Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số dẫn xuất của phyllanthone

Các dẫn xuất tong hợp được từ các triterpene thuộc khung ursane như ursolic acid, a-amyrin hay boswellic acid được chứng minh là có hoạt tính sinh học vượt trội so với hợp chất ban đầu..

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH

KHOA HÓA - BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH

KHOA HÓA - BỘ MÔN HÓA HỮU CƠ

LỜI CẢM ƠN

Trong thời gian 4 năm theo học ở truéng Đại học Sư phạm thành phố H6 Chí

Minh, tôi đã học tập được rất nhiều không chi kiến thức mà còn những kĩ năng quantrọng trong cuộc sống Những thành công mà tôi đã có được sau khoảng thời gian đạihọc không thê thiếu đi sự đóng góp của các thầy cô trong khoa Hóa học trường Đại

học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh.

Lời đầu tiên tôi xin chân thành cảm ơn đến thay PGS.TS Nguyễn Tiên Công

thay đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất dé tôi có thé

hoàn thành khóa luận một cách trọn vẹn.

Tôi xin chân thành cảm on thay TS Dương Thúc Huy — thay đã tận tình hỗ trợ

tôi trong quá trình thực hiện và viết khóa luận Thay đã dạy cho tôi biết được một

người nghiên cứu khoa học cần phải có những đức tính cần thiết gì và giúp đỡ tôi nhận

ra những thiểu sót của mình để tự sửa chữa, hoàn thiện bản thân hơn.

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các Thay, Cô trong khoa Hóa học

-trường Dai học Su phạm thành phố Hồ Chí Minh, đã luôn chỉ bảo và rèn luyện tôi

trong suốt bốn năm đại học Thầy cô đã dạy cho tôi những kiến thức, kĩ năng cần thiếtlàm hành trang vững chắc cho công việc của tôi sau này

Tôi xin cảm ơn gia đình và anh chị, bạn bè, các bạn sinh viên bộ môn *Hữu co”

khóa K39, K40; các anh chị đang là học viên cao học bộ môn hữu cơ đã hỗ trợ, động

viên và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong khoảng thời gian vừa qua.

Tuy nhiên vì thời gian và khả năng có hạn nên bài khóa luận này không tránh

được những thiếu sót, tôi rất mong nhận được sự góp ý chân thành của Thay, Cô vàcác bạn dé bài khóa luận có thê hoàn chỉnh hơn

Cuỗi cùng tôi xin kính chúc quý thay cô thật nhiều sức khỏe và hạnh phúc.

Tôi xin chân thành cảm ơn.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIET TAT VA Ki HIỆU

DMSO_ DiMethyl SulfOxide

d Mũi đôi (Doublet)

HMBC Tương quan 'H-ÌÌC qua 2, 3 nối (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)

HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High - Performance Liquid Chromatography)

HSQC Tương quan 'H-'”C qua 1 noi (Heteronuclear Single Quantum Correlation)

KC Nẵng độ ức chế sự phat triển của 50% số tế bao thử nghiệm

(Half Maximal Inhibitory Concentration)

m Mũi da (Multiplet)

NMR Phỏ cộng hưởng từ hat nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)

s Mũi don (Singlet)

NSCLC Ung thư phối không phải tế bào nhỏ (Non Small Cell Lung Cancer)

m-CPBA — m-Chloroperbenzoic acid

PARP Enzyme xúc tác chuyên hóa ADP-ribose thành protein (Poly (ADP-ribose)

polymerases)

THF Tetrahydrofuran

DMF Đimethylformamide

J-mol —J-modulation

Ppm part per million

d-d mũi đôi đôi

EtOH Etanol

MeOH Metanol

AcOH Accuc acid

H

DANH MỤC HÌNH ANH, SƠ DO, BANG BIẾU

>» HINH ANH

Hình 1.2.1 Phyllanthol và dẫn xuất từ tự nhiên

Hình 1.2.2 Các loại phản ứng điều chế dan xuất thực hiện trên vòng A của các

triterpene tương tự phyllanthol

Hình 1.2.3 Một số triterpene thuộc khung sườn ursane và dẫn xuất

Hình 3.1.1 Cơ chế phán img tao

Sơ đồ 1.2.1 Sinh tổng hợp của phyllanthol từ a-amyrin

Sơ đồ 1.2.2 Tông hợp dẫn xuất ester từ o-amyrin

Sơ đồ 1.2.3 Tông hợp các hydrazone từ a-amyrin

Sơ đồ 1.2.4 Tông hợp dẫn xuất ester từ ơ-amyrin

Sơ đồ 1.2.5 Tông hợp các dẫn xuất trên vòng A của ursolic acid tại vị trí C-2

Sơ đồ 1.2.6 Tông hợp dẫn xuất 2,3-dihydroxy từ ursolic acid

Sơ đồ 1.2.7 Tông hợp dẫn xuất benzylidine tir ursolic acid

Sơ đồ 1.2.8 Tông hợp một số dẫn xuất đứt mạch carbon trên vòng A của

ursolic acid

ill

Sơ đồ 1.2.9 Tổng hợp một số dan xuất với sự thay đôi đặc điểm cau trúc tại

C-1-C-2 trên vòng A chuyên hóa từ oleanolic acid

Sơ đồ 1.2.10 Tông hợp một số dẫn xuất với sự thay đôi đặc điểm cau trúc tại

C-1-C-2 trên vòng A chuyển hóa từ oleanolic acid

Sơ đồ 1.2.11 Tổng hợp một số dẫn xuất với sự thay đôi đặc điểm cau trúc tại

C-1-C-2 trên vòng A chuyển hóa từ oleanolic acid

Sơ đồ 2.1.1 Tông hợp phyllanthone và các dẫn xuất

BANG BIEU

Bảng 1.2.2 Hoạt tinh kháng đường cao trong máu của vai dan xuất ester từ amyrin

a-Bang 1.2.3 Hoạt tinh gây độc tế bao cha một số dẫn xuất từ ursolic acid

Bang 1.2.4 Hoạt tinh gây độc tế bao cha một số dẫn xuất từ ursolic acid

Bảng 1.2.5 Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất benzylidine từ ursolic

acid

Bảng 1.2.6 Hoạt tinh gây độc tế bào cùa một số dan xuất từ oleanolic acid

Bảng 3.3.2 Dữ liệu phô 'H-NMR, J-mol, '°C-NMR của (6a-b), (7) so với (5)

Bang 3.3.3 Mot số dữ liệu phô 'H-NMR, I-mol cúa (6a)

Bang 3.3.4 Một số dit liệu phô 'H-NMR, J-mol của (6b)

Bảng 3.4.2 Một số đữ liệu pho 'H-NMR, 'ÌC-NMR của (7)

IV

Phụ lục 7 Pho 'H-NMR hợp chất (6a) (CDCI,, 500 MHz)

Phu luc 8 Phô J-mol hop chat (6a) (CDCl,, 125 MHz)

Phụ lục 9 Pho HSQC hợp chất (6a) do trong CDCI;

Phụ lục 10 Pho HSQC dan rộng hợp chat (6a) do trong CDCI,

Phụ lục 11 Pho HMBC hợp chất (6a) do trong CDCI,

Phụ lục 12 Pho HMBC dan rộng hợp chất (6a) đo trong CDCI,

Phụ lục 13 Pho 'H-NMR hợp chất (6b) (DMSO, 500 MHz)

Phụ lục 14 Phô J-mol hợp chat (6b) (DMSO, 125 MHz)

Phụ lục 15 Pho HSQC hợp chất (6b) đo trong DMSO

Phụ lục 16 Pho HSQC dan rộng hợp chat (6b) do trong DMSOPhụ lục 17 Pho HMBC hợp chat (6b) đo trong DMSO

Phụ lục 18 Pho HMBC dan rộng hợp chất (6b) đo trong DMSOPhụ lục 19 Pho 'H-NMR hợp chất (7) (CDCI;, 500 MHz)

Phụ lục 20 Pho 'C-NMR hợp chat (7) (CDCI, 125 MHz)

Phụ lục 21 Pho HSQC hợp chat (7) đo trong CDCI,

Phụ lục 22 Pho HSQC dan rộng hợp chat (7) đo trong CDCI;

Phụ lục 23 Pho HMBC hợp chat (7) đo trong CDCI,

Phụ lục 24 Pho HMBC dan rộng hợp chất (7) đo trong CDCI,

LỜI CÁM 0) 22222 22222222222111122221111222111122221112222211112221111 2221112211122 1c i

DANH MỤC CAC CHỮ VIET TAT VA KÍ HIỆU 2222222222222 ii

DANH MỤC HINH ANH, SƠ ĐỎ, BANG BIEU 2200s iii DVAINED MUG CAC PIU UG sscsisciiissssssssscsssccssssnccccccccccccssssesscoocesccoccosssssscnetescescuumasssssieee V

ý 110) DI" Cô 00T 0 TT TU TƯƠNG vì

MỤC TIÊU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C€ỨU 222222222222EEEEE22222222222222rre 9

l, NHANG sess nan ŸỶŸỶÝ an nnnnnaanoaaaooaoi 9

Z,, PHWONS Pla Ms biS COs asisisssssssssssssssscssesessavscscsvssssasanescsvsassanasescsccassssscesesssssssssseseseses 9CHN-NGHA:TNEGGUAN .ẽ 10

li, GiaifliãnionpdMilb ẽẽẽẽẽễêẽẽêõẽễõẽŠõẽ 7õ cốc ẽ a7 10

1.2 Tong quan tình hình nghiên cứu và sự can thiết tiền hành nghiên cứu 10

1.2.1 Tinh hình nghiên cứu trong và ngoải nước ‹-‹sccc22 5 se 10

1.2.2 Các loại phan ứng tạo dẫn xuất của các triterpene thuộc khung sườn

UTS ANG ;:::::::2 12255531 55555111010101G101011101G614614161618560565613561163813E874E9E4E613333933385338385338933595333833333 13

1.2.3 Các loại phản ứng tạo dẫn xuất của các triterpene khác tương tự

PHYNMANTHOL ooo ố e 21

13 Tông icppp pla yl arnt 0 soos csscssescascssesscsconsseccccssscscosssssaccsssscaccassscescossensesoosessencosess 26 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIEM Error! Bookmark not defined.

2.1 Sơ đỗ tông hợp -cccccccccccccccee Error! Bookmark not defined.

DZ “WMC SWIG Mia ssicscsisscascszsscssszassszsssscsssccsssccsssecsssssee Error! Bookmark not defined.

2.2.1 Tổng hợp (2-isopropyl-5-methyl phenoxy)acetohydrazide (2) Error!

Bookmark not defined.

2.2.2 Tổng hợp 5-chloro-2-hydroxybenzohydrazi de (4) Error! Bookmark not

2.2.3 Tổng hợp một số dẫn xuất của phyllanthone (6a-b) Error! Bookmark not

defined.

2.2.4 Tông hợp 2-(2-chlorobenzyliden)phyllanthone (7) Error! Bookmark notdefined.

to 3 Xác định cấu tte oe cccsseesssessssesssseessseessevessveen Error! Bookmark not defined

2.3.1 Pho hồng ngoại (IR) - Error! Bookmark not defined

2.3.2 Pho cộng hưởng từ hạt nhân (H-NMR '*C-NMR, J-mol, HSQC va

HMBC)

§1111114414441133113411341432113441311330132/13241134/132471132/4134013401132113207331/7 E

rror! Bookmark not defined.

CHUONG 3: KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN Error! Bookmark not defined.

3.1 Tông hợp (2-isopropyl-5-methyl phe noxy)acetohydrazide (2) Error!Bookmark not defined.

3il.l, :Cøohphining e Error! Bookmark not defined.3.12 Phântíchcấu trúc Error! Bookmark not defined

3.2 Tông hợp 5-chloro-2-hydroxybe nzo hydrazide (4) Error! Bookmark not

defined.

3.2.1 Cơchế phan ứng -2 Error! Bookmark not defined

3.22 Phântíchcấu trúc Error! Bookmark not defined

3.3 Tong hợp các dan xuất hydrazide N-thé của phyllanthone (6a-b) Error!

Bookmark not defined.

3.3.1 Cơ chế phản ứng Error! Bookmark not defined 3.3.2 Phântích cấu trúc 2 2222222c5cc Error! Bookmark not defined.

3.4 Tong hợp 2-(2-chlorobenzyliden)phyllanthone (7) Error! Bookmark not

defined.

BAL Cơ chế phản ứng Error! Bookmark not defined.

3.4.2 Phântích cấu trúc s-csc- Error! Bookmark not defined

v1

PHỤ LỤC

Vili

ĐẶT VÁN ĐÈ

Triterpene là những hợp chất thu hút rất nhiều sự quan tâm bởi sự đa dạng về cấu

trúc và đã khám phá ra phô rộng các hoạt tính về dược lý, ví dụ như kháng viêm, bao vệ

da dày, kháng vi trùng, giảm đau, chống oxi hóa, kháng chất gây ung thư, gây độc tế bào

và chống suy nhược, tram cảm Trong những năm qua, một lượng lớn dẫn xuất từtriterpenoid tự nhiên được tông hợp đã đóng góp đáng kê vào việc nghiên cứu dược lý

của những hợp chất này Triterpene thuộc khung ursane cũng là nhóm hợp chất phố biếnvới hoạt tính sinh học khá phong phú, đặc biệt là hoạt tính gây độc tế bào và hoạt tính ứcchế một số loại enzyme Các dẫn xuất tong hợp được từ các triterpene thuộc khung

ursane như ursolic acid, a-amyrin hay boswellic acid được chứng minh là có hoạt tính

sinh học vượt trội so với hợp chất ban đầu

Phyllanthone là một din xuất của phyllanthol, một triterpene thuộc khung ursane

với sự hiện điện của cấu trúc cyclopropane khá hiểm tại vị trí C-13 và C-14 Phyllanthol

được tim thay trong các loài cây thuộc chỉ Phyllanthus, như Phyllanthus polyanthus,

Phyllanthus sellowianus, Phyllanthus sellowianus, Phyllanthus acidus, Có lẽ do hàm

lượng phyllanthol được tim thay từ các nguồn tự nhiên không cao nên các công bố vẻđiều chế các dẫn xuất từ phyllanthol cũng như hoạt tính sinh học của nó vẫn chưa đượctìm thấy Các hợp chất hydrazide cũng được thay có hoạt tính sinh học rất phong phú như

kháng côn trùng, gây chết tế bảo ung thư, kháng viêm, giảm đau,

Chính vì những ứng dụng của phyllanthone và dẫn xuất của nó trong thực tế cònkhan hiểm nên chúng tôi tiền hành thực hiện dé tài: Tổng hợp một số dẫn xuất của

phyllanthone với mong muốn chúng sẽ có các hoạt tính sinh học có ích đóng góp cho

nên y học ở nước nhà.

MỤC TIỂU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

I Mục tiêu đề tài

Tong quan tài liệu về hợp chất triterpene thuộc khung ursane và các danxuất của chúng, trong đó đặc biệt lưu ý đến dẫn xuất phyllanthone

Nghiên cứu quy trình chuyển hóa phyllanthone thành các dẫn xuất thông

qua các hydrazide được điều ché

Thực nghiệm tổng hợp một số dẫn xuất

Nghiên cứu cau trúc của các chất tong hợp được qua các phương pháp vật lí

hiện đại như pho IR, 'H-NMR, J-mol '`C-NMR, HSQC HMBC

2 Phương pháp nghiên cứu

Tong hợp các tài liệu trong và ngoải nước có liên quan.

Tong hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với phòng thí

nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa Học, trường Đại học Sư phạm Tp Hỗ Chí

Minh.

Tinh chế các chất bằng phương pháp: chưng cat, kết tinh, sắc kí cột

Sử dụng các phương pháp phô IR, 'H-NMR, J-mol, '°C-NMR, HSQC.

HMBC đẻ nghiên cứu cấu trúc

10

CHƯƠNG 1: TONG QUAN

1.1 Giới thiệu tông quát

Triterpene thuộc khung ursane là nhóm hợp chất phổ biến với hoạt tính sinh học

khá phong phú, đặc biệt là hoạt tính gây độc tế bào và hoạt tính ức chế một số loại

enzyme Kết quả nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất tong hợp được từ các triterpene thuộc

khung ursane như ursolic acid, a-amyrin hay boswellic acid có sự gia tăng đáng kẻ hoạt

tính sinh học so với hợp chất nguyên thủy.

Phyllanthol là một dẫn xuất triterpene thuộc khung ursane với sự hiện diện của cầu

trúc cyclopropane khá hiểm tại vị trí C-13 và C-14 Phyllanthol được tìm thấy trong các

loài cay thuộc chỉ Phyllanthus, như Phyllanthus polyanthus, Phyllanthus sellowianus, Phyllanthus sellowianus, Phyllanthus acidus, Có lề do hàm lượng phyllanthol được tìm

thay từ các nguồn tự nhiên không cao nên các công bố về điều chế các dẫn xuất từ

phyllanthol cũng như hoạt tính sinh học của nó vẫn chưa được tìm thấy

Trong một nghiên cứu gan đây về thành phần hóa học của cây chùm ruột của

nhóm nghiên cứu, phyllanthol biện điện với hàm lượng tương đôi trong cao chiết hexane

từ lá và rễ cây chùm ruột Phyllanthus acidus thu hái tại miền Nam Việt Nam Ngoài rakết qua khảo sát hoạt tính ức chế enzyme xanthine oxidase của phyllanthol cho thấy nó

có hoạt tính tốt với IC,„ 20,0 ug/mL, Dua trên hoạt tính sinh học đa dạng vốn có củatriterpene thuộc khung ursane, dé tài nghiên cứu này hướng tới việc điều chế các din xuấtmới của phyllanthol với mong muốn chúng sẽ có hoạt tính ức chế enzyme xanthineoxidase và hoạt tính gây độc tế bào đối với ba dòng tế bảo ung thư MCF-7, HepG2 hay

HeLa nhằm đóng góp vào việc nghiên cứu nguồn được liệu từ thiên nhiên ở Việt Nam.

1.2 Tong quan tình hình nghiên cứu và sự cần thiết tiến hành nghiên cứu

1.2.1 Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước

Triterpene là nhóm hợp chất tự nhiên khá phd biến với nhiều loại hoạt tính sinh

học và dược học Đó là hoạt tinh kháng ung thu, kháng vi rút, kháng khuẩn chong lại sự

nhân bản của vi rit, chống viêm loét da day, và kháng viêm, [7] Một công bố tông

11

hợp gần đây cho thay các hợp chat triterpene và triterpene glycoside thuộc khung sườn

lupane, ursane, oleane có hoạt tính kha phong phú trong ức chế các loại enzyme [34].

Triterpene thuộc khung ursane là nhóm hợp chất phô biến với hoạt tính sinh học khá

phong phú, đặc biệt là độc tính tế bào và ức chế các loại enzyme [4], [10], [11], (15],

[24], [27], [32] Một số dẫn xuất của triterpene thuộc khung ursane được thử nghiệm cho

hoạt tính ức chế các loại enzyme như a-amylase, enzyme PTP1B, 5-lipoxygenase, DNA

polymerase /-lyase, cyclooxygenase-2 hay hoạt tính kháng viêm và gây độc tế bào [3], (19] [25] [31] (33] (34), (36] Các dẫn xuất từ các triterpene thuộc khung ursane cũng được tông hợp và được thấy có sự gia tăng đáng ké hoạt tính kháng viêm và khả năng hồi

phục vét thương so với hợp chất nguyên thủy [30] Ursolic acid và các din xuất tông hợp

thuộc khung ursane cũng được đánh giá như một nhóm hợp chất có hoạt tính kháng ung

thư cao thông qua một công bố tong hợp chi tiết bởi Salvador ef al vào năm 2012 [25]

Hợp chất phyllanthol là một triterpene thuộc khung sườn ursane với sự hiện diện

của cầu trúc cyclopropane khá hiểm tại vị trí C-13 và C-14 Trong giới hạn tìm kiếm của

chúng tôi, cho đến nay chỉ có khoảng 5 hợp chất chứa hợp phan cyclopropane tại

C-13/C-14 được tìm thay trong tự nhiên [6], [20] Các triterpene sở hữu thành phần cyclopropane

chiết xuất từ các cây bậc cao thường thuộc khung sườn cycloartenol với vị trí của hợp

phan cyclopropane tại C-9 và C-10

Phyllanthol được tìm thấy trong các loài cây thuộc chỉ Phyllanthus, như

Phyllanthus polvanthus [20], Phyllanthus sellowianus [§], Phyllanthus sellowianus (18),

Phyllanthus acidus [26] Triterpene nay được sinh tông hop từ a-amyrin được minh họa

trong Sơ đô 1.2.1

phyllanthol

œ-amyrin (1)

Sơ đồ 1.2.1 Sinh tông hợp của phyllanthol từ a-amyrin

12

Hình 1.2.1 Phyllanthol và dẫn xuất từ tự nhiên

Vẻ phan ứng điều chế dẫn xuất của phyllanthol hiện nay chỉ có một công bố về sựchuyền hóa của phyllanthol thành 3-acethylphyllanthol bởi Ndlebe et al (2008) [20] Tuy

nhiên có khá nhiều công bỗ quốc tế về điều chế dẫn xuất của các hợp chất tương tự

phyllanthol hay các triterpene khác thuộc khung sườn ursane So sánh với các hợp chất

tương tự thuộc cùng khung carbon, phyllanthol chỉ chứa một tâm hydroxyl hoạt động tại

C-3 của vòng A Vì vậy, chúng tôi hệ thống thêm các phản ứng điều chế dẫn xuất từ

triterpene thuộc khung ursane chứa nhân A tương tự phyllanthol và một vài triterpene

khác tương tự về cau trúc, đồng thời hệ thông hoạt tính sinh học của các dẫn xuất này khi

so sánh với các chất nguyên thủy của chúng (Hình 1.2.1.)

Oclydrogen hỏa tại €-1 tạo liên kết đôi C-1 vỏ C-2,

sau đó thực hiện các phan ứng công liên hop,—

3 Các phản ứng tại vị trí C-1

1 Ybế nucleophile tol vĩ trí C-2 sou khi enone hóa,

2 Ngưng tụ croton hóa với cóc aldehyde thom,

13

2 Enone hóa tại C-2

1 Tăng mạch carbon tại C-3 % phyllanthol

1 Ester hóơ tợi tứ 3-ON.

2 Oxy hóa nhóm 3-CH-OH thénh 3-C=O rồi tiếp

tực thực biện cóc phan ứng cộng thôn họch với

các nucleaphile

Hình 1.2.2 Các loại phản ứng điều chế dẫn xuất thực hiện trên vòng A của các triterpene

tương tự phyllanthol

1.2.2 Các loại phản ứng tạo dẫn xuất của các triterpene thuộc khung sườn ursane

Năm 2009, Narender et al, [21] đã điều chế các dẫn xuất của ơ-amyrin dé hình

thành mỗi liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính kháng đường cao trong máu khi khảo sát tiền

dé cho thấy 3-acethyl-a-amyrin có hoạt tính ngang với thuốc thương mại đẻ trị bệnh đái

tháo đường Metformin Một số dẫn xuất ester 10, 14 và 18 cho hoạt tính mạnh hơn trong

khi các dẫn xuất hydrazide N-thé 19 và 20 làm giảm hoạt tính của chất nguyên thủy (Sơ

đồ 1.2.2., 1.2.3 và Bảng 1.2.2.)

14

10 on È— 13

Sơ đồ 1.2.2 Tông hợp dẫn xuất ester từ œ-amyrin

Bang 1.2.2 Hoạt tính kháng đường cao trong máu của vài dẫn xuất ester tử œ-amyrin

20,2

26,5

Sơ đồ 1.2.3 Tong hợp các hydrazone từ a-amyrin

Năm 2008, Soldi et al [28] cũng điều chế các dẫn xuất của triterpene amyrin

thông qua các phản ứng ester hóa và phản ứng oxi hóa (Sơ đỗ 1.2.4.) Kết quả nghiên cứu

hoạt tính giảm đau cho thấy các hợp chất ester tông hợp được có tác dụng cao hơn so với

Sơ đồ 1.2.4 Tông hợp dẫn xuất ester từ ơ-amyrin

Ursolic acid (2) (UA) là một trong những chất chuyên hóa dùng chữa bệnh cónguồn gốc từ thực vật, có tác dụng nội bào và ngoại bảo đa đạng, có liên hệ đến gây chết

tế bảo theo chương trình di căn hình thành mach và viêm Hơn nữa những dẫn xuất

16

tông hợp của UA được biết đến với nhiều ứng dụng dược lí, có liên hệ với sự ngăn chặn

các căn bệnh Sau nhiều năm nghiên cứu Kashyap D và cộng sự đã chứng minh được

UA là một ứng cử viên sáng giá dé phát trién toàn điện việc chữa bệnh và ngăn chặn sựrỗi loạn sức khỏe [14]

Năm 2008, Chadalapaka et al đã tông hợp một sé dẫn xuất của ursolic acid tại vị

trí C-2 thông qua trung gian enolate (2] Các dẫn xuất -iodo 24, -cyano 25 và

triifluoromethyl 26 được thử nghiệm độc tính tế bào đối với các dong tế bào bàng quang

và tụy Các hợp chất 25 và 26 thể hiện sự gia tăng hoạt tính rất mạnh đối với các dòng tế

bào 253JB-V, KU7, Panc-1, Panc-2 khi so sánh với chất nguyên thủy trong khi ursolic acid không có hoạt tính hoặc có hoạt tính yếu hơn (Bảng 1.2.3).

Kondo et al 2011, Ma et al 2005, Baglin et al 2003 đựa trên các phản ứng ester

hóa, ngưng tu, formyl hóa dé tang hợp các dẫn xuất của chat nền ursolic acid 2 [1]

[9], [17] Trong các dẫn xuất, 27-32 có hoạt tính rất cao so với chất nén đối với 3 dòng tế

bảo ung thư AsPC-1, MiaPaCa 2, Panc-l (Bảng 1.2.4.).

Bảng 1.2.3 Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất từ ursolic acid

Bảng 1.2.4 Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất từ ursolic acid

]m 2 2

i i a

Năm 2016, Spivak er al đã dé nghị phương pháp hiệu quả dé hình thành các nhómchức glycoside tại vị trí C-2 trên trierpene ursolic acid (Sơ đồ 12.5) [33]

40°C,17-23 h.

Sơ đồ 1.2.5 Tông hợp các dẫn xuất trên vòng A của ursolic acid tại vị trí C-2

Nelson et al 2015 cũng tong hợp một số dẫn xuất 2,3-dihydroxy của ursolic acid

dé thử nghiệm hoạt tính kháng viêm [22] Kết qua cho thấy các dẫn xuất này cho hoạt

tính mạnh hon các hợp chất nguyên thủy (Sơ đô 1.2.6.)

M 40

Sơ đồ 1.2.6 Tông hợp dẫn xuất 2,3-dihydroxy từ ursolic acid

Dar et ai 2016 đã thực hiện các phản ứng ngưng tụ giữa tâm ketone tại C-3 của

ursolic acid dé tổng hợp 16 dẫn xuất benzylidine và được thứ nghiệm độc tính tế bao đôi

với dòng tế bào A-549, MCF-7, HCT-116, THP-1 và tế bào lành tính (5] Kết quả cho

19

thấy tat ca các hợp chất đều có sự gia tăng hoạt tính vượt trội so với các chất nguyên thủy

2 và 3 trong đó hợp chất 43a là hợp chất tiềm năng, có cơ chế gây chết tế bào theo

chương trình thông qua con đường ti thể trong điều trị ung thư biểu mô tá tràng

Sơ đồ 1.2.7 Tong hợp dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid

Bảng 1.2.5 Hoạt tính gây độc tế bào cùa một số dẫn xuất benzylidine từ ursolic acid

20

dong tế bào ung thư Trong nghiên cứu này, các dẫn xuất của ursolic acid được tông hợp

và được sàng lọc hoạt tính kháng u trên các dòng tế bào NSCLC bằng hệ thống mô hình

nuôi cay 2D và 3D Các hợp chất sự đứt mạch trên vòng A và chứa các amide mang dây

hydrocarbon ngắn (50g-i) là những hợp chất có hoạt tính mạnh nhất Các hợp chất này có

tác dụng trên cả hai mô hình nuôi cấy, với rất ít thay đổi về giá trị ICsp của chúng Cơ chế

tiên dé cho thay hợp chất 50i có kha năng kích hoạt gây chết tế bào theo chương trình

thông qua sự hoạt hoá của caspase-8, caspase-7, cắt PARP và làm biến động Bel-2 trong

các dòng tế bào NSCLS Sự tự thực bảo cũng được kích hoạt bởi hợp chất 50i và có thé

là hệ quả của việc giảm Bcl-2, vì protein này ức chế Beclin-1, một yếu tố điều hoà quan

trọng trong sự hoạt hoá tự thực bào Hoạt tính và cơ chế tác động của hợp chất 50i này

21

Sơ đồ 1.2.8 Tông hợp một số dẫn xuất đứt mach carbon trên vòng A của ursolic acid

Điều kiện phan ứng Sơ đồ 1.28 a) Selectfluor®, dioxane, nitromethane, 80°C, 24 h; b)

tác chất Jones, acetone, đá: c) acid acetic bing, acid sulfuric, NaN;, 65 °C: ii e 30°C, 5 h;

d) m-CPBA 77%, CHCl, r.t., 120 h e) acid p-toluenesulfonic monohydrate, CHCl, r.t.,

24 h: f) i e oxalyl chloride, dry CH;Cl,, r-t., 15 h; ii e dung dịch ammonium 25% lạnh, THF khan, 2 h; g) R,NH:, THF khan, Et,N, T;P (50 wt% trong THF), ice; h) T,P (50

wt% trong THF), THF/EtOAc, Et;N, 77°C, 5 h.

Năm 2016, Wiemann J et al, đã tổng hợp thành công pomolic acid từ hồn hợp

tormentic acid và euscaphic acid bằng phương pháp tông hợp tập trung từng phần đượccoi là tốt nhất và nhanh nhất cho đến thời điểm hiện tại [35] Pomolic acid được xác định

là chất ức chế mới đối với CXCR4 một chất có liên quan đến sự di căn của tế bào ung

thư Day là phương pháp điều trị mới thay thế cho phương pháp hóa trị liệu cô điền Hon

nữa pomolic acid còn gây chết tế bào ung thư buông trứng ở người và ức chế sự phát

triển của tế bào bạch cầu K562 Pomolic acid là một ursolic acid dẫn xuất từ triterpene mang nhóm thé hydroxyl ở vị trí số 19.

1.2.3 Các loại phan ứng tạo dẫn xuất của các triterpene khác tương tự phyllanthol

Sporn M B er ai, 2011 thông qua các phản ứng oxy hóa, formyl hóa dehydrate

hóa dé biến đồi và tạo nhóm chức mới tại vị trí C-2 trên nhân A của hợp chất oleanolic acid (Sơ đồ 1.2.9.) [30].

Honda T ef al 1999 đã sử dụng da dang các phản ứng hóa học nhằm thay thế các

nhóm thé trên vòng A của triterpene oleanolic acid (Sơ đỏ 1.2.10.) nhằm xây dựng mỗi

liên hệ giữa cấu trúc và hoạt tính ức chế sự sản sinh NO trên mô hình chuột [12] Các hợp

chat 66 và 67 có hoạt tính rất cao (ICs 0,7, 0.8 uM) so với chất nguyên thủy oleanolic

22

acid có hoạt tính yếu (IC;a 40 uM) Đến năm 2002, cũng nhóm tác giả này đã mở rộng

các nghiên cứu tiếp tục tông hợp 30 hợp chất dẫn xuất khác dé khảo sát hoạt tính ức chế

sự sản sinh NO (Sơ đồ 1.2.1 1.) (Bang 1.2.6.) [13] Trong số các sản phâm,

2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-onitrile là chất có hoạt lực ức chế cực mạnh (IC‹¿ = 1 pM)

đối với Sự sản sinh ra nitric oxide của interferon-y trong đại thực bào của chuột Hoạt lực của nó lần lượt gấp 100 lần và 30 lần so với CDDO và dexamethasone.

CO;Me HCO,BUMcONa, OHC | ‘COM

: Phải 100% E s

HO O

54 Oleanolic acid 52 53 NH,OH-HCU

Sơ đồ 1.2.9 Tong hợp một số dẫn xuất với sự thay đổi đặc điểm cấu trúc tại C-1-C-2 trên

vòng A chuyên hóa từ oleanolic acid

23

trên vòng A chuyên hóa từ oleanolic acid

24

COOH _—~ MeOOC

Sơ đồ 1.2.11 Tông hợp một số dẫn xuất với sự thay đôi đặc điểm cau trúc tai C-1-C-2

trên vòng A chuyên hóa từ oleanolic acid

Điều kiện phản ứng: a: HX/AcOH/CHCI;, b: Lil/DMF, c: HCO,Et/NaOMe/PhH, d:

NH;OH.HCWaq EtOH, e:NaOMe/Et,O/MeOH, f: PhSeCI/AcOEt; 30%H:O/THE, g: PhSeCI/pyr./CH;C];; 30%H,0-/CH»Ch, h: Jones, 1: HạSO/MeOH, j: NH/MeOH, k: Tác

chat Stiles /DME, I: CH;ạN;/Et,O/HE m: KOH/aqg MeOH

Bang 1.2.6 Hoạt tính gây độc tế bao cha một số dan xuất từ oleanolic acid