Phân lập một số flavone từ cây ngũ trảo cây nhân trần và tổng hợp một số dẫn xuất thế halogen của chúng

“Sơ đỗ 1: Phản ứng chloro hĩa sử dụng tác chất chlorine xúc tác Lewis aeid...0 So dé 2: Phan ứng tổng hợp dẫn xuất chlor hố phenol sir dung tée chit N- ‘Se ad 3: Phản ứng tổng hợp dẫn xu

BỘ GIÁO ĐỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHÓ HỎ CHÍ MINH

MAI CHÍ CÔNG

Phân lập một số flavone từ cây ngũ trảo, cây nhân trần và tổng hợp một số dẫn xuắt thé halogen cua ching

LUAN VAN THAC Si KHOA HQC VAT CHAT

“Thành phố Hồ Chí Minh - 2023

BỘ GIÁO ĐỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHÓ HỖ CHÍ MINH MAI CHÍ CÔNG

Phân lập một số flavone từ cây ngũ trảo, cây nhân trần và tổng hợp một số dẫn xuắt thế halogen của chúng

Chuyên ngành : Hóa hữu cơ

Mã số :8440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHÁT

NGƯỜI HƯỚNG DAN KHOA HQC:

PGS TS DUONG THUC HUY

‘Thanh phé Hd Chi Minh - 2023

“Tôi tên là Mai Chi Công, sinh năm 1998, hiện đang là học viên cao học chuyên

ngành Hồa hữu cơ khóa 32 Tôi xin cam đoan đề tải luận văn Thạc sĩ: “Phân lập một halogen cia chúng” với các số liệu nghiên cứu cũng như kết quá thực nghiệm trong, luận văn do tự tôi tiễn hành nghiên cứu và xử lí một cách khách quan, trung thực dưới

sự hướng dẫn của PGS TS, Dương Thúc Huy trong suốt quá rình nghỉ cứu và thực hiện để tải

“TP Hồ Chi Minh, thing 11 năm 2023

“Tác giả luận văn Mai Chí Công

Đầu tiên, tôi in gửi lời biết ơn sâu sắc nhất đến giảng viên đã hướng dẫn đề tài

luận văn của tôi: PGS TS Dương Thúc Huy ~ một người thầy luôn tâm huyết trong

nghiên cứu Thầy đã luôn tận tình hướng dẫn, chia sẻ và hỗ trợ tôi từ những ngày đầu

nghiên cứu khi cỏn là sinh viên năm 3 cho đến tận bây giờ Sự động viên và hỗ trợ

nhiệt tình của Thầy là động lực lớn giúp tôi có thể vượt qua những lúc khó khăn, là văn lần này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến các Thầy/Cô trong Ban Chủ nhiệm Khoa Héa học; các Thầy/Cô trong Bộ môn Hóa hữu cơ; Phòng Sau Đại học, Trường cho tôi hoàn thành luận văn này

Tôi xin cảm ơn đến các học viên cao học lớp Hóa hữu cơ khóa 32, các anh chị

và các bạn đã đồng hành cùng nhau, giúp đỡ nhau trong học tập và hỗ trợ tôi ắt nhiệt tình trong quá trình học p và nghĩề cứu,

Cuối cùng, ôi xin gi lời tr ân đến gia đình, bạn bề của tôi đã quan tâm giúp

đỡ và động viên tôi trong thời gian nghiên cứu đề tài luận văn

‘TP Hồ Chí Minh, thắng 11, năm 2023

“Tác giả luận văn

Mai Chi Công

MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN

1.1 Tổng quan về cây nga trio

1.2 Tổng quan về cây nhân trần tia

1.3 Tổng quan về phản ứng halogen hóa flavone 1.3.1 Định nghĩa flavone

1.3.2 Một số dẫn xuất flavone và hoạt tinh 1.343 Tổng quan về phân ứng halogen héa

*Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng phân ứng halogen hoá COIL

*Khảo sát các yếu tổ ảnh hưởng phân ứng halogen hoá CO3

tổ ảnh hướng phan dng halogen hoá CO4

2.441 Hợp chất COla

4.2 Hyp chit CO3a

Hop chit COda

Hằng số ghép cặp

Phổ khối

“Tín hiệu không xác đị Mũi đơn Mũi bà

High Resolution ~ Electrospray

Ionization « Mass Spectroscopy

Room temperature

Equivalent

Khối phỏ phân giải cao

"Nhiệt độ phòng Đương lượng,

Hình I: Lá cây ngũ trảo 3

"Hình 2: Một số hợp chất được tỉm thấy trong cây ngũ trảo $

Hình 4: Các hợp chất phân ập ừ à cây ngữ tro thuộc nh Bình Thuận 10

Hiinh 18: Cong tite edu to eva a, f-dibromohydrocinnamic 24

38

39

"Hình 20: Cấu trúc hoá học của 8 hợp chất đã phân lập từ cao HEA của áỊ

Hình 21: Cấu trúc hóa học của hợp chất COL 6L

Hinh 23: Cau trúc hóa học của hợp chất morin vả CO3 66

"Hình 24: CẪu trúc hóa học của hợp chất CO4 68

Hình 26: Cấu trúc hóa học của hợp chất CO6 52

Hinh 28: Co ché đề nghị hình thành hợp chất COIa 2225278 Hình 29: Cơ chế đề nghị hình thảnh hợp chit CO3a 75 Hình 30: Cơ chỗ đề nghị hình thanh hợp chất CO4a 75

Các hợp flavone phân lập từ phản trên mặt đắt cây nhân trần 79

thóm chất trong dịch chiết cây ngũ tráo 3

lịch chiết của cây ngũ trảo có

"Bảng đ: Một số hợp chất có trong sean ina

"Bảng 5: Điều kiện phản ứng halogen h6a cic hop chất COI, CO3, CO4, COS 37 Bảng 7: Kết quả nghiên cầu các yêu tổ ảnh hưởng phản ứng bromo hóa CO3 43

*u tổ ảnh hưởng phản ứng bromo CO4 44

ết quả nan cứu các yếu tổ ảnh hưởng phản ứng bromo hóa COB 45

liệu mô '*C.NMR của hợp cất (GỌI và hoyalenlD 60

Thổ PC-NMR của hợp chất CO2 arlonein và CƠI 62 phd 'H-NMR của hợp chất CO3 và quercetin 6 phổ '°C-NMR của hợp chất CO3 và quereetin 65 phổ 'H-NMR của hợp chất CO4 và kaempferol và CO3 67 lêu phố C-NMR cua hop chất CO4 và kaempferol và CO3 67 phô 'H-NMR của hợp chất CO5 và xanthomicrol 4 phô '°C-NMR của hợp chất COS vi xanthomicrol 4

53

‘Bang 23: Dữ liệu phố ''C-NMR của hợp chất CO7 và #methegrdrdinedl õt

"Bảng 24: Dữ liệu phố 'H-NMR cia hợp chất CO8 va cirsilineo sĩ

"Bảng 25: Dur liga phd "C-NMR của hợp chất CO8 và vai sĩ

“Sơ đỗ 1: Phản ứng chloro hĩa sử dụng tác chất chlorine xúc tác Lewis aeid 0

So dé 2: Phan ứng tổng hợp dẫn xuất chlor hố phenol sir dung tée chit N-

‘Se ad 3: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất p-bromophenol sử dụng tác chất NBS, xúc tác

So dé 4: Phan ứng tổng hợp dẫn xuất p-bromoarene sử dụng tác chất NBS trong,

So dé 5: Phan ứng phân huỷ tạp chất khi sử dụng NBS tong sodium hydroxide 22

sơ đỗ 6: Phản ứng tơng hợp dẫn xuất halogen hố sử dụng tác chất NXS trong hệ

Một số phan tig bromo hos sit dung tac chat a, f-dibromohydrocinnamic

So dé 10; Sơ đồ phản img halogen hố sử dụng tác chất HX và chất oxi hố

H:O¿/TBHP

“Sơ để 1I: Phân ứng bromo hộ nhân thơm bằng tác nhân iso-amyl niuite/HBr 25

“Sơ đỗ 12: Phản ứng bromo hĩa một số hợp chất thơmyới các tác nhân zcolite

So đỗ 15: Phân ứng bromo hĩa một số hop chit thom với các ác nhan zeolite

Sw di 16: Phin iimg monobromo hố phenol bằng tác nhân KBr/ZnAl-BrO 27

Sơ đồ 17: Phản ứng bromo hố flavonoid sử dụng tác chất hydrogen halide với

So dé 18: Phin img bromo hod flavonoid sir dung tac chat hydrogen halide vi dung mdi dimethyldioxirane & - 40°C (i theo) 29

Sw di 19: Phin img bromo hoa trên dẫn xuất flavonone 30

1 N Nguyen, “New Halogenated Flavonoids from Adenosma bracteosum and Vitex negundo and Their a-Glucosidase Inhibition,” Chem, Biodivers., vol 20, no 7, p e202300390, Jul 2023

Ngũ trảo và nhân trần là những dược liệu được sử dụng phổ biến ở nước ta

“Trong y học cỗ truyền có nhiều bài thuốc trên các bộ phận của cây ngũ ráo, nhân cdự phòng viêm ruột, chữa tiểu ra máu, tiễu dục, chữa phong thấp, sốt rồt, trúng độc,

vấn độc cắn, toàn thân phù mọng nước, trẻ em bị số mũi bít đường thở, kinh phong, Viêm dạ dày — ruột cấp tính, nôn mữa tiêu chảy Lá nhân trần hơi cay, ngọt nhẹ, có điều tị bệnh vàng da, sốt nóng, tiểu tiện không thông và giúp phục hồi sức khỏe cho phụ nữ sau sinh,

Cây ngũ trảo và cây nhân trằn được nghiên cứu nhiều trên thể giới và là cây là

cđược liệu quan trọng Các nghiên cứu trước đây cho thí c bộ phận cây ngũ trào

và nhân trần có thành phần hóa học đa dạng, gdm cúc nhóm hợp chất: terpenoid,

lignan, Mavonoid glycoside, sterol, iridoid glycoside, glycoside vi các dẫn xuất

stilbene Cac nhóm hợp chất flavonoid phân lập từ cây ngũ trảo va cây nhân trần thể

hiện khả năng kháng ung thy rit mạnh đối với nhiễu dòng tế bảo une thư khác nhau

(Céc hợp chất flavonoid phân lập từ cây ngũ trảo và nhân trần thể hiện hoạt tính

kháng ung thư mạnh, nhưng các dẫn xuất của các flavonoid này chưa được nghiên

[godt a, hoạt ính ức chế enzyme øglucosidase cũng chưa được nghiên cứu trên các hợp chất flavonoid vat ce din xuắt của flavonoid, Ben cạnh đó, các

hoá của nhân thơm đã được nghiên cứu cho thấy có

XI vậy, tôi thục hiện đề tài phân lập một số favone từ cây ngũ trào, cây nhân trần và

tổng hợp một số dẫn xuất th haloen của chứng

1.1 Tổng quan về cây ngũ trảo,

Cây ngũ tráo còn gọi là hoàng kinh, chân chim Tén khoa hoe [a Vitex negundo Linn, thuộc họ Cỏ Roi Ngựa (Verbenaceae) [1]

Ngũ trảo chủ yêu tìm thấy ở châu Á, bao gồm Ấn Độ, Trung Quốc, Nhật Bản,

o, Philippines, Indonesia và Việt Nam Ở Việt Nam, ngũ trảo phân bổ rải rắc khắp,

cắc tỉnh miễn núi, từ độ cao trên 500m đến 1000m như các tỉnh ở Lạng Sơn, Cao,

cây ngũ trảo còn mọc lẫn vào các làm và bụi cỏ quanh làng, bờ nương rẫy của vũng tinh Kon Tum, Đắc Lắc và Lâm Đẳng [2]

Nghiên cứu này sử dụng lá cây ngũ trảo thủ há tạ tỉnh Bình Thuận (Việt Nam),

và đã được định danh bởi GS TS Trin Công Luận tại Trường Đại học Tây Đô Ngũ trảo là loại cây ưa âm, ưa ánh sáng, t mọc ở nơi có bóng râm, thường mọc

và phát triển ở những nơi có vùng đắt âm, leo lên các loại cây bụi hay các loại cỏ cao xen rừng Cây phát triển và sinh sôi mạnh nhất vào mùa hè, ra hoa và quả nhiều khi cây được chiếu sắng |2]

"Ngũ trảo có thân cây nhỏ, có thể cao từ 3-Sm Thân cây hình trụ, có khía, tua cuỗn chia thành 2-3 nhánh, cành non hình vuông, màu xám hoặc màu xám nâu Lá

Hình I: Lá cây ngũ trảo

Cây ngũ trảo chứa rất nhiều chất chuyển hóa thứ cấp Một số nhóm chất và hợp chit duge tim thấy trong dịch chiết của cây được trình bày trong Bảng 1 và Bảng 2 Bang 1: Một số nhóm chất trong địch chiết của cây ngũ trảo Địch chiết [ Dịch chiết Chất chuyển hóa thứ cất * | chloroform | benzene Nước

3 fracetoxyolean-I2-en-27-0ie avid, 2-4,3-a-dihydroxyoleana-

dhydroxyoleana-

diacetoxy-18-hydroxyoleana- ie acid [15]; lupeol:

oleanolic acid; sitosterol [17]

53:dhyarony 8.7.4 #hyớt-S67.8,4 penameogylavone

Hình 2: Một số hợp chit [lavone được tim thấy trong cây ngũ trảo

“Theo các tà liệu trong nước đã công bổ thì những nghiên cứu vé chi Vitex 6 Việt Nam chủ yếu tập trung trên các loài V, Ieptobotrys, V rotundifolia, V quảnata, Y: triflia và V lønanifolia, tuy nhiên các kết quả nghiên cứu về thành phần hóa học

"báo cáo năm hợp chất phân lập từ lá ngũ trảo thu hái tại Hà Nội, bao gồm acid p- Nguyễn Khoa Hạ Mai báo cáo tổng hàm lượng polyphenol có trong cây ngủ tảo thu trảo thụ hái tại Bình Thuận (nhóm tác giả Nguyễn Thị Mỹ Dung công bổ năm 2018

I59))

Ngũ trảo có vị đắng, chua, tính hản, có tắc dụng thanh nhiệt, giải độc Ở Đông Nam

„ nhiễu thành phẩn khác nhau của cây ngũ trảo được sử dụng để trị các bệnh

khác nhau Ở Malaysia, lá ngũ trảo sắc với một củ hành tây và vôi, đắp lên đầu để

chữa bệnh đau đầu, Hóa khô tần bột để trị sốt Ở Indonesia, dùng toàn bộ phần tiên mặt đất của cây để chữa trị bệnh sốt rót và sốt

“u vi Ở đảo Solomon, người dân ở: đây dùng lá ngõ trảo xát vào phần bằng nằm bên trên dạ dây để chữa bệnh táo bón

BỊ

6 Trung Quốc, việc sử dụng cây ngũ trảo tong ý học đã được báo cấo trong

sách y học cổ truyền Trung Quốc Các bộ phận khác nhau của cây có công dụng khác nhau: Lá chẳng viêm, giảm đau, loại bỏ dịch tiết thai nhĩ và giun khỏi vết loét, có tác dụng giảm dau, khing histamine, xay nhd, tin bột lên chỗ vết thương có khả năng

trung hòa nọc độc của rắn, hoạt động bảo vệ gan và thần kinh trung ương [2], [I8]

Hoa ngũ trảo có tác dụng hạ sốt chống tiêu cháy, hỗ trợ điều rị bệnh gạn Quả ngủ trio được đùng để điều chễ chất kích thích thần kinh, chất kích thích và thuốc giun

Rễ cây được dùng để làm thuốc giải độc, thuốc giái nhiệt, thuốc long đờm, lợi iễu,

Rễ cây hoặc phần nằm trên mặt đắt của cây được sắc lên uống dủng đẻ trị sốt, làm

tiêu độc tổ của bệnh quai bị, vàng da và chống sứng tấy trong thấp khớp Toàn bộ cây

# để chữa viêm họng, viêm loét, mụn nhọt và làm thuốc giúp lợi tiểu

“Trong dân gian Việt Nam, ngũ trảo được cho là cây thuốc lạ có tác dụng đa

năng, Tắt cả các bộ phận của cây đều có khả năng chống viêm Rễ tươi giã nát, đắp

chữa sưng phù R& và thân thái nhỏ, phơi khô, mỗi ngày sắc uỗng 2 lẫn, mỗi lẫn uỗng

10g có khả năng chữa tê thấp, Lá ngũ trảo giã nát với lá cà độc được, bọc lá chuỗi

non, hơ nóng, đắp vio những chỗ khớp sưng do thấp khớp rất hiệu quả Lá n

tươi, rửa sạch, giã nhỏ, đắp chữa vét thương, sưng tấy Lá giã với ít gừng và rượu,

sạn tổng chữa viêm tiết niệu, đái ra máu Dùng khoảng 20 ~ 30 g lá khô, đem sắc Ì

uỗng chữa viêm và mụn nhạt [2]

cây ngũ tro, trong đó lá được sử dụng phổ biến nhất với nhiều tác dụng như hỗ trợ điều tị viêm ruộc chữa tiễu ra máu, tiểu đục, chữa phong thấp, sốt rét trắng độc, cảm độc cắn, toàn thân phù mọng nước, trẻ em dim dai bit dung thổ, kinh phong, viêm

dị ty - muột cắp tính, nôn mửa tiêu chảy [8], [I9]

Nhiều nghiên cứu trên thể giới còn cho thấy cây ngũ tráo là một được liệu có nhiều hoạt tính quan trọng như kháng khuẩn kháng nắm hỗ trợ giảm đau, kháng

viêm, chống loãng xương, làm giảm căng thẳng mệt mỗi, giúp an thần, giải độc gan, thứ {19|, Khả năng kháng oxy hóa, thúc đầy quả trình điều tiết insulin của tuyển tuy {20-22},

(Cay ngũ trảo có khả năng khang viêm và giảm đau Nhóm nghiên cứu của Yunos

và nhóm nghiên cứu của Jana [23] đã công bố khả năng kháng viêm của chiết xuất lá

cây ngũ trảo, Tác dụng chống, + giảm đau của lá ngũ trảo tươi được cho lả nhờ tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin, kháng histamine, ồn định mảng và hoạt động, khẳng oxy hóa [23]

Chiết xuất lá cây ngũ trảo được xác định là có khả năng kháng oxy hóa bởi [24] 'Các chất chiết xuất có khả năng chồng lại tác nhân oxy hỏa bằng cách giảm quá trình peroxy héa lipid, nhờ trong dịch chiết có các hợp chất favone, vitamin C va carotene

ía của Rooban vả cộng sự đã đánh giá khả năng cao trong việc,

ng oxy hóa và tiềm năng điều rỉ đục thủy tỉnh thể của flavonoid có trong lá cí ngũ tro [26]

Gautam và cộng sự đã nghiên cứu dịch chiết metanol từ lá cây Vitex negundo, Tác giả đã phân lập thành công 8 hợp chất có trong lá cây là negundoside; agnuside; vitegnoside, 78-4 methyl herbalacetin-3-rhamnoside; - 5.3*dihydroxy-TS

trimethoxy flavanone; 5-hydrony-3.67.3.4pentamethoxy flavone: 5.7-dihydroxy 6,4'-dimethoxy flavonone va 5-hydroxy-7,4'-dimethoxy flavone Tit ca các hợp chất phân lập được đều cho tic dung đáng kể đối chống Ini Bacillus subiiis,

Staphylococcus aureus, Micrococcus pyogenes, Pseudomonas aeruginosa va E.coli

jj và cộng sự đã báo cáo khả năng ức chế sao

chép ngược trong gen người bị nhiễm HIV loại I ca dich chiết phẩn trên mặt đất rễ

cây ngũ trảo [30]

Tác dụng gây độc té bio của chiết xuất lá cây ngữ trảo đã được nhiều nhóm nghiên cứu thử nghiệm và bảo cáo trên tế bảo khối u COLO-320 [31] Diaz và cộng dong tẾ bảo ung thư ở người [32]

khác nhau đã cho thấy tiềm năng của một tác nhân ức chế sinh học hiệu quả Bảng 3 tổm tắt các tác nhân và sâu bệnh mã địch chiết của cây ngũ trảo thể hiện hoạt tinh

"Bảng 3: Một số tác nhân và sâu bệnh mà dịch chiết của cây ngũ trảo có thể ức chế

King Hud | Eble col, Rebel aerogenes, Proteus vulgaris, va Pseudomonas aerogenes {33} Khang giun Brugia malayi [34], 35]

‘Alternaria alternata, Curvularia lunata, Trichophyton Kháng nim _mentagrophytes, Cryptococcus neoformans, Aspergillus niger, Candida albicans [36]-138] Khing du tring | Cnaphalocrcis medinalis [39]

Khang virus Plasmodium falciparum{40),

Callosobrachus maculatus [a1], 183], Phihorimaca Kháng sâu bọ | operculella [43], Sitotroga cerealella [44], Aphis citricola, Aphis gossypii, Myzus persicae [45] Anopheles subpictus, Culex tritaeniorhynchus |46],

` Culex quinguefasciatus [47], Anopheles stephensi |4], Khang cén tring Plutella xylostella [49], Culex tritaeniorhynchus (50),

Dich chiết của cây ngũ trảo còn được sử dụng nhằm nâng cao tác dung của các loại thuốc chống viêm thường được sử dụng như ibuprofen và phenylbutazone [52]; thuốc giảm đau như meperidine, aspirin [53], morphine va pethidine: thude an thin, chống co giật như diphenylhydantoin va valporic acid [53] Xăm 2019, nhóm tắc giả Dương Thúc Huy đã cô lập được hợp chắttừlá cây ngũ trảo thuộc loài Vitex negundo thu hái tại tình Bình Thuận, kết quả khảo sát sơ bộ

khả năng gây độc tế bào trên hai đồng tế bảo ung thư máu KS62 và ung thư cổ tử

hân trần còn được gọi là nhân trằn Tây Ninh, nhân trần tím Có tên khoa học

là Adenosme bracteosum Bonall, thuộc họ Hoà môm chó (Scrophilariaccae) [61] Nhân trần phân bố ở nhiều nơi trên thể giới và thường mọc tập trung ở các nước

Đông Nam Á như Lào, Campuchia Ở Việt Nam cây nhân trần được tìm thấy chủ

yêu ở các tỉnh như Tây Ninh, Bình Duong, Ving Tau, dio Phú Quốc và Côn Đảo Ngoài ra, côn có tài liệu ghi nhận tìm thấy cây nhân trằn ở Koa Tum, Đắk Lắk [62]

"Nhân tần sử dụng trong nghiên cứu này được thua hái tại núi Bả Den, tinh Tay Ninh, và đã được dinh danh bai PG:

"Nhiên ~ Đại học Quốc gia thành phổ Hồ Chí Minh

Thân trần cao khoảng 30 - 40 cm, thân mảnh, nhẫn, màu ía Lá mọc đổi, thuôn,

'TS Trần Hợp, trường Đại học Khoa học Tự

đi khoảng 2 đến 4 cm, rộng khoảng 0.6 đến 0.9 cm Mép lá hình răng cưa, đầu lá

thưởng tập trùng ở đầu cảnh, dài 1.5 đến Š em Cánh hoa màu tím nhạt, thường rụng

sớm, chỉ còn lạ lá bắc và đầi Quả nang dài khoảng 2 mm, hạt nhỏ ĩ tứ màu đen hoặc màu nâu tía [63]

thân trin có mùi thơm nẵng, vi cay mắt và hơi đẳng Trong y học cổ truyền nhân trần được sử dụng chữa viễm gan, ving da, ăn nỗng kếm tiêu, sốt, cảm cứm,

“miền, giúp cải thiện sức khỏe của phụ nữ sau sinh Từ năm 1977 ~ 1984 4000 trường

Hỗ Chí Minh và cho kết quả tốt Bệnh viện Y học dân tộc Tây Ninh đã sứ dụng bài

thuốc nhân trần để điều trị 100 trường hợp xơ gan cổ trưởng, trong đỏ khỏi bệnh 24%, đáp ứng khá tốt 46.60 [64]

*TThành phần hóa học của nhân trằn

Nghiên cứu của Nguyễn Viết Tựu đã công bổ trong nhân trần có chưa khoảng, 0.25% tinh du, miu ving sẫm, tỷ trọng 0.89, chỉ số khúc xạ 1.496, sắc ký khí thấy

19 peaks, trong đó có 5 pesks lớn cineol khoảng 18%

im 2011, Tsankova đã phân tích tỉnh dầu của nhân tein bằng GS vi GC/MS

cho thấy trong tỉnh dầu gồm một số hợp chất chính như thymol (25.6%), linalool (13.1%) vi (E/Efamesene (9.5%) [65] Ngoài ra, còn có sự hiện diện của carvacrol, đây là một tỉnh dẫu kháng khuẩn mạnh và có khả năng chỗng ung thư |66]

Bảng 4 tôm tắt tên và cấu trúc của một số hợp chất được tìm thấy trong cây

nhân trằn [67]

Him lugng flavone trong cây nhân trần tương di

thực hiện, ic hop chất phân lập được chủ yếu là dẫn xuất của flavone bu nghiên cứu được Nhân trần là một dược liệu có rất nhiều hoại tính quan trọng NỈ u tic giả đã

"bảo cáo nhân trần có tác dụng chồng viêm, kháng khuẩn, kháng oxy hóa, giúp ôn định

đường huyết, hỗ trợ điều trị bệnh tiêu đường cũng như kháng lại một số tế bảo gây

chức năng từ nhân trằn với mong muốn nâng cao sức khỏe con người, chống lại nhiều

căn bệnh do stress gây ra, đặc biệt là bệnh trầm cảm, ngoài ra cỏn hỗ trợ điều trị bệnh

đường huyết và ung thư [13] [I5] [65] Ngoài ra sin phẩm ứng dụng từ nguồn trần rất phổ biển, có ở hẳu hết các quốc gia khu cực Đông Nam Á, giả thành thấp và

an toàn cho sức khỏe, đồng thời góp phẫn tăng thu nhập cho những người dân trồng, loài được liệu này

số thành phần hóa học đa dạng gồm các nhóm hợp chất: terpenoig, lignan, flavonoid

slycoside, iridoid glycoside và glycoside, Các nhóm hợp chất lignan va flavonoid

phân lp được ngoài khả năng kháng ung thư rắt mạnh đối với nhiễu đòng tế bào ung

thư khác nhau, còn có tác dụng hỗ trợ đi trị bệnh tiểu đường Nam 2020, Nguyễn Ngọc Hồng và cộng sự đã tiễn hành nghiên cứu khả năng

gây độc tế bảo ung thư biểu mô phổi ở người (NCI-H460) và ung thư gan (HepG2) bracteosum Bonati Trong số các phân đoạn tê , chloroform có hoạt tính đáng kể trong việc ức chế sự tăng sinh của trên cả hai tế bảo ung thư do có sự hiện diện của

nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học bao gồm 5.#-dihydroxy-6,7, tetramethoxyflavone va ursolic acid (Hình 6) Kết quả cho thấy, 5.4-dihydroxy- 6g, tetramethoxyflavone có hoạt tính chồng ung thư cao nhất trên cả 2 tế bảo ung

thứ NCI-H460 và HepG2 với giá tị ICọ lẫn lượt là 4.57 + 0.32 và 5.67 + 0.09 pgímL, tiếp theo la ursolie acid với giá trị ICso lần lượt là 13.05 + 0,55 va 10.00 £0.16 pg/mL, 5A ydrony 6,78

Aetramethoxyflavone cd trong dich chiét

chloroform eta Adenosma bracteosum Bonati 6 tiém năng trong việc sản xuất thuốc

hỗ trợ điều trị ung thư [71]

Tình 6: Các hợp chất có hoạt tính sinh học trong dịch chiết chloroform nhân trằn

khả năng ức chế enzim a-glucosidase và tác dụng chồng ting đường huyết trên chuột ccủa nhân trần tía Dịch chiết ethanol và nước cho thấy hoạt tinh te ché a-glucosidase cao, hiệu quả hơn acabose (chất đối chứng đương) khi ở cùng nồng độ Isoscutellare 0-f-D-glucopyranoside (IG) (Hình 7) được phân lập từ chiết xuất

cthanol, cho thấy hoạt tí h ức chế mạnh đối với a-glucosidase, hiệu quả cao gắp 10 lin so với acarbose Tác dụng hạ đường huyết của IG tương tự như thuốc bracteosum có iềm năng hỗ trợ điều trì bệnh đái thảo đường [70]

Hinh 7: Isoscutellarein-8-0-f-D-glucopyranoside Nam 2018, Ngọc Hân và cộ sự đã đánh giá khả năng kháng oxy hóa và khả

năng chống tăng đường huyết của chiết xuất chlorofomm, ethanol và nước tir A Đvacteosum Các di chiết được thử nghiệm về hoạt ính chống oxy hỏa và ức chế xanthine oxidase Kết quả thử nghiệm FRAP và thử nghiệm loại bộ gốc tự do Ï,Ì- khẳng ovy hóa hi ‘qui, Két qua cho thiy A bracteosum la mat chit khang oxy héa tiém năng [72]

1.3 Tổng quan về phản ứng halogen héa flavone

1.3.1 Định nghĩa flavone

Flavone là một nhóm nhỏ trong flavonoid, Flavone là những dẫn xuất polyphenol, de trưng bởi cấu tríc phân từ Có:C3-C6, với hai vồng benzene (vòng A

xà vòng B) (Hình 8), liên kết nhan qua một nỗi ketone, một ni eiher (benzd-7"

pyrone) và mạch vòng chứa ba nguyên tử carbon (vòng C) [73-75] Số lượng các flavonoid da dang vi cae khung sườn Có-C3-C6 liên kết thêm với các nhóm hydroxy,

hoặc methoxy, tạo thành các dẫn xuất [75] Flavone và dẫn xuất favone có rắt nhiều hoạt tính quan trọng, như tác dụng chống oxy hóa, chồng tăng sinh khối u, kháng điều tr ung thư, bệnh tìm mạch, rỗi loạn thoái hóa thằn kinh, hỗ trợ điều tị bệnh trằm, cảm, stress, Do các hoạt tính sinh học của flavone đa dạng và tạo ra sự quan tâm của các nhà hóa học dược iệu [76]

1.3.2 Một số đẫn xuất flavone va hoat tinh

Các dẫn xuất của flavone có khả năng kháng virus cao Hình 9 lả cấu trúc của

1 dẫn xuất flavone được nj

cứu hoại tinh kháng virus bởi Ishitsuka cũng cộng sự

vào năm 1982, Kết quả cho thấy hợp chất có khả năng chống lại tắt cả các virus trong

họ pieoravirus ngoại trừ mengovirus, TC: chẳng lại céc virue trong họ pieornavirus nảy nằm trong khoảng từ 0.03 đến 0.5 g/ml [77]

chuột Giá trị ICs lẫn lượt là 6.4 uM, 9.2, 11 va 34 ug/mL 78]

oon ocr, ‘on nico oo

thậm trí giá tị ICay khi so sánh với vitamin C khi cả hai củng tiến hành độc lập gây độc trong cùng điều kiện, cũng trên một tác nhân oxy hóa, có phần trội hơn Giá trị

Co của Luteolin (Hình 11) và viamin C lần lượt là 10.4 IM và 26.5 0M

on 6

Binh 11: Luteolin

Nam 2019, Satadi cling cộng sự đã nghiên cứu về tiểm năng ức chế virus cúm

HÌN! trên một số flavone phổ biển như luteolin, hispidulin, chrysin (Hình 12), Kết

NA (kháng nguyên neuraminidase một loại enzyme có khả năng phá vỡ các liên kết glycoside, cho phép virion lan truyền qua màng tế bào vật chủ) [8l]

N we heơ ud us Lei — men

Hinh 12: Mét sé flavone được nghiên cứu hoạt nh khẳng virus cúm Luteolin tiếp tục được nghiên cứu về khả năng kháng ung thư Luleolin có thể

tìm thấy ở cần tây, mùi tây, bông cải xanh, hành lá, cà rốt, ớt bắp cải, vô táo và hoa

cúc Luteolin nhạy cảm với các tế bảo ung thư và gây độc tế bào thông qua việc ngăn

kinase (PKV/AKt, yêu tổ nhân kappa B (NE-B), và chất ức chế liên kết X của protein (XIAP), lim Ge

chặn các con đường tồn tại của chúng abu phosphatidylinositol

sh con đường tăng inh khối u Những kết quả nghiên cứu này cho thấy rằng lưeolin cótiêm năng là một chất chống ong thư cho các bệnh ng thư khác nha [73, [82]

"Năm 2003, nhôm nghiên cứu của Eredye Díaz đã tổng hợp 8 dẫn xuất khác nhau của vitexicarpin nhờ phản ứng acyl hỏa Sau đó các sản phẩm tổng hợp được tiếp tục

thử nghiệm độc tính tế bảo đối với 6 dòng tế bảo ung thư: Col2, HTERT-RPEI,

HUVEC, KB, LNCaP, Lu! [83] Két quả cho thấy các hợp chất này có hoạt tính ức

chế rất mạnh các dòng tễ bảo ung thư kni trên với giá tị ICao từ 0.1-12.7 0M Các

tie giả cũng săng lọc khả năng gây độc Ế bảo đối với đồng t bảo ung thư K562 của đCs <50M)

phần tổng hợp các sản phẩm tự nhiên và các hợp chất dược dụng [341 [85] Việc sản trùng và thuốc kháng khuẩn và kháng virus, liền quan đến quá tình bromo hóa [34]

[86) vây, trong nhiều năm qua, nhiễu tác nhân bromoichlor đã được nghiên cứu

và phát triển để sử dụng cho phản ứng halogen hóa và các phản ứng tổng hợp khác,

“Các tác chất dùng tong phản ứng bromoíchloro hóa được sử dụng chủ yếu bao gồm

bromine/chlorine, tác chất bromine/chlorine hữu cơ và cứ chất dạng oxybromiỏe

* Halogen hoá sử dụng tác chất halogen va Lewis acid Schmid vi cng swe di lin đầu tiên tiến hành phản ứng halogen hỏa bằng việc

sử dụng bromine làm tác chất vào năm 1946 Với chỉ phí tiết kiệm, các bước tiến

hành đơn giản, đ thục hiện, phương pháp này nhanh chng trở thành phương pháp

phỏ biển để diều chế các dẫn xuất chứa bromo Tuy nhiên ngày này việc sử dụng

tác chất là bromine/ehlorine (bể hiện nhiều mặt bạn chế Bromine/cblorine dùng dư,

thải HB/HCI là chất cô độc tính cao, gây ăn mòn mạnh [38-41] Báo cáo cũng kết

uận các tác chất halogen này không có tính chọn lọc, dễ lâm chất nền bị phân hủy và cho hiệu suất kém khi chất nên là các flavone [89]

Năm 1999, Yoshihiro Osamura và cộng sự đã nghiên cứu cơ chế phản ứng thể

eleetrophile SEAr vào nhân thơm xúc tác Lewis acid, cụ thể là AICh (Sơ để 1) [43]

Sơ đỗ 1: Phản ứng chioro hóa sử dụng tác chất chlorine xi tic Lewis acid

Mặc dù xúc tác Lewis acid giúp phản ứng xảy ra tốt hơn, tuy nhiên vẫn có nhiều

hạn chế, Phản ứng vẫn sử đụng tác chất chlorine/bronine, gây nên sự hao phí đến

5% lượng chlorine/bromine cẩn thiết, sản phẩm sinh ra là hydrogen chloride/

hydrogen bromide, ảnh hưởng xấu đến môi trường Ngoài ra, lượng dư chlorine/bromine

ất độc, khó xử lý Vì những hạn chế trên, chlorine/bromine tuy là

một tác chất đơn giản và tết kiệm nhưng không phủ hợp cho việc sản xuất ở quy mô lớn

* Halogen hoá sử đụng tác chất N-ehlorodialkylamine Năm 1988 nhóm nghiên cứu cla Keith Smith đã sử dụng A- chlorodialkylamines khi có mặt SiO; để thực hiện phản ứng chlor hoá phenol Nghiên SiO; (Sơ đồ 2) 90]

a

Sơ đồ 2: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất chlor hoá phenol sử dụng tác chất N-

chlorodialkylamine khi có mặt SiO;

* Halogen hoá sử dụng tác chất N-halosueinimide

‘N-halosuccinimide (NXS) (inh 14), rong 6 N-bromosuccinimide (NBS) pho biển nhất do tác chất này rẻ tiền, được sử dụng nhiều tên thị trường và cho hiệu suất

phản ứng tốt tong nhiều loi dụng môi phân cực, nhur propylene carbonate,

dimethyltormamide, acetonitrile, sodium hydroxide, nuée [98-101] Phản ứng có acid, NBS - sulfuric acid đặc, NBS - SiO›, NBS - zeolite, NBS — amberlyst [89], 190], [95] [96]

Sơ đổ 3: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất p-bromophenol sử dụng tác chat NBS, xúc tác HBE: EbO trong dung môi acetonitrile

Nam 1993, Auerbach và cộng sự đã sử dụng tác chất NBS trong mdi tường

base để thể bromo vô vòng thơm (Sơ đồ 4) J92]

ome coon 1 NaOH (22.60) Nas 30) Cx TY coon

Sơ đồ 4: Phân ứng tổng hợp dẫn xuất p-bromoarene sử đụng ác chất NBS trong sodium hydroxide

Khi thực hiện phần ứng bromo hoá bằng NBS trong môi trường acid hay base

du có những nhược điểm riêng Khi sử dụng xúc tác acid, môi trường acid có thể

ây nên sự phân huỷ hoặc biển đổi nhóm chức đi với các chất nễn nhạy cảm, ví dụ

như chất nền chứa nhóm methoxy Còn khi thực hiện phản ứng với xúc tắc base, môi

tạp chất khiển công đoạn tách cht sẽ rất khó khăn (Sơ đồ 5) [92]

Thu được các dẫn xuất halogen hóa có

Sơ đồ 6: Phin img ting hop din xuit halogen hod sr dung tc chit NXS trong hé dung moi BFs-H20

Năm 2011, Tarek A Salama và cộng sự đã nghiên cứu phản ứng halogen hod talosuecinimide và teachlorosilan trong dung môi

dựa trên sự kết hợp của

acetonittile, thu duge các dẫn xuất monochloro, dichloro (Sơ đỗ 7) [98]

° ° 9

A, -sewnes Aa whe ro X

Sơ đỗ : Phản ứng tổng hợp dẫn xuất halogen hoi sĩ dụng ác chất NXS và Tevachlowslan tong on

Năm 2019, nhóm nghiên cứu của Yuuka Hirose da phat triển một phản ứng halogen hóa nhân thơm bằng cách sử dụng sự kết hợp của Ä'halosuecinimide và hóa sử dụng A'chlorosuecinimide và PhŠSPh (Sơ đồ 8) [53]

Phản ứng bromo hoá sử dụng NBS khắc phục được vấn đề hao hụt nguồn bromo

so với phương pháp sử dụng bromine truyễn thông, Tuy nhiên, vẫn phải sử dụng

bromi e để tổng hợp NBS, vì xậy, vẫn để ‘hoa học xanh” vẫn chưa được cải thiện

đẳng kế [98] Bên cạnh đó, nếu rong hỗn hợp phản ứng chứa các chất có khả năng,

khơi mào phản ứng gốc tự do, chat nén chita aliphatic hydrogen sẽ xảy ra phản ứng

phụ thé bromo vào mạch eatbon ngoài [93]

* Halogen hos sit dung tác chất ø f-dibromohydrocinnamie acid Nam 2020, với nỀn khoa học phát iển, Hurová và cộng sự đã phát triển một phương pháp mới d& bromo hos có chọn lạc các flavonoid [89] œ, /-

id Tae chất này có khả năng khử nhóm carboxylic, khử hydrogen bromide và đặc biệt là khử bromine (nguồn, Ngoài ra có thể điều chế bằng việc bromo hoá

ung cấp bromo cho phản mg bromo hoa) (Sơ đồ 9) [39]

- CN oy

stig SE oho

Ee a

Sơ đồ 9: Một số phân ứng bromo hos sit đụng tác chất ø /- dibromohydrocinnamic acid trong méi truéng base

Bromo được tạo ra một cách chậm rồi từ sự khử tác chất trong môi trường base

“Từ đó, phản ứng được kiểm soát và có tính chọn lọc |89] Tuy nhiên, phản ứng chỉ hiểm, đắt tên

Các phương pháp halogen hoá sử dụng tác chất N-halosuecinimide, ø, - cđibromohydrocinnamic có tru điểm trong việc tránh sử dụng trực tiếp một tác chất

ché NBS, a, đ-dibromohydrocinnamic acid, nhà sản xuất vin phai sir dung bromine,

Điều này ảnh hưởng nghiêm trọng đến môi trường [99], [100] Ngodi ra, muốn kiếm

soát phản ứng, phải sử dụng những tác chất đắt tiền, chi phi khá cao Vì thể, các nhà

bromide hoặc các mudi bromide và các chất oxy hoá để tạo thanh cation bromide như: hydrogen peroxide, anion bromate, DMSO (99], [101], [102] Nam 1999, Barhate và các cộng sự đã tiễn hành nghiên cứu phản ứng halogen

hất

hoá các dẫn xuất methoxy, methyl và amine của benzene với hydrohalic aci

oxy hoá được sử dụng là hydrogen peroxide hoặc tert-butylhydroperoxide (TBHP),

Hiệu suất phản ứng đạt được từ trung bình đến tốt, trong khoảng 70 - 93% (Sơ đỗ 10) [58]

được sử dụng với mục đích oxi hoá Br thành Br’, Phin ứng có sự chọn lọ sản phẩm,

‘para tao thanh ru đãi so véi sin phim ortho

Sơ đồ 11: Phân ứng bromo hoá nhân thơm bằng tác nhân iso-amyl nitrite/HBr

“Tuy nhiên, phản ứng được khuyến cáo không nên sử dụng do vin sir dung HBr, một ác chất rất độc và ăn mòn rất mạnh, có hại cho môi trường vì phân tử sau phản img thai bromo không được xử lý [56], [#4]

'Trong một trơng lai “xanh”, các phương pháp tổng hợp hữu cơ hướng đến việc giảm thiểu sử dụng các dung môi và thuốc thử có nguồn sốc hữu cơ, từ đó góp phần

chuyển hướng sang một nền kinh tế sử dụng earbon thấp Oxone và H;O; đáp ứng

được điều đó, H:O; là một chất oxy hóa không có cwbon, rẻ tiễn Sự oxy hóa bằng

HO: có khả năng giảm thiểu dung môi chất thải và các sản phẩm phụ hữu cơ Sự 'bromo hóa với tác chất là muổi vô cơ bromide (ví dụ NaBr hoặc KBr) và H:O; đóng

ai tồ à chất xúc tá là một ong những phản ứng xanh (56], 103] 104] Các phản ứng tiến hành cực kỷ nhanh chóng, êm dịu và hiệu quả: sản phẩm bromo hóa thu được với hiệu suất cao và khả năng chọn lọ [85]

Năm 2000, Narender và cộng sự đã nghiên cứu vả báo cáo một phương pháp thân thiện hơn để bromo hóa các hợp chất thơm bằng cách sử đụng zeolite (HZSM- 5) làm chất xúc tác, HạO; là chất oxi hóa và KBr là nguồn cung cấp bromide (Sơ đề 12) [56]

a HZSM5, AcOH _1ZSM5 ACOH CO Kôr, HO; 30%, RT, 2h `Ý Br

Sơ đồ I2: Phản ứng brommo hóa một số hợp chất thơmnới các tác nhân zeolite HZSM-5 KBr, #02

Năm 2002, Narender và cộng sự đã sử dụng potassium chloride va oxone để thực hiện phản ting chloro hóa Phản ứng xảy ra trong acetonitrile dưới điều kiện

thường, cho thấy rằng KCI là tác chất đơn gián, dễ tiếp cận, ít gây ô nhiễm môi trường

và phản ứng cho hiệu suất cao và quá trình xử lý đơn giản (Sơ đồ 13) [105]

số đẫn xuắt methoxy của ben/ene và naphthalene với các tác nhân NHBr, HO: trong

dang môi acetic acid (So 3 14) Nghiên cứu sử dụng NHIBr là nguồn cung cấp

khắc phục được những vẫn đề ô nhiễm và ảnh hưởng xấu đến môi trưởng [106]

oO rua 4, oO oe

Sơ đổ 14: Phản ứng bromo hóa một số dẫn xuất methoxy của benzene với tác nhân NHI LÒ:

Các mudi bromide khác cũng được khảo sát cho kiểu phản ứng này Năm 2020,

‘Wang và các cộng sự đã Khảo sát nhiề mudi bromide khác nhau, và cho thấy ring,

potassium bromide (So đỗ 15) là muối cho hiệu suất cao và én định nhất [56] (99), (107), Bén cạnh đó, yếu tổ dung mỗi cũng được xem xét và tiễn hành nghiên cửu

“Theo báo cáo của Narender năm 2000 và Krishna Mohan năm 2004, dung môi tốt nhất cho loại phản ứng oxybromination là acede acid [56], [102] R

O HZSM5, AcOH HESS ACON QC

Sr HO, 30%, RT 2h be

Sơ đồ 15: Phân img bromo héa một số hợp chất thom với các tác nh zeolite HZSM-S, KBr, HO, dung môi AcOH

Cũng trong nim 2020, Wang va cộng sự đã công bổ nghiên cứu phản ứng thé monobromo vô vòng thơm của dẫn xuất phenol bằng tác nhân KRr/ZnAl-BrOr (Sơ:

đồ 16), kết quả nghiên cứu cho thấy phản ứng cho hiệu suất monobromo hoá cao hơn Khi phenol mang nhiễu nhóm thể khác nhau [108]

ZnALBrOy Ker fr

Sơ đỗ 1ó: Phản ứng monobromo hoá phenol bằng tác nhân KBr/ZnAI-BrO;

13 "Phân ứng halogen hóa trên flavone

Nhiều nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất halogen hoá có hoạt tính cao hơn so với flavonoid ban dau[ 16-118}