Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số dẫn xuất của 7-HYDROXYCOUMARIN-4-ACETIC ACID chứa nhóm AMIDE

Một trong những điềm đáng chú ý là khả năng của coumarin trong việc kết hợp với tiêu đơn vị B của enzyme gyrase DNA ở vi khuân và ức chế quá trình siêu xoắn DNA bằng cách ngăn chặn hoạt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

KHOA HOÁ HỌC

-o00 -PHAN NGUYEN CAM TIEN

TONG HOP MOT SO DAN XUAT CUA

7-HYDROXYCOUMARIN-4-ACETIC ACID

CHỨA NHÓM AMIDE

Thành phố Hồ Chí Minh - 2024

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH

KHOA HOÁ HỌC

-o0o0 -TONG HỢP MOT SO DAN XUẤT CUA ©

7-HYDROXYCOUMARIN-4-ACETIC ACID CHUA

NHOM AMIDE

Giang viên hướng dẫn: TS Lê Tin Thanh

Sinh viên thực hiện: Phan Nguyễn Cẩm Tiên

Mã số sinh viên: 46.01.106.078

Thành phố Hồ Chí Minh - 2024

MỤC LỤC

9099 ẽ.ẻ iGHG AA BOUIN oo cccczscszssusssccasszeccosssssoesssteussessbusassncesssecossssdonsssezesastecassssrecestis ii

DANH MỤC VIET TAT csscccssesssoesssesssesessesscsessssessseecssecssecesneessucesneesnesenesss ili

DANH AGT EAU MD PN sce scccssacazcezsceczusscsocossssascansecassasrocssscesscsssousssenseeass ivBANHMUE S0 B00 sass sscscssccessssecassscitearcccescarcasescaisertsesaesrcsseceonecrseaanaiesaaaes v

ĐANHMUG BAN dung aegnnnnineeoniiientiobiiditittaadataei vi

TCHAD A assess csscsassirecaacosssssseasssscipesassausscasseassssisestscasnastsasacopecisccuasatisaaiss |

CHUGNG 1: TONG QUAN issisisstississsissssnsisssnsnissisissnnosinsmnsnnsansmnansiasss 3

I.I Dan xuất coumarin và ứng dng cccsscssssssessssssssssssesssesssesssesssssesesses 3

l2 Dãnxultafl6sasnsoonnon yaẳỶŸ-ẳớớẳngnnnannnnnnnnitinnitiinannsaiie 6

1.2.1 Ung dụng của một số dan xuất amide -.:-¿5ccccscccs¿ 6

1.2.2 Tông hợp một số dan xuất amide s52 c2 22v cvvzssvc2 §

1.3 Dẫn xuất L-phenylalanine và ứng dụng : .55-c52se2 11 1.4 Dẫn xuất amide chứa khung CouMATIN sssscseecssecsseesssesssneennees 13

1.4.1 Ứng dụng của một số dan xuất amide chứa khung coumarin 13

1.4.2 Tổng hợp một số dan xuất amide chứa khung coumarin 15

CHUONG ?: THƯC NGHIE I siesissssssssssasisasssasssasssastssesssassoasisasisaasastisasvecvsoass 19

GÌ GRIMM D scssscecaecczcsececosccszszerecszecsoeccessscecssrecsoscesszecesseresvscestszerssseeasesees 192.2 Phương pháp nghiên cứu cấu te cccsccesceeeseeeseesseeeseesseenseenseenseen 20

2.2.1 Phô cộng hưởng từ hạt nhân NMR -2- 2275552 202.2.2 Phổ khối lượng phân giải cao HR-MS 22-225- 20

2.3 (O0iylfrìnhiHif6pDghiệH::.::.:::::::::::‹:¡saoaiianraiiniiiiiisiioaisarieaii 20

2.3.1 Tổng hợp các dẫn xuất amide của Boc-L-phenylalanine với các dẫn

Mapa AMIS! THÌ.E1LSÌ,, ::s::::::5x::::52:35:522552555255535553303325332333255335533353338382353255 20

2.3.2 Tông hop một số dẫn xuất của 7-hydroxycoumarin-4-acetic acid

Chitra nhóm MIPS T2.122:5 c ccccccc-cic-eSc2.-L22E.28268.515 23

CHƯƠNG 3: KET QUA VÀ THẢO LUẬN 25

3.1 Phản ứng ghép cặp amide của Boc-L-phenylalanine với các dẫn xuất

Ñn HH (101/0 S100)5455:4:21:956405161231126145513523552941539)541355314821651592013543863943501581452/952433830 25

3.2 Phản ứng ghép cặp amide từ T1.1-1.5 và 7-hydroxycoumarin-4-acetic HOI TZ eZ tianiiaitntiiiiiiii2i1121122113311311113511231325132351231353835388845884653285)381332185818825ã 28CHUONG 4: KET LUẬN — KIÊN NGHJ csscsssssssscsssssssssssssssscecesssnessesssnees 32

0 ce 32

4.2 Kiến n@haj occ eccseccsecssesssesssesssesssessvessvsnseenvessveesveesscenasennensneasecssecsseesvecees 33

TÀI LIỆU THAM KHẢO

LỜI CÁM ƠN

Đầu tiền, em xin gửi đến TS Lê Tin Thanh lời cảm ơn chân thành và lòng

biết ơn sâu sắc vé những bai học quý báu cũng như kiến thức thực nghiệm mà

cô đã chia sẻ giúp em hoàn thành khóa luận này Sự hướng dẫn và những góp ý

của cô giúp em tiền bộ không chỉ trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ mà còn trongviệc phát trién kỹ năng nghiên cứu và phân tích

Em muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến quý thay, cô là giảng viên tại Khoa Hóa học — Trường Đại học Sư phạm TP HCM, vì những kiến thức và kinh

nghiệm quý báu mà thay cô đã truyền đạt cho em suốt thời gian học tập và rèn

luyện tại khoa Hóa học Sự nhiệt tình và sự hiểu biết sâu sắc của thay cô đã tạo

ra một môi trường học tập tích cực và đây hứng khởi

Bên cạnh đó, không thẻ thiếu lời cám ơn chân thành đến tập thể anh chị

và các bạn sinh viên đã đồng hành cùng em trong phòng thí nghiệm Tông hợp

Hữu cơ M305, đã đành thởi gian và hỗ trợ em hoàn thiện đề tài này Sự hợp tác

và chia sẻ kinh nghiệm từ mọi người đã góp phần quan trọng vào sự thành công

của khóa luận này Xin được gửi lời biết ơn đến gia đình, bạn bè, những người

luôn tin tướng, ủng hộ và động viên em trong suốt chặng đường học tập và nghiên

cứu Sự âm áp và khích lệ từ mọi người luôn là nguồn động lực lớn giúp em vượtqua những thách thức va khó khăn.

Cuỗi cùng em nhận thức được rằng trong quá trình thực hiện đề tài này,

có những hạn chế và thiếu sót cả về mặt khách quan và chủ quan cá nhân Em

hy vọng nhận được những đánh giá và nhận xét từ quý thay cô đẻ khắc phục

những thiếu sót này và làm cho khóa luận trở nên hoàn thiện hơn

Một lan nữa, em xin chân thành cảm on!

TP HCM, tháng 5 năm 2024

Phan Nguyễn Cẩm Tiên

LOI CAM DOAN

Dưới sự hướng dan khoa học của TS Lê Tín Thanh, tôi cam kết rằng các

kết quả thu được trong đề tài này là kết quả của công sức và nỗ lực của bản thân,

không sao chép từ bất kỳ nguồn tài liệu nào khác

Moi thông tin, nhận xét và số liệu từ các tác giả khác được sử dụng trong

khóa luận này đều được trích dẫn và chú thích đúng theo quy định

Tôi cam đoan răng không có bat kỳ hành vi gian lận nào xuất hiện trong

dé tài của tôi Nếu có bat kỳ van dé nào phát sinh, tôi xin hoàn toàn chịu trách

nhiệm.

TP HCM tháng 5 năm 2024

Phan Nguyễn Cam Tiên

‘H-NMR Phd cộng hưởng từ hat nhân 'H

HR-MS Phố khối lượng phân giải cao

Hình 1.8 Cấu trúc hợp chất ALO cccssssssecsssssseccsseesssessecsssecsseessesesssessnssens 13

Hình 1.9 Cấu trúc của hai hợp chất A11 và A12 -. 14

Hình 1.10 Cau trúc của hợp chất A13 -. -¿-222222222c2zzceczcrrzcrrree 15

Hình 1.11 Cau trúc của hai hợp chat A14 và Á1Š : c5cs55c¿ 15Hình 3.1 Phỏ 'H-NMR (DMSO-ds) của các hợp chat TI.2 29

DANH MỤC SƠ ĐỎ

Sơ đồ 1.1 Tông hợp hợp chất Á4 -. - 2+ 2222222222212 221172117112 1s se §

Sơ đồ 1.2 Tông hợp các dẫn xuất diamide ø-phthalic acid mới của Kumar 9

Sơ đồ 1.3 Tông hợp hợp chất chứa dẫn xuất 4-phenoxypyridine của Liu (A5)9

Sơ đồ 1.4 Tông hợp hợp chất Á6 - 5 12 Ự n2 012011210026 10

Sơ đồ 1.5 Quy trình tông hợp một số dẫn xuất amide của Pragathi 11

Sơ đồ 1.6 Tông hợp hợp chất Á l6 22-52 222222221122 132121 1 22c 16

Sự đồ 1.7 Tổng hợp hợp chất ATT oassicsassisssasssscssassscsasssesvsssaccossisscasnsasansaincissss 16

Sơ đồ 1.8 Tông hợp hai dẫn xuất A18 và Á19 2-20 17

Sơ đồ 1.9 Tông hợp hai dẫn xuất a-aminoamide chứa khung coumarin có nguồn

gốc từ ƒ-phè của Tan 22- 2222322323 E32 3 222222117 21273 1111212211102 2ye 18

Sơ đồ 2.1 Tong hợp các dẫn xuất amide của Boc-L-phenylalanine với các dan

Xuât ANTUME - - - Ă c1 HH ng TH HH vncc 20

Sơ đồ 2.2 Tong hợp các dan xuất amide mới của 7-hydroxycoumarin-4-acetic

acid! Vai Lapheny alanine siceccscsssisciceseasseiaisessassaiaiseuseseaiasieisceeassaaisonseseuiaes- 23

Sơ đồ 3.1 Phan ứng ghép cặp amide giữa Boc-L-phenylalanine và các dẫn xuất

Sơ đồ 3.2 Cơ chế tạo thành sản phẩm 'TI.2 222-5222 22x22 eens 30

Sơ đồ 3.3 Phản ứng ghép cặp amide giữa sản phẩm T1 và

7-hydroxycoumarin-4-aC€LIC ACÍ( QGGQS HH nu ng vn cH 31

Sơ đồ 3.4 Cơ chế tạo thành sản phẩm 'T2.2 -2222222222222ccccscc 36

DANH MỤC BANG

Bảng 2.1 Danh mục hóa chất được sử dụng trong thực nghiệm

LỜI MỞ ĐÀU

Một trong những nguyên nhân hàng dau gây bệnh và tử vong trên toàncau là nhiễm trùng do vi khuân gram âm va gram dương Sự phát triển của vikhuẩn kháng thuốc đã tạo ra một thách thức lớn đối với ngành y học, trong đó

thuốc kháng sinh vẫn là phương pháp chính dé điều trị các bệnh nhiễm trùng này.

Đề tim kiếm những phương pháp tông hợp thuốc hiệu quả hon, các nhà nghiêncứu đã bắt dau tìm kiếm trong các nguồn tài nguyên tự nhiên, như các loại thảodược, đề phát triên các sản phẩm có hoạt tính sinh học

Coumarin là một ví dụ điển hình, được phân lập lần đầu tiên từ đậu tonka

và hoa melilot Từ đó, nhiều nghiên cứu đã phát hiện ra các hoạt tính sinh học

khác nhau của coumarin Một trong những điềm đáng chú ý là khả năng của

coumarin trong việc kết hợp với tiêu đơn vị B của enzyme gyrase DNA ở vi

khuân và ức chế quá trình siêu xoắn DNA bằng cách ngăn chặn hoạt động của

ATP, từ đó tạo ra tiềm năng trong điều trị các nhiễm trùng vi khuẩn [1] Nhiềudẫn xuất coumarin khác như coumermycin AI, clorobiocin và novobiocin đã

được sử dụng trong lâm sàng đẻ điều trị nhiều loại vi khuẩn nhiễm trùng Sự thành công trong việc sử dụng các hợp chất nay đã mở ra cơ hội cho sự phát triển

của các loại kháng sinh thé hệ mới

Trong thập kỷ vừa qua, việc tông hợp các dẫn xuất coumarin chứa liên

kết amide vẫn luôn thu hút sự quan tâm lớn, nhờ vào những lợi ích y học quan

trọng mà các nghiên cứu trong lĩnh vực này mang lại, bao gồm khả năng chống

viêm, chống oxy hóa, kháng virus và kháng khuân Đồng thời, dẫn xuất amidecủa L-phenylalanine cũng đang được cộng đồng khoa học trên toàn cầu đánh giácao như một lựa chọn tiềm năng cho các hợp chất hóa học xanh bền vững trong

tương lai [2].

Với những tiềm năng day hứa hen trong nhiều lĩnh vực khác nhau của dan

xuất chứa liên kết amide giữa L-phenylalanine và dẫn xuất amide có khung

coumarin, chúng tôi đã tiến hành dé tài “Tổng hợp một số dẫn xuất của

7-hydroxycoumarin-4-acetic acid chứa nhóm amide” Chúng tôi mong muốn

rằng thông qua việc thực hiện đẻ tài này, chúng tôi có thé đóng góp vào việc

khám phá sâu hơn vẻ cau trúc của các sản phẩm, nhằm mục dich tao ra những

dẫn xuất mang tính ứng dụng quan trọng trong các lĩnh vực khác nhau, từ y học

đến công nghệ môi trường.

CHƯƠNG 1: TONG QUAN

1.1 Dẫn xuất coumarin và ứng dụngCoumarin là một thành phan tự nhiên có trong nhiều loại thực vật baogôm hạt tonka, cỏ ngọt, dầu cây qué và oải hương Tên của nó xuất phat từ cây

Coumarouna odorata Voleg đã phân lập và tinh chế coumarin từ hạt tonka

(Dipreryx odorata) vào đầu những năm 1800 [3] Sau đó, coumarin đã được tông

hợp vào năm 1868 bởi Perkin [4] Ké từ đó, đã có rất nhiều thông tin được tạo ra

về các tính chất và ứng dụng tiềm năng của nó Mặc dù phân lớn coumarin tự

nhiên được phân lập từ thực vật Tuy nhiên, bên cạnh đó, một số dẫn xuất

coumarin như novobiocin coumermycin va aflatoxin được tách từ các nguôn vi

sinh vật [5] Coumarin thuộc một nhóm hợp chất gọi là benzopyrone, gom cac

vòng benzene và pyrone kết hợp với nhau Coumarin cũng được biết đến vớinhiều tên khác nhau như 2//-l-benzopyran-2-one, 1.2-benzopyrone cis-o-

coumarinic acid lactone, coumarinic anhydride, ø-hydroxycinnamic

acid-8-lactone va 2-oxo-1-benzopyran [6] Coumarin thường tồn tại đưới dạng không

mùi, được liên kết với đường và acid, nhưng bị phân rã bởi acid, enzyme hoặctia cực tím (UV).

Theo đánh giá của những nhà khoa học, các hợp chất có nguồn góc thiên

nhiên trở nên quan trọng đo độc tính thấp, khả năng chống lại sự kháng thuốc,

chỉ phí thấp và hiệu quả cao của chúng Do đó, các hợp chất mới được phân lập

từ các sản phẩm tự nhiên, như thực vật và động vật, và việc kết hợp này với các

tác nhân hóa học truyền thống có vẻ là các chiến lược quan trong dé cải thiện

chất lượng cuộc sống, đặc biệt là ở bệnh nhân ung thư Các hợp chất dựa trên

cau trúc khung coumarin chiếm một nhóm lớn các hợp chat tự nhiên với các hiệu ứng dược lý khác nhau Nhiều hợp chat đa mục tiêu trong quá trình nghiên cứu gan đây được cho là có tiềm năng trong việc điều trị một số rỗi loạn, bao gồm điều trị ung thư và suy tim [7] Các hợp chất nay đã trở nên quan trong trong

những năm gần đây do các hoạt tính sinh học đa đạng của chúng Trong nghiên

cứu về chống ung thư, các dẫn xuất coumarin đã được xem xét là có khả năng

ức chế sự phát triển của tế bào ung thư

Một loại thuốc dựa trên coumarin (RKS262) có hiệu lực đáng ké in vive

va in vitro trên dong tế bao ung thư buông trứng OVCAR-3 [8] Hợp chat Al(Hình 1.1) có tác dụng mạnh đối với các dòng tế bao ung thư cô tử cung HeLa

(ICso = 12.5940.10 #M) và ung thư phối NCI-H520 (IC = 11.26£0.45M) [9].

Hình 1.1 Cau trúc hợp chất AlKha năng chong lại virus HIV của các dẫn xuất coumarin cũng là một lĩnhvực nghiên cứu đáng chú ý Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số coumarin cókhả năng ức chế sự nhân lên của virus HIV, làm giảm khả năng lây lan của nó

trong cơ thê

Năm 2019, nhóm nghiên cứu đã đạt được một bước tiền quan trọng khi lần đầu tiên phân lập được các hợp chất prenylated coumarin từ cây Manilkara

zapota, hay còn được biết đến với tên gọi sapodilla Trong loạt các hợp chat này,

đáng chú ý là ba hợp chất mới được đặt tên là manizapotin A, B và C (Hình 1.2) Những hợp chất này nôi bật với hoạt tính chống HIV, được đánh giá bằng chỉ số ICsa với các giá trị lần lượt là 0.12, 0.33 và 0.42 pM [10].

Sự phát hiện này không chỉ mở ra những cơ hội mới trong việc hiểu về

thành phan hóa học trong các prenylated coumarin từ M zapota mà còn đặt ra những triển vọng lớn trong lĩnh vực nghiên cứu và phát triển các chất phòng và

điều trị có thể giúp ngăn chặn nguy cơ mắc các bệnh viêm nhiễm, đồng thời hỗ

trợ trong việc đối phó với nhiễm HIV Đây là một bước quan trọng trong hành

trình tìm kiếm các chất chống bệnh tir thiên nhiên dé cải thiện sức khỏe của con

người.

OH OH

Sy Z⁄ N a Ty Z

oO OMe GEtMeO @ *O McO rome) MeQ oO” “oO

A B C

Hình 1.2 Cấu trúc làn lượt các hợp chất manizapotin A, B và C

Ngoài ra, các dan xuất coumarin cũng đã được chứng minh có khả năng

kháng vi khuẩn và kháng nam trong cơ thé con người Đồng thời chúng cũng có

khả năng kháng viêm, giúp giảm các triệu chứng viêm và giảm đau trong nhiều

bệnh lý khác nhau.

Năm 2017, một nghiên cứu được tiễn hành dé khám phá tính chất kháng

virus và kháng viêm của coumarin đối với virus cúm A trong điều kiện in vitro,

với sự tập trung đặc biệt vào dẫn xuất cleutheroside BI (Hình 1.3) [11].

eleutheroside B1 đã the hiện hiệu quả chồng virus có phạm vi rộng đi với virus

cúm A của người, với giá trị ICso dao động từ 64 đến 125 mg/mL Các nghiên cứu tiếp theo về cơ chế tác động cho thay rằng eleutheroside B1 có tiềm năng

làm tác nhân chống virus đa đạng, đặc biệt là trong việc ngăn chặn và điều trị

Hình 1.3 Cau trúc hợp chat eleutheroside B1

Một ứng dụng khác của các dẫn xuất coumarin là trong việc điều tri các

bệnh liên quan đến đông máu [12] Chúng có khả năng ức chế một enzyme quan

trọng được gọi là enzyme VKOR, giúp giảm việc đông máu và ngăn chặn sự

hình thành các cục máu Ngoài ra, một số dẫn xuất coumarin cũng đã được

nghiên cứu và cho thấy có tác dụng giảm triglyceride giúp cải thiện sức khỏe

tim mạch và tiền dé cho việc ngăn chặn các van đề tim mạch Cuối cùng, các dẫn

xuất coumarin cũng có tác dụng kích thích hệ than kinh trung ương, làm tăng sự

tinh táo và tăng cường kha năng hoạt động của não bộ Điều này có thé có lợi

cho những người mắc các rồi loạn liên quan đến hoạt động não bộ và tinh than.

12 — Dẫn xuất amideLiên kết amide được tạo ra thông qua phán ứng giữa một nhóm amine và

một nhóm carboxyl, trong đó nguyên tử nitrogen của nhóm amine tạo liên kết

với carbon trong nhóm carboxylic acid Nhóm chức amide đóng vai trò vô cùng

quan trọng trong cau trúc của các phân tử sinh học, đặc biệt là trong nhiêu loại

thuốc đã được chấp thuận lâm sàng Tính bên của liên kết amide mang lại sự ôn

định cho cấu trúc phân tử, nhưng cũng có thê giảm khả năng tương tác và phản ứng của chúng trong một số trường hợp Dẫn xuất từ nhóm chức amide không

chi mang lại những đặc tính về sự ôn định mà còn mở ra nhu cau nghiên cứu về

cách thức tinh chinh và biến đôi chúng Do đó, chúng là một khía cạnh rất đặc

biệt, thu hút sự quan tâm của cả những nhà hóa học và những người nghiên cứu

trong lĩnh vực hóa sinh Điều này đặt nền tảng cho việc khám phá và phát triển

các hợp chất mới có ứng dụng trong lĩnh vực y học và công nghiệp

1.2.1 Ứng dụng của một số dẫn xuất amide

Liên kết amide thường xuất hiện rộng rãi trong cấu trúc của nhiêu loại thuốc, không chỉ giới han trong các chất chống nhiễm trùng mà còn bao gồm các

loại kháng sinh, tạo ra ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng chống lại vi khuan vàvirus gây bệnh Sự hiện diện của liên kết amide trong các phân tử y học đặt nen

tảng cho kha năng tương tac chặt chẽ với các mục tiêu sinh học, giúp tối ưu hóa hiệu suất của các được phẩm và hợp chất y học Diều này không chỉ giúp cải thiện hiệu quả của các phác đô điều trị mà còn mở ra những khả năng mới cho

việc phát triên các dạng phác đồ phân phối thuốc Liên kết amide không chỉ làmột phan của cau trúc hóa học, mà còn là chìa khóa mở ra sự sáng tạo và nghiên

cứu trong lĩnh vực y học hiện đại.

Nghiên cứu của Devi công bỗ vào năm 2019 đã tiền hành thử nghiệm hoạt

tính chống ung thư của các hợp chất mới tông hợp có chứa liên kết amide trên

bốn dòng tế bào ung thư khác nhau ở con người, bao gồm MCF-7 (tế bào vú),A549 (tế bào phôi), Colo-205 (tế bào đại tràng) và A2780 (tế bào buông trứng),

sử dụng phương pháp MTT và so sánh với etoposide được sử dụng làm đối chứng

đương [13] Trong số các hợp chất tông hợp được, hợp chất A2 (Hình 1.4) có

nhóm rút electron đã thé hiện hoạt tính chéng ung thư đáng chú ý hơn trên tat cả

các dong tế bào (MCF-7, ICsa = 0.10+0.076 uM; A549, ICs = 0.17+0.039 uM;

Colo-205, ICsp = 0 13+0.022 uM và A2780, ICso = 0.8740.027 uM).

Kết qua này cho thay hợp chat có tiêm năng hoạt động như một loại thuốc

dan dau trong điều trị ung thư Đặc biệt, hoạt tính chong ung thư của hợp chất

này được thay cao hơn so với etoposide Kết quả tích cực này cho thay hợp chat

có thê đưa vào các thử nghiệm lâm sàng dé đánh giá khả năng ứng dụng của nó

trong điều trị ung thư

Ung thu tuyến tụy là một trong những căn bệnh thách thức nhất vì thời

gian sống sót trung bình là 7 tháng do tiên lượng xấu Các enzyme được cho là

góp phần vào sự tiến triển của ung thư tuyến tụy, đặc biệt là yếu tố tăng trưởng

có nguồn gốc tir tiêu câu thụ thé (PDGFR), làm cho chúng trở thành mục tiêu hứa hẹn trong việc điều trị Năm 2020, Mohamed và các cộng sự đã tiễn hành

một nghiên cứu về các hợp chất chứa những liên kết khác nhau bao gồm các dẫn

xuất amide, ester, ketone, urea và thiourea, trên dòng tế bảo ung thư biểu mô

tuyến tụy PANC-1 [14] Phần lớn các hợp chất được thử nghiệm đều cho thay

hoạt tính gây độc tế bào tích cực Trong đó hợp chất chứa liên kết amide A3 (Hình 1.5) đã thé hiện mức hoạt tinh gây độc tế bào cao nhất, với giá trị [Cea là 5.4 uM Đặc biệt, hợp chat này còn thẻ hiện kha năng ức chế thụ thê yếu tổ tăng

trưởng có nguôn gốc từ tiêu cầu (PDGFR-a) rất tốt, với giá trị ICs = 0.155 uM

Kết quả nay làm tăng hi vọng về việc hợp chất có thê trở thành một chất trị liệu

tiềm năng cho các phương pháp điều trị ung thư tuyến tụy trong tương lai.

Năm 2011, Altintop và cộng sự tiễn hành một thí nghiệm về hoạt tính

kháng cholinesterase trong việc điều trị bệnh Alzheimer, tập trung vào một số dẫn xuất amide [15] Kết quả của nghiên cứu này cho thấy hợp chất A1 thé hiện hiệu qua cao nhất trong việc ức chế hai loại enzyme cholinesterase quan trọng,

bao gồm AChE và BuChE mà cả hai loại này đều có mặt ở người Quá trình

tong hợp hợp chất A4 (Sơ đồ 1.1) bắt dau bằng việc kết hợp amide

6-methylbenzo[d]thiazol-2-amine và chloroacety] chloride, sử dụng triethylaminenhư xúc tác Tiếp theo, phản ứng thé được thực hiện trên sản phẩm giai đoạn dau

với 5-amino-1,3,4-thiadiazole-2-thiol dé tạo ra sản phẩm với hiệu suất cao

Năm 2014, nhóm nghiên cứu người Án Độ đã tiên phong trong việc phát

triển và tông hợp các dan xuất diamide mới của o-phthalic acid (Sơ đồ 1.2) [16]

Trong quy trình này nhóm đã sử dụng HATU như một tác nhân tạo liên kết

amide, phối hợp với base EtsN và dung môi DMF Công trình nghiên cứu cho

thay hiệu suất thu được san pham amide từ quy trình dao động từ 80-85%.

Sơ đồ 1.2 Tông hợp các dẫn xuất điamide ø-phthalic acid mới của Kumar

Năm 2020, Liu và cộng sự đã tông hợp một loạt các chất mới dựa trên ba dan xuất của 4-phenoxypyridine [17] Tat cả các hợp chat sau đó đã được đánh giá về hoạt tính ức chế in vitro đối với c-Met kinase và các đòng tế bảo ung thư biêu mô tuyến phổi (A549), dòng tế bao ung thư phôi (H460), và dòng tế bào ung thư đại trực tràng (HT-29) ở người Kết quả cho thấy hợp chất A5 (Sơ đồ

1.3) có các chỉ số ICso triển vọng (c-Met, ICso = 0.016 uM; A549, ICso = 1.59

uM; H460, IC‹s¿ = 0.72 HM; HT-29, ICso = 0.56 uM).

Trong củng năm, dựa trên các nghiên cứu trước đây về chat chống tubulin

và chống ung thư đạ dày, một nhóm nhà khoa học đến từ Trung Quốc đã thực hiện việc tông hợp một loạt các dẫn xuất amide mới kết hợp với nhóm

benzothiazole [18] Các hợp chat nay được đánh giá về kha năng ức chế sự tăngsinh của ba dòng tế bào ung thư khác nhau, bao gồm tế bào HCT-1 16, MGC-803

và PC-3 Trong số các hợp chất được kiểm tra, hợp chất A6 đã thé biện hoạt tính

chóng tăng sinh đặc biệt tốt trong việc đối phó với tế bào HCT-1 16 (ICs = 0.182

uM), tế bào MGC-803 (ICs = 0.035 pM), tế bào PC-3 (ICso = 2.11 pM) và tế

bao SGC-7901 (ICso = 0.049 pM) Tương tự như hợp chất trên, quá trình tong

hợp hợp chất A6 (Sơ đồ 1.4) được thực hiện thông qua trung gian ghép amide

với chloroacety! chloride Hiệu suất của quá trình tông hợp nay đạt được mức

tương đối khả quan (52%).

cứu cho thay rằng hau hết các hợp chất được tông hợp đều có hoạt tính chống ung thư từ trung bình đến mạnh, phù hợp với bốn dòng tế bào khác nhau Trong

số các hợp chất tông hợp sáu dẫn xuất đã thé hiện hoạt tính mạnh mẽ, với giá trị nông độ ức chế ICso nằm trong khoảng từ 0.10+0.084 đến L1.5+6.49 uM.

OMe R= 3,4,5-OCH, (50%) OMe

Meo, R= 3,5-OCH; (50%) Med,

ome R= 4-QCH; (51%) OMe

R= 4-NO; (615) R= 4-Cl (56%)

1.3 Dẫn xuất L-phenylalanine và ứng dụng

Trong những năm gan đây, các hợp chất chống ung thư từ sản phẩm tự

nhiên luôn hap dẫn các nhà khoa hoc Glycyrrhetinic acid (GA) được phân lập

từ rễ cây cam thảo nhanh chóng trở thành một hợp chất chống ung thư nỗi tiếng

vì những ưu điểm nỗi bật như tính ồn định tốt, khả năng an toàn sinh học cao vàhoạt tính chống tăng sinh chống lại các dòng tế bào ung thư khác nhau Tuynhiên, hoạt tính chồng ung thư của GA yếu hơn khi so sánh với các hợp chấtkhác Vì vậy, với mong muốn tăng hoạt tính chéng ung thư đối với cau trúc tiềm

năng này, Fei Zhou cùng nhóm nghiên cứu đã tiễn hành khảo sát tạo liên kết

amide giữa GA với các amino acid [20] Kết quả cho thấy khi tạo liên kết amide

với L-phenylalanine A7 (Hình 1.6), các giá trị [Cs = 3.00640.12 UM và IC‹¿ =

2.239+0.07 uM lần lượt trên tế bao A549 (ung thư phôi) va Hela (ung thư cô tử

cung) vô cùng khả quan.

Hình 1.6 Cấu trúc hợp chất benzyl 3b-[(L-phenylalanine)amino]- Í

[-oxo-olean-12-en-30-oate (A7)Năm 2020, tiếp tục chuỗi nghiên cứu về sàng lọc các hợp chat chứa khung

amino acid trong quá trình tìm kiểm loại thuốc mới, nhóm tác giả dưới sự dẫn

đắt của Fik-laskólka đã tập trung vào tác động của các dẫn xuất halogen va

acetylene của L-phenylalanine [21] Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá kha

năng chống ung thư của amino acid này trên một nhóm tế bao ung thư ở người

so với các tế bảo không gây ung thư Kết quả cho thấy răng hợp chất A8 (Hình

1.7) có khả năng làm giảm sự tăng sinh cua tế bào trong tế bảo ung thư PC3 khoảng 20% sau 24 giờ điều trị Trong khi đó, hợp chất A9 (Hình 1.7) thé hiện

tác động chống tăng sinh mạnh mẽ hơn một chút, giảm khoảng 30% khả năngtăng sinh tế bào, đặc biệt là trên các tế bào ung thư T98G và MDA-MB-231 sau

48 giờ, mà không gây ra bat kỳ độc tính không mong muốn nào đối với các tế

bào không có khôi u.

Hình 1.7 Cấu trúc của hai hợp chất A8 và A9

Trong cùng năm đó, Sun và đồng nghiệp đã nỗ lực thiết kẻ, tổng hợp và

đánh giá một loạt dan xuất mới của 4-phenyl-1H-1,2,3-triazole phenylalanine có chứa liên kết amide, được phát triển làm chất ức chế của CA (capsid protein)

HIV-I, sử dụng khung PF-74 [22] Da phan các chất tương tự đều thẻ hiện hoạt

tính chong virus mạnh Trong đó, hoạt tính kháng HIV của hợp chất A 10 (Hình

1.8) (ECso = 3.13 8M) đặc biệt nổi bật Nhóm nghiên cứu đã thẻ hiện niềm tin

vững chắc rằng loạt chat ức chế mới này có thé đóng vai trỏ quan trọng lam điểm

khởi đầu cho sự phát triển của chế độ điều trị HIV-1 thế hệ tiếp theo, đồng thờinhân mạnh tiềm năng quan trọng của CÁ như một mục tiêu điều trị

1.4 Dẫn xuất amide chứa khung coumarin

1.4.1 Ứng dụng của một số dan xuất amide chứa khung coumarin

Coumarin không chỉ là một hợp chất có hoạt tính sinh học đa dang, màcòn có khả năng chuyên đối linh hoạt và dé dang tông hợp thành nhiều dang dan

xuất khác, tạo ra một loạt các hợp chất có tiềm năng ứng dụng rộng trong nhiều

linh vực Điều nay đã thúc day sự quan tâm và nghiên cứu sâu rộng về coumarin

và các dân xuât của nó.

Các dẫn xuất amide chứa khung coumarin đại diện cho một loại hợp chất

hóa học phô biến, nơi nhóm amide và khung coumarin được kết hợp để tạo ra các hợp chất độc đáo mang lại sự đa dạng và tiềm năng đặc biệt cho các ứng

đụng trong lĩnh vực sinh học và được học Nhiều công trình được công bố đã thu

hút sự chú ý đặc biệt trong việc điều trị các loại ung thư khác nhau Cụ thé, chúng

đã được nghiên cứu và thử nghiệm trong việc điều trị ung thư tuyến tiên liệt, ung

thư biéu mô tế bào thận và bệnh bạch cau Các nghiên cứu cho thấy rang các dẫnxuất amide coumarin có khả năng ức chế sự phát triển của ung thư vú và ung thư

cô tử cung, cũng như đối với các dòng tế bào u ác tính [12] Điều này mở ra triền

vọng lớn trong việc phát triên các phương pháp điều trị mới và hiệu quả, đặc biệt

là trong lĩnh vực ung thư, nơi mà các dẫn xuất amide chứa khung coumarin có

thê đóng vai trò quan trọng như một phân của chiến lược điều trị đa đạng và hiệu

quả hơn Sự kết hop của tính chất sinh học và hóa học của coumarin và amidetạo nên một phương tiện mạnh mẽ dé khám phá và phát triển các dạng điều trịmới và cải tiễn trong lĩnh vực y học va dược học

Sau khi thu được kết quả đây hứa hẹn từ các nghiên cứu in silico, Ferah

Cömert Onder đã chuyên hướng nghiên cứu của minh sang giai đoạn thực

nghiệm in vitro dé xác nhận và đánh giá hoạt tính ức chế đối với enzyme 2K trong tế bao ung thư va MDA-MB-231 [23] Kết quả của nghiên cứu nay đã

eEF-cho thay rằng hai hợp chất A11 và A12 (Hình 1.9) có hiệu quả cao trong việc ứcchế eEF-2K, với giá trị ICs = 1.0 và 2.5 uM Ảnh hướng tích cực của hai hợpchat này trên eEF-2K mở ra những triển vọng quan trọng trong phát triển các

loại hợp chất chong ung thư mới có thé được sử dụng trong điều trị ung thư vú.

° nS ° Igae

HO N sa Ò HO ^^ ⁄) hư

» 4 [1 H

Oo `*O All 4 Oo “oO Al2 0

Hình 1.9 Cấu trúc của hai hợp chất All và A12 trong nghiên cứu của Ferah

Cömert Onder

Mặc dù đã có những tiến bộ đáng kế trong lĩnh vực điều trị bằng thuốc

kháng virus, nhưng hội chứng suy giảm miễn dịch vẫn là một trong những

nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn cầu Do đó, nghiên cứu và phát triểnloại thuốc mới là một phần quan trọng của nỗ lực chống lại các thách thức của

hội chứng này Các nhà nghiên cứu, trong đó có Kang vả đồng nghiệp, đã tiếp

cận van dé này thông qua việc tìm kiểm và phát triển các hợp chất mới có khả

năng chong lại chủng HIV-1 Trong nghiên cứu được công bố vao năm 2021,

Kang và nhóm nghiên cứu đã lựa chọn hai hợp chất DW-3 và DW-4 với hoạt

tính chong lại các chúng HIV-1 trội từ năm hợp chất khác nhau [24] Bằng cách

biến đôi cấu trúc của chúng, họ đã tạo ra hợp chất A13 (Hình 1.10) có hiệu quảtăng lên trong việc chóng lại chủng HIV-1 (ECs» = 3.94+0.22 4M) Dang chú ý,

hợp chất này duy trì khả năng chống lại một nhóm các chúng đột biến, với giá

trị ECso nằm trong khoảng từ 5.62 đến 202 uM Trong các thử nghiệm enzyme,

hợp chất A 13 cho thay có khả năng ức chế enzyme RNase H của virus với giá trị

giới Mặc dù các phương pháp điều trị hiện có thể giúp giảm nhẹ triệu chứng.

nhưng chúng không thẻ hoàn toàn chữa trị bệnh Sự mat cân bằng của hai loạienzyme Monoamine Oxidase A và B (hMAO-A và hMAO-B) trong cơ thê người