Coumarin không chỉ là một hợp chất có hoạt tính sinh học đa dang, mà còn có khả năng chuyên đối linh hoạt và dé dang tông hợp thành nhiều dang dan xuất khác, tạo ra một loạt các hợp chất có tiềm năng ứng dụng rộng trong nhiều linh vực. Điều nay đã thúc day sự quan tâm và nghiên cứu sâu rộng về coumarin
và các dân xuât của nó.
Các dẫn xuất amide chứa khung coumarin đại diện cho một loại hợp chất
hóa học phô biến, nơi nhóm amide và khung coumarin được kết hợp để tạo ra các hợp chất độc đáo mang lại sự đa dạng và tiềm năng đặc biệt cho các ứng đụng trong lĩnh vực sinh học và được học. Nhiều công trình được công bố đã thu hút sự chú ý đặc biệt trong việc điều trị các loại ung thư khác nhau. Cụ thé, chúng đã được nghiên cứu và thử nghiệm trong việc điều trị ung thư tuyến tiên liệt, ung thư biéu mô tế bào thận và bệnh bạch cau. Các nghiên cứu cho thấy rang các dẫn xuất amide coumarin có khả năng ức chế sự phát triển của ung thư vú và ung thư
cô tử cung, cũng như đối với các dòng tế bào u ác tính [12]. Điều này mở ra triền
vọng lớn trong việc phát triên các phương pháp điều trị mới và hiệu quả, đặc biệt là trong lĩnh vực ung thư, nơi mà các dẫn xuất amide chứa khung coumarin có thê đóng vai trò quan trọng như một phân của chiến lược điều trị đa đạng và hiệu quả hơn. Sự kết hop của tính chất sinh học và hóa học của coumarin và amide tạo nên một phương tiện mạnh mẽ dé khám phá và phát triển các dạng điều trị mới và cải tiễn trong lĩnh vực y học va dược học.
Sau khi thu được kết quả đây hứa hẹn từ các nghiên cứu in silico, Ferah Cửmert Onder đó chuyờn hướng nghiờn cứu của minh sang giai đoạn thực nghiệm in vitro dé xác nhận và đánh giá hoạt tính ức chế đối với enzyme eEF- 2K trong tế bao ung thư va MDA-MB-231 [23]. Kết quả của nghiên cứu nay đã cho thay rằng hai hợp chất A11 và A12 (Hình 1.9) có hiệu quả cao trong việc ức chế eEF-2K, với giá trị ICs = 1.0 và 2.5 uM. Ảnh hướng tích cực của hai hợp chat này trên eEF-2K mở ra những triển vọng quan trọng trong phát triển các
loại hợp chất chong ung thư mới có thé được sử dụng trong điều trị ung thư vú.
14
° nS ° Igae
HO. N sa Ò HO. ^^ ⁄) hư
ằ 4 [1 H
Oo `*O All 4 Oo “oO Al2 0
Hình 1.9. Cấu trúc của hai hợp chất All và A12 trong nghiên cứu của Ferah
Cửmert Onder
Mặc dù đã có những tiến bộ đáng kế trong lĩnh vực điều trị bằng thuốc
kháng virus, nhưng hội chứng suy giảm miễn dịch vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn cầu. Do đó, nghiên cứu và phát triển loại thuốc mới là một phần quan trọng của nỗ lực chống lại các thách thức của
hội chứng này. Các nhà nghiên cứu, trong đó có Kang vả đồng nghiệp, đã tiếp
cận van dé này thông qua việc tìm kiểm và phát triển các hợp chất mới có khả
năng chong lại chủng HIV-1. Trong nghiên cứu được công bố vao năm 2021,
Kang và nhóm nghiên cứu đã lựa chọn hai hợp chất DW-3 và DW-4 với hoạt tính chong lại các chúng HIV-1 trội từ năm hợp chất khác nhau [24]. Bằng cách biến đôi cấu trúc của chúng, họ đã tạo ra hợp chất A13 (Hình 1.10) có hiệu quả tăng lờn trong việc chúng lại chủng HIV-1 (ECsằ = 3.94+0.22 4M). Dang chỳ ý, hợp chất này duy trì khả năng chống lại một nhóm các chúng đột biến, với giá trị ECso nằm trong khoảng từ 5.62 đến 202 uM. Trong các thử nghiệm enzyme, hợp chất A 13 cho thay có khả năng ức chế enzyme RNase H của virus với giá trị
ICsạ = 12.3 uM.
o OH
O¿N NÂU On
H
HO Qo *O OH
A13
Hình 1.10. Cau trúc hợp chat methyl 5-(7,8-đihydroxy-6-nitro-2-oxo-2/7-
chromenc-3-carboxamido)-2-hvdroxybenzoate (A13)
Những năm gần đây, các van dé liên quan đến tâm lý, như rồi loạn tâm thân và thần kinh, đang gây ảnh hướng lớn đến hàng triệu người trên khắp thế giới. Mặc dù các phương pháp điều trị hiện có thể giúp giảm nhẹ triệu chứng.
nhưng chúng không thẻ hoàn toàn chữa trị bệnh. Sự mat cân bằng của hai loại enzyme Monoamine Oxidase A và B (hMAO-A và hMAO-B) trong cơ thê người
15
có thé đóng một vai trò quan trọng trong nhiều bệnh lý rồi loạn tâm than và van
đề sức khỏe tâm thân.
Trong một nghiên cứu đột phá năm 2023, các nhà khoa học châu Âu đã công bố công trình về việc tổng hợp các dan xuất coumarin chứa liên kết amide và đánh giá khả năng ức chế của chúng đối với hai loại enzyme trên [25]. Trong số các hợp chất được thử nghiệm, N-(7-hydroxy-4-methylcoumarin-§-y1)-4-
methylbenzamide AlI4 và ethyl N-(7-hydroxy-4-methylcoumarin-8-
yl)carbamate A15 (Hình 1.11) da được xác nhận là các chất ức chế có hoạt tính
cao đối với hMAO-A, (ICso = 15.0 nM và 22.0 nM).
Ny >>
HO oT*o HO oO `O
O. _NH l đã
A14 oO Als
Hình 1.11. Cau trúc hai hợp chat A14 và A15 có tác dụng ức chế enzyme
hMAO-A gây ra các vấn đề tâm thần ở người
1.4.2. Tổng hợp mật số dẫn xuất amide chứa khung coumarin
Đối với việc mở rộng kiến thức về các tác nhân kháng tiêu cầu, nhóm nghiên cứu của Kathuria đã thực hiện một chuỗi nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính ức chế kết tập tiểu cầu của các dẫn xuất coumarin. Trong đó, hợp chất 7-N-acetylamino-4-methylcoumarin đã thu hút sự chú ý đặc biệt với khả
năng chống lại sự kết tập tiêu cầu do ADP và AA gây ra một cách hiệu quả nhất.
Hợp chất được tông hợp theo Sơ đồ 1.6 với hiệu suất tạo thành amide A16 rất
khả quan (72%) [26]. Kết quả của đánh giá này mở ra triển vọng hứa hẹn cho
việc phát triển các loại thuốc kháng tiêu cầu trong tương lai.
l6
Ss ©H x =>
H;N ‘OH H )S©CạM: ^^
H
cal ` 4 Za
HạN o” So hị o `0 Al6
Sơ đồ 1.6. Tông hợp hợp chat 7-N-acetylamino-4-methylcoumarin (A16)
Nhằm phát triển và tiếp nối các nghiên cứu về khám phá các tác nhân chống ung thư mạnh và chọn lọc hơn, Zhang củng đồng nghiệp đã tập trung vào việc nghiên cứu các dẫn xuất coumarin chứa liên kết amide (Sơ đồ 1.7) [27].
Mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá in vitro độc tính tế bào trên đòng tế bào KB,
một dong tế bào ung thư biểu mô miệng ở người. Trong số các dẫn xuất được tông hợp và thử hoạt tinh, hợp chất A 17 có khá năng ức chế đòng tế bào KB hiệu quả nhất (ICso = 14.22+1.64 pM).
Br
Sy ON
a ° A (H;CH;C)ạN o“*®o
(H;CH;€)¿N 0” “o
kử A17
Sơ đồ 1.7. Tong hợp hợp chất N-(4-bromophenyl)-7-(diethylamino)-2-oxo-2H-
chromene-3-carboxamide (A17)
Một chuỗi các dẫn xuất coumarin-3-carboxamide mới đã được tác giả
Phutdhawong cùng cộng sự thiết kế và tong hợp dé đánh giá hoạt tính sinh học của chúng (Sơ đồ 1.8) [28]. Kết quả cho thay rằng các hợp chất này có rất ít hoặc không có hoạt tính chồng lại vi khuan gram đương và gram âm. Tuy nhiên. chúng có khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Trong số các hợp chất được thử nghiệm, các dẫn xuất chứa 4-fluoro và 2,5-difluoro benzamide A18-19 được xác định là những dẫn xuất mạnh nhất chống lại các dòng tế bào ung thư HepG2 (ICso = 2.62-4.85 uM) và các dòng tế bao ung thư HeLa (ICso = 0.39-0.75 uM).
17
Arye hte *+tẺ
pyridine, aniline HO onTM
RT, 24 giờ, B8%
HạN 3ằ
HATU, EtạN, THF RT, 18 giờ
R=4-E (479%) >xxxk#9
R= 2,5-diF (46%)
oS A18-19
Sơ đồ 1.8. Tông hợp hai dẫn xuất chứa 4-fluoro và 2,5-difluorobenzamide
(A18-19)
Tiếp nỗi và mở rộng những thành công trong nghiên cứu và phát triển các
tác nhân chống ung thư dựa trên khung coumarin, năm 2017, Tan cùng cộng sự đã thiết kế và tông hợp một chuỗi các chất ức chế histone deacetylase (HDAC) mới [29]. Hau hết các dan xuất đều thé hiện hiệu quả trong việc ức chế tăng trưởng các loại tế bao ung thư phô biến như K562, A549, MCF-7, PC3 và Hela.
Dic biệt, ở nồng độ 10 uM, hai dẫn xuất ơ-aminoamide có nguồn gốc từ D-phe
(Sơ đồ 1.9) đã thê hiện hoạt tính ức chế mạnh mẽ hơn đặc biệt đối với HADCI.
H ©
a J TFA, CHCl, 2 gờ X
Boot ye Í lệ Boc.D.P%a, HATU, Eu,M.OME.&gớ — Ph ting (1X J
>>. ID TTA, CHS, 2 gờ At, ° 7 °-
OEt Oct
ane 4.51%
b:n= 5, 48%
Sơ đồ 1.9. Tụng hợp hai dan xuất ứ-aminoamide chứa khung coumarin cú nguồn gốc từ D-phe của Tan
Những đóng góp quan trọng và tích cực trong nghiên cứu vé sự ghép nối liên kết amide cùng các dẫn xuất coumarin đã mở ra những cánh cửa mới trong nhiều lĩnh vực, đặc biệt là hóa học vả dược học. Việc này không chi tao điều kiện cho khám phá cau trúc phân tử mới mẻ mà con thúc day việc phát trién các hợp chất tiềm năng cho ứng dụng trong điều trị bệnh lý. Sự tiến bộ nảy cũng đặt ra
nhu cau về nghiên cứu sâu hơn về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất nay, dong
18
thời mở ra những hướng đi mới trong việc tôi ưu hóa phương pháp tông hợp một cách hiệu quả và an toàn. Những thành tựu này hứa hẹn mở ra triển vọng mới cho sự tiễn bộ trong lĩnh vực được học và tiếp tục đóng góp vào sự phát triển của
y học hiện đại.
19