Jf H Ì đà 2 NaOMe S T ys a 12 NH, bTw hydrazide của acid carboxylic s Bên cạnh phan ứng giữa acid carboxylic hoặc ester với thiocarbohydrazide, người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-I,2
Trang 1“t# awevhk et eaereeereeneea ane eaeeheeneeonwe eve
& +
BỘ GIÁO ĐỤC VÀ ĐÀO TẠO
-ˆ TRUONG ĐẠI HỌC SƯ PHAM THÀNH PHO HO CHÍ MINH
* KHOA HÓA D : Wow # # 4 CIS :
3
7 *
~~ *
*
r KHOA LUẬN TOT NGHIỆP m
a4 Chuyên ngành: HOÁ HỮU CƠ r
“ Người thực hiện: Vũ Thị Hải Yến 2
Trang 2Hoàn thành luận văn này, em xin chân thành cảm on:
Thay Nguyễn Tiến Công đã hướng dẫn, dìu dắt em tận tình trong suốt ba
năm vừa qua.
Thay Hồ Xuân Đậu va thay Từ Minh Thạnh luôn quan tâm, động viên, cho
con những lời khuyên chân thành những lúc con khó khăn nhất.
Cô Phạm Thị Thảo, thay Nguyễn Thụy Vũ và thay Kiên đã tạo điều kiện
thuận lợi giúp em thoản thành quá trình thực nghiệm.
Các thầy cô Khoa Hóa trường ĐHSP TP.HCM đã tận tình giảng dạy em trong
những năm tháng học tập tại trường.
Bố mẹ - những người dù không ở bên cạnh nhưng luôn đành cho con tất cả
tình yêu thương, la chỗ dựa tinh thần giúp con vượt qua những lúc khó khăn.
Bạn bè thân thiết đã cho mình những lời khuyên chân thành, luôn động viên
va chia sẻ vui buôn cùng mình
Cảm ơn tắt cả mọi người đã luôn bên cạnh tôi, cho tôi niêm tin dé đi tiếp con đường
mà mình đã chọn.
Trang 3kì - Sy 0 sling lioness 31
AMR: | rants ede sesame ee enn ect Peta ame ee nee aetna pence eee TTT 32
1 Tổng hop 2-(p-tolyloxy)acetohydrazidc - 5-2 2213221111110 32
1.1 Tổng hop ester ethyl chloroacetate (H) + ©22©sx+zvectrxsetrxkrrkkrie 32
1.2 Tổng hợp ester ethyl 2-( p-tolyloxy)acetate (H;) -«©-<++seezxxexvrrrke 32 1.3 Tổng hợp 2-( p-tolyloxy)acetohydrazide (H¿) 5-55 33
060 g@WSAMHð OBA) co oe oan Ree eres 36
5, Xa định nhiệt độ nóng chy ccscccccsecsssesssseecuesssneeenssesnseessusessuseesneeccenecesanecenseeene 37
6 Phd hồng ngoại (IR) và phd cộng hưởng từ proton ('H-NMR) - 37
PHAN Gils KET QUA VÀ THÁO LUẬNG2s¿i0266cccnn0CCbuotiod 38
1 Téng hợp 2-( p-tolyloxy)acetohydrazide cccsccecsessseesssssneessessuessnsesneesnnceneesneess 38
1.1 Tổng hợp ester ethyl chloroacetate (Hy) .sscssssessessescseseessseeseesnecseecesseesseeensenseeee 38
1.2 Tổng hợp ester ethyl 2-( p -tolyloxy)acetate (Hy) cccescssssesssesseessesssnessnessneesnrerneenns 39
1,3 Tống hợp 2-( p-tolyloxy)acetohydrazide (Hy) cecsessessstesseseesneecnesssesseenennennes 40
Trang 5Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tién Céng
Trong gan ba thập niên trở lại day, một loạt các công trình nghiên cứu về các
dẫn xuất của 4-amino-I.2,4-triazole-3-thiol đã cho thấy các hợp chất này có
nhiều hoạt tính sinh học (chống vi khuẩn, chống nắm, chống ung thư, thuốc lợi
niệu chống vi trùng, chống viêm, kích thích sinh trướng ) và rất nhiều ứng
dụng rộng rãi khác trong đời sống và sản xuất (làm xúc tác trong tông hợp hữu
cơ, lam thuốc nhuộm, chat phụ gia làm bền chat déo )
Ngoài những hoạt tính sinh học, 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (với hai nhóm
-NH; và -SH có tinh nucleophile) còn có những lợi ich to lớn trong việc tổng
hợp chất hữu cơ tạo ra nhiều hợp chất dị vòng như triazolothiadiazolc,
triazolothiazine, triazolothiazepine vả triazolothiadiazine.
Nhằm góp phan vào việc nghiên cứu chuyển hóa của 4-amino- |
,2,4-triazole-3-thiol, chúng tôi đã thực hiện đẻ tài:
“TONG HỢP MOT SO DAN XUẤT CUA
4-AMINO-5-(P-TOLYLOXYMETHYL)-1,2,4-TRIAZOLE-3-THIOL”
Trong giới hạn của một khóa luận tốt nghiệp, chúng tôi đã thực hiện được cácchuyển hóa sau:
o Chuyển hóa p-crezol thành ester 2-(p-tolyloxy)acetate, từ đó tạo hydrazide
và đóng vòng để tạo thành hợp chất 4-amino-1 ,2,4-triazole-3-thiol
© Từ 4amino1,2,4triazole3thiol thực hiện phản ứng đồng thời ở nhóm
-SH và -NH; để tạo dị vòng thiadiazine
oThuc hiện phan ứng giữa 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol với
phenylisothiocyanate (phản ứng ở nhóm —NH);) tạo thành thiocarbamide.
o Nghiên cứu tính chất và cấu trúc của một số sản phẩm tổng hợp được qua
nhiệt độ nóng chảy, phô hông ngoại va phd cộng hưởng từ proton chúng.
Khi thực hiện dé tải nảy chắc chăn khéng tránh khỏi những thiểu sót, mong
được sự đóng góp ý kiến của thay cô và các bạn dé đề tai được hoàn thiện hon
SVTH: Vũ Thị Hai Yen Trang |
Trang 6Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyén Tién Công
Trang 7Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiên Công
I.Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn
xuất
1 Đặc điểm cấu trúc:
“+ 1,2,4 — triazole là một dj vòng thơm năm cạnh tạo bởi 2 nguyên tử Cacbon và 3
nguyên tử Nitơ, có thé tôn tại ở hai dạng cấu trúc hỗ biến là 1.2,4-triazole- 4H (1) va
1,2,4-triazole- 1H (11).
N—N
AX TT” Zh R,
s* 4-amino-1,2,4-triazole-3- thione (III) và 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (IV) là hai
dẫn xuất của 1,2,4-triazole Chúng cũng là hai dạng hỗ biển và có thể chuyển hoá
s Một số dẫn xuất tn tại đồng thời ở hai dang cấu trúc “ thiol” va "thione”
© Với 5-furan-2-yl-4H-12,4-triazole-3-thiol, M.Koparir, A Cetin va A Cansiz [1]
đã kết luận rằng hợp chất này tồn tại ở hai dang hỗ biến thiol - thion:
SVTH: Vũ Thị Hải Yến Trang 3
Trang 8Luận văn tot nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
Pho hồng ngoại cho thay có vân hap thụ đặc trưng cho liên kết NH ( ở gần
3155-3356 cm’), liên kết C=N ( ở 1642 cm”) và liên kết C=S ( ở vùng 1255cm'`) Phd cộng
hướng tử hạt nhân xuất hiện tín hiệu proton của NH ở 5,5-5,52 ppm và proton của SH
cho tín hiệu ở trường yếu (13,8 ppm)
= Theo các tài liệu (2, 3] các tác giả cũng đã chứng minh được sự hỗ biến xảy ra ở
các dẫn xuất 4-amino-3-aryl- | ,2,4-triazole-5-thione:
Phổ hồng ngoại của 4-amino-3-|3,5-đimetyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-+-yl)]
metylen-1 ,2,4-triazol-5-thiol cỏ vân hap thụ đặc trưng cho liên kết N — H ( ở vùng
3350-3450 cm") và C=S (ở 1180 em”) Phổ 'H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu rộng của proton
trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm Điều này chứng tỏ sự hỗ biến đã xảy ra như trên
Trên phố hồng ngoại của các 4-amino-3-tolyloximetyÌ-1,2,4-triazol-5-thion, sự có
mặt của các vân hip thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N - H ở 3152 và
3150 cm” , các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 cm" của nhóm C=S
cùng với những vân hap thụ cường độ yếu ở vùng tân số 2600-2500 cm’! đặc trưng chodao động hóa trị của nhóm -SH chứng tỏ có hai dạng hỗ biến cùng tồn tại
SVTH: Vũ Thị Hải Yến Trang 4
Trang 9Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
s% Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lai ton tại ở một trong hai dạng cau trúc * thiol”
1,2,4-triazol từ thimol các tác giả [4] đã thấy rằng :
la
N
NỀN —_——— N° `§H
s Với những dẫn xuất có nhóm thé Y là H, 4(CH;))N, 4-NO; thì tôn tại ở cấu trúc
Trên phd IR, trong vùng 2700-3200 cm! có cường độ mạnh hơn hin các
4-arylidenamino)-3-(etylsunfanyl)-5-(thimyloximetyl)-1,2,4-triazole và xuất hiện thêm
một cực đại hap thụ ở 2740-2770 cm `.Điều đó chứng tỏ sự có mặt của liên kết S-H ( tự
do vả tham gia vào liên kết hiđro ) Khảo sát phỏ HMBC của các hợp chất này không thấy có pic giao giữa tín hiệu của H'* va C'? phủ hợp với cấu trúc “thiol” của các hợp
chất đó
= Với những dẫn xuất có nhóm thé Y là 3-CH;O và 4-CI thì tồn tại ở cau trúc
“thione”.
Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm Ì có cường độ hau như không thay đổi so
với các 4-aryliđenamino)-3-(etylsunfanyl)-5-(thimyloximetyl)-1,2,4-triazole và không
có thêm pic hấp thụ ở 2740-2770 cm" Tuy nhiên, ở vùng 3100-3300 cm” lại xuất hiện
một pic tù với cường độ khá mạnh , đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H.
Khảo sát phố HMBC của các hợp chất này thấy xuất hiện pic giao giữa tín hiệu của
H'TM và CẺ, điều đó chứng tỏ H'TM và C trong các hợp chất này phải ở cách nhau
không quá 3 liên kết và sự tôn tại của các hợp chất này ở cầu trúc “thione” là hợp lí.
Hiện chưa tìm được tài liệu nào giải thích vẻ điều này.
Trang 10Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
= Một số dẫn xuất của 4-amino-l,2.4-triazole-3-thiol/thione (2) được tong hợp
bảng cách đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy acid carboxylic vớithiocarbohydrazide (1) Sơ đồ phan ứng như sau:
S N—NRCOOH + BIẾN Ny Nth ——h Ne
» Nếu đi từ một acid béo hai chức và đun hồi lưu với 2 đương lượng
thiocarbohydrazide (1) thi thu được một dãy
bis(4-amino-5-thioxo-l,2,4-triazol-3-yl)alkane với hiệu suất khá cao:
Trang 11Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
* Cũng dùng phương pháp tương tự trên nhưng các tác giả N.Demirbas,
A.Demirbas, S.A.Karaoglu và E.Celik dùng ester thay cho acid carboxylic.
Dun hỏi lưu ester (9) với (1) thi thu được
5-ankyl-4-amino-2-[4-amino-4H-3-oxo- 1! ,2,4-triazol-3-yl}-2,4-dihydro-3H- 1 ,2,4-triazol-5-thione (10):
R = H, CHy, CHỊCH;, CyH;, CHạC¿Hs, CeHs.
“ Theo [5], người ta đã tổng hợp thành công aminotriazolthione (12) với hiệu
suất đạt 40% bằng phản ứng giữa (11) và (1) khi có mặt natri methoxide làmxúc tác:
Hạc
= so œ6 +@) TY i LN ot BS -N Xun Jf
H Ì đà 2 NaOMe S T ys
(a) (12) NH,
b)Tw hydrazide của acid carboxylic
s Bên cạnh phan ứng giữa acid carboxylic hoặc ester với thiocarbohydrazide,
người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-I,2,4-triazole-3-thiol/thione bằng
phương pháp tổng hợp Hoggarth; đi từ chất đầu là hydrazide của acidcarboxylic sau đó tác dụng với CS; trong EtOH/KOH để chuyển thành
dithiocarbazate Từ dithiocarbazate, có thể ngưng tụ vòng trực tiếp bằng cách cho tác dụng với hydrazine hoặc gián tiếp tác dụng với CH¡I rồi đóng vòng
trong hydrazine Đây là phương pháp được sử dụng rất nhiều trong tông hợp
bởi tinh đơn giản trong việc tim các chất đầu va hiệu suất khá cao của nó.Trong sơ dé sau, người ta tổng hợp các aminotriazole (14) từ các hydrazide
của acid carboxylic (13):
SVTH: Vũ Thị Hải Yến Trang 7
Trang 12Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
R= €ŒH;¡, CoH, 4-FC Ho } soe tư gly, +CH;¡C,H„2-CH;OC,H„
3-CH:OCH, 4+-CH;0C, SCIC GH, CICGH, “FC SHGOC H, +C¿HC¿H,,
4-C,H⁄OCH;C,H,, kCgiệo Can,
“Theo cách tương tự, các hợp chất 4-amino-5-aryl-1,2,4-triazole (15) được điều
chế từ mudi kali của acid dithiocarbazinic thé tương ứng với hydrazine
" Adamantane-l-carbohydrazide (16) được ngưng tụ với carbon disulfide trong
ethanol và KOH cho ngay sản phẩm kali acylhydrazine dithioformate (17).
Sau đó, đóng vòng (17) với hydrazine hydrate (dư) cho hợp chất
4-amino-3-(D-glucopentitol-1-yl)-1,2,4-triazol-5-thione (18).
Lary OS.
(16) (17) (18) es
* Đặc biệt, theo [5] sau khi đun hồi lưu kali dithiocarbazate (19) với bös
trong dung môi ethanol người ta thu được một hỗn hợp san phẩm gdm
Trang 13Luận van tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
" Ngoài ra, nêu đi từ bishydrazide của acid terephtalic thì theo phương pháp
trên, Reid và Heindel thu được sản phẩm
s Bên cạnh việc ding hydrazine hydrate thi có thé dùng hydrazide của acid
isonicotinic với các kali dithiocarbazate (23) dé thu được các sản phẩm
Ar = CoHs, +CIC 6H, 4-HyNC,H¿, 2-OH-3-Cl-Co Hy.
* Xuất phát tir ethyl 3,5-dimethyl-1-(4-nitropheny!)-14-4-pyrazoleacetate (25),
Himatkumar V,Patel, P.Sfernandes va Kavita A.Vyas [6] thực hiện một day
chuyển hóa như trong so đồ sau tạo
4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)- L//-pyrazol-4-yl]methylene- I ,2,4-triazole-3-thiol (26)
Trang 14Luận van tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
* Các nha khoa học thuộc Dai học Lanzhou (Trung Quốc) cũng tổng hợp
4-amino-5-(5-methylisoxazol-3-yl)-4H-1 ,2,4-triazole-3-thiol (27) bảng phương
pháp trẻn:
_N N
(27)
® Tổng quát theo tải liệu [5], khi di tir hydrazide của acid carboxylic người ta đã
tổng hợp được các dẫn xuất aminotriazole sau (29+39):
Trang 15Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
c)Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione
® Trong nghiên cứu, một phương pháp có hiệu suất cao dé tổng hợp dẫn xuất
4-amino-l,2,4-triazole-3-thiol/thione lá đi từ 1,3,4-oxadiazole-5-thione, qua phan ứng với hydrazine hydrate:
; ae j \ —- R= Gos, 4-FC Hy, 2-BrC oH,
ian Ms З day NA, (4)
R = CHy, C;H‹, C;H+, CH7C He, CoHs.
* Dưởi tac dụng của vi sóng (MWI), Bentiss (2000) [11], đã thực hiện phan ứng
tong hợp các dẫn xuất 4-amino-3,5-điaryl-I,2,4-triazole từ sự ngưng tụ đóng
vòng các nitrile thơm với hydrazine dihidrochloride khi có hydrazine hydrate trong ethylene glycol.
Trang 16Luin văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
Di từ thiophosgen phản ứng với hydrazine:
* Alkyl hóa các triazole tương ứng bằng alkyl halide trong dung môi
KOH/ethanol thu được các dẫn xuất S-thé (53) va (54):
( X7 \
no_A — [D4 san
NH, NH,
(53) (54)
R = CoH, 3-CH OCH, 4-CNC,H„ 4-EtOC Hy
* Chế hóa aminotriazolthione với chlorotetrazole trong dung môi ethanol
với sự có mặt của triethyl amine va KyCO; thu được sản phẩm:
® Tương tự, người ta thu được các sản phẩm S-thé ($6) của aminotriazole khi
alkyl hóa các triazole tương ứng trong dung môi dimethylformamide với sự
có mặt của K,CO;:
SVTH: Vũ Thị Hải Yên Trang
12
Trang 17Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
mẰœ R = H, Me, Ph.
TT ad R!= R?= R°=H, CH.
| R
* Phản ứng giữa 2°-aryl-2-oxoethanehydrazonoyl bromide (58) với
4-amino-1,2.4-triazole-3-thiol (57) trong ethanol với sự có mặt của natri cthoxide tạo
Ar = +CH,OC.Hy, 3-CHÿC¿H„, 4-CH3CoHy, 3-CÍC,H,, + CIC Hy, 3-O0,NC,Hy, 4-O,NC Hy
* Thực hiện phản ứng tương tự như trên với a-chloroacetanilide thé cho các dẫn
xuất (5-alkyl-4-amino-4H-] ,2,4-triazol-3-yl-sulfanyl)acetanilide (60):
NH,
R= H, CHy, C;H„,CyH+ CyHy, CF
Ae 2 ws FC gi LAC Ny A BrC Ate AECKC My CONC Hy SCR CH, ch
b) Phan ứng ở nhóm -NH,
“ Chế hóa các aminotriazolthione với halonitrile, acrylonitrile trong dung môi
ethanol với sự có mặt của triethyl amine va KyCO, thu được sản phẩm
N-the (61):
(60)
SVTH: Vũ Thị Hai Yen Trang
l3
Trang 18Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
* Khi acyl hóa các hợp chat (62) (64) thu được các sản phẩm N-thé (63) (65)
S-thiol với diacetyl Ngưng tụ một lượng 2,6-diformyl-p-cresol và 2 đương
lượng 4-amino-|,2,4-triazol-5-thione cho base Schiff (71).
SVTH: Vũ Thị Hai Yên Trang
14
Trang 19Luan văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
: bed - —— hg Pr, 2-CICQHYOC Hy, 4-CICGHOCHy, 2,4-Cl, Cg HyOC Hy, 4-Cl-3-MeCg HyOC Hy
* Khicho 3-amino-1,2,4-triazol-3-thiol (74) phan ứng với pbromophenylisothio
-cyanate trong DMF người ta thu được hợp chất thiocarbamide (75) [9]
® 3-AlkyVaryl-4-amino-1 ,2,4-triazol-5-thione phản ứng với acid carboxylic hoặc
chloride của acid carboxylic để cho ra 1.2,4-triazolo[3.4-b]-1,3,4-thiadiazole
(76).
SVTH: Vũ Thị Hải Yên Trang
15
Trang 20Luận văn tốt nghỉ GVHD: TS Nguyễn Tiển Công
\ R = H, Me, Et, Pr, (CHạ);CHCH;, Cols, CoH CH), CoH (CH))2,
UY Bà ` CH CHy)y, 4-CH Cy
N aL R'R! = Me, Et, (CH¡);CHCH;, C,H 4-CH,OC,Hy, 3-O,NC Hy,
b S 4-O;NC/H„ 2-CIC,H,, 4-CIC 6 Hg, 3,5-(O)N) CoH y, 4-FCoHy,
(76) C,H„CH=CH 4-CIC,H,OCH;
* Yanchenko đã thu được các dẫn xuất của
7/-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole (77) dựa trên cơ sở phản ứng alkyl hóa các triazole tương ứng với
a-chloroacetanilide, tiếp theo là vòng hóa với sự có mặt của phosphorus
oxychloride Vi thế phản ứng giữa aminotriazolthione tương img với
bromocyanide, phenylisothiocyanate, carbon disulfide, và nitrile thơm có kha
năng cho các sản phẩm đã được đóng vòng s-triazolo[3,4-b]-1 ,3,4-thiadiazole
(78).
R=C;H¿,C/HCH;, Hạc
her 4+CH;C,H„4CHIOCH, =/~n—-N ar cies 4-CH,CHy,
NA À—g!2-CHC/H, HCHC Hy N A) is ont AIC Hy.
1-BrC,H„ 3-BrCgHy, 4-BrCgHy; N
R! = NH), NHPh, SH (78)
* Một vài dẫn xuất của 5,6-dihydro-s-triazolo[3,4-b}-1 ,3,4-thiadiazole được tổng
hợp bằng phản ứng giữa các aldehyde thơm với aminotriazolthione khi có mặt
của acid p-toluenesulfonic làm xúc tác Phản ứng được thực hiện trong các
bình mở, có tác dụng của vi sóng và sử dụng dimethyl formamide như là môi
trường truyền năng lượng Thực hiện phản ứng trên với acid formic hoặc ethyl
acetoacetate cho các dan xuất tương img triazolothiadiazole (79), (80)
Trang 21Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
* Ngoài ra các aminotriazolthione còn phản ứng với RCH;SCN hoặc R'SCN
trong acid polyphosphoric và dimethyl formamide tỉnh khiết cho các sản
phẩm 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole (81) và các thiourea (82) với
hiệu suất cao Quá trình tách hidrosunfur cùng với đóng vòng các hợp chất
" Phan ứng giữa aminotriazolthione (2) với chlorocinnamaldehyde hoặc
chloroquinoline-carboxaldehyde (84) dưới tác dụng của vi sóng tạo thành
Trang 22Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
" Một vai triazolo[3.4-b-|-I.3.4-thiadiazole (87) va (88) được tạo thành bởi
phản ứng ngưng tụ đóng vòng của (2) với một số acid
* Triazolothiadiazole (90) được tông hợp bởi phản ứng giữa isatoic anhydride
với 4-amino-3-methyl-1,2,4-triazol-S-thione tạo chất trung gian (91) và sau đó
là sự đóng vòng của chất trung gian (91) với POCI, va PCI:.
SVTH: Vũ Thị Hải Yên Trang
18
Trang 23Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
* Các aminotriazolthione phản ứng vòng hóa với 2ˆ-bromoacetyl-ŠS-nitrofUran
hay 2'-bromoacetyl-5-nitrothiophene cho các sản phẩm tương ứng s-triazolo
* 7-Arylidene-|,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (93) va (94) thu được dựa
vào phan ứng giữa aminotriazolthione tương ứng và các
băng phản img ankyl hoá Schiff base (95) sử dụng ethyl chloroacetate hoặc
các dẫn xuất œ-chloro-acetanilide Cũng đã cỏ công trình vẻ việc tổng hợpSVTH: Vũ Thị Hải Yến Trưởng Dai-Hoc Se
Trang 24Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
triazolthiadiazine (98) bằng phản ứng đóng vòng triazole (2) với các hợp chất
* Đóng vòng 4-bromo-3-arylisoxazol-5(4H)-one (99) hoặc
bromomethyl-pyrazolone (100) với (2) cho 5H-s-triazolo[3,4-b]isoxazolo{5,4-e]-I
,3.4-thia-diazine (101) và pyrazolotriazolothia-,3.4-thia-diazine (102) tương ứng.
————————~=———————————
SVTH: Vũ Thị Hải Yên
20
Trang 25Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
* Brom hoá Lawsone (103) (R = H) bằng bức xạ với tác nhân là
X-bromosuccinimide trong carbon tetrachloride cho sản phẩm bromolawsone
(103) ( R = Br ) Thực hiện phản ứng đóng vòng (103) với (2) thu được 63
-93 % naphtha[2,3-c]-s-triazolo[3,4-b]-1.3,4-thiadiazine-6, | I-diones (104).
SVTH: Vũ Thị Hải Yen Trang
21
Trang 26Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
R, = Me, Et, Pr, Ph, 4-tolyl, 3-O2.NC,H,,
4- O;NC,H,, 2-CIC,H¿, 4-CIC,H;¿,
C¿H;CH;, 4-pyridyl
* Phản ứng của chloranil hoặc 2,3-dichloroquinoxaline hoặc bromoembelin
(105) với aminotriazolthione cho triazolothiadiazinocy-clohexadiene (106) hoặc triazolothiadiazinoquinoxaline (107) va 1.2,4-triazolo|3.4-b]-4.1,2-
benzothiadiazine (108) Indenotriazolothiadiazine (109) được tổng hợp bằng
phản ứng đóng vòng của 2-bromo-l-indanone và (2) với xúc tác acid Tương
tự, naphthotriazolothiadiazine (110) thu được tử (2) và bromotetralones.
Trang 27Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
Ri (110)
R=R, = H, R; = H, MeO;
R= Me, Ry = R; = H;
R=R, =H, R; = MeO
® Thiadiazinedione (111) được tổng hợp bằng phan ứng của triazole (2) với acid
Š-bromo-barbituric Tương ty, thiadiazinedione (112) thu được từ phản ứng
của (2) va acid 5-bromo-5-nitrobarbituric có mặt acid polyphosphoric.
R R
o JN Ñ Ox _N Ñ
Oo Mu wn
(H1) (112)
*® Các a-bromochalcone thu được từ phan ứng tach HBr của RCOCHBrCHBrR',
khi tham gia phan ứng với triazole tương ứng trong dung môi cthanol/KOH
cho ra sản phẩm là triazolothiadiazepine (113)
R!
s R = Ph; RÌ = MeOC,H„NH; R? = H, Me, Et, Pr, MeCgH,OCH),
4-Nam’ — CICGH,OCH,,3-MeC,H,OCH;, 2-CIC,H,OCH,;
R = RÌ = 4-MeOC,H NH; R? © Et, 3-MeC,H,OCH;;
N
Lớn 6 ạ R=Ph;R'=4-MeC,H¿; R? = Et, Ph.
SVTH: Vũ Thi Hai Y Trang
23
Trang 28Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiển Công
* Tương tự người ta thu được các dẫn xuất của triazolothiadiazepine (114) bởi
phan ứng giữa triazole tương ứng với acetylacctone Các cetone acetylenic với
nhóm thé 5-nitro-2-thienyl được ngưng tụ với 1.2,4-triazole trong dung môi
ethanol cho sản phẩm Michael (115) rồi sau đó (115) được chế hóa với acid
sulfuric đặc cho ra sản phẩm 6-aryl-8-(5-nitro-2-thieny!)- |
,2,4-triazolo[3,4-b]-1.3.4-thiadiazepine (116) Thiadiazepine (116) còn được tổng hợp bằng phản
ứng giữa dẫn xuất chửa di vòng của a-bromochalcone, ví dụ, 5-nitro-2-thienyl,
với aminotriazole sử dụng natri acetate làm chất xúc tác
* Phan ứng của 2-bromopropennone với 3-substituted
-4-amino-1,2,4-triazol-5-thione, kết quả thu được
Ar, = 4H;COC,H, OCH,
-Ary = CoHs, 4-BrCoHy
SVTH: Vũ Thi Hai Yên Trang
24
Trang 29L.uận van tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
* 4.6-dichloro-2-methylthio-pyrimidine-S-carbaldchyde phản ứng với (2) tạo
7-substituded-9-methylthiopyrimido-[4.5-F]-1.2.4-triazolo-{3.4-b]-
I,3.4-thia-diazepine Một day các các hợp chất 6a.7-dihydro-6H-7-(4-aryl)-6-phenyl[
I]-benzo-pyrano-|,2,4-triazolo[3,4-n]benzothiadiazepine được tổng hợp bằng
cách đun hồi lưu triazole (2) với (E)-6-chloro-3-(4-chlorobenzyllidine)
flavanone và (E)-6-chloro-3-(4-methoxy-benzyllidine)flavanone trong toluene,
xúc tác piperidine.
* Phan ứng của các hợp chất 2-chloro-3-formyl-quinoline (có nhóm thế ở vị trí
số 6) và aminotriazothione (2) cho sản phẩm
1,2.4-triazolo[3.4-b]-1,3,4-quinolino thiadiazepine (118) nhiều hơn sản phim base Schiff mong đợi Hợp
chất (118) cũng có thể được tổng hợp bing phản ứng của (2) với cácquinoline (có nhóm thế ở vị trí số 6) Quá trình tổng hợp s-triazolothia-
diazepinoquinoline (119) va sự chuyển vị nội phân tử (120) thành
s-triazolothiazinoquinoline đã được công bỏ
Một vải 1,2.4-triazole có phổ vẻ hoạt tính sinh học rộng, bao gồm các đặc
tính kháng nắm, kháng côn trùng, kháng khuẩn vả diệt cỏ Các công trình nghiên cứu đã chi ra rằng nhóm thioxo là một phan can thiết tạo nên hoạt tinh sinh học cho các dẫn xuất |,2.4-triazole.
SVTH: Vũ Thị Hải Yến Trang
25
Trang 30Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
* Các triazole (2) với R= 4-OHC,H¿, 2-OH-5-Cl-C,H;, 4-C;H;O-C;H;CH; có
kha nang kháng nắm va kháng khuẩn tốt đặc biệt đối với các loài Escherichia,
Bacillus subtilis, Samonella enteritidis, Staphylococcus aureus, Aspergillus
niger va Candida albicans.
=
>
NH, (2)
® Trong các hợp chất ngưng tụ (28) trên với Y là các nhóm thé H, 4-(CH;);N,
4-Br, 4-NO; thì có hoạt tinh kháng các chủng vi khuẩn B subtillis và S aureus
mạnh [7].
(28)
® Base Schiff (70) có hoạt tính kháng các chủng loại nấm € albicans và A.
niger, và hoạt tính kháng các ví khuẩn Escherichia coli và Bacillus
R = Me, Et, n-C‡H+, n-CyHo, n<CsH¡¡, CFs, Pt
® Còn base Schiff (71) được thấy có hoạt tính kháng vi trùng
SVTH: Vũ Thị Hải Yên Trang
26
Trang 31Luận văn tốt nghiệ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
* Một số baz Mannich chứa nhóm morpholino và N-methylpiperazino có nhiêu
hứa hẹn là thuốc kháng khuẩn Và các base Sydnone-N-Mannich có đặc tính
kháng vi tring, giảm đau.
® Các hợp chất (72) (R = H, CHy, 2-CIC,H,OCH;, 4-CIC,H,OCH;,
24-Cl;C¿H;OCH;) và base Mannich của chúng thé hiện hoạt tính kháng vi rút,
giảm dau, kháng giun và chéng ung thư.
Các hợp chất (76) có hoạt tinh diệt ấu trùng và kháng nắm khá mạnh.
` R= H, Me, Et, Pr, (CH;);CHCH;, CeHs, CgH‹CH;, CoH (CH),
w“ NÊN ¡ CcHl(CH;),, 4-CHsC Hg
—_ R'R! = Me, Et, (CHy)yCHCH), C,H«, +CH,OCHy, }O,NC Hy
N s 4-O,NC gH g 2-CIC Hy, 4-CIC6 Hy, 35-(O;N)‡C/Hy, 4-FCgHy,
(76) CyH.CHeCH, 4-CIC,H OCH,
* Cac thiourea (82) và các |,2,4-triazolo[3.4-b]-1,3.4-thiadiazole (83) có hoạt
tính kháng các loại nim A niger và Helminthosporium oryzae.
SVTH: Vũ Thi Hải Yến Trang
27
Trang 32Luan văn tốt nghỉ GVHD: TS Nguyễn Tiến Côn
® Các sản phẩm 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1.3,4-thiadiazine (93) cho thấy có hoạt tính
kháng khuẩn và chống ung thư Trong đó khi kiểm chứng trên các hợp chất
(93) (R = Et, Ar = 3,4-dimethoxyphenyl) cho thấy khả năng kháng rất mạnh
các loại vi khuẩn S, aureus Các nghiên cứu ban đầu cho thấy các hợp chất
(93) có khả năng chống ung thư là: (R = Me, Ar =
34-dimethylenedioxypheny!; R = Me, Ar = 4-chlorophenyl; R = Me, Ar = dimethoxy-phenyl).
3,4-NL cl (93)
R= alkyl Ar
Il Một số hướng tổng hợp và chuyển hóa
4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione ở Việt Nam:
% Gan đây , các tác giả Phạm Văn Hoan và Nguyễn Hữu Dinh - Khoa Hóa, Đại
học Sư phạm Ha Nội đã tống hợp được dẫn xuất aminotriazole của safrol
-thảnh phân chính trong tĩnh đầu sả Từ safrol, người ta oxi hóa trong KMnO,
đẻ thu được dan xuất acid (ArCOOH) Sau đó, chuyến acid thành ester rồi dun
SVTH: Vũ Thị Hai Yên Trang
28
Trang 33Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
hỏi lưu ester với hydrazine trong 2 giờ thì thu được hydrazide ArCONHNH¿.
Khuấy hydrazide với CS; trong dung địch KOH ở nhiệt độ (5-10°C) thì thuđược muối kali thiosemicarbazide Tiếp theo, đóng vòng tạo aminotriazole
bảng cách đun hồi lưu mudi kali thiosemicarbazide với hydrazine hydrate.
Cuỗi cùng, gắn nhóm thé ở S bằng phản img alkyl hóa với acid chloroacetic
4 Xuất phát từ thymol, các hợp chất
4-(arylideneamino)-3-cthylsulfanyl-5-thymoloxymethyl-1,2,4-triazole đã được tổng hợp vả khảo sát hoạt tinh sinh
học bởi các tác giả Tran Quốc Sơn, Lẻ Thanh Sơn, Nguyễn Tiến Công Ngô
Đại Quang [4, 7] Sơ dé tổng hợp như sau:
4-CI, 4-Br, 4-NO), 3-NOy, 2-NO,
SVTH: Vũ Thi Hai Y Trang
29
Trang 34Luận văn tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tién Công
“> Xuất phát từ p-crezol, các tác giả Nguyễn Tiến Công Phan Văn Nhân [8] đã
tiễn hành tổng hợp các hợp chất 4-(nitrobenzylideneamino)
-3-ethylsulfanyl-5-(p-tolyloxymethyl)- | ,2,4-triazolc sau:
| Y Y =o, m, p- NO;
X=cn—_ X
Như vậy, ở Việt Nam, sự chuyển hoa dj vòng 4-amino-L,2,4-triazole-3-thiol đã
được các tác giả thực hiện theo hướng alkyl hoá nhóm -SH roi sau dé là ngưng
tụ nhóm —NH).
Trong để tài này, nhiệm vụ của chúng tôi là tiếp tục tiến hành phán ứng trên
nhóm -NH; của dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol với tác nhân
phenylisothiocyanate để tạo thiocarbamide và phản ứng đồng thời trên cả hainhóm —NH) va —SH của dj vòng này với tác nhân 2-bromo-I-phenylethanone để
tạo vòng thiadiazine Xuất phát từ p-crezol chúng tôi cũng tiến hành tổng hợp
4-amino- |! ,2,4-triazole-3-thiol qua con đường hydrazide do phương pháp này cho
hiệu suất khá cao và phù hợp với điều kiện thực tế của phòng thí nghiệm.
SVTH: Vũ Thị Hải Yến Trang
30
Trang 35Luận van tốt nghiệp GVHD: TS Nguyễn Tiến Công
C;HOH + CICH;COOH CICH;COOCH, + HO
Hóa chất: CICH;COOH rắn, C;H.OH 95%, H;SO, đặc, benzene.
Cho 100g CICH,COOH ran vào bình cầu 500ml, thêm tiếp 150ml C;H;OH,rồi cho tir từ khoáng 12 - 15ml H;SO, đặc vào hỗn hợp phan ứng Lắp hệ cấtthủy phan (dùng benzene làm chất lôi cuốn hơi nước) đun hẳn hợp phản ứng đếnkhi không còn nước tách ra thì ngừng (thời gian phản ứng ít nhất khoảng 8 giờ)
Đề nguội hỗn hợp phản img, trung hòa acid dư bằng NaHCO; (khuấy đều chođến khi không còn bọt khí tách ra) để tránh hiện tượng carbon hóa khí chung cat
có mặt H;§O, Sau đó, đế hỗn hợp vào dung dịch NaCl bão hòa lạnh, chiết lấylớp trên bằng benzene Tiếp tục rửa lại một vải lần bằng dung dịch NaCI bão hòa
dé loại bớt rượu và kiềm (dir) có trong hỗn hợp sau phản ứng.
Làm khan hỗn hợp vừa chiết bằng CaCl; khan, lọc lấy chất lỏng chưng cắt thu ester tạo thành ở 142 - 144°C Kết quả thu được 47,96 gam este ở dạng lỏng, không màu Hiệu suất của phản ứng là 37%.
1.2.Téng hợp ester ethyl 2-(p-tolyloxy)acetate (H;)
Thi + CICH,COOC,H, + K;CO;
Hóa chat: p-crezol, ethyl chloroacetate (Hz), K;CO; rin, acetone, benzene,
Na)SO, khan, diethyl eter.
SVTH: Vũ Thị Hải Yên Trang
32