cứu vẻ hợp chất 1,3,4-oxadiazole đang là lĩnh vực rất phát triển

của hóa học hữu cơ trên thé giới Các hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol có thé được dùng trong y học dé diệt khuẩn, chéng nam mốc, làm thuốc giảm dau, kháng

viêm, và gần đây đang được nghiên cứu và còn được sử dụng để chữa những căn

bệnh thể kỷ như lao, AIDS

Với ý nghĩa thực tiễn va tằm quan trọng của dj vòng 1,3.4-oxadiazole cũng như

các dẫn xuất của dj vòng 1,3.4-oxadiazole đã thúc day chúng tôi thực hiện đẻ tài:

“Tổng hợp một số hợp chất chứa dj vòng 1,3,4-oxadiazole”

Mục tiêu của dé tài:

> Chuyén héa p-crezol thanh (p-tolyloxy)acetohydrazide qua hgp chat

trung gian ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate; sau đó khép vòng dé tạo thành hợp chất

5-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol.

$ Thực hiện phản ứng chuyển hóa

5-[(p-tolyloxy)methyl]-1.3.4-oxadiazol-2-thiolthinh các dẫn xuất N-aryl-2-({5-[(p-tolyloxy)methyl]-1

,3,4-oxadiazol-2-yl} thio)acctamide qua phan ứng với các N-ary! 2-chloroacetami de.

* Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương

pháp phỏ hiện đại IR, "H-NMR, MS.

% Thăm đò hoạt tính sinh học của các dẫn xuất acetamide tổng hợp được.

——ờờớờớŸ Ỷ Ỷ-Ỷ-ïrỲ-r-.-. z-z-zẳ-yẳyzFỶ-cr-.rv -.-ysỶ-Ỷ-.-sễỶễỶïỶïỶïỶẳï-nẳr-e-s-sz-ẳ-sra-Ỷ-zỶỲ-=-.m

SVTH: BÙI THỊ LƯƠNG 1

Trang 6

CHUONG I: TONG QUAN

L1 Giới thiệu về di vòng 1,3,4-oxadiazole

1.1.1 Khái niệm

Oxadiazole là một nhóm dj vòng năm cạnh chứa một dị tử oxygen và 2 dj tử

nitrogen Tùy thuộc vảo vị tri của các dj tử trong vòng, có thể có bốn đồng phân:

1.2,5-oxadiazole; 1,2,3-1.2,5-oxadiazole; 1,2.4-oxadiazole và 1,3,4-oxadiazole [6] như biểu điển

trong hình dưới đây.

Oo ÔỒ 0 °

3„"—w,

Trong đó, 1,3,4-oxadiazole và 1,2,4-oxadiazole được biết đến nhiều hơn và

cũng được nghiên cửu rộng rai hơn do nhiều tính chất hóa học và sinh học quan trọng

của nó Theo tải liệu [10], lần đầu tiên vào năm 1965 nhà nghiên cứu Ainsworth đã

điều chế được 1,3,4-oxadiazole bằng cách nhiệt phân ethyÌ formate hydrazone ở ấp

suất khi quyển Trong khuôn khé dé tài, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu vẻ một sé

hợp chất chứa di vòng 1,3,4-oxadiazole.

1.1.2 Cấu tạo của dị vòng 1,3,4-oxadiazole

1,3,4-Oxadiazole là dj vòng thơm chứa | nguyên tử oxy và hai nguyên tử nito.

Có thể xem né là furan mà hai nhóm methylene (=CH) đã được thay thé bằng hainguyên tử nitơ 1.3,4-Oxadiazole có công thức phân tử là C;H;N;O Góc liên kết và độ

dai liên kết được xác định bởi Marvin [10] và được biểu diễn như trong bang 1

Trang 7

Phổ hồng ngoại của 1,3,4oxadiazole cho thấy pic đặc trưng trong vùng 1640

-1560 cm! (C=N), 1020 cm! (C-O) [10].

1.1.3 Sự tautomer hóa Các dẫn xuất 2-hydroxi- (1a), 2-mecapto- (1b) và 2-amino-1,3,4-oxadiazole

(1e) thường tổn tại cân bằng với dang hỗ biển oxadiazoline tương ứng (2a), (2b), (2e){2}

a: XO

N—N N——MH b:X=S

Sau đây là một số dẫn xuất tồn tại cả hai dang cấu trúc thiol và thione:

Theo tải liệu [7] với các dẫn xuất của hợp chất

5-(pyridine-4-yl)-3H-1,3,4-oxadiazole-2-thione (5), tác giả đã kết luận hợp chất này tôn tại ở dang tautomer hóa

—Ấ ƒJ ——Á ƒ \

` / o a \ f 0 bởi

(5)

Trên phỏ IR của các dẫn xuất (5), có các hấp thụ tiêu biểu: pic đặc trưng cho

dao động hóa trị của liên kết C=N ở tần số 1626 - 1645 cm”, pic cực đại hấp thụ ở

SVTH: BUI TH] LUONG 3

Trang 8

vùng 1040 - 1080 em'! với cường độ trung bình đặc trưng cho dao động hóa trị của các

liên kết C~-O-C trong vòng oxadiazole Ở tan số 1240 - 1260 cm'' xuất hiện pic đặctrưng cho dao động hỏa trị của liên kết C=S, chứng tỏ phân tử các dẫn xuất (5) tôn tại

dưới dạng thione Tuy nhiên trên phỏ 'H-NMR cho thấy sự tổn tại của cả hai dang

thiol-thione khi xuất hiện tín hiệu singlet của nhóm -NH ở 14,14 ppm, trường mạnh

xuất hiện tín hiệu singlet của nhóm —SH ở 1.90 ppm

Theo tài liệu [1] với các dẫn xuất của hợp chất

5-(acetamidoaryl)-1.3.4-oxadiazol-2-thiol (6a-g), tác giả Nguyễn Thị Sơn đã kết luận hợp chất này tổn tại ở

dạng tautomer hóa (thiol-thione).

i= px) = gg

a JA Do — ` c

X = H; 3-NHCOCH; (6a), NHCOCH; (6b); X = 3-CHy: 5-NHCOCH; (6); X= 2-OH,

4-CHCOCH, (6g)

Trên phd IR của các dẫn xuất (6a-g) 2 pic đặc trưng cho dao động hoá trị củaliên kết N-H trong nhóm NH; ở vùng 3440 - 3253 cm đã bị mắt (so với phổ IR củahydrazide); thay vao đó, pic đặc trưng cho dao động hỏa trị của liên kết C=O ở tần số

1661 cm’! pic cực đại đặc trưng cho hap thụ ở vùng 1079 - 1260 cm! với cường độ

trung bình đặc trưng cho đao động hóa trị của các liên kết C-O-C trong vòng

oxadiazole Ở vùng 2750 — 2808 cm" xuất hiện pic cực đại hap thụ với cường độ yếu

đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết -SH, chứng tỏ một phần nhỏ phân tử các

dẫn xuất (6a-g) vẫn tồn dưới dang thiol

Các kết quả khảo sát phd 'H-NMR của nhiều day chất chứa dị vòng

1,3,4-oxadiazole đã cho thay sự tổn tại của các dạng đồng phân hỗ biển này Trong tài liệu

[11] các tác giả đã báo cáo về tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của các dẫn xuất

1,3.4-oxadiazole-2-thiol (7a-h) cho thấy sự tồn tại của hai dạng hỗ biến thiol-thione

——mơơơơơzssssssễẳễễxsn

Trang 9

Trên phé 'H-NMR của dẫn xuất (7a-b-d-g-h) xuất hiện tin hiệu của proton —

NH ở 11,08 ppm Các dẫn xuất (7e-e-f) lại xuất hiện tin hiệu proton -SH ở 1,27 ppm.

1.2 Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole-2-thiol

Trong khuôn khô của khóa luận tốt nghiệp Chúng tôi quan tâm đến việc tông

hợp và chuyển hóa dj vòng 1,3,4-oxadiazole-2-thiol Đây cũng là hướng nghiên cứu về

dj vòng 1,3,4-oxadiazole nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả do những img dụnghết sức phong phú của dãy chất nảy Dé tổng hợp các hợp chất 1.3.4-oxadiazole-2-

thiol, người ta thường đi từ hydrazide, trong đó phương pháp phỏ biến nhất là cho

hydrazide tác dụng với carbon disulfide trong môi trường kiểm

Ap dụng phương pháp này M Koparir và cộng sự đã tổng hợp

5-furan-2-yl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol bằng cách đun hỏi lưu hydrazide của acid furan-2-carboxylic

với carbon disulfide với hiệu suất 55 % [8] Sự tautomer cũng tổn tại trong hợp chấtnày và được tác giả chứng minh qua phỏ IR: ở tần số 3356 cm" xuất hiện hấp thụ đặc

trưng cho dao động hóa trị của nhóm —NH, ở 1642 cm xuất hiện hap thụ đặc trưng

cho dao động hóa trị của liên kết C=N; dao động hóa trị đặc trưng cho liên kết C=S

xuất hiện ở 1255 cm" (các dữ liệu trên cho thấy hợp chất này tổn tại ở dạng thione).

Pho "H-NMR xuất hiện tín hiệu proton dang singlet có cường độ bằng 1 ở 13.70 ppm

đặc trưng cho proton linh động của nhỏm -SH đặc trưng cho dạng thiol Hợp chất

5-furan-2-yl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol sau đó đã được chuyển hóa thành các dẫn xuấtamine thế qua phản ứng với HCHO và các amine khác nhau (phản ứng Mannich) Đây

SVTH: BUI THỊ LUONG 5

Trang 10

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TH.S HO XUAN BAU

là một trong hai hướng chuyển hóa chủ yếu của các hợp chất chứa dj vòng

1,3,4-oxadiazole-2-thiol, bên cạnh hướng tạo các din oxi S-thé

= a

Cũng sử dung hydrazide va carbon disulfide, năm 2010, K K Oza và H S.

Patel đã tổng hợp thành công hợp chất 5-(pyridine-4-yl)-3//-1,3,4-oxadiazol-2-thione[7] Không dừng lại ở đó tác giả đã tiến hành chuyên hóa hợp chất trên bằng phản ứngMannich và ma hóa dé tổng hợp các dan xuất (9) và (10) của hợp chất (8)

Trang 11

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TH.S HO XUAN BAU

(15a-f) khi alkyl hóa hợp chất nảy với các alkyl halogen phù hợp tạo Hiệu suất phản

Theo tài liệu [11], từ dan xuất của hydrazide, các tac giả tiến hành tổng hợp dẫn

xuất 1,3,4-oxadiazole-2-thione bằng phản ứng với carbon disulfide, tử đó tiến hành

chuyển hỏa thành các dẫn xuất acetamide khác nhau theo sơ đồ sau:

Ƒ_ —— -i-Ỷễ-.-Ỷ-.-Ỷỷ-.-.ỶŸ-.Ỷ-.Ỷễ-.yễ-.ễ.-ễỶ-.iÏỶễ=ỶFỶ-Ỷ-.ễ-.-Ỷ-.iẳễ=.ềới.ề

Trang 12

16g) Ry» Me, R„=Me ~~ an a IẾ

16h) R,= Me, R;=Et gil fe) 5 N_ /

tetramethylthiuram disulfide (TMTD) với trong dung mỗi DMF (hoặc dioxane) ở nhiệt

độ 100°C để tổng hợp các I,3,4-oxadiazole-2-thiol (18a-g) Hiệu suất đạt được tir

73-89%, cao hơn so với khi dùng CS2/KOH (hiệu suất 60-70%) [1] Sau khi tổng hợp

thành công hợp chất (18a-g) tác giả tiễn hành định hướng phản ứng tổng hợp các

acetamide từ các hợp chất này bằng phản ứng giữa (18a-g) với một số dẫn xuất

œ-chloracetanilite, trong dung môi dioxane, với nồng kiểm KOH ~9%, nhiệt độ 100°C,

thời gian 2 giờ Phản ứng tạo thành sản phẩm acetamidoary!)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (19a-g) theo sơ dé:

2-(N-arylcarboxamidomethylthio)-5-(4’-—_——— —_._

Trang 13

R =H; 4-CH¡; 4-1; 44COCH;; 3-NO;, 4-NO,: 4-Br

Theo tài liệu này các hợp chất (19a-g) đã được tiến hành thử hoạt tính sinh học

theo phương pháp nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên phím vi lượng 96 giếng Vi sinh

vật thử nghiệm bao gồm các chủng sau:

~ Vị khuẩn Gram (-): Escherichia coli (E coli) và Pseudomonas

aeruginosa (P.aeru);

- Vi khuẩn Gram (+): Staphylococcus aureus (S aur.) va Bacillus subtillis

(B.sub);

- Nam mốc: Fusarium oxysporum (F oxy) và Aspergilus niger (A niger).

= Nam men: Saccharomyces cereVsiae (S cer) và Candida albicans (C

albi).

Kết qua thử nghiệm cho thấy, mdi day hợp chất (19a-g) đều có hoạt tính sinh

học đặc trưng riéng Trong khi dãy (19.1a-g) (nhóm acetamido ở vịt wi 3', X = H) có

hoạt tính sinh học ít thay đổi, thì các day hợp chất khác, khi vòng Ar’ chứa nhóm thé

X hoạt tinh thay đổi rd rệt Day (19.2a-g) (nhóm acetamido ở vị trí 3°, X = 4`-CH¡:),

các hợp chat trong dãy thé hiện khả năng kháng nam mốc Aspergilus niger mạnh Day(19.3a-g) và (19.4a-g) (nhóm acetamido ở vị trí 5', X = 2'-OH), có 4 hợp chất là 2-(N-

Trang 14

oxadiazole có kha năng kháng khuẩn Gr (-): Escherichia coli với nồng độ rit thắp 15

ug/ml Đây là kết quả quan trọng và đáng chú ý vi các vi khuẩn Gr (-) là nguyên nhângay ra các bệnh nguy hiểm như nhiém trùng mau, viêm đường tiết niệu, viêm đường

hé hap Các vi khuẩn Gr (-) ngày cảng nhờn kháng sinh Việc tìm ra các hợp chất mới

có khả năng kháng loại khuẩn nảy là hết sức có ý nghĩa và sẽ được nghiên cứu tiếp tục

dé dé ứng dụng thực tiễn trong tương lai Hai dãy (19.5a-g) (nhóm acetamido ở vị trí

§', X = 2-Cl) và (19.6a-g) (nhóm acetamido ở vị trí 3', X = 2-Br) chứa chlor vàbromo, hoạt tinh kháng khuẩn va kháng nắm thé hiện đồng đều hơn so với các đâykhác Do đó, hai day (19.Sa-g) vả (19.6a-g) cũng sẽ là những đối tượng nghiên cứu cókha năng Ung dung cao.

Với những kết quà nghiên cứu trên đã cho chúng ta thấy các hớp chất chứa dị

vòng 1,3,4-oxadiazol-2-thiol và dẫn xuất chửa nhóm chức acetamide đều thẻ hiệnnhững đặc tính sinh học quý báu Vì vậy, với mong muốn tìm ra những hợp chất cónhững hoạt tính sinh học quý báu, chủng tôi đã quyết định chuyển hóa hợp chat 1,3,4-oxadiazol-2-thiol thành những dẫn xuất hứa nhóm chức acetamide đồng thời thăm dòhoạt tinh sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được

—_——-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-Ỷ-.aờaớ-sễẫzcsasmz>zZEZ“ï“m—>=“ïT=ZTZ5

SVTH: BÙI THỊ LƯƠNG T

Trang 15

CHƯƠNG II: THỰC NGHIEM

II.1 Sơ đồ thực nghiệm

Các hợp chất chứa dj vòng 1,3,4-oxadiazole được chúng tôi tổng hợp theo sơ đồ

Trang 16

Hòa tan 23,6 gam acid monochloroacetic (0,25 mol) trong 25 ml nước Thêm từ

từ dung dịch của 18,0 gam K;CO: (0.13 mol) trong 25 mi nước vào dung dịch acid

trên, vừa thêm vừa khuấy đến khi không còn khí thoát ra Tiếp tục thêm một lượng dư

6+8 gam K2CO; nữa.

Cho toàn bộ hỗn hợp trên vào bình cầu dung tích 200 ml chứa sẵn dung dịchcrezolate (gồm 17,3 gam p-crezol (0.16 mol); 9 gam KOH (0.16 mol) và 60,0 mlnước) Hỗn hợp đồng nhất sau khi lắc nhẹ được đun hỏi lưu trong 2 giờ Dé nguội ở

nhiệt độ phòng sẽ có chất rắn tách ra màu trắng đục, ánh bạc.

Acid hóa hỗn hợp sau phản ứng bằng dung dịch HCI (1:1) đến phản ứng acid

Dé yên hoặc làm lạnh khoảng 30 phút Acid p-tolyloxyacetic (La) tách ra ở dang rắn,

được lọc rửa bằng 200 mi nước lạnh Kết tinh lại trong nước đến nhiệt độ nóng chảy

én định Thu được 15,91 gam sản phẩm dudi dang tinh thể hình kim, mau trắng Nhiệt

độ nóng chảy 136-138°C (phủ hợp với tài liệu [4]) Hiệu suất phản ứng đạt 60%.

11.2.2 Tổng hợp 2-(p-tolyloxy)acetohydrazide (L:)

a) Phương trình phản ứng:

—_—

Trang 17

Cho 12,45 gam acid p-tolyloxyacetic (L¡) (0,075 mol) vào trong bình cầu 250

ml, thêm vào bình cầu 100 ml ethanol, đun hỏi lưu đến khi dung dịch đồng nhất Dé

nguội sau đó cho từ từ 8-10 ml acid sunfuric đặc, dun tiếp trong vòng 5-6 giờ Dé

nguội hỗn hợp phản ứng, trung hòa acid dư bằng KHCO: (khuấy déu cho đến khi

không còn khí tách ra) Sau đó đổ hỗn hợp vào dung dich NaC] bão hòa lạnh Cho

thêm khoảng 15 ml diethyl ether chiết lấy lớp chất lỏng phía trên thu được ester ethyl

(p-tolyloxy)acetate màu nâu nhạt Sản phẩm được dùng ngay cho việc tổng hợp (p-tolyloxy)acetohydrazide (La).

2-Giai đoạn 2:

Cho vào bình cầu 250 ml 29,1 gam ester ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate và 10 ml

hydrazine (dung dich 50%, d = 1,029 g/ml) Sau đó cho ethanol vừa đủ hòa tan hon

—_"_-: rere—c OOo

SVTH: BUI THỊ LƯƠNG l4

Trang 18

hợp phan ứng (sao cho hỗn hợp đồng nhất và không còn tách lớp) Dun hồi lưu trong

vòng | giờ Sau 1 giờ đun ta để nguội rồi ta lại tiếp tục cho tiếp 10 ml hydrazine vàobình phản ứng (1/3 lượng hydrazine cần dùng) va đun tiếp trong vòng | giờ Sau đó

tiếp tục cho thêm 10 ml hydrazine cuối cùng Dun hồi lưu trên bếp 4 giờ Sau khi dunxong, để nguội qua đêm, lọc lấy chất rắn màu trắng tách ra rồi kết tinh lại trong

ethanol Kết quả thu được 12,08 gam sản phẩm dưới dang tinh thé hình kim, không

màu có nhiệt độ nóng chảy ở 135-137,5°C (phủ hợp với tài liệu {4]) Hiệu suất của

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 9 gam (Lz) (0.05mol) và 4.2 gam KOH

(0,075 mol) Hòa tan hỗn hợp trên máy khuấy từ bằng một lượng ethanol vừa đủ Tiếptục nhỏ tử từ 5,7 gam CS2, dung dịch sẽ xuất hiện kết tủa màu vàng Dun cách thủyhỗn hợp phản tmg trong vòng 5 giờ Cat lẫy dung môi dư Dé hỗn hợp sau phản ứng

vào nước đá và lọc lấy dung dịch Phần dung dịch lọc được acid hóa bằng HCI 10% đến khi dung dịch có pH = 2-3 Lọc lây kết tủa mau trắng rửa bằng nước Kết tinh sản

Trang 19

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TH.S HÒ XUÂN ĐẬU

phẩm trong ethanol : nước (tỉ lệ 1:2) thu được 6,9 gam tỉnh thé hình kim, màu trắng, cónhiệt độ nóng chảy là 199-201°C Hiệu suất 66,3%

11.2.4 Tổng hợp các dẫn xuất acetamide của

Š-[(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-0,555 gam oxadiazol-2-thiol

SVTH: BÙI THỊ LƯƠNG l6

Trang 20

Một sé tính chất vật lý của các hợp chit acetamide (L4«4) được biểu diễn trong

bảng 4.

H.3 Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý

11.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy

Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng

ống mao quản trên máy Gallenkam tại Phong thi nghiệm Hóa Đại cương - Khoa Hoahọc - Trường Đại học Sư phạm Thành phế Hỏ Chỉ Minh

Phổ 'H-NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz

trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân - ViệnHỏa học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.

11.3.4 Phé khối lượng (MS)

Phổ khối lượng của các hợp chất được đo trên máy Agilen 6490 Triple

Quadrupole LC/MS tại Trung tâm Pháp y, Sở Y tế thành phố HCM

11.3.5 Thăm dò hoạt tính sinh học

Thăm đò hoạt tính kháng khuẩn của 3 hợp chất (Ls) với bến loại khuẩn

Escherichia coli, Bacillus subtilis, Staphylococeus aureusva Pseudomonas aeruginosaduge thực hiện tại Phong Vi sinh, Khoa Sinh học, Trường Dai học Sư phạmThành phố Hè Chi Minh,

Quy trình thực hiện như sau:

> Nau môi trường MPA với thành phần như sau: 5 g cao thịt, 5 g Peptone,

5 g NaCI khan, 20 g Agar, 1000 ml nước cất Khuay đều hỗn hợp đến khi hoà tan hoàntoàn, hắp vô trùng hỗn hợp trong nỏi hip áp suất Dé hỗn hợp lan lượt lên các đĩa petri

trong tủ cấy vô trùng, đẻ yên trong 24 giờ

—-SVTH: BÙI THỊ LƯƠNG 17

Trang 21

KHÓA LUA N TOT NGHIE P GVHD: TH.S HỎ XUÂN DA U

> Cấy trải vi khuẩn Escherichia coli, Bacillus subtilis, Staphylococcus

aureusva Pseudomonas aeruginosa lên môi trường MPA trong dia petri Dùng khoan

nút chai khoan một lỗ giữa đĩa.

> Hit 0,1 ml chất ở các nồng độ với nồng độ 0,1%, 0,23% cho vào lỗ

khoan.

> Đặt mẫu trong tủ lạnh từ 4-8 giờ, ủ ở nhiệt độ phòng 24 giờ, sau đó đo

đường kính vòng vô khuẩn D-d (mm) Trong đó: D là đường kinh vòng vô khuẩn

Trang 22

CHƯƠNG III: KET QUA VA THẢO LUẬN

IH.1 Tong hợp acid p-tolyloxyacetic (L:)

Phản ứng trên dựa theo cơ chế thế nucleophile (Sx2) thông qua trạng thái

chuyển tiếp Trong cơ chế nay thi tác nhân nucleophile là anion p-crezolate

Môi trường kiểm có tác dụng hoạt hóa tác nhân KOH được sử dụng thay vì

NaOH do K" và Na’ tuy cùng điện tích nhưng bán kính của cation K* lớn hơn Na" nên

mật độ điện tích trên K* nhỏ hơn Do đó liên kết giữa cation K* với anion p-crezolate

sẽ kém bén hơn liên kết giữa Na" với anion p-crezolate Nhờ vậy sự phân ly dé dang

hon, làm tăng nồng độ của tác nhân nucleophile.

III.1.2 Nghiên cứu cấu trúc

Phổ héng ngoại (IR)Quan sát trên phô đồ (hình 1), chúng tôi thấy xuất hiện vân phô hap thụ rộngtrải dai từ 2578 cm'! ~ 3200 cm’! đám hap thụ nảy đặc trưng cho acid carboxylic tương

ứng với dao động hóa trị O-H trong nhóm carboxyl đã tham gia liên kết hydro; vânhap thụ mạnh đặc trưng cho liên kết C=O trong acid ở tan số 1703 cm! — 1732cm"

—]ƒ—————-n-srỶ-s-ỶễỶ-ễẫễï-r-.-. .ờờẳễx=ễxszẳễmsz-.Ỷ.z.zrc.m————>——=

SVTH: BÙI TH|LƯƠNG *''- 19

Trang 23

Trên phổ còn xuất hiện van hấp thy C=C (1616 em'!) trong vòng thom và C-O-C

(1184 cm'') Điều đó cho phép chúng tôi kết luận rằng phản img đã xảy ra và hợp chất

(Ls) đã được tổng hợp thành công Ngoài ra, các tín hiệu đặc trưng cho liên kết C-H

thơm (3032 cm") và C-H no (2922 cm’) cũng xuất hiện trên phd, phù hợp với tài liệu

Trang 24

H H

o +H "xự So oon

= Ì | C;H,OHR——c—œ R—C—on ~~ R—C—on | i

Phản ứng trên xảy ra theo cơ chế cộng tách tương tự như với phản ứng thủy

phân ester, trong đó tác nhân nucleophile là phân tử hydrazine, nhóm xuất là -OC2Hs.

Trong phản ứng trên chất tham gia phan ứng là một hợp chất ester vì vậy lượng hydrazine cần cho vào từng lượng nhỏ bởi hydrazine ra môi trường base có thé gây thủy phân hợp chất ester Mặc khác lượng hydrazine cho vào dung dịch phản ứng gap

khoảng 2-3 lần lượng ester để cân bằng chuyển sang phải, làm tăng hiệu suất của phản

ứng.

HI.2.3 Nghiên cứu cấu trúc

Phỗ hông ngoại (IR)

So sánh với phổ IR của hợp chất (Ly) thì phổ của hợp chất (La) không còn xuất hiện van phổ do động hỏa trị của liên kết -OH ở tin số 2578 - 3200 cm! mà thay vào

đó là vân phổ ở tần số 3311 - 3203 cm’! đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết

N-H trong nhóm —NH; và nhóm ~NH Hap thụ mạnh ở tan số 1666 cm’! đặc trưng cho

dao động hóa trị của liên kết C=O trong nhóm hydrazide Ngoài ra trên phé còn xuất

Trang 25

hiện một số vân phd đặc trưng cho phép chúng tôi kết luận việc tổng hợp thành công

hợp chat hydrazide cụ thể như sau: ở tằn số 3032 cm đặc trưng cho đao động hỏa trị

của liên kết C-H thơm; ở tần số 2912 cm'Ìđặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết

C-H no, pic đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C trong nhân thơm xuất hiện ở tần số 1618 cm’, Các giá trị vân phô thu được trùng hợp với dit liệu phd của 2-

(p-tolyloxy)acetohydrazide được công bố trong tải liệu [4]

HII.3 Tổng hợp 5-|(p-tolyloxy)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (La)

111.3.2 Cơ chế phản ứng

Cho hydrazide tác dụng với carbon disulfide trong mdi trường kiểm là phươngpháp phd biến dé tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol Cơ chế chuyển hóanày đã được mô tả trong tài liệu [6] Trước tiên, nguyên tử nitrogen trong phân tửhydrazide đóng vai trò tác nhân tan công vao carbon trung phân trong phân tử CS; dé

tạo mudi carbazate:

——————c-SVTH: BÙI THỊ LƯƠNG 22

Trang 26

KHỎA LUẬN TÓT NGHIỆP GVHD: TH.S HỎ XUÂN DAU

Lúc này, cập electron trên nguyên tử nitrogen tham gia liên hợp với nhóm

carbonyl Sau đó electron tự do trên nguyên tử oxygen tham gia phản ứng cộngnucleophile để tạo thành dj vòng oxadiazole, Cụ thể như sau:

HN—NH HÑ—NH

“ỗ Thí | “a

5, À— mn (a — i

Sau khi cô lập sản phẩm va kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ky ban mỏng, chúng

tôi thu được một chất rắn tinh khiết ở dạng tinh thể hình kim dai, màu trắng trong có

nhiệt độ nóng chảy 199-201°C, cao hơn so với hydrazide (La).

Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận qua các đặc trưng vẻ phô của nó

111.3.3 Nghiên cứu cấu trúc

Phé héng ngoại (IR)

So với phổ IR của hợp chat (Lạ), trên phổ IR của hợp chất (La) (hình 3) khôngcon sự xuất hiện của van phổ đặc trưng cho nhỏm C=O ở 1666 cm'!, Cùng với đó là sự

xuất hiện của van phd 1645 cm’!, 1228 — 1298 cm'! đặc trưng cho dao động hóa trị của

các liên kết C=N và C=S Hai vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết

-NH- trong nhóm ~-NH; cũng đã được thay bằng vân phổ đặc trưng cho dao động hóa

Trang 27

KHÓA LUAN TOT NGHIỆP GVHD: TH.S HO XUAN DAU

trị của nhóm —NH ở 3277 cm" trong vòng oxadiazole tồn tại ở dang thione; đồng thời

ở tan số 1080 — 1228 cm xuất hiện van hap thụ đặc trưng cho dao động hỏa trị củacác liên kết C-O-C trong vòng oxadiazole Điều đó cho chúng tôi kết luận, đã xảy ra

sự khép vòng trong quá trình phan img, đồng thời sản phẩm thu được chủ yêu tổn tại ở

đạng thione.

Ngoài ra, một sé hap thụ tiêu biểu sau cũng xuất hiện trên phổ IR của (Ly): vân

hấp thụ ở 3030 cm’! đặc trưng cho đao động hóa trị của liên kết C-H thom; van hap

thụ ở 2953 - 2918 cm” đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no; van hapthụ ở 1606 cm’! đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C trong nhân thơm Kết

quả này khá phù hợp với dữ liệu phổ của hợp chất

5-[(ø-tolyloxy)methyl]-1.3.4-oxadiazol-2-thiol được công bỏ trong tải liệu [12]

Tiêu đề	Tổng Hợp Một Số Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1,3,4-Oxadiazole
Tác giả	Bùi Thị Lương
Người hướng dẫn	Th.S. Hồ Xuân Đậu
Trường học	Trường Đại Học Sư Phạm Tp. Hcm
Chuyên ngành	Hóa Học
Thể loại	Khóa Luận Tốt Nghiệp
Năm xuất bản	2014
Thành phố	Tp. Hcm

Định dạng
Số trang	55
Dung lượng	66,93 MB