TỔNG QUAN
Bệnh lý đa u tủy xương
1.1.1 Định nghĩa, tiêu chuẩn chẩn đoán và giai đoạn bệnh Đa u tủy xương (multiple myeloma) là bệnh lý tăng sinh ác tính của các tế bào dòng plasmo (tương bào) trong tủy xương với những đặc trưng bệnh lý bao gồm: hủy xương, tăng sinh ác tính dòng plasmo trong tủy xương, xuất hiện các protein đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu [1]
Theo Hướng dẫn Thực hành lâm sàng của EHA-ESMO, người bệnh được chẩn đoán đa u tủy xương khi có cả hai tiêu chuẩn sau: [6, 23]
1) Tế bào dòng plasmo trong tủy xương ≥ 10% hoặc sinh thiết chứng minh có u tế bào dòng plasmo ngoài tủy hoặc xương
2) Có 1 hay nhiều biểu hiện của đa u tủy xương :
- Có bằng chứng tổn thương cơ quan là hậu quả do rối loạn tăng sinh tế bào dòng plasmo :
+ Tăng calci máu : calci huyết thanh cao hơn giới hạn cao của bình thường > 0,25 mmol/l (> 1mg/dl) hoặc 2,75 mmol/l (>11mg/dl)
+ Suy thận : Creatinin huyết thanh > 177àmol/l (>2 mg/dl) hoặc độ thanh thải creatinin < 40ml/phút
+ Thiếu máu : hemoglobin giảm > 20g/l dưới mức giới hạn thấp bình thường hoặc hemoglobin < 100g/l
+ Tổn thương xương : có 1 hay nhiều tổn thương tiêu xương trên Xq xương sọ, CT scanner hay PET-CT
- Tế bào dòng plasmo trong tủy xương ≥ 60%
- Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do bệnh lý/không bệnh lý trong huyết thanh ≥ 100 (nồng độ chuỗi nhẹ tự do bệnh lý ≥ 100mg/L)
- Có > 1 ổ tổn thương trên MRI với kích thước ≥ 5mm
Trong các tiêu chuẩn trên, tổn thương tiêu xương hay ổ tiêu xương được coi là một tiêu chuẩn quan trọng nhất để chẩn đoán phân biệt đa u tủy xương [6] Tiêu xương được định nghĩa là tình trạng mất toàn bộ cấu trúc một vùng của xương [3] Ổ tiêu xương có thể ở đầu hay thân xương, trong tủy hay ở vỏ xương Trên phim chụp X-quang, có thể chỉ thấy một ổ tiêu xương lẻ loi hoặc nhiều ổ U ở đa u tủy xương thường có giới hạn khá rõ, không có phản ứng của cấu trúc xương ở xung quanh Đó là những hình khuyết xương tròn, bờ đều, không có phản ứng dày xương ở lân cận Nếu nhiều ổ, có thể quy tụ lại thành vùng khuyết lớn [4] Hình 1.1 là hình ảnh chụp X-quang của các ổ tổn thương tiêu thương trên lâm sàng [44]
Hình 1.1 Hình ảnh chụp Xquang của các ổ tổn thương tiêu xương trên lâm sàng
(A.Cột sống thắt lưng (cắt ngang), B Cột sống thắt lưng (cắt dọc), C Xương sọ) Bệnh lý đa u tủy xương gồm 3 giai đoạn được đánh giá thông qua hệ thống Revised International Staging System (R - ISS) với 4 yếu tố chính [38]:
Albumin là một loại protein do gan sản xuất, đóng vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ sức đề kháng, xây dựng và sửa chữa các mô cơ Vì vậy, nồng độ albumin trong máu là một chỉ số thiết yếu phản ánh sức khỏe tổng thể của cơ thể.
- Số lượng microglobulin beta-2 trong huyết thanh: microglobulin là một loại protein do tế bào u tủy sản sinh ra Chỉ số protein này cao cho thấy đa u tủy xương giai đoạn tiến triển
- Lượng lactate dehydrogenase (LDH) trong máu : LDH là một loại enzyme trong các mô Chỉ số enzyme này cao cho thấy mô tổn thương
- Bất thường gen ung thư đặc hiệu (di truyền học tế bào) : biến đổi nhiễm sắc thể nhất định, như mất một đoạn nhiễm sắc thể số 17, tương ứng với tiên lượng bệnh kém hơn
Dựa vào các yếu tố trên, theo hệ thống R - ISS, đa u tủy xương được phân thành
- Giai đoạn 1 – microglobulin beta 2 huyết thanh dưới 3,5mg/l, chỉ số albumin từ 3,5 g/dl hoặc hơn, di truyền học tế bào được xếp vào “không phải nguy cơ cao” và chỉ số LDH bình thường
- Giai đoạn 2 – microglobulin beta 2 huyết thanh ở giữa 3,5mg/l và 5,5mg/l hoặc chỉ số albumin dưới 3,5 g/dl
- Giai đoạn 3 – microglobulin beta 2 huyết thanh từ 5,5mg/l hoặc hơn và di truyền học tế bào được xếp vào “nguy cơ cao” hoặc chỉ số LDH cao
1.1.2 Biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương
Trong quá trình tiến triển của bệnh đa u tủy xương, các tổn thương tiêu xương xuất hiện, không bao giờ tự lành kể cả tình trạng bệnh có thuyên giảm mà chúng dẫn đến các biến cố như: gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống, các trường hợp cần bức xạ đến xương hoặc phẫu thuật xương [27, 30, 42]
Gãy xương bệnh lý là tình trạng gãy xương tại những vị trí đã có tổn thương xương từ trước không do sang chấn hoặc sang chấn rất nhẹ Các xương bị gãy thường là xương sườn, xương ức (gây biến dạng lồng ngực) Trong một số ít trường hợp, các xương đòn, xương chậu hay xương dài bị gãy [9]
Chèn ép tủy sống trong bệnh lý đa u tủy xương xảy ra do tổn thương cột sống gây chèn ép rễ thần kinh hay sự xâm lấn trực tiếp tương bào ác tính vào tủy sống [9]
Xạ trị xương là phương pháp điều trị hiệu quả đối với các tổn thương xương đau hoặc nguy hiểm như ở đốt sống, tại vị trí gãy tự nhiên hoặc u xương Liều bức xạ thường được áp dụng là 5 gray để giảm đau cho bệnh nhân nặng và tối đa tới 30 gray để ngăn ngừa gãy xương.
Phẫu thuật xương là một trong những phương pháp điều trị bệnh lý đa u tủy xương, lấy bớt khối u tại cột sống trong những trường hợp có chèn ép thần kinh [9]
Các biến cố này được tổng hợp lại và định nghĩa là biến cố liên quan đến xương (SRE) ở bệnh nhân đa u tủy xương [30]
1.1.2.2 Nguyên nhân dẫn đến các biến cố liên quan đến xương
Xương được cấu tạo từ bốn loại tế bào chính: tế bào tạo xương, tế bào hủy xương, cốt bào và tế bào liên kết Tế bào tạo xương chịu trách nhiệm hình thành mô xương mới, trong khi tế bào hủy xương phá vỡ mô xương cũ Cốt bào duy trì cấu trúc xương, trong khi tế bào liên kết liên kết các tế bào xương với nhau Sự tương tác phối hợp của các tế bào này là cần thiết cho quá trình tái tạo mô xương, để duy trì sức khỏe và độ bền của xương theo thời gian.
Hình 1.2 Hình ảnh minh họa mối tương tác giữa các tế bào tham gia quá trình tái mô hình xương
Trong điều kiện bình thường, chức năng của tế bào hủy xương và tế bào tạo xương hoạt động song song với mức độ tương đương nhau để đảm bảo lượng xương bị đào thải bằng lượng xương mới thay vào Các tế bào mầm tạo xương sản xuất ra rất nhiều loại protein để liên kết với các thụ thể trên nguyên bào và tiền bào hủy xương Trong đó, tế bào mầm tạo xương sản sinh một protein có tên là receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL) Sau đó, RANKL sẽ liên kết với một thụ thể trên tiền bào hủy xương gọi là RANK và kích thích chúng chuyển hóa thành tế bào hủy xương hoàn chỉnh Ngoài ra, các tế bào mầm tạo xương còn sản sinh ra một protein khác có tên là osteoprotegerin (OPG), có khả năng cạnh tranh liên kết với RANKL, ngăn chặn tế bào hủy xương tương tác với RANK, do đó, OPG làm giảm số tế bào hủy xương trưởng thành Chính vì thế, sự cân đối giữa RANKL và OPG trong cơ thể sẽ quyết định lượng xương bị mất đi bao nhiêu [8]
Trong đa u tủy xương, tế bào dòng plasmo ác tính làm thay đổi vi môi trường tủy xương, dẫn đến thúc đẩy quá trình hủy xương xảy ra mạnh mẽ và gây ra biến cố liên quan đến xương Hình ảnh 1.3 mô tả quá trình dẫn đến các biến cố liên quan đến xương ở bệnh lý đa u tủy xương [26]
Hình 1.3 Hình ảnh mô tả quá trình dẫn đến biến cố liên quan đến xương ở bệnh lý đa u tủy xương
Hướng dẫn điều trị các biến cố liên quan đến xương
Hiện nay, thế giới đã có các hướng dẫn điều trị về biến cố liên quan đến xương trong đa u tủy xương của Hiệp hội Huyết học và Hiệp hội Ung thư Nội khoa Châu Âu (EHA-ESMO), Mạng lưới thông hiểu ung thư quốc gia tại Hoa Kỳ (NCCN), Hiệp hội Ung thư học lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO), Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế (IMWG) [16, 31, 52] Việt Nam chưa có hướng dẫn dự phòng và điều trị biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương Chi tiết hướng dẫn điều trị các biến cố liên quan đến xương được tổng hợp và trình bày trong bảng 1.1
Về đối tượng cần dùng thuốc để dự phòng biến cố liên quan đến xương, cả 4/4 hướng dẫn điều trị đều đồng thuận rằng cần khuyến cáo tất cả bệnh nhân đa u tủy xương có ít nhất một tổn thương tiêu xương điều trị bằng thuốc bất kể có biến cố liên quan đến xương hay không [16, 23, 31, 52] Trong đó, 2/4 hướng dẫn điều trị yêu cầu thêm bằng chứng là hình ảnh tổn thương tiêu xương trên phim chụp Xquang hoặc kết quả từ các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác có độ tin cậy tương đương hoặc cao hơn như MRI hay CT [16, 23] Về thuốc điều trị, 4/4 hướng dẫn điều trị nhất quán về việc sử dụng denosumab và bisphosphonate để dự phòng và điều trị biến cố liên quan đến xương [16, 23, 31, 52] Về liều dùng, 2/4 hướng dẫn điều trị khuyến cáo về liều dùng của thuốc Trong đó, pamidronic acid truyền tĩnh mạch 90mg trong ít nhất 2 giờ, zoledronic acid 4mg truyền tĩnh mạch ít nhất 15 phút mỗi 3 đến 4 tuần, denosumab 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần [16, 52] Về thời gian điều trị, 4/4 hướng dẫn khuyến cáo thời gian điều trị lên đến 2 năm và cần lưu ý khi dừng điều trị denosumab [16, 23, 31, 52] Theo hướng dẫn của EHA-ESMO, trong trường hợp bệnh nhân dừng điều trị denosumab, sau 6 – 9 tháng tính từ liều denosumab cuối cùng, cần truyền 1 liều zoledronic acid để dự phòng hiệu ứng dội ngược (rebound phenomenon) [23] Về các lưu ý khi dùng thuốc, cả 4/4 hướng dẫn đều nhất quán rằng denosumab được ưu tiên cho đối tượng bệnh nhân suy giảm chức năng thận [16, 23, 31, 52] 2/4 hướng dẫn điều trị khuyến cáo cần hiệu chỉnh liều khi dùng zoledronic acid với bệnh nhân suy giảm chức năng thận [16, 52]
Bảng 1.1 Hướng dẫn điều trị biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương trên thế giới
STT Tổ chức Liệu pháp dự phòng và điều trị biến cố liên quan đến xương Đối tượng sử dụng Liều dùng Thời gian điều trị Lưu ý
Hiệp hội Huyết học và Hiệp hội Ung thư Nội khoa Châu Âu
Bệnh nhân đa u tủy xương có ít nhất một tổn thương tiêu xương được đánh giá bằng hình ảnh X-quang
Hướng dẫn khuyến cáo dùng DEN và ZOL nhưng không đề cập đến liều dùng cụ thể ̶ Đối với bệnh nhân đáp ứng một phần, dùng ZOL trong hơn 2 năm ̶ Đối với bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần rất tốt, dùng ZOL 12 – 24 tháng ̶ Trong trường hợp bệnh nhân dừng DEN, sau 6 – 9 tháng, cần truyền 1 liều ZOL để dự phòng hiệu ứng dội ngược (rebound phenomenon) khi dừng thuốc ̶ Đối với bệnh nhân có hoại tử xương hàm, dừng DEN và bisphosphonate đến khi bác sĩ đánh giá rằng bệnh nhân đã khỏi hoại tử xương hàm ̶ Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin
< 30 ml/phút, khuyến cáo không dùng bisphosphonate mà sẽ sử dụng DEN
Bệnh nhân đa u tủy xương có tổn thương tiêu xương được khuyến cáo sử dụng DEN hoặc ZOL nhưng hướng dẫn không đề cập liều dùng cụ thể NCCN khuyến nghị tiếp tục sử dụng bisphosphonate hoặc DEN trong tối đa 2 năm Việc tiếp tục dùng thuốc sau 2 năm điều trị cần được quyết định từng trường hợp DEN được ưu tiên đối với bệnh nhân mắc bệnh thận.
STT Tổ chức Liệu pháp dự phòng và điều trị biến cố liên quan đến xương Đối tượng sử dụng Liều dùng Thời gian điều trị Lưu ý
Mạng lưới thông hiểu ung thư quốc gia tại Hoa Kỳ đánh giá dựa trên kết quả lâm sàng
Hiệp hội Ung thư học lâm sàng Hoa
Bệnh đa u tủy xương biểu hiện tổn thương tiêu xương hoặc gãy xương cột sống có thể chẩn đoán qua X-quang hay các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác (MRI hoặc CT Scan) Ngoài ra, bệnh cũng có thể biểu hiện qua tình trạng loãng xương khi đo mật độ khoáng xương, ngay cả khi không có tổn thương tiêu xương.
Hướng dẫn điều trị khuyến cáo 1 trong 3 thuốc sau: ̶ Pamidronic acid truyền tĩnh mạch 90mg trong ít nhất 2 giờ ̶ ZOL 4mg truyền tĩnh mạch ít nhất 15 phút mỗi 3 đến 4 tuần ̶ DEN 120mg mỗi 4 tuần ̶ ASCO khuyến nghị tiếp tục sử dụng bisphosphonate hoặc DEN trong tối đa 2 năm ̶ Không được dừng điều trị DEN một cách đột ngột ̶ Ưu tiên sử dụng DEN ở những bệnh nhân có chức năng thận bị tổn thương ̶ Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (độ thanh thải Creatinin từ 30 – 60ml/phút), cần giảm liều ZOL ̶ Đối với bệnh nhân suy thận (độ thanh thải Creatinin < 30ml/phút hoặc nồng độ creatinin huyết thanh >
3,0mg/dL), khuyến cáo điều trị bằng pamidronic acid 90mg trong 4-6 giờ
STT Tổ chức Liệu pháp dự phòng và điều trị biến cố liên quan đến xương Đối tượng sử dụng Liều dùng Thời gian điều trị Lưu ý
Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế
Bệnh nhân đa u tủy xương có ít nhất một tổn thương tiêu xương ̶ Bệnh nhân mắc đa u tủy xương có hoặc không có biến cố liên quan đến xương: ZOL 4mg truyền tĩnh mạch mỗi 3– 4 tuần trong 15 phút và pamidronic acid 30mg hoặc 90mg mỗi 3– 4 tuần trong 45 phút (đối với 30mg) hoặc 2 giờ (đối với 90mg) ̶ Bệnh nhân mắc đa u tủy xương mới được chẩn đoán hoặc những bệnh nhân đa u tủy xương tái phát: DEN 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần ̶ Zoledronic acid nên được dùng hàng tháng trong ít nhất 12 tháng Nếu, sau 12 tháng, bệnh nhân có đáp ứng một phần rất tốt hoặc hơn, khuyến cáo bác sĩ có thể cân nhắc giảm số lần dùng thuốc xuống mỗi 3 tháng, mỗi 6 tháng hoặc dừng thuốc ̶ DEN chỉ có thể dừng thuốc sau 24 tháng điều trị và bệnh nhân có đáp ứng một phần rất tốt ̶ Cần hiệu chỉnh liều bisphosphonate trong trường hợp suy thận ̶ Ưu tiên sử dụng DEN ở những bệnh nhân có chức năng thận bị tổn thương, tăng calci máu do đa u tủy xương, bệnh nhân thất bại với điều trị ZOL.
Các nhóm thuốc điều trị dự phòng biến cố liên quan đến xương
1.3.1 Bisphosphonate a Cơ chế tác dụng của bisphosphonate:
Bisphosphonate liên kết chặt chẽ với hydroxyapatite trong xương và răng, đồng thời liên kết chọn lọc với tế bào hủy xương, ức chế hoạt động của chúng Bên cạnh đó, bisphosphonate còn ức chế con đường tổng hợp mevalonate, thiếu hụt protein prenylat hóa, làm chết tế bào hủy xương theo chu kỳ.
Liều dùng bisphosphonate được khuyến cáo để dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh lý đa u tủy xương của zoledronic acid là 4mg, truyền tĩnh mạch, mỗi 3 –
4 tuần trong 15 phút [16, 52] Đối với pamidronic acid, liều dùng được khuyến cáo là 30mg hoặc 90mg, truyền tĩnh mạch, mỗi 3 – 4 tuần [16, 52] Ở các bệnh nhân mắc đa u tủy xương, sự lắng đọng protein đơn dòng tại cầu thận có thể gây ra tổn thương tổ chức lọc cầu thận, làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận dẫn đến suy thận [11] Khi điều trị bằng bisphosphonate, sự thải trừ của thuốc qua thận có thể làm nặng thêm mức độ tổn thương thận của bệnh nhân [37] Do đó, theo các hướng dẫn điều trị quốc tế, cần hiệu chỉnh liều bisphosphonate và theo dõi chức năng thận của bệnh nhân đa u tủy xương có độ thanh thải creatinin dưới 60ml/phút và không dùng zoledronic acid đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30ml/phút [16,
37, 52] c Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn của zoledronic acid được công bố trên tờ hướng dẫn sử dụng bao gồm buồn nôn, mệt mỏi, thiếu máu, đau xương, táo bón, sốt, nôn mửa, khó thở, độc tính trên thận, hạ calci máu và hoại tử xương hàm [37]
1.3.2 Denosumab a Cơ chế tác dụng của denosumab
Denosumab là một kháng thể đơn dòng người (IgG2) liên kết ái lực cao và đặc hiệu với RANKL, ngăn cản tương tác RANKL/RANK xảy ra, dẫn đến số lượng và chức năng tế bào hủy xương giảm, từ đó, giảm sự hấp thu xương và phá hủy xương gây ung thư [15] b Đường dùng và liều dùng
Liều dùng XGEVA (Denosumab) được khuyến cáo là 120mg, tiêm dưới da mỗi
4 tuần ở cánh tay, đùi trên và bụng [14, 15]
Denosumab chỉ bao gồm amino acid và carbohydrate như globulin miễn dịch tự nhiên nên không bị thải trừ qua các cơ chế chuyển hóa ở gan hay thận Chất chuyển hóa và thải trừ của denosumab được dự kiến sẽ đi theo con đường thải trừ globulin miễn dịch, dẫn đến sự thoái hóa thành các peptide nhỏ và các amino acid đơn lẻ Chính vì thế, mức độ suy thận không ảnh hưởng đến dược động học của denosumab, không cần hiệu chỉnh liều và không cần theo dõi chức năng thận khi dùng denosumab [14, 15] c Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn của denosumab nêu trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc bao gồm đau đầu, buồn nôn, đau lưng, hạ canxi huyết và hoại tử xương hàm Đáng chú ý, tình hình cấp phép liên quan đến chỉ định dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh lý đa u tủy xương trên thế giới và tại Việt Nam hiện vẫn chưa được cập nhật.
- Trên thế giới: o FDA: Xgeva (Denosumab) được chấp thuận lưu hành bởi FDA cho chỉ định dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân có khối u rắn lần đầu tiên vào năm 2010 Đến 05/01/2018, FDA chấp thuận Xgeva cho dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương tại Hoa Kỳ [15] o EMA: Xgeva (Denosumab) được cấp giấy phép lưu hành tại Châu Âu vào ngày 13/07/2011 cho chỉ định dự phòng biến cố liên quan đến xương ở người lớn có các khối u ác tính di căn đến xương [14]
Tại Việt Nam, denosumab được cấp giấy phép đăng ký lưu hành theo số đăng ký
001410249323 với tên biệt được là Xgeva, hàm lượng 120mg/1,7ml, dạng bào chế là dung dịch tiêm dưới da vào ngày 12/09/2023 cho chỉ định dự phòng biến cố liên quan tới xương ở người lớn có khối u ác tính tiến triển liên quan đến xương Giá bán buôn của Xgeva là 10.163.876 VNĐ cho hộp 1 lọ Tuy nhiên, thuốc vẫn chưa được đưa vào trong danh mục được Bảo hiểm Y tế chi trả và Việt Nam chưa có hướng dẫn điều trị riêng biệt về biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương nên việc sử dụng trên lâm sàng còn có nhiều hạn chế Chính vì thế, việc tổng hợp, hệ thống hóa các bằng chứng về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của denosumab cho chỉ định dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương trên thế giới là cần thiết, sẽ góp phần cung cấp thông tin và hỗ trợ quá trình ra quyết định của các cơ quan quản lý tại Việt Nam.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương
biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương
2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng của tổng quan hệ thống là các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đánh giá hiệu lực và an toàn của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương
Nghiên cứu được thực hiện dựa trên Hướng dẫn Tổng quan hệ thống các can thiệp của Tổ chức Cochrane [33] Bộ từ khóa xây dựng theo khung PICOS được trình bày cụ thể trong bảng dưới đây
Bảng 2.1 Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo PICOS
Bệnh nhân là người lớn (≥ 18 tuổi) có triệu chứng hoặc được chẩn đoán mắc đa u tủy xương
Can thiệp đang đánh giá Denosumab 120mg
Các can thiệp so sánh
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (Randomized Controlled Trial – RCT)
2.1.2.2 Phương pháp tìm kiếm tài liệu
- Phương pháp tìm kiếm được lựa chọn là trực tuyến
- Nguồn tài liệu: PubMed, Cochrane và ClinicalTrials
+ Câu lệnh tìm kiếm được xây dựng theo hướng dẫn của CADTH [20] Từ khóa tìm kiếm chi tiết được trình bày tại Phụ lục 1
+ Việc tiến hành tìm kiếm các nghiên cứu một cách hệ thống trên ba cơ sở dữ liệu hoàn tất vào ngày 30/10/2023 với các nhóm từ khóa được xây dựng theo khung PICOS
+ Hệ thống sẽ tự động cập nhật những bài báo mới qua email:
▪ Với cơ sở dữ liệu PubMed: sử dụng chức năng gửi về email theo từ khoá (Create alert), lựa chọn cài đặt hệ thống sẽ cập nhật hàng tuần đến ngày 30/10/2023
▪ Với cơ sở dữ liệu Cochrane: lưu giữ bộ từ khoá và cập nhật bằng cách tra cứu bộ từ khoá trong tuần mà email từ PubMed được gửi về, sử dụng bộ lọc để lọc các bài mới
▪ Với cơ sở dữ liệu Clinicaltrials: chưa có tính năng tự động cập nhật bài báo mới qua email
2.1.2.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ
Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nghiên cứu được trình bày chi tiết trong bảng dưới đây
Bảng 2.2 Tiêu chí lựa chọn và loại trừ
Tiêu chí lựa chọn Tiêu chí loại trừ
- Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng
- Đối tượng: quần thể bệnh nhân có triệu chứng hoặc được chẩn đoán mắc đa u tủy xương
- Nghiên cứu thực hiện so sánh
Denosumab với các can thiệp khác
- Nghiên cứu đánh giá một trong các thông số về hiệu lực và an toàn như sau:
+ Thông số về hiệu lực trong dự phòng
SRE: thời gian xuất hiện SRE đầu tiên trong nghiên cứu, thời gian xuất hiện SRE đầu tiên và tiếp theo trong nghiên cứu
+ Thông số về tính an toàn của thuốc như sau: tỷ lệ gặp biến cố bất lợi ở mọi mức độ, biến cố bất lợi từ độ 3 trở lên, biến cố bất lợi nghiêm trọng, độc tính trên thận, hoại tử xương hàm, hạ calci máu trong quá trình điều trị, Ngoài ra, nghiên cứu có thể đưa ra các thông số khác về hiệu lực và an toàn khác của phác đồ dự phòng SRE
- Không phải loại xuất bản mong muốn: loại bỏ báo cáo tổng quan, các bài bình luận, ý kiến chuyên gia, các báo cáo ca, hướng dẫn thực hành và các hướng dẫn, báo cáo hội nghị/ các đăng ký thử nghiệm lâm sàng chỉ có bản tóm tắt
- Ngôn ngữ không được viết bằng ngôn ngữ tiếng Anh
- Bản ghi không có báo cáo toàn văn
2.1.2.4 Đánh giá chất lượng nghiên cứu
Nghiên cứu sử dụng Bảng kiểm nguy cơ sai lệch RoB 2 để đánh giá tính thiên vị tiềm ẩn Đây là công cụ tiếp cận năm tiêu chí đánh giá nguy cơ sai lệch từ khâu phân ngẫu nhiên, can thiệp, mất dữ liệu, đo lường kết quả và lựa chọn kết quả báo cáo Từ các câu hỏi trong mỗi tiêu chí, thuật toán đưa ra đánh giá nguy cơ sai lệch ở mức "thấp", "đáng lo ngại" hoặc "cao" Đánh giá "thấp" khi cả năm tiêu chí đều đáp ứng đầy đủ, "đáng lo ngại" khi có một tiêu chí "đáng lo ngại", và "cao" khi có một tiêu chí "cao" hoặc nhiều tiêu chí "đáng lo ngại" có thể ảnh hưởng đến tính tin cậy của kết quả.
Ngoài ra, các thử nghiệm RCT còn được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT Bảng kiểm CONSORT bao gồm 25 tiêu chí là những thông tin cần thiết nên được đưa vào báo cáo RCT Với mỗi tiêu chí, thử nghiệm đáp ứng hoàn toàn được đánh giá là
Tiêu chuẩn đánh giá các nghiên cứu theo bảng kiểm CONSORT bao gồm 3 mức: "Có" (thỏa mãn tiêu chuẩn), "Một phần" (thỏa mãn một phần tiêu chuẩn) và "Không áp dụng" (tiêu chuẩn không được áp dụng trong nghiên cứu) Chất lượng cao nhất của một nghiên cứu đạt được khi đáp ứng đầy đủ cả 25 tiêu chuẩn trong bảng kiểm.
Các thông tin được trích xuất là:
- Thông tin về nghiên cứu: tác giả, năm công bố, mã số đăng ký thử nghiệm trên
Clinicaltrials, địa điểm thực hiện nghiên cứu, thuốc nghiên cứu, thuốc so sánh, cỡ mẫu, thời gian theo dõi, kết quả đầu ra, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân và đặc điểm chung của bệnh nhân (độ tuổi, giới tính, giai đoạn bệnh, tỷ lệ bệnh nhân mắc biến cố liên quan đến xương trước đó)
- Kết quả đánh giá hiệu lực:
+ Kết quả về hiệu lực chính của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương (primary outcome):
▪ Tiêu chí thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên trong nghiên cứu: thời gian từ khi bắt đầu phân ngẫu nhiên cho đến khi xảy ra biến cố liên quan đến xương đầu tiên trong nghiên cứu Nếu không có biến cố, thời gian sẽ được tính đến khi bệnh nhân hoàn tất lộ trình điều trị theo đề cương nghiên cứu + Kết quả về hiệu lực phụ bao gồm (secondary outcome):
▪ Thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên và tiếp theo trong nghiên cứu: thời gian tính từ khi bắt đầu phân ngẫu nhiên cho đến ngày xảy ra biến cố liên quan đến xương kế tiếp của một biến cố liên quan đến xương đã xảy ra trong nghiên cứu
▪ Thời gian sống sót toàn bộ (Overall survival - OS): thời gian được tính từ khi phân ngẫu nhiên đến khi tử vong
Thời gian sống sót không tiến triển bệnh (PFS) đánh giá hiệu quả điều trị ung thư bằng cách theo dõi thời gian từ khi bệnh nhân được phân ngẫu nhiên điều trị đến khi bệnh tiến triển hoặc tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào PFS là chỉ số quan trọng giúp đánh giá hiệu quả của các phương pháp điều trị mới và so sánh chúng với các phương pháp điều trị chuẩn.
- Thông tin về an toàn:
▪ Kết quả về an toàn chính (primary outcome): số ca mắc biến cố độc tính trên thận, hoại tử xương hàm và hạ calci máu
Kết quả về an toàn phụ (secondary outcome) bao gồm số ca mắc biến cố bất lợi ở mọi mức độ, biến cố bất lợi nghiêm trọng, biến cố từ độ 3 trở lên và các biến cố bất lợi phổ biến khác trong quá trình điều trị Những thông tin này giúp đánh giá mức độ an toàn và dung nạp của thuốc điều trị.
2.1.2.6 Phương pháp giải quyết mâu thuẫn trong quá trình lựa chọn nghiên cứu:
Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương
biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương
2.2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng của tổng quan hệ thống là các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương
Nghiên cứu được thực hiện dựa trên Hướng dẫn Tổng quan hệ thống các can thiệp của Tổ chức Cochrane [33] Bộ từ khóa xây dựng theo khung PICOS được trình bày cụ thể trong bảng dưới đây
Bảng 2.3 Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo PICOS
Bệnh nhân là người lớn (≥ 18 tuổi) có triệu chứng hoặc được chẩn đoán mắc đa u tủy xương
Can thiệp đang đánh giá Denosumab 120mg
Các can thiệp so sánh
Nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả (Cost – effectiveness analysis – CEA)
2.2.2.2 Phương pháp tìm kiếm tài liệu
- Phương pháp tìm kiếm được lựa chọn là trực tuyến
- Nguồn tài liệu: PubMed, Cochrane
+ Từ khóa tìm kiếm chi tiết được trình bày tại Phụ lục 2
+ Việc tiến hành tìm kiếm các nghiên cứu một cách hệ thống trên ba cơ sở dữ liệu hoàn tất vào ngày 30/10/2023 với các nhóm từ khóa được xây dựng theo khung PICOS
+ Hệ thống sẽ tự động cập nhật những bài báo mới qua email:
▪ Với cơ sở dữ liệu PubMed: sử dụng chức năng gửi về email theo từ khoá (Create alert), lựa chọn cài đặt hệ thống sẽ cập nhật hàng tuần đến ngày 30/10/2023
▪ Với cơ sở dữ liệu Cochrane: lưu giữ bộ từ khoá và cập nhật bằng cách tra cứu bộ từ khoá trong tuần mà email từ PubMed được gửi về, sử dụng bộ lọc để lọc các bài mới
2.2.2.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ
Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nghiên cứu được trình bày chi tiết trong bảng dưới đây
Bảng 2.4 Tiêu chí lựa chọn và loại trừ
Tiêu chí lựa chọn Tiêu chí loại trừ
- Đối tượng: quần thể bệnh nhân có triệu chứng hoặc được chẩn đoán mắc đa u tủy xương
- Nghiên cứu thực hiện so sánh denosumab với các can thiệp khác
- Loại thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu kinh tế dược đánh giá chi phí
– hiệu quả thuốc có cung cấp dữ liệu về chi phí, hiệu quả, chỉ số
Loại ấn phẩm không mong muốn bao gồm các báo cáo tổng quan, báo cáo ca, hướng dẫn thực hành, ý kiến chuyên gia, nghiên cứu lâm sàng Những ấn phẩm này chỉ mang tính đánh giá chi phí và không cung cấp thông tin toàn diện về can thiệp hoặc liệu pháp.
- Ngôn ngữ khác tiếng Anh
- Bản ghi không có báo cáo toàn văn
2.2.2.4 Đánh giá chất lượng nghiên cứu
Các nghiên cứu được đánh giá chất lượng thông qua bảng kiểm CHEERS Bảng kiểm CHEERS bao gồm 28 tiêu chí Bộ công cụ này mô tả rất cụ thể hầu hết các nội dung theo thứ tự yêu cầu khi trình bày một báo cáo kinh tế dược Với mỗi tiêu chí, nghiên cứu đáp ứng hoàn toàn được đánh giá là “Có”, tiêu chí không đáp ứng được đánh giá là “Không”, tiêu chí đáp ứng một trong các yêu cầu đề ra được đánh giá là “Một phần” và với tiêu chí không áp dụng trong nghiên cứu thì được đánh giá là “Không áp dụng” Chất lượng nghiên cứu cao nhất cho bảng kiểm CHEERS là khi đáp ứng đầy đủ
Các thông tin được trích xuất là:
- Thông tin chung của bài báo: bao gồm tiêu đề, năm xuất bản, tên tác giả chính
- Thông tin cụ thể đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm của các thuốc so sánh, thuốc đánh giá
- Thông tin về phương pháp nghiên cứu: quan điểm chi trả, mô hình, khung thời gian, chu kỳ, năm quy đổi giá trị chi phí, tỷ lệ chiết khấu, ngưỡng sẵn sàng chi trả, dữ liệu về hiệu quả của thuốc, dữ liệu về chi phí
- Thông tin về kết quả nghiên cứu: Tỷ số chi phí – hiệu quả gia tăng (Incremental
Cost – Effectiveness Ratio - ICER), số năm sống được điều chỉnh theo chất lượng (Quality-adjusted life year - QALY), chi phí-hiệu quả, kết quả phân tích độ nhạy, phân tích bối cảnh
- Thông tin khác: tài trợ, mâu thuẫn lợi ích
2.2.2.6 Phương pháp giải quyết mâu thuẫn trong quá trình lựa chọn nghiên cứu:
Theo Hướng dẫn Tổng quan hệ thống các can thiệp của Tổ chức Cochrane, cần ít nhất 2 thành viên tạo thành nhóm nghiên cứu để thực hiện đề tài tổng quan hệ thống [33] Do đó, ngoài thành viên chính (T.H.L), tất cả bản ghi thu được từ bước tìm kiếm tài liệu sẽ được rà soát thêm bởi một thành viên độc lập khác trong nhóm Đầu tiên, mỗi thành viên rà soát một cách độc lập tiêu đề và bản tóm tắt của các báo cáo để loại bỏ những bản ghi không phù hợp dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thống nhất từ trước Sau đó, các thành viên tiếp tục rà soát độc lập các bản toàn văn Tiếp theo, việc lựa chọn và loại bỏ các báo cáo được quyết định dựa trên nguyên tắc đồng thuận giữa 2 thành viên Bất kì sự khác biệt nào sẽ được giải quyết bằng thảo luận lại hoặc hỏi ý kiến của giáo viên hướng dẫn cho đến khi đi đến thống nhất Các bài báo thỏa mãn đầy đủ tất cả tiêu chuẩn lựa chọn trong bảng 2.4 sẽ được đưa vào bước tiếp theo - đánh giá chất lượng
2.2.2.7 Phương pháp xử lý số liệu
Căn cứ vào nội dung trích xuất đã được nêu rõ trong mục 2.2.2.5, thành viên chính trong nhóm nghiên cứu sẽ rà soát lại số liệu và tiến hành nhập số liệu vào bảng Trong quá trình trích xuất số liệu, bất kỳ nghi ngờ nào về số liệu trong nghiên cứu cần được xem xét lại và thảo luận với giáo viên hướng dẫn để đưa ra phương án xử lý số liệu hiệu quả nhất
Theo quyết định 1315/QĐ-BYT năm 2024 về “Hướng dẫn chuẩn bị báo cáo tổng quan hệ thống các đánh giá kinh tế dược” của Bộ Y tế, cần tiến hành chuẩn hóa tất cả dữ liệu trong báo cáo tổng quan hệ thống các đánh giá kinh tế dược Hình thức chuẩn hóa dữ liệu nhóm nghiên cứu lựa chọn là hình thức chuẩn hóa theo giá trị [2] Chi tiết cách thức chuẩn hóa dữ liệu trong nghiên cứu tổng quan được trình bày dưới đây: Đối với dữ liệu về chi phí, thống nhất quy đổi về sức mua tương đương (Purchasing Power Parity - PPP) của năm nghiên cứu theo công thức sau:
PPP năm nghiên cứu = tiền tệ quốc gia nghiên cứu / chỉ số chuyển đổi PPP (PPP conversion factor) của quốc gia nghiên cứu (theo năm nghiên cứu) Đối với dữ liệu về ICER, cần thực hiện tính tỷ lệ ICER/GDP2022 theo các bước xử lý số liệu sau:
- Bước 1: Quy đổi ICER của năm nghiên cứu về PPP của năm nghiên cứu theo công thức sau:
ICERnăm nghiên cứu = ICER quốc gia nghiên cứu * chỉ số chuyển đổi PPP của quốc gia nghiên cứu (theo năm nghiên cứu)
- Bước 2: Tính tỷ lệ ICER/ GDP năm nghiên cứu với GDP của mỗi quốc gia
- Bước 3: Quy đổi ICER/GDP năm thực hiện nghiên cứu về ICER/GDP2022 theo công thức sau với CPI là chỉ số giá tiêu dùng:
ICER/GDP2022 = ICER/GDPnăm nghiên cứu * CPI2022/CPInăm nghiên cứu
Tất cả các chỉ số trong nghiên cứu được lấy từ dữ liệu ngân hàng thế giới (The World Bank)
Sau khi số liệu về chi phí được chuẩn hóa theo đơn vị tiền tệ quốc tế, thực hiện so sánh dữ liệu về chi phí mua thuốc, sử dụng thuốc, điều trị biến cố liên quan đến xương và điều trị biến cố bất lợi giữa các nghiên cứu So sánh giá trị ICER với GDP bình quân đầu người năm 2022 và ngưỡng chi trả trong nghiên cứu để đánh giá chi phí - hiệu quả của thuốc Các yếu tố ảnh hưởng đến chi phí thuốc tại các quốc gia như GDP bình quân đầu người, quan điểm chi trả cần đưa vào bàn luận.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN
Kết quả nghiên cứu
3.1.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương
Tìm kiếm trên 3 cơ sở dữ liệu PubMed, Cochrane, ClinicalTrials thu được 123 báo cáo từ PubMed và nghiên cứu đăng ký trên ClinicalTrials Sau khi loại trừ các báo cáo trùng lặp trên PubMed và Cochrane, 89 báo cáo được sàng lọc tiêu đề và tóm tắt Dựa vào các tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ đã được định nghĩa trước, chúng tôi tìm được 3 bài báo đưa vào tổng quan dựa trên 2 thử nghiệm then chốt đã đăng ký trên Clinicaltrials với mã NCT00330759 và NCT01345019
Kết quả tìm kiếm được trình bày theo sơ đồ PRISMA trong hình 3.1
Hình 3.1 Sơ đồ PRISMA tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của đa u tủy xương 3.1.1.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu
Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng các nghiên cứu bằng bảng kiểm RoB 2 được báo cáo tại Phụ lục 3 Tất cả nghiên cứu đều có nguy cơ sai số thấp ở cả 5 tiêu chí
Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng của từng nghiên cứu bằng bảng kiểm CONSORT được trình bày ở Phụ lục 4 Các bài báo đạt được từ 22 tiêu chí đến 22,5 tiêu chí Nghiên cứu NCT00330759 đạt 22 tiêu chí và nghiên cứu NCT01345019 22,5 đạt tiêu chí Tiêu chí “Phân tích phụ trợ” không áp dụng ở cả hai nghiên cứu Tiêu chí
“Hạn chế của nghiên cứu” là “Không” ở NCT00330759 và “Một phần” ở NCT01345019 Tiêu chí "Đề cương nghiên cứu" là “Không” ở cả hai nghiên cứu
3.1.1.3 Đặc điểm của các nghiên cứu
Về đặc điểm chung của nghiên cứu, Đặc điểm chung của các nghiên cứu được lựa chọn vào tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn được trình bày chi tiết trong bảng 3.1
Về thiết kế nghiên cứu, tất cả các nghiên cứu đều là các thử nghiệm lâm sàng, mù đôi, ngẫu nhiên, song song và có đối chứng [28, 40, 41]
Về các thuốc được dùng trong nghiên cứu, cả ba bài báo dùng thuốc trong nghiên cứu tương tự nhau [28, 40, 41] Bệnh nhân được tiêm dưới da denosumab 120mg mỗi 4 tuần hoặc truyền tĩnh mạch zoledronic acid 4mg mỗi 4 tuần Liều zoledronic acid cần phải được hiệu chỉnh tùy theo chức năng thận Dựa theo tờ hướng dẫn sử dụng của zoledronic acid, bệnh nhân khi bắt đầu dùng zoledronic acid cần phải xác định nồng độ creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin (Creatinine Clearance - CLcr) CLcr được tính toán từ nồng độ creatinin huyết thanh dựa trên công thức Cockcroft-Gault như sau:
Clcr (ml/phút) = Thể trọng (kg) x (140 − số tuổi)
72 x creatinine huyết thanh (μmol/L) Tất cả bệnh nhân đã có suy thận nhẹ đến trung bình với CLcr 30 - 60 mL/phút có thể dùng mức liều zoledronic acid như sau [37]:
Bảng 3.1 Bảng hiệu chỉnh liều zoledronic acid theo nồng độ creatinin huyết thanh
CL cr ở mức cơ bản (mL/phút) Liều khuyến cáo
Nghiên cứu của Raje N và cộng sự (2018) có cỡ mẫu phân tích lớn nhất với 1718 bệnh nhân, trong khi phân tích dưới nhóm của Raje N và cộng sự (2016) có cỡ mẫu phân tích nhỏ nhất.
Về địa điểm thực hiện nghiên cứu, 2/3 bài báo thực hiện tại đa quốc gia [40, 41] Huang S Y (2020) nghiên cứu trên quần thể người châu Á [28]
Về thời gian theo dõi, cả 3 bài báo đều báo cáo thời gian tiến hành nghiên cứu 2/3 bài báo có thời gian theo dõi là 50,07 tháng [28, 40] 1/3 bài báo có thời gian theo dõi bệnh là 34 tháng [41]
Về kết quả đầu ra, cả 3 bài báo đều báo cáo kết quả về thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên trong nghiên cứu [28, 40, 41] 2/3 bài báo báo cáo kết quả về thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên và tiếp theo và thời gian sống sót toàn bộ [40, 41] 2/3 bài báo báo cáo kết quả về thời gian sống sót không tiến triển bệnh, kết quả về tính an toàn của thuốc bao gồm tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi ở mọi mức độ, biến cố từ độ 3 trở lên, độc tính trên thận, hoại tử xương hàm, hạ calci máu [28, 40]
Bảng 3.2 Đặc điểm chung của các báo cáo được đưa vào tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn STT Mã số đăng ký thử nghiệm
Mù đôi, ngẫu nhiên, song song, có đối chứng
ZOL 4mg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần
DEN 120 mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần
34 tháng - Thời gian xuất hiện SRE đầu tiên trong nghiên cứu
- Thời gian giữa SRE đầu tiên và tiếp theo trong nghiên cứu
- Thời gian sống sót toàn bộ
Mù đôi, ngẫu nhiên, song song, có đối chứng
DEN 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần
ZOL 4 mg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần
- Thời gian xuất hiện SRE đầu tiên trong nghiên cứu
- Thời gian giữa SRE đầu tiên và tiếp theo trong nghiên cứu
- Thời gian sống sót toàn bộ
- Thời gian sống sót không tiến triển bệnh
- Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi ở mọi mức độ, biến cố từ độ 3 trở lên, độc tính trên thận, hoại tử xương hàm, hạ calci máu trong quá trình điều trị
STT Mã số đăng ký thử nghiệm
Mù đôi, ngẫu nhiên, song song, có đối chứng
DEN 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần
ZOL 4 mg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần
- Thời gian xuất hiện SRE đầu tiên trong nghiên cứu
- Thời gian sống sót không tiến triển bệnh
- Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi ở mọi mức độ, biến cố từ độ 3 trở lên, độc tính trên thận, hoại tử xương hàm, hạ calci máu trong quá trình điều trị
Về tiêu chuẩn lựa chọn và đặc điểm của đối tượng tham gia nghiên cứu,
Cả ba bài báo đều có các đặc điểm chung về tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh và đặc điểm người bệnh tham gia nghiên cứu Thông tin về tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh và đặc điểm người bệnh được trình bày trong bảng 3.3
Về tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh,
Quần thể trong cả ba bài báo đều là người bệnh trưởng thành mới được chẩn đoán đa u tủy xương và có ít nhất một tổn thương tiêu xương được ghi nhận dựa trên hình ảnh X-quang hoặc CT hoặc MRI Quần thể trong cả ba bài báo đều có điểm Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) từ 0 - 2 Thang điểm ECOG được các nhà nghiên cứu sử dụng để đánh giá khả năng tự chăm sóc bản thân và khả năng hoạt động của bệnh nhân ung thư trong các hoạt động hàng ngày Điểm ECOG = 0 tức là bệnh nhân hoàn toàn năng động, có thể thực hiện tất cả các hoạt động như trước khi mắc bệnh mà không bị hạn chế Điểm ECOG = 2 chứng tỏ ít nhất bệnh nhân có thể đi lại được và có khả năng tự chăm sóc nhưng không thể thực hiện bất kỳ hoạt động công việc nào; đi lại được trong hơn 50% thời gian thức tỉnh [18] Quần thể trong cả ba bài báo đều có độ thanh thải creatinin ít nhất 30mL/phút để đảm bảo bệnh nhân sử dụng được zoledronic acid theo hướng dẫn điều trị của EHA-ESMO và tờ hướng dẫn sử dụng thuốc [23, 37] Về tiền sử điều trị, quần thể trong cả ba bài báo đều chưa từng truyền tĩnh mạch bisphosphonate và chưa từng có tiền sử phẫu thuật khoang miệng Bệnh nhân có phẫu thuật khoang miệng trước đó phải loại trừ khỏi nghiên cứu do zoledronic acid có tác dụng phụ hiếm gặp trên xương hàm, gây ra hoại tử xương hàm [35]
Về đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu,
Về độ tuổi, cả 3 bài báo đều có độ tuổi trung bình của bệnh nhân tham gia nghiên cứu rơi vào khoảng từ 61 đến 63 tuổi Trong đó, độ tuổi trung bình trong báo cáo của Huang S Y và cộng sự (2020) là thấp nhất, 61 tuổi [28] Về tỷ lệ nam nữ, cả 3 bài báo đều có tỷ lệ bệnh nhân nam cao hơn nữ, với tỷ lệ nam giới trung bình là 56,38% [28, 40, 41] Về số lượng bệnh nhân ở từng giai đoạn bệnh, cả 3 bài báo đều báo cáo số lượng bệnh nhân ở từng giai đoạn bệnh đánh giá dựa trên thang điểm R- ISS Bài báo của Raje
N và cộng sự (2016) có số lượng bệnh nhân ở giai đoạn III cao nhất trong nghiên cứu (56% và 60% ở hai nhóm điều trị) [41] Trong khi đó, bài báo của Raje N và cộng sự (2018) có số lượng bệnh nhân ở giai đoạn II cao nhất (36% và 38% ở hai nhóm điều trị) [40] Về tiền sử mắc biến cố liên quan đến xương, cả 3 nghiên cứu đều bao gồm bệnh nhân có biến cố liên quan đến xương (dao động từ 50% – 67%) và chưa có biến cố liên quan đến xương trước can thiệp (dao động từ 33 – 50%).
Bảng 3.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu STT Mã NCT Tác giả (năm)
Tiêu chí lựa chọn bệnh nhân
Cỡ mẫu Đặc điểm bệnh nhân được báo cáo
Bệnh nhân được chẩn đoán mới mắc bệnh đa u tủy xương với ít nhất một tổn thương tiêu xương được phát hiện trên hình ảnh X-quang, CT hoặc MRI.
- Bệnh nhân có điểm ECOG từ 0 đến 2
- Bệnh nhân tham gia nghiên cứu cần có độ thanh
- Độ tuổi trung bình: 62 tuổi
- Giai đoạn bệnh theo ISS:
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó:
50% (số liệu lấy từ nghiên cứu gốc trên quần thể đa u tủy xương và ung thư tạng đặc: NCT00330759)
- Độ tuổi trung bình: 63 tuổi
- Giai đoạn bệnh theo ISS:
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó: 50% (số liệu lấy từ nghiên cứu gốc trên quần thể đa u tủy xương và ung thư tạng đặc: NCT00330759)
- Độ tuổi trung bình: 63 tuổi
- Giai đoạn bệnh theo ISS:
+ Chưa đủ thông tin để xác định: 2%
- Độ tuổi trung bình: 63 tuổi
- Giai đoạn bệnh theo ISS:
+ Chưa đủ thông tin để xác định: 3%
STT Mã NCT Tác giả (năm)
Tiêu chí lựa chọn bệnh nhân
Cỡ mẫu Đặc điểm bệnh nhân được báo cáo
Denosumab Zoledronic acid thải creatinin ít nhất 30mL/phút
- Loại trừ bệnh nhân đã từng truyền tĩnh mạch hơn một liều bisphosphonate trước đó và có tiền sử phẫu thuật khoang miệng
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó:
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó: 67%
- Độ tuổi trung bình: 61 tuổi
- Giai đoạn bệnh theo R-ISS:
+ Chưa đủ thông tin để xác định: 0,9%
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó:
- Độ tuổi trung bình: 61 tuổi
- Giai đoạn bệnh theo R-ISS: + Giai đoạn I: 33,3%
- Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó: 75,3%
Bàn luận
3.2.1 Tổng quan về hiệu lực, tính an toàn của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương
Về số lượng và chất lượng của các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống
Kết quả tìm kiếm và sàng lọc từ ba nguồn cơ sở dữ liệu điện tử là PubMed, Cochrane và Clinicaltrials ghi nhận được 3 bài báo thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ (dữ liệu tính đến ngày 30/10/2023)
Về chất lượng nghiên cứu, cả hai thử nghiệm lâm sàng đều có nguy cơ sai số thấp khi đánh giá bằng RoB 2 và đều đạt ít nhất 22/25 tiêu chí khi đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT
Về đặc điểm của các nghiên cứu và đối tượng nghiên cứu
Các nghiên cứu đều là các thử nghiệm lâm sàng, mù đôi, ngẫu nhiên, song song, có đối chứng
Tất cả các nghiên cứu đều so sánh denosumab với zoledronic acid, với mức liều của denosumab là 120mg mỗi 4 tuần và zoledronic acid 4mg mỗi 4 tuần, tương đồng với mức liều được khuyến cáo trong các tờ hướng dẫn sử dụng thuốc được cấp phép tại Hoa Kỳ và châu Âu [14, 15]
Tiêu chí lựa chọn bệnh nhân tham gia nghiên cứu dựa trên chẩn đoán đa u tủy xương mới, có tổn thương tiêu xương trên X-quang, CT hoặc MRI, có chức năng cơ quan đầy đủ, điểm trạng thái hoạt động ECOG từ 0 đến 2, độ thanh thải creatinin ít nhất 30mL/phút Việc tuân thủ các tiêu chuẩn này đảm bảo tính đồng nhất của bệnh nhân tham gia nghiên cứu, đồng thời hướng đến mục tiêu điều trị là giảm tiến triển tổn thương tiêu xương và ngăn ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương.
Về phân tích kết quả, đối với dữ liệu về hiệu lực điều trị trên quần thể đa u tủy xương, cả hai thử nghiệm NCT00330759 và NCT01345019 đều phân tích theo dự định điều trị, nghĩa là dữ liệu của tất cả các bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu đều được đưa vào phân tích hiệu lực điều trị của denosumab kể cả trường hợp có bệnh nhân không hoàn thành đề cương nghiên cứu Đối với dữ liệu về an toàn trên quần thể đa u tủy xương, thử nghiệm NCT01345019 phân tích dựa vào đề cương, nghĩa là chỉ phân tích những bệnh nhân đã hoàn thành can thiệp đề cương Sự khác biệt này trong lựa chọn phương pháp phân tích đến từ đặc điểm của từng cách phân tích Cách phân tích dựa vào đề cương cho phép đánh giá chính xác độ an toàn thực của thuốc nghiên cứu mà không bị làm nhiễu bởi yếu tố không tuân thủ đề cương của bệnh nhân Trong khi đó, cách phân tích theo dự định điều trị sẽ ước tính chính xác hơn hiệu quả của thuốc nghiên cứu trên quần thể chung kể cả một số bệnh nhân có thể không tuân thủ đúng quy trình điều trị [5]
Về hiệu lực điều trị
Các nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả tương đương giữa denosumab và zoledronic acid trong việc ngăn ngừa biến cố liên quan đến xương Cả hai loại thuốc đều có thời gian xuất hiện biến cố xương đầu tiên tương đương nhau Nghiên cứu của Raje N (2018) cho thấy denosumab có hiệu quả cao hơn trong việc giảm nguy cơ biến cố xương đầu tiên (HR = 0,66; 95% CI 0,44 – 0,98; p = 0,039) so với zoledronic acid trong phân tích dưới nhóm sau 15 tháng.
Khi xét đến tiêu chí thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên và tiếp theo, cả 2 bài báo đều cho thấy denosumab và zoledronic acid tương đương trong việc trì hoãn thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên và tiếp theo trong nghiên cứu [40, 41] Tỷ suất nguy cơ xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên và tiếp theo trong các nghiên cứu là 1,21 (95% Cl, 0,86 – 1,71; p = 0,3) [41] và 1,01 (95%
Cl, 0,89 – 1,15; p = 0,84) [40] Khi xét đến tiêu chí thời gian sống sót toàn bộ, 2 bài báo đưa ra kết luận khác nhau về tỷ suất nguy cơ của OS giữa hai nhóm can thiệp với HRZOL-
DEN = 2,26 (95% Cl, 1,13 – 4,50; p = 0,014) [41] và HRDEN-ZOL = 0,90 (95% Cl, 0,70 – 1,16; p = 0,41) [40] Khi xét đến tiêu chí thời gian sống sót không tiến triển bệnh, nghiên cứu NCT01345019 có sự khác biệt giữa phân tích trên quần thể chung và trên quần thể người châu Á với HR = 0,82 (95% Cl, 0,68 – 0,99; p = 0,036) [40] và HR = 0,71 (95%
Cl, 0,39 – 1,28; p = 0,26) [28] Để có thể xem xét hiệu lực trong dự phòng biến cố liên quan đến xương của hai thuốc denosumab và zoledronic acid, yêu cầu các chỉ số đánh giá như thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên, thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên và tiếp theo là hợp lý Khi xét hai tiêu chí thời gian sống sót toàn bộ và sống sót không tiến triển bệnh, hai nghiên cứu NCT00330759 và NCT01345019 với thời gian theo dõi lần lượt là 34 và 50,07 tháng đã đưa ra các kết luận khác nhau về tiêu chí thời gian sống sót toàn bộ và sống sót không tiến triển bệnh Tuy nhiên, cả hai chỉ số này lại cần một khoảng thời gian rất dài để theo dõi và đánh giá, đặc biệt là đối với quần thể tham gia vào cả hai nghiên cứu chỉ mới được chẩn đoán đa u tủy xương Bên cạnh đó, các kết quả về sống sót không tiến triển bệnh chỉ được báo cáo ở thử nghiệm NCT01345019 Chính vì thế, trong tương lai cần thiết mở rộng các thử nghiệm lâm sàng hiện tại để có cái nhìn toàn diện hơn về hiệu lực điều trị của thuốc đối với cả hai tiêu chí thời gian sống sót toàn bộ và sống sót không tiến triển bệnh
Về tính an toàn của thuốc, bệnh nhân dùng denosumab sẽ gặp các biến cố bất lợi phổ biến nhất là tiêu chảy (603/1702), buồn nôn (555/1702), sốt (391/1702) [40] Phân tích trên quần thể chung chỉ ra tỷ lệ gặp biến cố bất lợi mọi mức độ, biến cố bất lợi từ độ 3 trở lên, biến cố bất lợi nghiêm trọng là tương đương giữa 2 nhóm điều trị bằng denosumab và zoledronic acid [28, 40] Trong các biến cố bất lợi phổ biến trong các nghiên cứu, tỷ lệ xuất hiện biến cố giảm lượng tiểu cầu ở nhóm sử dụng denosumab tương đương với nhóm sử dụng zoledronic acid trong nghiên cứu của Huang S Y (2020) nhưng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với zoledronic acid trong nghiên cứu của Raje N (2018) [28, 40] Thực tế, chưa có bằng chứng lâm sàng nào chứng minh denosumab làm tăng xuất hiện biến cố giảm lượng tiểu cầu ở bệnh nhân đa u tủy xương Chính vì thế, chưa thể đưa ra kết luận về tỷ lệ gặp biến cố giảm lượng tiểu cầu giữa hai nhóm điều trị
Dữ liệu về các biến cố bất lợi được đề cập trong mục khuyến cáo về tính an toàn trên các tờ hướng dẫn sử dụng như độc tính trên thận, hạ calci máu, hoại tử xương hàm đều được đưa vào phân tích trong các nghiên cứu [15, 37] Đối với độc tính trên thận, mặc dù quần thể tham gia đã loại trừ những bệnh nhân có chức năng thận dưới 30mL/phút để đảm bảo bệnh nhân sử dụng được zoledronic acid trong nghiên cứu nhưng tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính trên thận ở nhóm sử dụng zoledronic acid vẫn cao hơn nhóm sử dụng denosumab Kết quả này phù hợp với các báo cáo lâm sàng trước đó, tờ hướng dẫn sử dụng và khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị quốc tế [15, 16, 23, 31, 37, 52] Lý do là bởi zoledronic acid chuyển hóa và thải trừ qua thận Đối với bệnh nhân mắc đa u tủy xương, biến chứng trên thận thường xuyên xảy ra do sự lắng đọng protein đơn dòng tại cầu thận có thể gây ra tổn thương tổ chức lọc cầu thận, làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận dẫn đến suy thận [11] Sự thải trừ zoledronic acid qua thận có thể làm nặng thêm tình trạng tổn thương thận của bệnh nhân Trong khi đó, denosumab là kháng thể nên sẽ được thải trừ khỏi cơ thể thông qua quá trình thoái hóa thành các peptide và acid amin mà không thải trừ ở gan hay thận Do đó, denosumab được sử dụng điều trị biến cố liên quan đến xương cho cả những bệnh nhân đa u tủy xương có suy giảm chức năng thận theo hướng dẫn điều trị quốc tế và tờ hướng dẫn sử dụng [14, 15, 16, 23, 31, 52] Đối với biến cố liên quan đến hoại tử xương hàm, cả hai nghiên cứu cho thấy sự tương đồng giữa hai nhóm điều trị Cụ thể, tỷ số chênh giữa nhóm sử dụng denosumab và nhóm sử dụng zoledronic acid trong bài báo của Huang S Y (2020) là 1,28 (95% Cl, 0,39 – 4,19) [28], trong bài báo của Raje N (2018) là 1,48; 95% Cl, 0,87 – 2,51) [40] Đối với biến cố hạ calci máu, nhóm sử dụng denosumab có tỷ lệ gặp biến cố tương đương nhóm sử dụng zoledronic acid trong nghiên cứu của Huang S Y (2020) (OR, 1,01; 95% Cl, 0,49 – 2,09) [28] nhưng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với zoledronic acid trong nghiên cứu của Raje N (2018) (OR, 1,44; 95% Cl, 1,09 – 1,88) [40] Dựa trên các bằng chứng về lâm sàng, denosumab và zoledronic acid đều ngăn chặn hoạt động của các tế bào hủy xương, giảm quá trình tiêu xương và giảm giải phóng calci vào máu, từ đó dẫn đến hạ calci máu [13, 22] Tuy nhiên, cần thêm các nghiên cứu so sánh tỷ lệ hạ calci máu ở bệnh nhân đa u tủy xương dùng denosumab và zoledronic acid để có thể đưa ra kết luận chung về biến cố hạ calci máu
3.2.2 Tổng quan về chi phí – hiệu quả của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương
Về số lượng và chất lượng của các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống
Quá trình tìm kiếm và sàng lọc từ ba nguồn cơ sở dữ liệu điện tử bao gồm PubMed, Cochrane và Clinicaltrials đã xác định được 2 bài báo đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ (dữ liệu cập nhật đến ngày 30/10/2023).
Về chất lượng nghiên cứu, cả hai nghiên cứu đều đạt 26 tiêu chí khi đánh giá bằng bảng kiểm CHEERS
Tại 5 quốc gia, tổng chi phí điều trị của nhóm sử dụng denosumab cao hơn nhóm sử dụng zoledronic acid Tổng chi phí điều trị trong cả hai nghiên cứu được cấu thành từ chi phí mua thuốc, chi phí sử dụng thuốc, chi phí điều trị biến cố liên quan đến xương và chi phí điều trị biến cố bất lợi Riêng nghiên cứu tại Hoa Kỳ, tổng chi phí điều trị bao gồm cả chi phí điều trị đa u tủy xương [39, 51]
Xét về chi phí sử dụng thuốc, denosumab tiết kiệm chi phí và nguồn lực y tế so với zoledronic acid từ –$624,64 tại Italy đến –$4.963,79 tại Hy Lạp [39, 51] Nguyên nhân là do so với denosumab, chi phí sử dụng zoledronic acid bao gồm thêm chi phí theo dõi chức năng thận hoặc xét nghiệm độ thanh thải creatinin Ngoài ra, tại Hy Lạp, denosumab được phép tiêm tại các nhà thuốc cộng đồng nên chi phí này bằng 0 trên quan điểm của cơ quan chi trả [54]