Khóa luận tốt nghiệp Hóa hữu cơ: Điều chế một số dẫn xuất protocetraric acid

Một số dan xuất khi dun nóng protocetraric acid với ø-aminoaniline Một số phan ứng điều chế din xuất monomalonyl Dẫn xuất methyl và ethyl ether của protocetraric acid.. Với mong muốn đi

_— BỘ GIÁO ĐỤC VÀ ĐÀO TẠO | TRUONG DAI HỌC SƯ PHAM TP HO CHÍ MINH

KHOA HÓA - BỘ MON HOA HỮU CƠ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HO CHÍ MINH

KHOA HÓA - BO MON HOA HUU CO

CC ?? 222

DIEU CHE |

MOT SO DAN XUAT

PROTOCETRARIC ACID

KHOA LUAN TOT NGHIEP

SVTH: Huỳnh Quốc Thái

GVHD: T1S Dương Thúc Huy

Thành Phố Hà Chí Minh năm 2017

LỜI CÁM ƠN

Trong quá trình thực hiện đẻ tài khóa luận tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều

kiến thức chuyên môn và kinh nghiệm bé ich, thiết thực từ quý thầy cô va bạn bè Vi vậy,trong những dòng dau tiên của khóa luận này, với tam lòng tri ân sâu sắc, tôi xin gởi lờicảm ơn chân thành đến:

ở

.%

* s%*

Thay Dương Thúc Huy, người Thay đã trực tiếp hướng dẫn, chi dạy những điều

bồ ích, thiết thực nhất, động viên tôi trong những lúc bế tắc khó khăn dé tôi có thé

hoàn thành khóa luận.

Thay Pham Đức Ding, người Thay đã tao mọi điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi

trong quá trình thực hiện khóa luận.

Thay Nguyễn Tiến Công, người Thay đã đóng góp những ý kiến quý giá trong suốt thời gian qua.

Tất cả quý Thầy Cô khoa Hóa Học, Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM đã tận tìnhtruyền đạt những kiến thức chuyên môn, hướng dẫn kỹ thuật trong suốt thời gian

tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận.

Bạn Trần Thị Thuận, chị Ngô Thị Tuyết Nhung, các bạn sinh viên K39 làm khóa

luận tốt nghiệp, các bạn sinh viên K40 làm nghiên cứu khóa học, Khoa Hóa Học,

Trường Đại Học Sư Phạm TPHCM, các thầy cô ở bộ môn Hóa Hữu Cơ, Khoa

Hóa Học, Trưởng Đại Học Khoa Học Tự Nhiên TPHCM,, đã luôn đông hành, tận

tình cộng tác, giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành

khóa luận tốt nghiệp này

Xin cảm ơn gia đình đã luôn là chỗ dựa vững chắc về vật chất va tinh than trongsuốt thời gian tôi học tập vả thực hiện khóa luận tốt nghiệp ở Trường Dai Học Sư

Phạm TPHCM.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIET TAT VÀ Ki HIỆU

DMSO DiMethyl SulfOxide

DMF DiMethyl Formamide

d Mũi đôi (Doublet)

HMBC_ Tương quan 'H-'%C qua 2, 3 nỗi (Heteronuclear Multiple Bond Coherence)HSQC Tương quan 'H-C qua 1 nối (Heteronuclear Single Quantum Correlation)

ICw Nông độ ức chế sự phát triển của 50% số tế bao thử nghiệm

(Half Maximal Inhibitory Concentration)

m Mii da (Multiplet)

MIC Nông độ tối thiểu ức chế sự phát triển của tế bảo

(Minimum Inhibitory Concentration)

NMR Pho cộng hưởng từ hat nhân (Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)

s Mii don (Singlet)

ồ Độ dịch chuyên hóa học (Chemical shift)

SM Starting Material (Chất nền ban đầu)

R Reactant (Chất phản ứng)

Sol Solution (Dung môi)

Cat Catalyst (Xúc tác)

Time Thời gian

Temp Temperature (Nhiệt độ)

MO, Methyl Orsellinate

P.A Protocetraric acid

Atra, Atranorin

DANH MỤC HÌNH ANH, SƠ DO, BANG BIEU

Phản ứng tạo đẫn xuất ester

Phản ứng điều chế methyl cster

Phản ứng điều chế methyl ester.

Tông hợp protocetraric acid

Phan ứng điều chế hydroprotocetraric acid

Phản ứng điều chế phenylhydrazone

Phan ứng điều chế dẫn xuất thiosemicarbazone.

Một số dan xuất khi dun nóng protocetraric acid với

ø-aminoaniline

Một số phan ứng điều chế din xuất monomalonyl

Dẫn xuất methyl và ethyl ether của protocetraric acid.

Một số dẫn xuất ether của protocetraric acid

Một số phản ứng ether hóa.

Một số dẫn xuất ether

Phản ứng giữa protocetraric acid với methyl orsellinate

Phan ứng giữa protocetraric acid với atranorin

Sơ đỗ cơ chế hình thành parmosidone A từ protocetraric acid.

Cơ chế hình thành sản phẩm MOI từ parmosidone A

Cơ chế tạo thành sản phẩm OAI

Quá trình phân hủy atranorin tạo thành atranol và

methyl-/-orsellinate.

Cơ chế dé nghị hình thành sản pham ATRA I từ parmosidone A

Cơ chế hình thành sản phẩm ATRA2 từ parmosidone A

Một vài hợp chất depsidone

Protocetraric acid.

Một số thí dụ hợp chất dẫn xuất của protocetraric acid,

Một số dẫn xuất ester của protocetraric acid.

Kết quả sắc ký bảng mỏng của phản ứng giữa protocetraric acid v

Trang

Xa & WwW WN

10 10 II

12

13

15

15 16

16 18

Kết quả sắc ký bản mỏng của phản ứng phân hủy atranorin.

Kết qua sắc ký bản mỏng của phan ứng giữa protocetraric acid

với atranorin

Tương quan HMBC của sản phẩm MOI.

Tương quan HMBC của sản phẩm MO2.

Tương quan HMBC trên sản phẩm OAï

Tương quan HMBC cúa sản phâm ATRA2.

Kết qua thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nam,chủng vi khuân, dong tế bao ung thư của protocetraric

acid và fumarprotocetraric acid.

Kết quả thử nghiệm hoạt tinh ức chế một số dịng tế bảo ung

thư của 9°-O-methylprotocetraric acid.

Số liệu khảo sát phan ứng với methyl orsellinate

Số liệu khảo sát của phản ứng với atranorin.

Dữ liệu phơ ‘H-NMR C-NMR (DMSO- de) của các hợp

Phụ lục 6: Phd HMBC của MO2 45Phụ lục 7: Phô HSQC của MO2 46

Phu lục 8: Phô 'H-NMR của OAI 47

Phu luc 9: Phé HMBC của OAL 48Phụ lục 10: — Pho 'H-NMR của ATRAI 49Phụ lục 11: — Phô 'H-NMR của ATRA2 50

Phụ lục 12: Phố HMBC của ATRA2 51

MỤC LỤC

Trang

LỜI CẢM ƠN iDANH MỤC CAC CHỮ VIET TAT VA Ki HIEU iiDANH MUC HINH ANH, SO DO, BANG BIEU iiiDANH MỤC CAC PHY LUC v

MUCLUC vi

LOI NOI DAU I

CHUONG 1: TONG QUAN 2

1,1 DEPSIDONE 2

1.1.1 Dinh nghia 2

1.1.2 Phan ứng ester hóa trên depsidone 2

1.2 PROTOCETRARIC ACID VÀ MOT SO DAN XUAT CUA NO 4

1.2.1 Tông quát 4

1.2.2 Hoạt tính sinh học của protocetraric acid 5

1.2.3 Các phan ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid 7

2.3.3.3 Cách tiễn hành

2.3.3.4 Kết quả

CHƯƠNG 3: KHẢO SÁT CÁU TRÚC HÓA HỌC CỦA CÁC HỢP

CHÁT

3.1 SAN PHAM CUA PHAN UNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID

VOI METHYL ORSELLINATE

3.1.1 Cau trúc hóa học của sản phẩm MO]

3.1.2.3 Biện luận cau trúc sản phẩm MO2

3.1.3 Cau trúc hóa học của sản phẩm OA

3.1.3.1 Phương trình phản ứng

3.1.3.2 Cơ chế phản ứng 3.1.3.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm OAI

3.2 SAN PHAM CUA PHAN UNG GIỮA PROTOCETRARIC ACID

VỚI ATRANORIN

3.2.1 Cau trúc hóa học của sản pham ATRAI

3.2.1.1 Phương trình phản ứng

3.2.1.2 Cơ chế phản ứng 3.2.1.3 Biện luận cau trúc sản phẩm ATRAI

3.2.2 Cau trúc hóa học của sản phẩm ATRA2

3.2.2.1 Phương trình phan ứng

3.2.2.2 Cơ chế phản ứng 3.2.2.3 Biện luận cấu trúc sản phẩm ATRA2

CHƯƠNG 4: KET LUẬN VA DE XUAT

4.1 KET LUẬN

4.2 DE XUAT

vii

TÀI LIỆU THAM KHẢO

viii

37

LOI NÓI DAU

Những năm gan đây các hợp chất depsidone được quan tâm nghiên cứu vì những

hoạt tính sinh học hap dan như khả năng kháng khuẩn, kháng nam, chống oxy hóa, ức

chế enzym estrogen, ngăn cản sự phân bào mở ra những triển vọng trong việc điều chếcác hợp chat dẫn xuất nhằm điều trị ung thư, đặc biệt là ung thư vú va ung thư buông

trứng Quá trình nghiên cứu loài địa y Parmotrema tsavoense cho thay protocetraric acid

là một thành phân chính của loài địa y này Với mong muốn điều chế một số dẫn xuất của

protocetraric acid là những hợp chat mới với hoạt tính sinh học đáng kỳ vọng, chúng tôi

tiễn hành khảo sát phản ứng Friedel-Crafts trên hợp chất depsidone nay

Các phan ứng Friedel-Crafts của protocetraric acid cho đến nay ít được nghiên cứu đo nguồn cung cấp còn hạn chế của protocetraric acid từ tự nhiên Trong đẻ tai này,

chúng tôi thực hiện điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid với một số chất nền khác

được ly trích và tinh chế từ các loài địa y Parmotrema sp như methyl orsellinate,

atranorin bằng phản ứng Friedel-Crafts

CHƯƠNG 1: TÓNG QUAN

1.1 DEPSIDONE

1.1.1.Định nghĩa

Depsidone là những dẫn xuất phenol, với khung sườn gồm hai phân tử phenol

được liên kết nhau qua một nỗi ester và một nói ether,

Thi dụ một vai hợp chất depsidone như stictic acid, physodic acid, corynedidone.

Corynesidone Physodic acid Stictic acid

Các nghiên cứu vẻ hoạt tính sinh học của depsidone cho thay depsidone từ địa y

có khả năng ngăn tia UV, tiêu diệt hàng loạt tế bao ung thư ác tinh" Một số

depsidone có hoạt tính chống oxy hóa.®! Những nghiên cứu mới cho thấy một số

depsidone có khả năng ngăn can quá trình phân bao, cùng với các hoạt tính kháng

khuẩn, kháng nam va ức ché enzyme estrogen.Í3S13-15)

1.1.2.Phản ứng ester hóa trên đepsidone

Một số hợp chất depsidone có nhóm chức carboxylic acid Nhóm chức nay có thẻ được biến đôi thành nhóm chức ester, thực hiện bằng cách cho tác dụng với các tác chất

thân hạch như diazomethane trong dung môi ether hoặc iodomethane trong môi trường

kiểm

Năm 1996, Chicita F Culberson"! thực hiện phản ứng tạo các dan xuất ester của

physodic acid và 4-O-methylphysodic acid với tác chat diazomethane trong dung môi

ether ở nhiệt độ 0-ŠS°C.

4-0-nthyipbkyxedse acsd (Hide sat 70%)

Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật?! đã điều chế din

xuất methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tác chat diazomethane trong

dung môi ether.

AcO le) OAc

AcO fe) OAc

C;H:;

C;H:¿ HCO

HO

Triacetyfytiatolic acid (Bai bảo không cho biết hiệu suất)

Đến năm 1975, Teruhisa Hirayama và các cộng sự người Nhật?! đã điều chế dan

xuât methyl ester của triacetylvittatolic acid cũng sử dụng tac chat diazomethane trong

dung môi cther.

Năm 2009, Porntep Chomcheon và các cộng sw) đã điều chế dẫn xuất methyl

ester của corynesidone B, sử dụng tac chat là iodomethane.

Coeynesidone B (Hiệu salt 73%)

1.2 PROTOCETRARIC ACID VA MOT SO DAN XUAT CUANO

1.2.1 Téng quát

Protocetraric acid, với tên khoa học

4-formyl-3,§-dihydroxy-9-hydroxymethyl-1,6-dimethyl-1 1-oxo-11H-dibenzo[b,e][1.4]dioxepin-7-carboxylic acid, là chất bột mảu

trắng duc, tan kém trong methanol, acetone, chloroform, , tan nhiều hơn trong

dimethy] sulfoxide.

coon

Protocetraric acid

Protocetraric acid được tim thay nhiêu trong nhiều loài địa y khác nhau như địa y

Parmotrema (Parmotrema dilatatum, Parmotrema lichenxanthonicum, Parmotrema

{iy ) “17J )

sphaerospora Parmelia (Parmelia caperata, Parmelia conspresa

fil}

Ramalina (Ramalina sp.'""', ), Cladonia (Cladonia ochrochloralTM, Pe) ee

1.2.2.Hoat tinh sinh hoc cua protocetraric acid

Protocetraric acid đã được thử nghiệm hoạt tính sinh hoc trên nhiều loại nắm, vikhuẩn, cũng như hoạt tính kháng nhiều loại ung thư khác nhau (Bảng 1.1), dưới liều

MIC (ug/mL) Hợp chất có liều MIC càng nhỏ, hợp chất có hoạt tính cảng mạnh.

Kết quả Bang 1.1 cho thấy protocetraric acid có khả năng kháng 6 dòng nam

(Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Cryprococcus var difluens, Fusarium

oxysporum, Mucor mucedo và Paecilomyces variotii), 6 dòng vi khuẩn khác nhau (B cereaus, B subtilis, M tuberculosis, P vulgaris, Š lutea và S aureus) va không ức ché

được 3 dòng tế bảo ung thư (Ehrlich carcinoma, Ehrlich sarcoma va Yoshina sarcoma)

Fumarprotocetraric acid, một hợp chất được cô lập nhiều từ dia y, đồng thời cũng

là dẫn xuất 9'-monofumarylprotocetraric acid, đã được kiểm tra hoạt tính sinh học trên

nhiều dòng vi khuân, nam khác nhau.!'“Ì Kết quả được trình bảy trong Bang 1.1 cho thay fumarprotocetraric acid có khả năng kháng 7 chủng vi khuẩn (Aeromonas

hydrophila, Bacillus cereaus, Bacillus subtilis, Listeriamono cytogenes, Proteus

vulgaris, Staphylococcus aureus va Streptococcus faecalis) và 2 dòng nam (Candida

albicans va Candida glabrata) Trong khi đó, protocetraric acid không có kha năng ức

chế dòng vi khuẩn Streptococcus faecalis Điều này cho thấy các dẫn xuất của

protocetraric acid có tiềm năng hoạt tinh sinh học cao.

Do hợp chất nay hiện diện với số lượng nhiều trong địa y Parmotrema sp nên

chúng tôi tiền hành điều chế các dẫn xuất của protocetraric acid với hy vọng tạo được

nhiêu dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao.

Cit, ‹ H /UOH

Se CH: OH uơZ \- On

Bảng 1.1 Kết qua thử nghiệm hoạt tính ức chế một số chủng nam, chúng

vi khuẩn, dong tế bào ung thư của protocetraric acid và fumarprotocetraric acid

Protocctraric acid Fumarprotocetraric acid

bào ung thư MIC (ng/mL) MIC (pg/mL)

ấm! 17,19233|

spergillus flavus Không có hoạt tinh Aspergillus fumigatus

‘andida albicans 18.7 andida glabrata

ryprococeus var difluens

usariwnexysporwn ucor mucedo

Paecilomyces variotii

Penicillium purpurescens Không có hoạt tinh

Penicillium verrucosum Không có hoạt tinh

Không có hoạt tinh

Bacillus cereaus

+ an

herichia coli lebsiella pneumoniae

Năm 2004, Carine Bezivin và các đồng sự đã cô lập dẫn xuất

9°-O-methylprotocetraric acid từ địa y Cladonia convoluta và đã kiêm tra hoạt tính sinh học

của hợp chat này với 6 đòng tế bao ung thư khác nhau, kết quả được trình bảy ở liều

Murine lympholytic leukaemia Không cỏ hoạt tinh

Murine Lewis lung carcinoma Không có hoạt tinh

oan ,_-CUOCHY X,N-dimethylfarenamode Yo, OCH,

| L Kbuly từ kế bop thối kiN: nod J

HO Oe, eae l2 Ws

CH Hy

CH) Ma

rf Khuấy tử ở nhiệt độ phòng

uy 0 lý 1 3-bisbenzyloxy-2,5cH CN cenơvn6 pha trong on

> 3/ CF,COOH HOOK x COOCH,

Lak 3 Khuily từ ở ebiết độ phoeg AL T

= OCH Ms reset pes mo OCH,

Hy Ethyl aovtate

HCI

PAC ;

Khuly từ kế bop tdi khí H;

W Thim vio dung dịch K:CƠ; ;

bo 9 2 Thém vào dung dich Kj[Fe(CNh} |

ý t1 3/_ Kbmly từ trong Pe ~q fis

' nơ = —~— }%M

vt

Sơ đồ 1.1.Tông hợp protocetraric acid!”

4/ Sản phẩm thô đem hỏa tan

trong dung địch dàoxan

4) Dun hoàe lưu

‘ae thé dem hỏa tan trong

$/ Cho vio mt hin hợp pyridinium chlorechromate vi CH/COONa pha

trong CHCl 6¢ Khuẩy tir

1.2.3.Các phan ứng đã nghiên cứu trên protocetraric acid

1.2.3.1 Phản ứng tông hợp protocetraric acid

Năm 1981, Tony Sala va Melvyn V Sargent!*!! đã đề nghị quy trình tông hợp

protocetraric acid đi từ methyl 2,4-dihydroxy-3,6-dimethylbenzoate qua 13 giai đoạn

(Sơ đồ 1.1)

1.2.3.2 Phan ứng điều chế các dan xuất của Drotocetraric acid

af Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamof?Ì đã thực hiện phản ứng

hydrogen hóa xúc tác Pd/C dé điều chế hydroprotocetraric acid từ protocetraric acid.Sản phâm thu được đều được đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cấu trúc hóa học bằngphương pháp phân tích nguyên tố vả các phản ứng định tính nhóm định chức

cH, & cHo cH, Ở

> po ee) > _ (" ï ⁄ Q / Hyon Hy, Pac Ữ ì z0 ony

HO 7 Ng li, cal a }0H

VI N cuyou

0 H_ HK J9 H;C »„=0

HỘ HỘ

Protocetraric acid Hydroprotocetraric acid

(Hiện suit &7 %}

b/ Năm 1952, Josef Klosa!'?! đã điều chế một số dẫn xuất phenylhydrazone,thiosermicarbazone, benzimidazole của protocctraric acid San pham thu được đều được

đo nhiệt độ nóng chảy và xác định cầu trúc hóa học bằng phương pháp phân tích nguyên

tô và các phản ứng định tính nhóm định chức

Các dẫn xuất phenylhydrazone của protocetraric acid được điều chế bing cách dun

hoàn lưu protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9'-Ó-alkylprotocetraric acid) với

phenylhydrazine trong dung môi benzene trong 6 giờ.

10

Các dẫn xuất thiosemicarbazone được điều chế bằng cách đun hoàn lưu

protocetraric acid (hoặc các dẫn xuất 9’-O-alkylprotocetraric acid), thiosemicarbazide

trong dung môi nitrobenzene trong 3 giờ.

Các dẫn xuất benzimidazole cũng được Josef Klosal'?' điều chế bằng cách đun

protocetraric acid với tác chất ø-aminoaniline

e/ Josef Klosa!'?! đã điều chế dẫn xuất ester hóa trên nhóm chức alcol nhất cap của

protocetraric acid là dan xuất monopropionyl hóa Năm 1977, Myles F Keogh!'* tiếp

dh a & ,

tục điều chế dẫn xuất monomalony] hóa

Propices: acid Dun sối

HO _-“ yon

9°-Monomalonylprotocetrane acid

(Bài báo không nêu hiệu suit)

d/ Phản ứng ether hóa trên nhóm chức alcol nhất cấp đã được nhóm Yasuhiko

Asahina và Tyo-Taro Tukamata,'?) Yasuhiko Asahina và Yaitiro Tanasejl Josef

Klosal!?l nghiên cứu.

Năm 1933, Yasuhiko Asahina và Tyo-Taro Tukamata”! đã điều chế hai dẫn xuấtmethyl va ethyl ether của protocetraric acid bằng cách đun hoàn lưu với alcol tương

Progocetraric acid 9-O-Methyiprotecetraric ackd

(Bà: báo không nêu hiệu wait)

Protocetrane acxl 2°-0-Elhylpeotocetrane acid

(Bãi háo không nêu hiệu vet)

Năm 1934, Yasuhiko Asahina và Yaitiro Tanase!!! tiếp tục điều chế 3 dẫn xuất

ether mới của protocetraric acid là dan xuất n-propyl, n-butyl và benzyl ether

Năm 1952, Josef Klosa!!) đã thực hiện các phản ứng ether hóa protocetraric acid

với hai alcol chi phương đơn chức là như isopropanol và isobutanol.

CH; kì cH, Y

lì 1 \_/ CH.CH(OHICH; Po 1 Q CUypO-CHICH DO,

T Bun hoàa lưu Ho” I "o—

Premocetraric acid 9" -Foobetylprotocetnaric acid

(Bai báo không nêu hiệu suai)

Năm 2014 Tran Thi Quỳnh Hoa! đã tiến hành điều chế một số dẫn xuất ether

của protocetraric acid với một vài alcol chỉ phương.

ROH DMSO | Chỉnh pH bieg CH3COOH

Dun hedn lw và khuẩy từ ớ

115°C trong 3 giữ

Prtocetraric acid 9-0-Nikylpreeocetraric acid

Hiệu suit (Xác định bing HPLC)

Dé tai cũng đã bước dau thực hiện điều chế dẫn xuất ether hóa protocetraric acidtheo phản ứng Williamson với tác chất iodoethane Phan tng được thực hiện trong môitrường kiềm K2COs (pH=8), khuấy từ ở nhiệt độ phòng trong 8 giờ đạt hiệu suất 66 %

14