Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số dẫn xuất Hydrazone của Protocetraric acid và thử nghiệm hoạt tính ức chế Enzyme alpha – glucosidase của các hợp chất này

Các nghiên cứu hóa thực vật gần đây trên loài địa y đã cung cap các chất chuyền hóa mới cho thấy tính sinh học tốt [1].. Tuy nhiên, những nghiên cứu vẻ thành phần hóa học đặc biệt là về

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC

ĐẠI HỌC

TP HO CHÍ MINH

Tran Hữu Phước

TONG HỢP MOT SO DAN XUẤT HYDRAZONE

CUA PROTOCETRARIC ACID VA THU NGHIEM

HOAT TÍNH ỨC CHE ENZYME

ALPHA-GLUCOSIDASE CUA CÁC HỢP CHAT NAY

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

NGƯỜI HƯỚNG DẢN KHOA HỌC:

TS PHAM ĐỨC DUNG

Thành phố Hồ Chí Minh - 2024

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC

Trần Hữu Phước

TONG HỢP MOT SO DAN XUAT HYDRAZONE

CUA PROTOCETRARIC ACID VA THU NGHIEM

HOẠT TINH UC CHE ENZYME

ALPHA-GLUCOSIDASE CUA CÁC HỢP CHAT NAY

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ

NGƯỜI HƯỚNG DAN KHOA HỌC:

TS PHAM ĐỨC DŨNG

Thành phố Hồ Chí Minh - 2024

LOI CAM ONDau tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thay Pham Đức Dũng, giảng viên đãhướng dan dé tài khoá luận tốt nghiệp của em Thay luôn tận tình giúp đỡ, chỉ bao em từ

những ngày đầu đến với việc nghiên cứu của bộ môn Hóa hữu cơ Em rất biết ơn những lờiđộng viên chia sẻ từ thầy, đó cũng là những lời động viên quý giá nhất mả em nhận được

trong suốt quá trình là sinh viên

Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các thây, cô trong khoa Hóa học trườngĐại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã truyền đạt những mảng kiến thức lý thuyết,

kỹ năng thực nghiệm trong suốt những năm qua và tạo cho em những điều kiện thuận lợi

dé giúp em hoàn thành tốt bài khóa luận tốt nghiệp nảy

Em cũng xin gửi lời tri ân đến các anh, chị va các ban trong phòng thí nghiệm Hóa Hữu

cơ đã giúp đỡ hướng dẫn, chia sẻ những kinh nghiệm học tập nghiên cứu vả tạo động lực

dé em hoàn thành bài khóa luận tốt nghiệp một cách thành công nhất.

Cuỗi cùng, em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình đã luôn bên cạnh, luôn ủng hộ và luôn

là chỗ dựa vững chắc dé em hoản thành tốt quá trình học tập và thực hiện để tài của mình

TP Hỗ Chi Minh, tháng 05 năm 2024

Trần Hữu Phước

MỤC LỤC

ĐỜI! AM IỠN: -——-———-—-:E<:+cccccEeecti1210203011210205811211213831053333881030333381189322282213022:2201202222222.1E1222aui i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIET TAT VA KY HIỆU cssscssssssssssssssssssssssssvesrveorvesveveveeseees iii

DANEIMUC DANG VASO DO aiccttsrtcsccseennnnuannunmnaaned iv

BV AIBN DVAUC UIE AND isiscsciscccsccassscassoascosssesccsannessssssonssoosscnsscsssensssnsssesssasssasssasenccssasssasees v ĐANH MUG CÁC PHHULUEGoiieeeeiieeeioioeiiioiiiiooioiooiiioooooooooooooooooooa vi

ĐẾN MG DA ccc ccscnsssccccssssccccossasscccesssssecccessasncccossaiicacemsesseccemeesesaaemeentcccasaaeaaaeeeaaaees I

CHU ONG 1 TONG QUAN cceeeeeeerrrrrrrrriirrrrrrriirrrrriiirrrrrrirrrrrrrrrsrrrrrrrrsrrrrrr 2

1.1 Giới thiệu về Aja y Usered ccccccsssssssssesscsssssessssseseesssessssssasecsssasessesesasessesssssesnssssessensseses 2

1.2 Thanh phần hóa học của các loài địa y E/szrea «<ce<<cxeeskkeerkeeerkesrreerre 3 1.3 Thành phần hoá học của địa y Usned baileyï «cce<SccScecxeecxeerkeerkerrkerrkerree 5

1.4 Giới thiệu về depsidone và hoạt tính sinh học của đepsidone «<< <s<<5 §

1.5 Giới thiệu về protocetraric AC ào cằm ng ng ngưng ng ng ve 9

1.5.1 Tổng quan về protocetraric ACI - se ©ss+xxervservserxeerserrverrserrserrs 9

1.5.2 Hoạt tính sinh học của protocetraric acid và đẫn xuất - 10 1.5.3 Một số phan ứng tổng hợp dẫn xuất của protocetraric acid HH 1.6 Một số phản ứng tạo dẫn xuất với phenyÌhVdFAZÌÏNC ú Ăn neieeeeeeeree 16

1.7 Phan ứng tao thành hydraz0ne nh nh nen 17

CHUONG 2 THU C NGHI! GGtGi04000240101000600000020L1L000000G00GGbGGiioGGioooooc 19

Di Heh chất vš egnYêNi NOM ssisississcsssscnsccaasscssassnsssosssscssscassssnsssanssenssssnsssnasssnssssnssenssssnsseisss 19

3:2 DụBE ca và thiẾT Bi) asicssscasscasscanscanassoacnonsnnssnnsanssenasenssonsscnascnsscasscasssasscaassassaasssassnacsaassia 19

2.3 Phương pháp tiến NĂN: sccc-c c:tcc2iczt222221222202722222272222220752222375222222222222222222223272222327G22205 19

2.4 Quy trình thực nghiệm phân lập hợp chất protocetraric từ địa y Usenea baileyi 20

2.5 Quy trình thực hiện tổng hợp dẫn xuất từ protocetratic acid .-.« 21

2.6 Thử nghiệm hoạt tính ức che enzyme alpha-glucosidase -.ce- 22

CHƯƠNG 3: KET QUA VÀ THẢO LUẬN Error! Bookmark not đefined.

3.1 Định đanh sản phẩm .sccsscssesseessessess Error! Bookmark not defined.

3.1.1 San pham F Error! Bookmark not defined.

3.1.2 San pham Í L erererrrrerrrrmrinrirnrnninirircrittr Error! Bookmark not defined,

3.2 Nghiên cứu điều kiện thực hiện phán ứng Error! Bookmark not defined.

3.3 Kháo sát cấu trúc hóa hợp của hợp chất 1 Error! Bookmark not defined.

3.3.1 Đặc điểm hợp chất 1 - s‹c.ses- Error! Bookmark not defined.

3.3.2 Biện luận cau trúc hóa học của hợp chat I Error! Bookmark not defined 3.4 Khao sát cầu trúc hoá học của hợp chat la Error! Bookmark not defined.

3.4.1 Đặc diém hợp chất a Error! Bookmark not defined.

3.4.2 Biện luận cau trúc hoá học của hợp chat 1a Error! Bookmark not defined.

3.5 Khảo sát cầu trúc hoá học của hop chat Ib Error! Bookmark not defined.

3.5.1 Đặc điểm hợp chất ID cccsccseessessesssesneessesseeseesees Error! Bookmark not defined.

3.5.2 Biện luận cau trúc hoá học của hợp chat Ib Error! Bookmark not defined 3.6 Cơ chế hình thành sản phẩm - -.«-cs<- Error! Bookmark not đefined 3.7 Thử nghiệm hoạt tính ức chế enzyme alpha-glucosidaseError! Bookmark not defined.

CHƯNG 4 RET LUA VA BOE UAW issscssccsssesssesssesssesssanssasssonssosssscssssasosesesesneesvessveeses 23

4.1 Két luận l 0011141112114441413114011441455440/115559000114414944/4010005x1157776716695531555969331111190111411192262101115112112 23

4 2 Đề xuat 6846666395224386648948463348354862333558868843335886836853858658335588ã28355535538835588888836665358598333333895801536% 23

TÀI HIẾU THAM REA O bssissssiscssscsssssccasssccassccssssccasssconssscnassenasssensstccasssacassscasssecssssenasseusiss 24

Half Maximal Inhibitory Concentration

Mass to charge ratio

Minimum inhibitory concentrations

Proton Nuclear Magnetic Resonance Part per milion

Thin Layer Chromatography Ultraviolet

Singlet

Selectivity index

Tieng Viét

D6 dich chuyén hoa hoc

Phô cộng hưởng tử hat nhân carbon

Tia cực tim

Mũi đơn

DANH MUC BANG VA SO DO

DANH MUC BANG

Bang 3.1: Kết quả nghiên cứu các yếu tô ảnh hưởng phan ứng tao thành Ib 26

Bảng 3.2: So sánh dữ liệu phô "H-NMR và 3C-NMR của hợp chat 1 với protocetraric

Ch :¿z:s:z:zszsxszzissessssnss22555555295955159585555558555555885353858565855555833555585855556535535ã85535558585335558855355556 27

Bang 3.3: So sánh dữ liệu phô 'H-NMR và '3C-NMR của hợp chất 1a với 1 29 Bang 3.4: So sánh dit liệu phô 'H-NMR và !'3C-NMR của hợp chat 1b với 1 32

DANH MỤC SƠ ĐÒ

Sơ đồ 1: Phan ứng điều chế hydrazone từ protocetraric acid ‹.:- 1]

So do 2: Phan ứng z điều chế thiosemicarbazone từ protocetraric acid 12

Sơ đồ 3: Phản ứng x điều chế methyl di-O-methylprotocctrarate (59) va

benzyl protocetrarate (60) từ protocetraric ACT cờ 12

So đồ 4: Phan ứng khử nhóm aldehyde thành alcohol của protocetraric acid 13

So do 5: Phan ứng tong hop dan xuat Esler Của DFOtOCCt7ariC aCIỞ 5< 14

Sơ đồ 6: Phản ứng tông hợp dẫn xuất Của prOLOC€tFAFiC aCiỞ « cccceceicee 15

Sơ đồ 7: Phan ứng tông hợp một số dẫn xuất với phenylhydrazine bởi Luzina và cộng

SW 56611881188456631851188516845556555817888568433565585178886688555578888788338685585188887883534315851888878455835785188587865 16

Sơ đồ 8: Phan ứng tổng hợp một số dẫn xuất với phenylhydrazine bởi Salem và cộng

SW 54411455525553655357108556545545558875885565655458585758653683354659585958633668558515449086355685585854305868558855485860556 17

Sơ đồ 9: Phan ứng tao thành một số hydrazone bởi Pham và cộng sự 18

Sơ đồ 10: Quy trình thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid và

PhenvllVdfBZiN::::::-::::-:-scccccoocccosccccciocsrorociassoiossiozsgi2S10025375336256555355256555355358255588358555 21

Sơ đồ 11: Quy trình thực hiện phản ứng giữa protocetraric acid và

4-bromophenylhydrazine hydrochloride - -c-«cceceeerrrerrrrrirerirrrree 21

So đồ 12: Sơ đồ t0BE 0P BD asc scaisesesenspscessesassnsoscesssaussncsscessesusesisssassscsscszsseusssasseszesess 25

Sơ đồ 13: Cơ chế hình thành sản phẩm 1a và 1b oo eececsesssesssesseessecsteeseeseee 33

DANH MỤC HÌNH ANH

Hình 1.1: Hình ảnh các loài địa y thuộc chỉ ÚJSne4 e.~ecceceeeereeerree 2

Hình 1.2: Cau trúc một sỐ chat phân lập từ địa y Ú/snea -. -cecccsccee 4

Hinh 1.3: Cau trúc một số chat phân lập từ địa y Usnea (tiếp theo) 5

Hinh 1.4: Cấu trúc một sd chat phân lập từ địa y Usnea baileyi - 6

Hình 1.S: Cấu trúc một số chat phân lập từ địa y Usnea baiieyi (tiếp theo) 7

Hình 1.6: Ca au trúc của 11 -dibenzo[b.e][I.4]dioxepin-l I-one 8

Hinh 1.7: Ca âu trúc một sô chất có khung depsidone 444804898408044080409800804100408008000188 9 Hình 1.8: Cá âu trúc của protocetraric acid (57) và dẫn xuất -csccccscsee 10 Hình 1.9: Cau trúc của phenylhydrazine (78) à eeeirde 16 Hinh 2.1: So 46 phân lập hợp chat 1 từ cao EtOAC v ccsscessessessessesssessesetssessvesseenseneens 21 Hình 3.1: Cau trúc của sản phẩm ẨÃL:zi:12iz1251155515557055057652255153515855555557585553733853525855558578 23 Hình 3.2: Cau trúc của sản phẩm Íb ch t0 2H 0111211111 xe 24 Hình 3.3: Cau trúc hoá học, và một số tương quan HMBC của la 30

Hình 4.1: Cau trúc hoá học của các hợp chat đã cô lập được .:-. 35

DANH MUC CAC PHU LUC

Phụ lục 1A Phô "H-NMR (DMSO-4, 500 MHZ) của 1 -sc- 4I Phụ lục 1B Phô !3C.NMR (DMSO-d, 125 MHZ) của 1 -5-55©5<5s=5< 42

Phụ lục 2A PhO HR-ESI-MS của la - (Ăn TT 3 key 43

Phụ lục 2B Phố 'H-NMR (Acetone-ds, 500 MHz) của Ía - 5-5 ccccccscccsscceee 44

Phụ lục 2C Phô '*C-NMR (Acctone-ds, 125 MHz) của Íb occcccccccee 45

Phụ lục 2D Pho HMBC (Acctone-đ¿) của Ía à sec 46 Phụ lục 3A Phô HR-ESI-MS của Ib 5c-ccscesreerrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrrree 47 Phụ lục 3B Phô !H-NMR (Acetone-d¿, S00 MHZ) của Ib 2-2255<5s2cscsccsccscs 48

Phụ lục 3C Phó !C-NMR (Acetone-ds, 125 MHZ) của Ib 5-55 Sc<ccccscc- 49 Phụ lục 3D Phố HSQC (Acctone-đs) của Íb cuc shststskssckrsrkersersee $0

LOI MỞ DAU

Thế giới thực vat rat đa dạng, phong phú, đã có nhiều loại cây thuốc quý được conngười tìm ra va sử đụng Địa y được biết đến với đặc tính chữa bệnh ở nhiều nên văn hóa,đặc biệt là ở vùng khí hậu ôn đới và Bắc Cực Các nghiên cứu hóa thực vật gần đây trên

loài địa y đã cung cap các chất chuyền hóa mới cho thấy tính sinh học tốt [1].

Dai tháo đường là một căn bệnh rỗi loạn chuyên hóa mãn tính, đặc trưng bởi mức

đường trong máu cao Một phương pháp điều trị cho bệnh tiêu đường là hạn chế quá trình

hấp thu glucose bằng cách ức chế các enzyme như alpha-glucosidase trong cơ thẻ Hiện

nay, khoảng bảy triệu người ở Việt Nam mắc đái tháo đường, với hơn 55% bị các biếnchứng như bệnh tim mạch (34%), bệnh mắt và thần kinh (39.5%), và bệnh thận (24%)

Trong những năm gan day, đã có nhiều nỗ lực nhằm tim ra các chất ức chế

alpha-glucosidase hiệu qua từ các nguồn tự nhiên nhằm phát triển thực phẩm chức năng hoặc

được phẩm dé điều trị bệnh đái tháo đường [2]

Những nghiên cứu về thành phần hóa học có khả năng ức chế alpha-glucosidase cáchợp chất này được phân loại thành các khung sườn đepsidone, đepside, Trong đó các hợpchất thuộc khung sườn depsidone được tìm thay trong nhiều loài địa y thuộc chỉ Usnea

Tuy nhiên, những nghiên cứu vẻ thành phần hóa học đặc biệt là về protocetraric acid, một

đepsidone có nhiều trong địa y Usenea baileyi, van còn hạn chế ở Việt Nam

Vì vậy, với mục đích nghiên cứu phân lập một số hợp chất từ địa y Usenea baileyi từ

đó điều chế một số dan xuất của những hợp chất phân lập, nghiên cứu khả năng ức chếenzyme alpha-glucosidase của những hợp chất này Dé tài “Tong hợp một số dẫn xuất

hydrazone của protocetraric aicd và thử ngiệm hoạt tinh ức chế enzyme alpha-glucosidase

của các hợp chất nay” được nghiên cứu thực hiện

CHƯƠNG 1 TONG QUAN

1.1 Giới thiệu về địa y Usenea

Địa y là một dang sinh vật đặc biết có được do sự cộng sinh giữa nam và tao/vi khuẩnlam Địa y thường được chia thành ba dạng chính: dạng khảm (crustose) dang phiến

(foliose) và dạng sợi (fructicose) (3] Chỉ Usnea là một trong những chi địa y dạng fruticose

phô biến nhất trên thé giới, với hơn 360 loài đã được báo cáo [4] Usnea là một chi địa y

chú yếu có màu xanh xám nhạt, mọc giỗng như những bụi cây nhỏ không lá hoặc tua bám

trên vỏ cây hoặc cành cây, Một số loài địa y thuộc chi Usnea phô biến, gồm có: Usnea

amblyoclada, Usnea antarctica, Usnea ceratina, Usnea hirta, Usnea intermedia, Usnea

baileyi (Hình 1.1).

Hình 1.1: Hình anh các loài dia y thuộc chi Usnea

Địa y Usnea là một được liệu được sử dụng phô biến trên thé giới Nhiều nơi trên thé

giới ding địa y Usnea như một thành phần của các loại thuốc tháo được điều trị cảm lạnh

[5] Địa y Usnea đã được sử dung trong y học cô truyền An Độ và Trung Quốc dé chữa trịcác van dé về phổi, xuất huyết, bệnh hen suyễn, điều trị phát ban trên da, cam máu mũi,ngăn ngừa hoặc điều trị mụn nước, ngoài ra còn giúp cải thiện tóc, giúp tóc chắc khỏe [6],

[7] Bên cạnh đó địa y còn được dùng làm thuốc giảm cân hoặc trà giảm cân [4] Hiện nay

nhiều nghiên cứu hiện đại đã chỉ ra các hợp chất cô lập từ địa y có nhiều hoạt tính sinh họcnhư kháng khuẩn, kháng virus, kháng nam, kháng oxy hóa [4], [8]

1.2 Thành phần hóa học của các loài địa y Usnea

Năm 1973, các hợp chất norstictic acid (1), stictic acid (2) và caperatic acid (3) được

cô lập (Hình 1.2) từ địa y Usnea alata ở Venezuela bởi Keeton và Keogh [9].

Năm 2006 Bay hợp chat lần lượt là: (+}-usnic acid (4),

4-methoxy-3,6-dimethylbenzoic acid (5), ethyl 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzoate (6), ethyl

2-hydroxy-4-methoxy-3,6-dimethylbenzoate (7), evernic acid (8), barbatic acid (9) va diffractaic acid

(10) được Rawat và cộng sự đã cô lập từ địa y Usnea emidotteries (10).

Năm 2007, cùng với 13 hợp chất đã biết được tìm thấy trong địa y Usnea articulafa:

barbatic acid (9), atranorin (11), norstictic acid (1), stictic acid (2), fumarprotocetraric acid

(12), constictic acid (13), cryptostictic acid (14), menegazziaic acid (15), peristictic acid

(16), methyl /-orcinolcarboxylate (17), usnic acid (4) va ergosterol peroxide (18) Devehat

va Boustie cũng đã cô lập 2 hợp chất depsidone Z-orcinol mới ,

4,6-diformyl-8-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-3-methoxy- I-methyl- 1 l-oxo-1

LH-dibenzo[b,e][1.4]dioxepme-7-carboxylic acid (19) và cryptostictinolide (20) [11] Cũng trong năm 2007, Paranagama và

Gunatilaka đã cô lập được herbarin (21) và I-hydroxydehydroherbarin (22) (Hình 1.3) từ

địa y Usnea cavernosa [12].

Năm 2014, Truong và cộng sự đã cô lập một hợp chat depside mới aciculiferin A (23),

cùng với 11 hợp chất đã được công bố trước đó, (+)-usnic acid (4) methyl hematommate

(24), methyl /-orsellinate (25), methyl orsellinate (26), atranol (27), 6-methylphthalide (28), norstictic acid (1), stictic acid (2), atranorin (11), barbatic acid (9)

7-hydroxy-S-methoxy-va diffractaic acid (10) từ địa y Usnea aciculifera được thu hai tại Việt Nam [13].

Hình 1.2: Cau trúc một số chat phân lập từ địa y Usnea

Me O Me ©

CH„OH l6) Me 1°) 2 al Ì MeQ =

Methyl #f - orsellinate (25) Ethyl orsellinate (261 Atranol (32) ~6-methxlphthalide (28)

Hình 1.3: Cau trúc một số chat phân lập từ địa y Usnea (tiếp theo)

1.3 Thành phần hoá học của địa y Usnea baileyi

Địa y Usnea baileyi thuộc chỉ Usnea là một trong những loài pho biến nhất ở vùng

rừng thưa Việt Nam [14] Tuy nhiên số lượng công trình nghiên cứu về loại địa y này ở

Việt Nam vẫn còn rat hạn chế Các nghiên cứu hiện này về Usnea baileyi trên thé giới tập

trung chủ yếu ở lĩnh vực y sinh cụ thé, địch chiết từ địa y Usnea baileyi được chứng minh

có hoạt tính kháng khuân [15], có khả nang kháng oxy hóa [16], kha năng chồng lại virus

gây sốt xuất huyết [1]

Nam 1973, Yang và cộng sự cô lập được eumitrin A; (29), eumitrin Á› (30) và eumitrin

B (31) từ địa y Usnea baileyi thu thập ở Yuriagehama [17] Năm 2010, Din và Elix đã tìm

ra được (+)-usnic acid (4), salazinic acid (32) norstictic acid (1) và atranorin (11) từ địa y

Usnea baileyi được thu thập tai Malaysia [18] Năm 2018, Nguyen và cộng sự tìm ra hai

hợp chat mới tir địa y Usnea baileyi được thu hái ở Việt Nam [14] lần lượt là: một dimeric

xanthone mới bailexanthone (33) và một depsidone mới bailesidone (34).

Năm 2020, Nguyen và cộng sự đã tìm ra được ba hợp chất xanthone dimer mới bao

gom eumitrin C (35), eumitrin D (36) va eumitrin E (37) cô lập từ cao acetone của địa y

Usnea baileyi duge thu hai tai Viét Nam [19].

Năm 2023, Nguyen và cộng sự đã công bố sự hiện diện của ba hợp chat xanthone dimer

mới, eumitrin F (38), eutrimin G (39) và eutrimin H (40), được cô lập từ địa y Usnea baileyi.

Hợp chat eumitrin F có kha năng kháng khuẩn E£ coli và B subtilis trung bình (ICso 62.5

g/mL đối với mỗi loại vi khuẩn) Hợp chất cumitrin G cũng có khá năng chống lại vi

khuân B subtilis trung bình (ICso 62.5 pg/mL) Hợp chất eumitrin H có hoạt tính kháng

tyrosinase va alpha-glucosidase cao với giá trị ICso 64.2 pg/mL [20] Cũng trong năm 2023,

Nguyen và cộng sự tiếp tục công bố thêm ba hợp chất xanthone mới, cumitrin I (41)

eutrimin J (42) và eutrimin K (43) được cô lập từ địa y Usuea baileyi Các hợp chất có hoạt

tinh ức chế yéu đối với enzyme alpha-glucosidase và tyrosinase [21]

Hình 1.4: Cấu trúc một số chat phan lập từ địa y Usnea baileyi

Eumiuin J4 O `Ð Eumitrin K (43)

Hình 1.5: Cau trúc một số chất phân lập từ địa y Usnea baileyi (tiếp theo)

1.4 Giới thiệu về depsidone và hoạt tính sinh học của depsidoneDepsidone là một trong những chất chuyên hóa thứ cấp được tạo ra bởi địa y.Depsidone bao gồm một hệ thông đa vòng được liên kết với nhau qua một nối ester và mộtnói ether tạo thành vòng 1177-đdibenzo[5,e][1,4]dioxepin-1 1-one [22], [23] Một số hợp chat

tiêu biểu thuộc nhóm depsidone là salazinic acid (32), stictic acid (2), fumaprotocetraric

acid (12)

Ọ

eo

Hình 1.6: Cau trúc của 11H-dibenzo[h,e][1.4]dioxepin-1 I-one

Các đepsidone thể hiện một số hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng viêm, giảm

đau, hạ sốt kháng ung thư Năm 2007, Millot và cộng sự đã báo cáo a-alectoronic acid (44)

một depsidone có khả năng gây độc tế bào chống lại tế bào u ác tính B16 của chuột, với giá

trị ICso 10.3 uM [24].

Năm 2009, Cac depsidone mollicellin mới K-N (45-48) và các mollicellin đã biết B

(49), C (50), E (S1) F (52), H (53), và J (54) được cô lập từ nắm Chaetomium brasiliense.

Thử nghiệm hoạt tinh sinh học cho thấy các depsidone 45-47, 49-51 và 54 có thê chống lại

ký sinh trùng sốt rét Plasmodium falciparum Chỉ có depsidone 45 thé hiện hoạt tính kháng

khuẩn chống lại vi khuan Mycobacterium tuberculosis gây bệnh lao phôi va khang nam

Bên cạnh đó các hợp chất trên đều có khả năng gậy độc tế bào chống lại các tế bào u ở

người (KB), ung thư vú (BC]), ung thư phôi tế bào nhỏ (NCI-H187) và năm dong tế bảo

ung thư đường mật [25].

Năm 2010, salazinic acid (32) được báo cáo có thé được sử dụng như một chat kháng

oxy hóa trong điều trị bệnh Alzheimer [26] Bên cạnh đó, salazinic acid (32) đã được chứng minh có hoạt tính kháng các dòng tế bào ung thư FemX và LS174 với giá trị ICs» lần lượt

là 39.02 và 35.67 g/mL [27].

Năm 2015, Bellio và cộng sự đã nghiên cứu khả năng kháng khuan của a-collatolic

acid (55) một dẫn xuất đepsidone được cô lập từ dia y được thu hái tai Chile, kết quả nghiên

cứu cho thay MICso 128 pg/mL [28].

Năm 2020, một depsidone mới flavicansone (56) được cô lập từ dia y Teloschistes

flavicans bởi Sanjaya và cộng sự, nghiên cứu chỉ ra depsidone trên có hoạt tinh gây độc tếbảo chống lại tế bào ung thư máu UC60 với giá tri [Cs 58.18 _M [29]

1.5.1 Tổng quan về protocetraric acid

Protocetraric acid (57) là hợp chất có khung sườn depsidone, có công thức phân tử

CisH14Os, có tên khoa học là oxo-l 17/-dibenzo[b,e][1,4]dioxepine-7-carboxylic acid[1.4]dioxepine-7-carboxylic acid,

4-formyl-3,8-dihydroxy-9-(hydroxymethy1)-1,6-dimethyl-11-là chat bột mau trang đục, tan kém trong methanol, acetone, chloroform và tan nhiều hon

trong dimethyl sulfoxide được tớm thay trong nhiều loại địa y khõc nhau như Usnea baileyi,

Parmelia sphaerospora, Ramalina sp, Usnea albopunctata [30].

1.5.2 Hoạt tợnh sinh học của protocetraric acid vỏ dẫn xuất

Năm 2004, protocetraric acid (57) được tõch chiết từ địa y Ramalina farinacea đồng

thời thử nghiệm hoạt tợnh sinh học bởi Tay vỏ cộng sự Kết quả cho thấy protocetraric acid

cụ khả năng khõng hai loại nắm Candida albicans vỏ Candida glabrata với giõ trị MIC 3.9uữ/75 wL [31] Cũng trong năm 2004, Bờzivin vỏ cộng sự đọ phón lập được hai dẫn xuất

fumarprotocetraric acid (12) vỏ 9'-O-methylprotocetraric acid (58) từ địa y Cladonia convoluta Sau đụ tiễn hỏnh thử nghiệm hoạt tinh ức chế cõc dong tế bao ung thư L1210,

3LL, DU145, MCF7, K-562 vỏ U251 Kết quả cho thấy fumarprotocetraric acid vỏ

9'-O-methylprotocetraric acid khừng cụ hoạt tợnh trởn cõc dong tế bỏo ung thư nay với giõ trịICsÒ thu được trởn 75 pg/mL lớn hơn rat nhiều so với chat chứng đương Etoposide cụ giõ

Hớnh 1.8: Cau trỷc của protocetraric acid (57) va dan xuất

Năm 2008, Rankoviđờ vỏ cộng sự đọ phan lập được protocetraric acid (57) va fumarprotocetraric acid (12), từ địa y Cladonia furcata, Ochrolechia androgyna, Parmelia

caperata vỏ Parmelia conspresa Vỏ chỷng được thử nghiệm hoạt tinh sinh hoc Kết quảcho thấy fumarprotocetraric acid cụ hoạt tợnh khõng khuẩn mạnh với giõ trị MIC thấp nhấtđược ghi nhận lỏ 0.031 mg/mL, cún protocetraric acid cụ hoạt tinh khõng nắm tốt [33]

Năm 2013, Brandọo vỏ cộng sự đọ cừ lập được protocctraric acid (57) từ địa y

Parmotrema dilatatum, Usnea subcavata Motyka, Usnea sp, Ramalina sp, Cladina confuse,

Dirinaria aspera vỏ Parmotrema lichexanthonicum va chang được thir hoạt tinh sinh học,

kết qua cho thay protocetraric acid (57) cụ mức độ chon lọc cao với tế bao góy u õc tợnh ở

người (SI 93.3) Điều này cho thay protocetraric acid (57) có tiềm nang cho việc kháng u

ác tính [34].

Năm 2015, protocetraric acid (57) được cô lập từ Usnea albopunctata boi Nishanth và

cộng sự Trong nghiên cứu nảy, protocetraric acid đã thê hiện hoạt tính kháng khuẩn mạnhnhất đối với Salmonella typhi va Klebsiella pneumoniae, với giá trị MIC lần lượt là 0.5 và

1 pg/mL Hoạt tính này tốt hơn so với khang sinh tiêu chuẩn ciprofloxacin, có giá trị MIC

là 4 và 2 pg/mL Đối với hoạt tính kháng nam, protocetraric acid đã thẻ hiện khả năngkháng nam tốt nhất đối với Trichophyton rubrum, với giá trị MIC 1 ug/L, tốt hơn so vớithuốc lâm sảng amphotericin B, có giá trị MIC 4 ugmL [30]

Năm 2016, Rajan cùng cộng sự đã phan lập được protocetraric acid (57) từ

Parmotrema praesorediosum, tiên hành thử nghiệm khả năng khử gốc tự do DPPH Kếtquả cho thấy protocetraric có hoạt động khử gốc tự do DPPH đạt 63.98% [35]

1.5.3 Một số phản ứng tong hợp dẫn xuất của protocetraric acid

Năm 1952, J Klosa đã tiến hành phan ứng của dan xuất phenylhydrazine va

thiosemicarbazone với protocetraric acid (57) Phan ứng được thực hiện thông qua qua trình

dun hoàn lưu chất nền với phenylhydrazine trong 6 giờ trong dung môi benzene (Sơ đồ 1),

phản ứng con lại cũng được thực hiện với thiosemicarbazide trong 3 giờ với dung môi

nitrobenzene (Sơ đồ 2) [36]