(Luận văn) điều chế một số dẫn xuất protocetraric acid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA – BỘ MƠN HÓA HỮU CƠ  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP lu an n va p ie gh tn to ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT PROTOCETRARIC ACID d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh SVTH: Ngô Thị Tuyết Nhung GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng z m co l gm @ an Lu n va Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2016 ac th si BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA – BỘ MƠN HĨA HỮU CƠ  KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP lu an n va p ie gh tn to ĐIỀU CHẾ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA PROTOCETRARIC ACID d oa nl w va an lu ll u nf SVTH : Ngô Thị Tuyết Nhung oi m GVHD: Th.S Phạm Đức Dũng z at nh z m co l gm @ an Lu n va Thành Phố Hồ Chí Minh năm 2016 ac th si LỜI CẢM ƠN Bằng tất trân trọng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến với:  Thầy Phạm Đức Dũng, người Thầy tận tình hướng dẫn, tạo điều kiện thuận lợi để em hồn thành khóa luận  Thầy Dương Thúc Huy, người Thầy hết lòng bảo, đóng góp nhiều ý kiến quý giá suốt trình em thực khóa luận lu  Tất q Thầy Cơ khoa Hóa, Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM tận tình truyền đạt kiến thức quý báu suốt thời gian em theo học hoàn thành khóa luận an n va p ie gh tn to  Các bạn nhóm làm khóa luận K38, bạn sinh viên khóa K39 Khoa Hóa Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM, anh chị sinh viên Bộ mơn hóa Hữu trường Đại học Khoa học Tự nhiên, bạn Lưu Trần Thiên Ân, tận tình cộng tác, giúp đỡ em trình nghiên cứu hồn thành khóa luận d oa nl w  Và cuối xin cảm ơn gia đình – chỗ dựa vững tinh thần suốt thời gian theo học thực đề tài trường ĐHSP Tp.HCM ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va i ac th si DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU DMSO DiMethyl SulfOxide Mũi đôi (Doublet) d HMBC Tương quan 1H-13C qua 2, nối (Heteronuclear Multiple Bond Coherence) HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High - Performance Liquid Chromatography) HSQC Tương quan 1H-13C qua nối (Heteronuclear Single Quantum Correlation) IC 50 Nồng độ ức chế phát triển 50% số tế bào thử nghiệm (Half Maximal Inhibitory Concentration) lu an n va m Mũi đa (Multiplet) MIC Nồng độ tối thiểu ức chế phát triển tế bào tn to (Minimum Inhibitory Concentration) Mũi đơn (Singlet) d oa nl w s Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy) p ie gh NMR ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va ii ac th si DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU  HÌNH ẢNH Hình 3.1 Cấu trúc sản phẩm phản ứng protocetraric acid benzoic acid Hình 3.2 Cấu trúc sản phẩm phản ứng protocetraric acid trans-cinnamic acid Hình 3.3 Cơ chế đề nghị chuyển hóa protocetraric acid thành parmosidone A (C3) lu an Hình 3.4 Cấu trúc sản phẩm phản ứng protocetraric acid trans-4- va n methylcinnamic acid gh tn to Hình 3.5 Cấu trúc sản phẩm phản ứng protocetraric acid p ie trans-4-methoxycinnamic acid nl w Hình 3.6 Cơ chế đề nghị tạo thành sản phẩm Pr.C4M2 d oa Hình 3.7 Cấu trúc sản phẩm phản ứng protocetraric acid (E)- va an lu α-methylcinnamic acid oi z at nh  SƠ ĐỒ m gyrophoric acid ll u nf Hình 3.8 Cấu trúc sản phẩm phản ứng protocetraric acid Sơ đồ 1.1 Tổng hợp protocetraric acid z l gm @ Sơ đồ 3.1 Quá trình đề nghị tạo thành sản phẩm Pm.GXR1 m co  BẢNG BIỂU an Lu Bảng 1.1.Kết thử nghiệm hoạt tính ức chế số chủng nấm, chủng vi khuẩn, dòng tế bào ung thư protocetraric acid fumarprotocetraric acid n va iii ac th si Bảng 1.2 Kết thử nghiệm hoạt tính ức chế số dịng tế bào ung thư 9’O-methylprotocetraric acid Bảng 2.1 Kết khảo sát phản ứng ester hóa protocetraric acid carboxylic acid đơn chức sử dụng xúc tác AlCl3 Bảng 3.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR hợp chất Bảng 3.2 Dữ liệu phổ 13C-NMR hợp chất tổng hợp Bảng 3.3 Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13 C-NMR Pm.GXR1, Pr.C4M2 parmosidone D Bảng 3.4 Hiệu suất cô lập số hợp chất điều chế lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va iv ac th si DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC lu an n va Phổ 1H-NMR hợp chất Pr.B2 Phụ lục 2: Phổ 13C-NMR hợp chất Pr.B2 Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR hợp chất Pr.B1 Phụ lục 4: Phổ 13C-NMR hợp chất Pr.B1 Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR hợp chất Pm.C2 Phụ lục 6: Phổ 13C-NMR hợp chất Pm.C2 Phụ lục 7: Phổ HMBC hợp chất Pm.C2 Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR hỗn hợp C3 Pm.C2 Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR hợp chất Pm.CM2 Phụ lục 10: Phổ 13C-NMR hợp chất Pm.CM2 Phụ lục 11: Phổ HMBC hợp chất Pm.CM2 Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR hợp chất Pm.C4M1 Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR hợp chất Pr.C4M1 Phụ lục 14: Phổ 13C-NMR hợp chất Pr.C4M1 Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR hợp chất Pr.C4M2 Phụ lục 16: Phổ 13C-NMR hợp chất Pr.C4M2 Phụ lục 17: Phổ HMBC hợp chất Pr.C4M2 Phổ 1H-NMR hợp chất Pr.Cα Phụ lục 19: va an lu Phụ lục 18: d oa nl w p ie gh tn to Phụ lục 1: Phụ lục 20: Phổ 1H-NMR hợp chất Pm.GXR1 Phụ lục 21: Phổ 13C-NMR hợp chất Pm.GXR1 Phụ lục 22: Phổ HMBC hợp chất Pm.GXR1 Phụ lục 23: Phổ HSQC hợp chất Pm.GXR1 ll u nf Phổ 13C-NMR hợp chất Pr.Cα oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va v ac th si MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ KÍ HIỆU ii DANH MỤC HÌNH ẢNH, SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU iii DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC v MỤC LỤC vi LỜI NÓI ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN lu an 1.1 DEPSIDONE Định nghĩa 1.1.2 Phản ứng ester hóa depsidone n va 1.1.1 gh tn to 1.2 PROTOCETRARIC ACID VÀ MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦANÓ Tổng quát p ie 1.2.1 Hoạt tính sinh học protocetraric acid 1.2.3 Các phản ứng nghiên cứu protocetraric acid 10 d oa nl w 1.2.2 lu Phản ứng tổng hợp protocetraric acid 10 1.2.3.2 Phản ứng điều chế dẫn xuất protocetraric acid 10 u nf va an 1.2.3.1 ll CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 15 oi m HÓA CHẤT 15 2.2 THIẾT BỊ 15 2.3 QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ CÁC DẪN XUẤT ESTER CỦA z at nh 2.1 z gm @ PROTOCETRARIC ACID 16 l Phản ứng protocetraric benzoic acid 16 2.3.2 Phản ứng protocetraric acid trans-cinnamic acid 16 2.3.3 Phản ứng prototocetraric acid trans-4-methylcinnamic acid 17 m co 2.3.1 an Lu n va vi ac th si 2.3.4 Phản ứng protocetraric acid trans-4-methoxycinnamic acid 17 2.3.5 Phản ứng protocetraric acid (E)-α-methylcinnamic acid 17 2.3.6 Phản ứng protocetraric acid trans-4-nitrocinnamic acid 17 2.3.7 Phản ứng protocetraric acid gyrophoric acid 17 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 19 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI 3.1 BENZOIC ACID 19 3.1.1 Cấu trúc hóa học sản phẩm Pr.B2 19 3.1.2 Cấu trúc hóa học sản phẩm Pr.B1 20 lu SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI an 3.2 n va TRANS-CINNAMIC ACID 20 tn to Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.C2 Pm.C3 21 3.2.1 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI gh 3.3 p ie TRANS-4-METHYLCINNAMIC ACID 22 nl w SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI d oa 3.4 Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.CM2 23 3.3.1 an lu TRANS-4-METHOXYCINNAMIC ACID 23 Cấu trúc sản phẩm Pr.C4M1 Pm.C4M2 24 3.4.2 Cấu trúc sản phẩm Pr.C4M2 25 ll u nf va 3.4.1 SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI (E)- oi m 3.5 3.5.1 z at nh α-METHYLCINNAMIC ACID 26 Cấu trúc sản phẩm Pr.Cα 27 z SẢN PHẨM CỦA PHẢN ỨNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID VỚI gm @ 3.6 Cấu trúc hóa học sản phẩm Pm.GXR1 28 m co 3.6.1 l GYROPHORIC ACID 27 4.1 an Lu CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 26 KẾT LUẬN 26 n va vii ac th si 4.2 ĐỀ XUẤT 26 TÀI LIỆU THAM KHẢO 27 PHỤ LỤC lu an n va p ie gh tn to d oa nl w ll u nf va an lu oi m z at nh z m co l gm @ an Lu n va viii ac th si lu 2.450 2.433 3.789 5.266 6.964 6.946 6.836 6.463 6.431 7.650 7.632 10.582 n va 11.946 an Pr.C4M1-DMSO-1H p ie gh tn to oa nl w d 8' O O 7" 2" 9" an lu HO 4"-OCH3 O CH3 O 3' O 5' OH 1' 4" 6" OCH3 va CHO H 3C 9', COOH oi lm ul nf z at nh 8' z 3",5" 2",6" @ 8" 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 6.5 6.0 5.5 n Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR hợp chất Pr.C4M1 4.5 4.0 6.00 4.05 5.0 va 7.5 7.0 f1 (ppm) 2.23 2.22 0.94 1.12 2.30 0.96 1.13 1.12 11.5 an 12.0 Lu 12.5 m o l.c gm 7" 3.5 3.0 2.5 ac th si lu tn gh 14.571 21.220 O p ie CH3 O 8' O 55.694 55.351 to 170.222 166.468 164.010 163.889 161.231 160.944 152.046 145.524 144.593 142.005 131.766 130.194 126.547 117.143 116.427 114.985 114.411 113.827 112.247 111.927 n va 191.607 an Pr.C4M1-DMSO-13C 7" O 2" 9" 3' O 5' oa nl w HO OH 1' 4" 6" OCH3 CHO H3C COOH d an lu 4"-OCH3 lm ul nf va 9' oi z at nh 8' z m o l.c gm @ 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 80 70 60 50 40 30 an 100 90 f1 (ppm) Lu 230 n va Phụ lục 14: Phổ 13C-NMR hợp chất Pr.C4M1 20 10 -10 -20 -30 ac th si lu 117.143 116.427 114.985 114.411 113.827 112.247 111.927 126.547 130.194 131.766 142.005 145.524 144.593 152.046 155.872 161.231 160.944 164.010 163.889 p ie gh tn to 166.468 n va 170.222 an Pr.C4M1-DMSO-13C O oa nl w CH3 O 8' O 2" 9" HO 7" O 3' O 5' 3",5" OH 1' 4" 6" d OCH3 CHO lu H3C 2",6" COOH lm ul nf va an oi 7" 9" 4" z at nh 7' 1' 3' 1" 8" 4' z @ 2' 6' 5' m o l.c gm 168 164 160 156 152 148 144 136 132 124 128 an 140 f1 (ppm) Lu 172 n va Phụ lục 14: Phổ 13C-NMR hợp chất Pr.C4M1 (tiếp theo) 120 116 112 ac th si 3.070 3.058 3.052 3.041 3.032 3.020 2.404 2.211 3.731 5.096 5.080 n va 7.301 7.283 6.918 6.900 6.773 an 10.539 10.539 lu tn to 4"-OCH3 9" p ie gh CH3 O 2" 7" 3' O 5' CHO oa nl w HO COOH 8' O O 1' H 3C 4" OCH3 6" COOH 9' 7' d lu oi lm ul nf va an 9" z at nh 2",6" 3",5" 8',8" z 7" 9.0 8.5 8.0 7.5 6.0 5.5 4.5 n va Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR hợp chất Pr.C4M2 4.0 3.5 3.0 2.83 2.85 3.33 3.97 5.0 an 7.0 6.5 f1 (ppm) 1.09 2.18 0.85 2.10 1.00 9.5 Lu 10.0 m 10.5 o l.c gm @ 11.0 2.5 2.0 ac th si lu gh 13.95 23.44 22.02 43.49 55.56 63.25 tn to 78.45 n 191.97 va 173.62 167.60 165.08 164.58 161.63 159.75 152.34 148.23 142.69 142.37 130.77 128.78 125.38 122.61 117.95 114.24 112.58 112.44 112.08 an Pr.C4M2-DMSO-13C p ie 9" CH3 O oa nl w HO COOH 8' O 2" 7" 3' O 5' CHO O 1' d H 3C 4" OCH3 6" COOH 7' va an lu 9' 4"-OCH3 oi lm ul nf z at nh 9' 7" 8" 8' z m o l.c gm @ 200 190 180 170 160 150 140 130 120 90 70 80 60 va 110 100 f1 (ppm) an Lu 210 n Phụ lục 16: Phổ 13C-NMR hợp chất Pr.C4M2 50 40 30 20 10 ac th si lu 114.24 112.58 112.44 112.08 117.95 122.61 125.38 128.78 130.77 142.69 142.37 148.23 152.34 159.75 161.63 165.08 164.58 p ie gh tn to 173.62 n va 167.60 an Pr.C4M2-DMSO-13C 9" oa nl w CH3 O HO COOH O 8' 2" 7" 3' O 5' d lu CHO O 1' OCH3 3",5" COOH 9' 2",6" 7' oi lm ul nf va an H 3C 4" 6" 4" 9" z at nh 7' 1" 3',1 6' 2' 4' 5' z 1' @ m o l.c gm 172 168 164 160 156 152 148 136 132 128 an 144 140 f1 (ppm) Lu 176 124 n va Phụ lục 16: Phổ 13C-NMR hợp chất Pr.C4M2 (tiếp theo) 120 116 112 ac th si lu an C4M2-DMSO- HMBC n va p ie gh tn to oa nl w COOH 20 8' O 2" 7" 3' O d HO 9" CH3 O 5' lu CHO H 3C 40 4" OCH3 6" COOH 9' 60 7' va an O 1' ul nf 80 oi lm 100 120 z at nh 140 z 160 @ o l.c gm 180 200 m 220 15 14 13 12 11 10 an f2 (ppm) Lu 16 n va Phụ lục 17: Phổ HMBC hợp chất Pr.C4M2 -1 f1 (ppm) ac th si lu 1.997 2.435 2.432 5.314 7.543 7.541 7.425 7.417 7.401 7.399 7.375 7.367 7.358 7.350 6.825 10.578 n va 11.943 an Pr.CALPHA-DMSO-1H p ie gh tn to O oa nl w CH3 O HO 8' O O 7" 3" 3' O 5' OH d 1' H 3C 5" CHO lu 9", 1" 9" COOH 7' 9' nf va an H3C 8"-CH3 oi lm ul 8' z at nh 8" z 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 6.0 5.5 6.04 5.0 4.5 4.0 an 7.0 6.5 f1 (ppm) 2.05 1.00 1.01 4.04 1.21 1.11 1.06 10.5 Lu 11.0 m 11.5 o l.c 12.0 gm @ 7" n va Phụ lục 18: Phổ 1H-NMR hợp chất Pr.Cα 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 ac th si lu p ie 21.090 14.568 13.923 56.321 gh tn to 170.146 167.657 163.907 163.866 160.886 155.356 151.993 145.602 142.136 138.487 135.015 131.643 129.598 128.644 128.493 127.738 117.119 116.488 113.841 112.153 111.915 n va 191.548 an Pr.CALPHA-DMSO-13C O oa nl w CH3 O HO 8' O 7" O 1" 9" 3" 3' O 5' OH 1' H 3C 5" d CHO H 3C COOH 7' 9' oi lm ul nf va an lu z at nh 8"-CH3 z 9' @ gm 8' m o l.c 190 180 170 160 150 140 130 120 90 70 80 60 va 110 100 f1 (ppm) an Lu 200 n Phụ lục 19: Phổ 13C-NMR hợp chất Pr.Cα 50 40 30 20 10 ac th si lu an 113.841 112.153 111.915 117.119 116.488 131.643 129.598 128.644 128.493 127.738 135.015 138.487 142.136 145.602 151.993 155.356 160.886 163.907 163.866 p ie gh tn to 167.657 n 170.146 va Pr.CALPHA-DMSO-13C oa nl w d lu an O 5' 7" 1" 9" OH 1' H3C 5" H3C O 3" 3' nf CHO 8' O va HO O CH3 O ul 9' 3",5" 2",6" COOH 7' oi lm z at nh z 9" 8" 4' 7" 4" 5' 2' 6' 1" gm 7,4 @ 7' 3' 1' 1,3 m o l.c 164 160 156 152 148 144 136 132 124 128 va 140 f1 (ppm) an Lu 168 n Phụ lục 19: Phổ 13C-NMR hợp chất Pr.Cα (tiếp theo) 120 116 112 ac th si lu an 2.572 2.273 2.242 3.771 6.015 6.011 5.966 5.962 6.761 8.765 p ie gh tn to 10.588 n 11.865 va Pm.GXR1-DMSO-1H oa nl w CH3 O CH3 O 5' HO d O lu CH O 9, 9" 9' 1' O OH HO va an OH CH3 8' 7' 3' 9' 7" 5'' ul nf 1'' 3'' lm 8' OH oi z at nh 3" z 1" 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 f1 (ppm) 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 va n Phụ lục 20: Phổ 1H-NMR hợp chất Pm.GXR1 4.0 3.5 3.0 2.5 5.82 3.04 2.18 1.02 0.96 0.95 0.91 1.00 0.74 12.0 an 12.5 Lu 13.0 m o l.c gm @ 13.5 2.0 ac th si lu O 20.786 20.693 20.580 14.133 62.804 9' oa nl w HO CH3 O 5' O O CH 1' lu 5'' 7" 1'' OH va an 3'' OH OH CH3 d HO 7' 3' 8' O 14.133 CH3 20.786 20.693 20.580 p ie gh tn to 164.624 163.573 161.890 156.892 155.695 151.489 144.110 137.846 129.975 118.312 116.633 115.740 111.526 108.413 101.161 n va 192.144 an Pm.GXR1-DMSO-13C f1 (ppm) 15 oi lm ul nf 20 z at nh 9, 8',9" 9' z 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 f1 (ppm) 80 70 60 50 40 30 an Lu 220 m o l.c gm @ 230 Phụ lục 21: Phổ 13C-NMR hợp chất Pm.GXR1 20 10 -10 -20 -30 n va ac th si lu 108.413 101.161 118.312 116.633 115.740 113.344 113.120 111.526 129.975 137.846 140.072 144.110 151.489 1" 3" gh tn to 156.892 155.695 164.624 163.573 162.782 161.890 n va 170.336 an Pm.GXR1-DMSO-13C p ie CH3 O 9' oa nl w 5' O CH O O HO CH3 O 1' OH OH CH3 8' 7' 3' d HO 7" 5'' lu 3'' 1'' an oi lm ul nf va OH 2" z at nh 4" 7' 6" 5" 4' 3' 5' 6' z 1',1 @ 2' m o l.c gm 165 160 155 150 145 140 130 125 120 115 an 135 f1 (ppm) Lu 170 n va Phụ lục 21: Phổ 13C-NMR hợp chất Pm.GXR1 (tiếp theo) 110 105 100 ac th si lu an GXR1-DMSO-HMBC n va p ie gh tn to oa nl w 9' CH3 O 5' d HO O CH 7' 40 OH OH CH3 8' HO 60 7" 5'' nf va an lu O 1' 3' 20 O 1'' 80 OH 100 3'' oi lm ul 120 z at nh 140 z 160 @ o l.c gm 180 200 m 220 14 13 12 11 10 f2 (ppm) an 15 Lu 16 n va Phụ lục 22: Phổ HMBC hợp chất Pm.GXR1 -1 f1 (ppm) O CH3 ac th si lu an GXR1-DMSO-HSQC n va p ie gh tn to -10 O oa nl w CH3 O 5' d HO O lu CH 1' 7' 3' 10 O 20 OH 30 OH CH3 8' HO nf va an O 9' 3'' 40 7" 5'' 50 OH 60 70 oi lm ul 1'' z at nh 80 90 z 100 @ gm 110 o l.c 120 130 m 140 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 f2 (ppm) 3.5 3.0 an 7.5 Lu 8.0 2.5 n va Phụ lục 23: Phổ HSQC hợp chất Pm.GXR1 2.0 1.5 1.0 f1 (ppm) CH3 ac th si