trần hải linh tổng quan hệ thống về hiệu lực an toàn và chi phí hiệu quả của thuốc denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN HẢI LINH

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA THUỐC DENOSUMAB TRONG DỰ PHÒNG BIẾN CỐ LIÊN QUAN ĐẾN XƯƠNG

Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2024

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN HẢI LINH Mã sinh viên: 1901380

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA THUỐC DENOSUMAB TRONG DỰ PHÒNG BIẾN CỐ LIÊN QUAN ĐẾN XƯƠNG

Ở BỆNH NHÂN ĐA U TỦY XƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn: TS Phạm Nữ Hạnh Vân Nơi thực hiện:

Khoa Quản lý và Kinh tế Dược

HÀ NỘI – 2024

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp dược sĩ tại Khoa Quản lý và Kinh tế Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội, em đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ, động viên từ cô giáo, gia đình, anh chị và bạn bè

Trước hết, em xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Phạm Nữ Hạnh Vân - Phó trưởng khoa của khoa Quản lý và Kinh tế Dược, người đã trực tiếp hướng dẫn em

trong suốt thời gian em nghiên cứu và hoàn thiện khóa luận tại bộ môn Đối với em, cô không chỉ là giáo viên hướng dẫn mà còn là người truyền cảm hứng cho em Cô đã từng bước dẫn dắt em trên con đường nghiên cứu khoa học, tạo ra cơ hội để em có thể định hướng và phát triển bản thân ngày càng tốt hơn

Đồng thời, em xin phép gửi lời cảm ơn đến Khoa Quản lý và Kinh tế Dược và phòng Quản lý đào tạo đã cho em cơ hội thực hiện nghiên cứu tại khoa Đây là cơ hội

quý giá giúp em ứng dụng kiến thức đã học cũng như học hỏi thêm được nhiều kỹ năng nghiên cứu cần thiết

Bên cạnh đó, em xin được gửi lời cảm ơn chân thành DS Nguyễn Thiên Phong

vì anh đã luôn tận tình chỉ bảo, chia sẻ rất nhiều kinh nghiệm và giúp đỡ em trong quá trình thực hiện nghiên cứu Sự hỗ trợ từ anh giúp em có thể từng bước hoàn thiện khóa luận và tích lũy được rất nhiều kiến thức mới

Em xin được gửi lời cảm ơn các thành viên nhóm nghiên cứu khoa học, bạn

Nguyễn Thành Chung, bạn Đoàn Ngọc Trâm và bạn Đặng Thanh Hằng vì mọi người

đã luôn sát cánh, giúp đỡ, động viên mình trong quãng thời thực hiện nghiên cứu tại khoa

Em xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc đến tất cả thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy dỗ và dìu dắt em trong 5 năm học vừa qua

Cuối cùng, em muốn bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới gia đình và bạn bè, người đã luôn quan tâm, động viên, là chỗ dựa tinh thần giúp em vượt qua mọi khó khăn trong quá trình làm khóa luận và quãng thời gian học tập dưới mái trường Dược

Hà Nội, ngày 31 tháng 05 năm 2024

Sinh viên

Trần Hải Linh

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1.Bệnh lý đa u tủy xương 3

1.1.1 Định nghĩa, tiêu chuẩn chẩn đoán và giai đoạn bệnh 3

1.1.2 Biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương 4

1.1.3 Dịch tễ học 7

1.1.4 Gánh nặng bệnh tật 8

1.2 Hướng dẫn điều trị các biến cố liên quan đến xương 9

1.3.Các nhóm thuốc điều trị dự phòng biến cố liên quan đến xương 13

1.3.1 Bisphosphonate 13

1.3.2 Denosumab 13

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương 15

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 15

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 15

2.2.Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương 19

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 19

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 19

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 23

3.1 Kết quả nghiên cứu 23

3.1.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương 23

3.1.2 Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương 38

3.2.Bàn luận 54

3.2.1 Tổng quan về hiệu lực, tính an toàn của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương 54

3.2.2 Tổng quan về chi phí – hiệu quả của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương 573.2.3 Ưu điểm và hạn chế của đề tài 58

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 60 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ASCO American Society of Clinical

European Hematology Association and European Society for Medical Oncology

Hiệp hội Huyết học và Hiệp hội Ung thư Nội khoa Châu Âu

FDA Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm và Dược

phẩm Hoa Kỳ GDP Gross Domestic Product GDP bình quân đầu người

ICER Incremental Cost – Effectiveness

IMWG International Myeloma Working

PFS Progression-free survival Sống sót không tiến triển bệnh PPP Purchasing Power Parity Sức mua tương đương

QALY Quality-adjusted life year Năm sống được điều chỉnh theo

chất lượng

RCT Randomized Controlled Trial Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

có đối chứng SRE Skeletal-related event Biến cố liên quan đến xương ZOL Zoledronic acid

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Hướng dẫn điều trị biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương

trên thế giới 10

Bảng 2.1 Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo PICOS 15

Bảng 2.2 Tiêu chí lựa chọn và loại trừ 16

Bảng 2.3 Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo PICOS 19

Bảng 2.4 Tiêu chí lựa chọn và loại trừ 20

Bảng 3.1 Bảng hiệu chỉnh liều zoledronic acid theo nồng độ creatinin huyết thanh 24

Bảng 3.2 Đặc điểm chung của các báo cáo được đưa vào tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn 26

Bảng 3.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 29

Bảng 3.4 Tỷ suất nguy cơ xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên 31

Bảng 3.5 Tỷ suất nguy cơ xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên và tiếp theo 32

Bảng 3.6 Tỷ suất nguy cơ sống sót toàn bộ 33

Bảng 3.7 Trung vị thời gian sống sót không tiến triển bệnh và tỷ suất nguy cơ tiến triển bệnh của denosumab so với zoledronic acid 33

Bảng 3.8 Tổng hợp biến cố bất lợi và tỷ số chênh giữa hai nhóm can thiệp 35

Bảng 3.9 Thông tin chung của nghiên cứu 39

Bảng 3.10 Đặc điểm của mô hình nghiên cứu 41

Bảng 3.11 Tổng chi phí điều trị 45

Bảng 3.12 Chi phí mua thuốc và chi phí điều trị biến cố bất lợi cho một lần điều trị 46Bảng 3.13 Chi phí sử dụng thuốc và chi phí điều trị biến cố liên quan đến xương cho một lần điều trị 47

Bảng 3.14 Số năm sống được điều chỉnh theo chất lượng 48

Bảng 3.15 Tổng chi phí gia tăng giữa hai nhóm can thiệp và giá trị ICER/QALY 49

Bảng 3.16 Kết quả phân tích độ nhạy xác suất 51

Bảng 3.17 Chi phí - hiệu quả trong bối cảnh sử dụng kết quả của phân tích dưới nhóm thử nghiệm NCT01345019 52

Bảng 3.18 ICER/QALY trong bối cảnh kết hợp chi phí điều trị đa u tủy xương 53

DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Hình ảnh chụp Xquang của các ổ tổn thương tiêu xương trên lâm sàng 4Hình 1.2 Hình ảnh minh họa mối tương tác giữa các tế bào 5Hình 1.3 Hình ảnh mô tả quá trình dẫn đến biến cố liên quan đến xương ở bệnh lý đa

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tủy xương chiếm 1%-1,8% trong tỷ lệ mắc các bệnh lý ung thư và chiếm hơn 10% trong các loại ung thư huyết học [23, 32] Theo dữ liệu GLOBOCAN, ước tính trên toàn thế giới có 187.952 ca mắc đa u tủy xương mới và 121.388 ca tử vong vì bệnh lý này trong năm 2022 [24] Trong đó, Việt Nam được ước tính có 607 ca mắc mới và 562 bệnh nhân tử vong do đa u tủy xương vào năm 2022 [24] Một trong những tiêu chuẩn chẩn đoán đa u tủy xương quan trọng nhất là hình ảnh tổn thương tiêu xương trên phim chụp X-quang, CT hoặc MRI [6] Trong quá trình tiến triển của bệnh, các tổn thương tiêu xương không bao giờ tự lành kể cả khi tình trạng bệnh có thuyên giảm mà chúng càng làm xương yếu đi và dẫn đến các biến cố liên quan đến xương (Skeletal-related events – SRE) như: gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống, các trường hợp cần bức xạ đến xương hoặc phẫu thuật xương [27, 30, 42] Biến cố liên quan đến xương làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe của bệnh nhân và tăng nguy cơ tử vong [53] Do vậy, các hướng dẫn điều trị quốc tế hiện nay khuyến cáo bắt đầu điều trị bằng thuốc cho bệnh nhân mới được chẩn đoán đa u tủy xương ngay cả khi không có biến cố liên quan đến xương hay bất kỳ bệnh lý về xương nào trên lâm sàng [16, 23, 31, 52]

Hiện nay, để dự phòng biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương, nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất là bisphosphonate, trong đó có zoledronic acid (ZOL) truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần Tuy nhiên, zoledronic acid có nguy cơ gây ra độc tính trên thận và gây khó khăn cho bệnh nhân khi dùng thuốc vì phải sử dụng đường truyền tĩnh mạch [37] Vào năm 2018, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) cấp phép lưu hành nhóm thuốc chống tiêu xương - Denosumab (DEN) cho dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương tại Hoa Kỳ [15] So với zoledronic acid, denosumab có ưu thế trong việc sử dụng đường tiêm dưới da và không gây ra độc tính trên thận [15] Từ đó, denosumab được đưa vào nhiều hướng dẫn điều trị uy tín trên thế giới về đa u tủy xương như Hiệp hội Huyết học và Hiệp hội Ung thư Nội khoa Châu Âu (European Hematology Association and European Society for Medical Oncology - EHA-ESMO), Mạng lưới thông hiểu ung thư quốc gia tại Hoa Kỳ (National Comprehensive Cancer Network - NCCN), Hiệp hội Ung thư học lâm sàng Hoa Kỳ (American Society of Clinical Oncology - ASCO), Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế (International Myeloma Working Group - IMWG) [16, 23, 31, 52] Hiện nay, tại Việt Nam, chưa có hướng dẫn dự phòng hay điều trị biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương Do vậy, việc tổng hợp, hệ thống hóa các bằng chứng về hiệu lực, an toàn của denosumab trên thế giới là vô cùng cần thiết để bổ sung vào hướng dẫn thực hành lâm sàng tại Việt Nam Hơn thế, denosumab được cấp giấy phép đăng ký

lưu hành tại Việt Nam theo số đăng ký 001410249323 với tên biệt được là Xgeva vào ngày 12/09/2023 cho chỉ định dự phòng biến cố liên quan tới xương ở người lớn có khối u ác tính tiến triển liên quan đến xương Giá bán buôn của Xgeva là 10.163.876 VNĐ cho hộp 1 lọ và thuốc chưa được đưa vào trong danh mục được Bảo hiểm Y tế chi trả nên gánh nặng về chi phí tiền thuốc có thể khiến cho bệnh nhân khó có cơ hội tiếp cận và hưởng lợi từ việc sử dụng denosumab Chính vì thế, các bằng chứng về đánh giá kinh tế dược của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương là vô cùng quan trọng để cung cấp thông tin và hỗ trợ cho quá trình ra quyết định của các cơ quan quản lý

Năm 2022, Chatziravdeli V đã thực hiện phân tích gộp về hiệu lực và an toàn của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương với số lượng là 2 bài báo đưa vào tổng quan Về hiệu lực, Chatziravdeli V kết luận denosumab không thua kém zoledronic acid trong việc cải thiện tỷ lệ sống sót toàn bộ với tỷ suất nguy cơ gộp (Hazard Ratio - HR) là 1,02 (95% CI 0,72 - 1,44), trong việc cải thiện tỷ lệ sống sót không tiến triển bệnh với HR gộp là 0,92 (95% CI 0,76 - 1,11) và trong việc giảm biến cố liên quan đến xương với HR gộp là 1,03 (95% CI 0,92 - 1,16) Về an toàn, Chatziravdeli V chỉ ra nhóm điều trị bằng denosumab có tỷ lệ gặp hoại tử xương hàm tương tự nhóm điều trị bằng zoledronic acid nhưng tỷ lệ gặp độc tính trên thận thấp hơn nhóm điều trị zoledronic acid [21] Năm 2013, Ford J đã thực hiện tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của denosumab trên quần thể ung thư bao gồm ung thư tạng đặc và đa u tủy xương với 37 bài báo đưa vào tổng quan Ford J kết luận denosumab đạt chi phí hiệu quả so với zoledronic acid trong bối cảnh bệnh nhân được tiếp cận với chương trình giảm giá thuốc denosumab Mặc dù vậy, nghiên cứu chưa thực hiện phân tích riêng trên quần thể đa u tủy xương [25]

Trong bối cảnh này, chúng tôi thực hiện nghiên cứu với đề tài “Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn và chi phí - hiệu quả của thuốc denosumab trong điều trị biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương” với hai mục tiêu chính:

Mục tiêu 1: Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về hiệu lực, an toàn của thuốc

denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương

Mục tiêu 2: Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về chi phí – hiệu quả của thuốc

denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Bệnh lý đa u tủy xương

1.1.1 Định nghĩa, tiêu chuẩn chẩn đoán và giai đoạn bệnh

Đa u tủy xương (multiple myeloma) là bệnh lý tăng sinh ác tính của các tế bào dòng plasmo (tương bào) trong tủy xương với những đặc trưng bệnh lý bao gồm: hủy xương, tăng sinh ác tính dòng plasmo trong tủy xương, xuất hiện các protein đơn dòng trong huyết thanh và nước tiểu [1]

Theo Hướng dẫn Thực hành lâm sàng của EHA-ESMO, người bệnh được chẩn đoán đa u tủy xương khi có cả hai tiêu chuẩn sau: [6, 23]

1) Tế bào dòng plasmo trong tủy xương ≥ 10% hoặc sinh thiết chứng minh có u tế bào dòng plasmo ngoài tủy hoặc xương

2) Có 1 hay nhiều biểu hiện của đa u tủy xương : - Có bằng chứng tổn thương cơ quan là hậu quả do rối loạn tăng sinh tế bào dòng plasmo :

+ Tăng calci máu : calci huyết thanh cao hơn giới hạn cao của bình thường > 0,25 mmol/l (> 1mg/dl) hoặc 2,75 mmol/l (>11mg/dl)

+ Suy thận : Creatinin huyết thanh > 177µmol/l (>2 mg/dl) hoặc độ thanh thải creatinin < 40ml/phút

+ Thiếu máu : hemoglobin giảm > 20g/l dưới mức giới hạn thấp bình thường hoặc hemoglobin < 100g/l

+ Tổn thương xương : có 1 hay nhiều tổn thương tiêu xương trên Xq xương sọ, CT scanner hay PET-CT

- Tế bào dòng plasmo trong tủy xương ≥ 60% - Tỷ lệ chuỗi nhẹ tự do bệnh lý/không bệnh lý trong huyết thanh ≥ 100 (nồng độ chuỗi nhẹ tự do bệnh lý ≥ 100mg/L)

- Có > 1 ổ tổn thương trên MRI với kích thước ≥ 5mm Trong các tiêu chuẩn trên, tổn thương tiêu xương hay ổ tiêu xương được coi là một tiêu chuẩn quan trọng nhất để chẩn đoán phân biệt đa u tủy xương [6] Tiêu xương được định nghĩa là tình trạng mất toàn bộ cấu trúc một vùng của xương [3] Ổ tiêu xương có thể ở đầu hay thân xương, trong tủy hay ở vỏ xương Trên phim chụp X-quang, có thể chỉ thấy một ổ tiêu xương lẻ loi hoặc nhiều ổ U ở đa u tủy xương thường có giới hạn khá rõ, không có phản ứng của cấu trúc xương ở xung quanh Đó là những hình khuyết xương tròn, bờ đều, không có phản ứng dày xương ở lân cận Nếu nhiều ổ, có thể quy tụ lại thành vùng khuyết lớn [4] Hình 1.1 là hình ảnh chụp X-quang của các ổ tổn thương tiêu thương trên lâm sàng [44]

Hình 1.1 Hình ảnh chụp Xquang của các ổ tổn thương tiêu xương trên lâm sàng(A.Cột sống thắt lưng (cắt ngang), B Cột sống thắt lưng (cắt dọc), C Xương sọ)

Bệnh lý đa u tủy xương gồm 3 giai đoạn được đánh giá thông qua hệ thống Revised International Staging System (R - ISS) với 4 yếu tố chính [38]:

- Số lượng albumin trong máu : Albumin là một loại protein do gan sản sinh đóng vai trò quan trọng trong việc chống viêm nhiễm và xây dựng và sửa chữa mô cơ

- Số lượng microglobulin beta-2 trong huyết thanh: microglobulin là một loại protein do tế bào u tủy sản sinh ra Chỉ số protein này cao cho thấy đa u tủy xương giai đoạn tiến triển

- Lượng lactate dehydrogenase (LDH) trong máu : LDH là một loại enzyme trong các mô Chỉ số enzyme này cao cho thấy mô tổn thương

- Bất thường gen ung thư đặc hiệu (di truyền học tế bào) : biến đổi nhiễm sắc thể nhất định, như mất một đoạn nhiễm sắc thể số 17, tương ứng với tiên lượng bệnh kém hơn

Dựa vào các yếu tố trên, theo hệ thống R - ISS, đa u tủy xương được phân thành 3 giai đoạn:

- Giai đoạn 1 – microglobulin beta 2 huyết thanh dưới 3,5mg/l, chỉ số albumin từ 3,5 g/dl hoặc hơn, di truyền học tế bào được xếp vào “không phải nguy cơ cao” và chỉ số LDH bình thường

- Giai đoạn 2 – microglobulin beta 2 huyết thanh ở giữa 3,5mg/l và 5,5mg/l hoặc chỉ số albumin dưới 3,5 g/dl

- Giai đoạn 3 – microglobulin beta 2 huyết thanh từ 5,5mg/l hoặc hơn và di truyền học tế bào được xếp vào “nguy cơ cao” hoặc chỉ số LDH cao

1.1.2 Biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương 1.1.2.1 Định nghĩa

Trong quá trình tiến triển của bệnh đa u tủy xương, các tổn thương tiêu xương xuất hiện, không bao giờ tự lành kể cả tình trạng bệnh có thuyên giảm mà chúng dẫn

đến các biến cố như: gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống, các trường hợp cần bức xạ đến xương hoặc phẫu thuật xương [27, 30, 42]

Gãy xương bệnh lý là tình trạng gãy xương tại những vị trí đã có tổn thương xương từ trước không do sang chấn hoặc sang chấn rất nhẹ Các xương bị gãy thường là xương sườn, xương ức (gây biến dạng lồng ngực) Trong một số ít trường hợp, các xương đòn, xương chậu hay xương dài bị gãy [9]

Chèn ép tủy sống trong bệnh lý đa u tủy xương xảy ra do tổn thương cột sống gây chèn ép rễ thần kinh hay sự xâm lấn trực tiếp tương bào ác tính vào tủy sống [9]

Bức xạ đến xương là một trong những phương pháp điều trị bệnh lý đa u tủy xương, rất có hiệu quả đối với một tổn thương xương đang đau hoặc có vị trí nguy hiểm (đốt sống), tại một nơi gãy tự nhiên hoặc tại một u xương Một lần bức xạ 5 gray được áp dụng để giảm đau với bệnh nhân có tình trạng xấu và cao nhất là 30 gray trong trường hợp chống gãy xương [9]

Phẫu thuật xương là một trong những phương pháp điều trị bệnh lý đa u tủy xương, lấy bớt khối u tại cột sống trong những trường hợp có chèn ép thần kinh [9]

Các biến cố này được tổng hợp lại và định nghĩa là biến cố liên quan đến xương (SRE) ở bệnh nhân đa u tủy xương [30]

1.1.2.2 Nguyên nhân dẫn đến các biến cố liên quan đến xương

Xương được cấu thành từ 4 loại tế bào chính: tế bào tạo xương, tế bào hủy xương, cốt bào và tế bào liên kết Hình 1.2 minh họa mối tương tác giữa các tế bào tham gia quá trình tái mô hình xương [8]

Hình 1.2 Hình ảnh minh họa mối tương tác giữa các tế bào

tham gia quá trình tái mô hình xương

Trong điều kiện bình thường, chức năng của tế bào hủy xương và tế bào tạo xương hoạt động song song với mức độ tương đương nhau để đảm bảo lượng xương bị đào thải bằng lượng xương mới thay vào Các tế bào mầm tạo xương sản xuất ra rất nhiều loại protein để liên kết với các thụ thể trên nguyên bào và tiền bào hủy xương Trong đó, tế bào mầm tạo xương sản sinh một protein có tên là receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL) Sau đó, RANKL sẽ liên kết với một thụ thể trên tiền bào hủy xương gọi là RANK và kích thích chúng chuyển hóa thành tế bào hủy xương hoàn chỉnh Ngoài ra, các tế bào mầm tạo xương còn sản sinh ra một protein khác có tên là osteoprotegerin (OPG), có khả năng cạnh tranh liên kết với RANKL, ngăn chặn tế bào hủy xương tương tác với RANK, do đó, OPG làm giảm số tế bào hủy xương trưởng thành Chính vì thế, sự cân đối giữa RANKL và OPG trong cơ thể sẽ quyết định lượng xương bị mất đi bao nhiêu [8]

Trong đa u tủy xương, tế bào dòng plasmo ác tính làm thay đổi vi môi trường tủy xương, dẫn đến thúc đẩy quá trình hủy xương xảy ra mạnh mẽ và gây ra biến cố liên quan đến xương Hình ảnh 1.3 mô tả quá trình dẫn đến các biến cố liên quan đến xương ở bệnh lý đa u tủy xương [26]

Hình 1.3 Hình ảnh mô tả quá trình dẫn đến biến cố liên quan đến xương ở

bệnh lý đa u tủy xương Cụ thể, tế bào dòng plasmo ác tính làm tăng sinh các yếu tố kích thích tế bào hủy xương và dẫn đến làm tăng tỷ lệ RANKL:OPG, tăng số lượng RANKL liên kết trên tiền bào hủy xương, tăng số lượng tế bào hủy xương trưởng thành, cuối cùng làm thúc đẩy quá trình hủy xương (con đường số 2) Từ đó, xuất hiện các các ổ tổn thương dưới dạng

các lỗ nhỏ như bị đục lỗ trên phim chụp X-quang hay còn gọi là ổ tiêu xương Đồng thời, vi môi trường mới còn thích hợp cho các tế bào ác tính tăng sinh, thay thế và chèn ép các tế bào khác (con đường số 1) Bên cạnh đó, sự thay đổi vi môi trường tủy xương còn làm ức chế hoạt động của tế bào tạo xương, khiến xương trở nên yếu hơn và dễ gãy (con đường số 4) [26].

1.1.3 Dịch tễ học 1.1.3.1 Đặc điểm dịch tễ của bệnh đa u tủy xương

Đa u tủy xương chiếm 1%-1,8% trong tỷ lệ mắc các bệnh lý ung thư và chiếm hơn 10% trong các loại ung thư huyết học [23, 32] Theo dữ liệu GLOBOCAN 2022, ước tính trên toàn thế giới có 187.952 ca mắc mới và 121.388 ca tử vong Trong đó, Việt Nam được ước tính có 607 ca mắc mới và 562 bệnh nhân tử vong do đa u tủy xương vào năm 2022 Tỷ lệ mắc thô của bệnh lý đa u tủy xương ước tính vào năm 2022 được thể hiện trong Hình 1.4 (hình ảnh được Tổ chức Y tế Thế giới, Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế cho phép trích dẫn) [24]

Hình 1.4 Hình ảnh về tỷ lệ mắc thô đa u tủy xương trên thế giới (trên 100.000 người)

Theo thống kê của GLOBOCAN 2022, tỷ lệ mắc thô ở Việt Nam là 0,61/100.000, thấp hơn nhiều so với các nước thuộc Đông Nam Á khác như Thái Lan (2,0/100.000) hay Singapore (4,5/100.000) [24]

Tại Việt Nam, các nghiên cứu dịch tễ học về đa u tủy xương còn hạn chế Nghiên cứu của Hàn Viết Trung trong giai đoạn tháng 1/2015 đến tháng 12/2018 đã công bố số lượng bệnh nhân mới mắc bệnh đa u tủy xương và được điều trị tại Khoa Huyết học và Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai là 289 [11] Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng của Bạch Quốc Khánh, Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương đã thu nhận 42 bệnh nhân đa u tủy xương tham gia vào chương trình điều trị ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong giai đoạn 2006-2013 [7]

Đa u tủy xương phổ biến ở nam giới hơn so với nữ giới, với tỷ số nam:nữ là xấp xỉ 1,25:1 [48] Trong năm 2023, trên thế giới ước tính có khoảng 35.730 trường hợp được chẩn đoán đa u tủy xương, trong đó có 19.860 nam và 15.870 nữ [48] Bệnh có thể gặp ở mọi chủng tộc và tỷ lệ mắc bệnh ở quần thể người da đen cao gấp 2-3 lần so với người da trắng [47] Theo Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute – NCI), đa u tủy xương hầu như không bao giờ gặp ở trẻ em và rất hiếm gặp ở người lớn < 30 tuổi [46] Bệnh thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người già, tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi, độ tuổi mắc bệnh trung bình là 69 tuổi Hình 1.5 thể hiện tỷ lệ mắc mới theo độ tuổi được thống kê bởi NCI từ năm 2017 - 2021 [46]

Hình 1.5 Biểu đồ tỷ lệ mắc mới theo độ tuổi (NCI 2017 - 2021) 1.1.4 Gánh nặng bệnh tật

Bệnh đa u tủy xương cùng với các biến cố liên quan đến xương đem đến gánh nặng sức khỏe to lớn cho người bệnh Thời gian sống sót trung bình của bệnh nhân đa u tủy xương rơi vào khoảng từ 6 đến 7 năm [43] Trong quá trình diễn biến của bệnh, 80 – 90% bệnh nhân đa u tủy xương phát triển các tổn thương tiêu xương xuất hiện dưới dạng 'lỗ' trên phim X-quang [27] Các tổn thương tiêu xương sẽ không tự lành kể cả tình trạng bệnh có thuyên giảm mà chúng làm xương yếu đi và dẫn đến biến cố liên quan đến xương [27, 30, 42] Biến cố liên quan đến xương làm giảm đáng kể chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe của bệnh nhân, khiến cho bệnh nhân có tiên lượng xấu và tăng nguy cơ tử vong [53] Do vậy, theo các hướng dẫn điều trị quốc tế, việc dự phòng và điều trị biến cố liên quan đến xương bằng thuốc là cần thiết cho bệnh nhân đa u tủy xương ngay cả khi không có bệnh lý về xương trên lâm sàng [16, 23, 31, 52]

Biến cố liên quan đến xương không chỉ mang đến gánh nặng sức khỏe mà còn gánh nặng kinh tế đối với bệnh nhân và hệ thống chăm sóc sức khỏe Điều trị biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương làm tăng chi phí điều trị và tăng việc sử dụng nguồn lực chăm sóc sức khỏe bao gồm tăng số lần nhập viện, thăm khám ngoại

trú, thăm khám tại khoa cấp cứu và tăng tần suất sử dụng thuốc giảm đau [17, 19, 36, 51] Một phân tích hồi cứu tại Hoa Kỳ vào năm 2017 cho thấy rằng tổng chi phí điều trị với một bệnh nhân đa u tủy xương có biến cố liên quan đến xương lên đến $80.000 một năm [19] Hơn thế, bệnh nhân có nhiều hơn một biến cố liên quan đến xương phải chi trả cao hơn bệnh nhân không có biến cố liên quan đến xương khoảng $50.000 trong một năm điều trị [19]

1.2 Hướng dẫn điều trị các biến cố liên quan đến xương

Hiện nay, thế giới đã có các hướng dẫn điều trị về biến cố liên quan đến xương trong đa u tủy xương của Hiệp hội Huyết học và Hiệp hội Ung thư Nội khoa Châu Âu (EHA-ESMO), Mạng lưới thông hiểu ung thư quốc gia tại Hoa Kỳ (NCCN), Hiệp hội Ung thư học lâm sàng Hoa Kỳ (ASCO), Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế (IMWG) [16, 31, 52] Việt Nam chưa có hướng dẫn dự phòng và điều trị biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương Chi tiết hướng dẫn điều trị các biến cố liên quan đến xương được tổng hợp và trình bày trong bảng 1.1

Về đối tượng cần dùng thuốc để dự phòng biến cố liên quan đến xương, cả 4/4 hướng dẫn điều trị đều đồng thuận rằng cần khuyến cáo tất cả bệnh nhân đa u tủy xương có ít nhất một tổn thương tiêu xương điều trị bằng thuốc bất kể có biến cố liên quan đến xương hay không [16, 23, 31, 52] Trong đó, 2/4 hướng dẫn điều trị yêu cầu thêm bằng chứng là hình ảnh tổn thương tiêu xương trên phim chụp Xquang hoặc kết quả từ các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác có độ tin cậy tương đương hoặc cao hơn như MRI hay CT [16, 23] Về thuốc điều trị, 4/4 hướng dẫn điều trị nhất quán về việc sử dụng denosumab và bisphosphonate để dự phòng và điều trị biến cố liên quan đến xương [16, 23, 31, 52] Về liều dùng, 2/4 hướng dẫn điều trị khuyến cáo về liều dùng của thuốc Trong đó, pamidronic acid truyền tĩnh mạch 90mg trong ít nhất 2 giờ, zoledronic acid 4mg truyền tĩnh mạch ít nhất 15 phút mỗi 3 đến 4 tuần, denosumab 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần [16, 52] Về thời gian điều trị, 4/4 hướng dẫn khuyến cáo thời gian điều trị lên đến 2 năm và cần lưu ý khi dừng điều trị denosumab [16, 23, 31, 52] Theo hướng dẫn của EHA-ESMO, trong trường hợp bệnh nhân dừng điều trị denosumab, sau 6 – 9 tháng tính từ liều denosumab cuối cùng, cần truyền 1 liều zoledronic acid để dự phòng hiệu ứng dội ngược (rebound phenomenon) [23] Về các lưu ý khi dùng thuốc, cả 4/4 hướng dẫn đều nhất quán rằng denosumab được ưu tiên cho đối tượng bệnh nhân suy giảm chức năng thận [16, 23, 31, 52] 2/4 hướng dẫn điều trị khuyến cáo cần hiệu chỉnh liều khi dùng zoledronic acid với bệnh nhân suy giảm chức năng thận [16, 52]

Bảng 1.1 Hướng dẫn điều trị biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương trên thế giớiSTT Tổ chức Liệu pháp dự phòng và điều trị biến cố liên quan đến xương

1

European Hematology Association and European Society for Medical Oncology (EHA-ESMO) [23] Hiệp hội Huyết học và Hiệp hội Ung thư Nội khoa Châu Âu

Bệnh nhân đa u tủy xương có ít nhất một tổn thương tiêu xương được đánh giá bằng hình ảnh X-quang

Hướng dẫn khuyến cáo dùng DEN và ZOL nhưng không đề cập đến liều dùng cụ thể

̶ Đối với bệnh nhân đáp ứng một phần, dùng ZOL trong hơn 2 năm

̶ Đối với bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn hoặc đáp ứng một phần rất tốt, dùng ZOL 12 – 24 tháng ̶ Trong trường hợp bệnh

nhân dừng DEN, sau 6 – 9 tháng, cần truyền 1 liều ZOL để dự phòng hiệu ứng dội ngược (rebound

phenomenon) khi dừng thuốc

̶ Đối với bệnh nhân có hoại tử xương hàm, dừng DEN và bisphosphonate đến khi bác sĩ đánh giá rằng bệnh nhân đã khỏi hoại tử xương hàm

̶ Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút, khuyến cáo không dùng bisphosphonate mà sẽ sử dụng DEN

2

National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [31]

Bệnh nhân đa u tủy xương có ít nhất một tổn thương tiêu xương

̶ Hướng dẫn khuyến cáo dùng DEN và ZOL nhưng không đề cập đến liều dùng cụ thể

̶ NCCN khuyến nghị tiếp tục sử dụng

bisphosphonate hoặc DEN trong tối đa 2 năm Việc tiếp tục dùng thuốc sau 2 năm điều trị phải được

̶ DEN được ưu tiên cho đối tượng bệnh nhân mắc bệnh thận

STT Tổ chức Liệu pháp dự phòng và điều trị biến cố liên quan đến xương

Mạng lưới thông hiểu ung thư quốc gia tại Hoa Kỳ

đánh giá dựa trên kết quả lâm sàng

3

American Society of Clinical

Oncology (ASCO) [16]

Hiệp hội Ung thư học lâm sàng Hoa Kỳ

Bệnh nhân đa u tủy xương có tổn thương tiêu xương hoặc gãy xương cột sống được chẩn đoán dựa trên X-quang hoặc các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác (MRI hoặc CT Scan) hoặc không có SRE nhưng loãng xương khi đo mật độ khoáng xương

Hướng dẫn điều trị khuyến cáo 1 trong 3 thuốc sau:

̶ Pamidronic acid truyền tĩnh mạch 90mg trong ít nhất 2 giờ

̶ ZOL 4mg truyền tĩnh mạch ít nhất 15 phút mỗi 3 đến 4 tuần ̶ DEN 120mg mỗi 4

̶ Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình (độ thanh thải Creatinin từ 30 – 60ml/phút), cần giảm liều ZOL

̶ Đối với bệnh nhân suy thận (độ thanh thải Creatinin < 30ml/phút hoặc nồng độ creatinin huyết thanh >

3,0mg/dL), khuyến cáo điều trị bằng

pamidronic acid 90mg trong 4-6 giờ

STT Tổ chức Liệu pháp dự phòng và điều trị biến cố liên quan đến xương

4

International Myeloma Working Group (IMWG) [52]

Hiệp hội Nghiên cứu Đa u tủy xương quốc tế

Bệnh nhân đa u tủy xương có ít nhất một tổn thương tiêu xương

̶ Bệnh nhân mắc đa u tủy xương có hoặc không có biến cố liên quan đến xương: ZOL 4mg truyền tĩnh mạch mỗi 3– 4 tuần trong 15 phút và pamidronic acid 30mg hoặc 90mg mỗi 3– 4 tuần trong 45 phút (đối với 30mg) hoặc 2 giờ (đối với 90mg)

̶ Bệnh nhân mắc đa u tủy xương mới được chẩn đoán hoặc những bệnh nhân đa u tủy xương tái phát: DEN 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần

̶ Zoledronic acid nên được dùng hàng tháng trong ít nhất 12 tháng Nếu, sau 12 tháng, bệnh nhân có đáp ứng một phần rất tốt hoặc hơn, khuyến cáo bác sĩ có thể cân nhắc giảm số lần dùng thuốc xuống mỗi 3 tháng, mỗi 6 tháng hoặc dừng thuốc

̶ DEN chỉ có thể dừng thuốc sau 24 tháng điều trị và bệnh nhân có đáp ứng một phần rất tốt

̶ Cần hiệu chỉnh liều bisphosphonate trong trường hợp suy thận ̶ Ưu tiên sử dụng DEN ở

những bệnh nhân có chức năng thận bị tổn thương, tăng calci máu do đa u tủy xương, bệnh nhân thất bại với điều trị ZOL

1.3 Các nhóm thuốc điều trị dự phòng biến cố liên quan đến xương 1.3.1 Bisphosphonate

a Cơ chế tác dụng của bisphosphonate:

Bisphosphonate có khả năng liên kết chặt chẽ với hydroxyapatite - một trong những khoáng chất vô cơ có trong xương và răng của con người và liên kết có chọn lọc với các tế bào hủy xương, từ đó ngăn cản tác dụng của tế bào hủy xương [35] Ngoài ra, bisphosphonate còn ức chế con đường tổng hợp mevalonate, dẫn đến mất các protein prenylat hóa quan trọng cho quá trình biến đổi của các GTPase [35] Sự thiếu hụt các GTPase vốn có vai trò điều chỉnh chức năng trong tế bào hủy xương sẽ thúc đẩy quá trình chết theo chu kỳ của các tế bào hủy xương [35]

b Đường dùng và liều dùng:

Liều dùng bisphosphonate được khuyến cáo để dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh lý đa u tủy xương của zoledronic acid là 4mg, truyền tĩnh mạch, mỗi 3 – 4 tuần trong 15 phút [16, 52] Đối với pamidronic acid, liều dùng được khuyến cáo là 30mg hoặc 90mg, truyền tĩnh mạch, mỗi 3 – 4 tuần [16, 52]

Ở các bệnh nhân mắc đa u tủy xương, sự lắng đọng protein đơn dòng tại cầu thận có thể gây ra tổn thương tổ chức lọc cầu thận, làm mất chức năng và gây xơ hóa cầu thận dẫn đến suy thận [11] Khi điều trị bằng bisphosphonate, sự thải trừ của thuốc qua thận có thể làm nặng thêm mức độ tổn thương thận của bệnh nhân [37] Do đó, theo các hướng dẫn điều trị quốc tế, cần hiệu chỉnh liều bisphosphonate và theo dõi chức năng thận của bệnh nhân đa u tủy xương có độ thanh thải creatinin dưới 60ml/phút và không dùng zoledronic acid đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30ml/phút [16, 37, 52]

c Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn của zoledronic acid được công bố trên tờ hướng dẫn sử dụng bao gồm buồn nôn, mệt mỏi, thiếu máu, đau xương, táo bón, sốt, nôn mửa, khó thở, độc tính trên thận, hạ calci máu và hoại tử xương hàm [37]

1.3.2 Denosumab a Cơ chế tác dụng của denosumab

Denosumab là một kháng thể đơn dòng người (IgG2) liên kết ái lực cao và đặc hiệu với RANKL, ngăn cản tương tác RANKL/RANK xảy ra, dẫn đến số lượng và chức năng tế bào hủy xương giảm, từ đó, giảm sự hấp thu xương và phá hủy xương gây ung thư [15]

b Đường dùng và liều dùng

Liều dùng XGEVA (Denosumab) được khuyến cáo là 120mg, tiêm dưới da mỗi 4 tuần ở cánh tay, đùi trên và bụng [14, 15]

Denosumab chỉ bao gồm amino acid và carbohydrate như globulin miễn dịch tự nhiên nên không bị thải trừ qua các cơ chế chuyển hóa ở gan hay thận Chất chuyển hóa và thải trừ của denosumab được dự kiến sẽ đi theo con đường thải trừ globulin miễn dịch, dẫn đến sự thoái hóa thành các peptide nhỏ và các amino acid đơn lẻ Chính vì thế, mức độ suy thận không ảnh hưởng đến dược động học của denosumab, không cần hiệu chỉnh liều và không cần theo dõi chức năng thận khi dùng denosumab [14, 15]

c Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn của denosumab được công bố trên các tờ hướng dẫn sử dụng bao gồm đau đầu, buồn nôn, đau lưng, hạ calci máu và hoại tử xương hàm [15, 37]

d Tình hình cấp phép liên quan đến chỉ định dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh lý đa u tủy xương trên thế giới và tại Việt Nam:

- Trên thế giới: o FDA: Xgeva (Denosumab) được chấp thuận lưu hành bởi FDA cho chỉ định dự

phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân có khối u rắn lần đầu tiên vào năm 2010 Đến 05/01/2018, FDA chấp thuận Xgeva cho dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương tại Hoa Kỳ [15]

o EMA: Xgeva (Denosumab) được cấp giấy phép lưu hành tại Châu Âu vào ngày 13/07/2011 cho chỉ định dự phòng biến cố liên quan đến xương ở người lớn có các khối u ác tính di căn đến xương [14]

- Tại Việt Nam: Tại Việt Nam, denosumab được cấp giấy phép đăng ký lưu hành theo số đăng ký 001410249323 với tên biệt được là Xgeva, hàm lượng 120mg/1,7ml, dạng bào chế là dung dịch tiêm dưới da vào ngày 12/09/2023 cho chỉ định dự phòng biến cố liên quan tới xương ở người lớn có khối u ác tính tiến triển liên quan đến xương Giá bán buôn của Xgeva là 10.163.876 VNĐ cho hộp 1 lọ Tuy nhiên, thuốc vẫn chưa được đưa vào trong danh mục được Bảo hiểm Y tế chi trả và Việt Nam chưa có hướng dẫn điều trị riêng biệt về biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương nên việc sử dụng trên lâm sàng còn có nhiều hạn chế Chính vì thế, việc tổng hợp, hệ thống hóa các bằng chứng về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của denosumab cho chỉ định dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương trên thế giới là cần thiết, sẽ góp phần cung cấp thông tin và hỗ trợ quá trình ra quyết định của các cơ quan quản lý tại Việt Nam

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của denosumab trong dự phòng

biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng của tổng quan hệ thống là các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đánh giá hiệu lực và an toàn của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan

đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 2.1.2.1 Câu hỏi nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện dựa trên Hướng dẫn Tổng quan hệ thống các can thiệp của Tổ chức Cochrane [33] Bộ từ khóa xây dựng theo khung PICOS được trình bày cụ thể trong bảng dưới đây

Bảng 2.1 Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo PICOS

P – Population: Dân số mục tiêu

Bệnh nhân là người lớn (≥ 18 tuổi) có triệu chứng hoặc

được chẩn đoán mắc đa u tủy xương I - Intervention:

C – Comparator: Các can thiệp so sánh

- (không dùng từ khóa) O – Outcome(s):

Đầu ra

- (không dùng từ khóa) S – Study design:

Thiết kế

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (Randomized Controlled Trial – RCT)

2.1.2.2 Phương pháp tìm kiếm tài liệu

- Phương pháp tìm kiếm được lựa chọn là trực tuyến - Nguồn tài liệu: PubMed, Cochrane và ClinicalTrials

+ Chiến lược tìm kiếm: + Câu lệnh tìm kiếm được xây dựng theo hướng dẫn của CADTH [20] Từ khóa

tìm kiếm chi tiết được trình bày tại Phụ lục 1 + Việc tiến hành tìm kiếm các nghiên cứu một cách hệ thống trên ba cơ sở dữ

liệu hoàn tất vào ngày 30/10/2023 với các nhóm từ khóa được xây dựng theo khung PICOS

+ Hệ thống sẽ tự động cập nhật những bài báo mới qua email:

▪ Với cơ sở dữ liệu PubMed: sử dụng chức năng gửi về email theo từ khoá (Create alert), lựa chọn cài đặt hệ thống sẽ cập nhật hàng tuần đến ngày 30/10/2023

▪ Với cơ sở dữ liệu Cochrane: lưu giữ bộ từ khoá và cập nhật bằng cách tra cứu bộ từ khoá trong tuần mà email từ PubMed được gửi về, sử dụng bộ lọc để lọc các bài mới

▪ Với cơ sở dữ liệu Clinicaltrials: chưa có tính năng tự động cập nhật bài báo mới qua email

2.1.2.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nghiên cứu được trình bày chi tiết trong bảng dưới đây

Bảng 2.2 Tiêu chí lựa chọn và loại trừ

- Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

- Đối tượng: quần thể bệnh nhân có triệu chứng hoặc được chẩn đoán mắc đa u tủy xương

- Nghiên cứu thực hiện so sánh Denosumab với các can thiệp khác

- Nghiên cứu đánh giá một trong các thông số về hiệu lực và an toàn như sau:

+ Thông số về hiệu lực trong dự phòng SRE: thời gian xuất hiện SRE đầu tiên trong nghiên cứu, thời gian xuất hiện SRE đầu tiên và tiếp theo trong nghiên cứu

+ Thông số về tính an toàn của thuốc như sau: tỷ lệ gặp biến cố bất lợi ở mọi mức độ, biến cố bất lợi từ độ 3 trở lên, biến cố bất lợi nghiêm trọng, độc tính trên thận, hoại tử xương hàm, hạ calci máu trong quá trình điều trị, Ngoài ra, nghiên cứu có thể đưa ra các thông số khác về hiệu lực và an toàn khác của phác đồ dự phòng SRE

- Không phải loại xuất bản mong muốn: loại bỏ báo cáo tổng quan, các bài bình luận, ý kiến chuyên gia, các báo cáo ca, hướng dẫn thực hành và các hướng dẫn, báo cáo hội nghị/ các đăng ký thử nghiệm lâm sàng chỉ có bản tóm tắt

- Ngôn ngữ không được viết bằng ngôn ngữ tiếng Anh

- Bản ghi không có báo cáo toàn văn

2.1.2.4 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Các nghiên cứu được đánh giá bằng bảng kiểm Risk of Bias 2 (RoB 2) Bảng kiểm RoB 2 là công cụ được khuyến nghị để đánh giá nguy cơ sai số trong các thử

nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng được đưa vào tổng quan Cochrane RoB 2 bao gồm năm tiêu chí Trong mỗi tiêu chí, một loạt câu hỏi được đưa ra nhằm mục đích thu thập thông tin về các đặc điểm của thử nghiệm có liên quan đến nguy cơ sai số bao gồm sai số từ quá trình phân ngẫu nhiên, sai số do sai lệch với can thiệp dự định, sai số do mất dữ liệu, sai số trong đo lường kết quả và sai số trong lựa chọn kết quả báo cáo Dựa trên câu trả lời cho các câu hỏi trong mỗi tiêu chí, một thuật toán sẽ đề xuất một nhận định về nguy cơ sai số Nhận định về nguy cơ sai số có thể là "thấp" hoặc "cao” hoặc "đáng lo ngại" Nhận định nguy cơ sai số “thấp” được đề xuất khi thử nghiệm có nguy cơ sai số thấp ở cả năm tiêu chí Nhận định nguy cơ sai số “đáng lo ngại” được đề xuất khi thử nghiệm có nguy cơ sai số “đáng lo ngại” ở ít nhất một tiêu chí Nhận định nguy cơ sai số “cao” được đề xuất khi thử nghiệm có nguy cơ sai số “cao” ở ít nhất một tiêu chí hoặc nguy cơ sai số “đáng lo ngại” ở nhiều tiêu chí và có thể ảnh hưởng lớn đến độ tin cậy của kết quả [49]

Ngoài ra, các thử nghiệm RCT còn được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT Bảng kiểm CONSORT bao gồm 25 tiêu chí là những thông tin cần thiết nên được đưa vào báo cáo RCT Với mỗi tiêu chí, thử nghiệm đáp ứng hoàn toàn được đánh giá là “Có”, tiêu chí không đáp ứng được đánh giá là “Không”, tiêu chí đáp ứng một trong các yêu cầu đề ra được đánh giá là “Một phần” và tiêu chí không áp dụng trong thử nghiệm được đánh giá là “Không áp dụng” Chất lượng cao nhất cho một thử nghiệm được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT là đáp ứng đầy đủ 25 tiêu chí [45]

- Kết quả đánh giá hiệu lực:

+ Kết quả về hiệu lực chính của denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương (primary outcome):

▪ Tiêu chí thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên trong nghiên cứu: thời gian từ khi bắt đầu phân ngẫu nhiên cho đến khi xảy ra biến cố liên quan đến xương đầu tiên trong nghiên cứu Nếu không có biến cố, thời gian sẽ được tính đến khi bệnh nhân hoàn tất lộ trình điều trị theo đề cương nghiên cứu + Kết quả về hiệu lực phụ bao gồm (secondary outcome):

▪ Thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên và tiếp theo trong nghiên cứu: thời gian tính từ khi bắt đầu phân ngẫu nhiên cho đến ngày xảy ra biến cố

liên quan đến xương kế tiếp của một biến cố liên quan đến xương đã xảy ra trong nghiên cứu

▪ Thời gian sống sót toàn bộ (Overall survival - OS): thời gian được tính từ khi phân ngẫu nhiên đến khi tử vong

▪ Thời gian sống sót không tiến triển bệnh (Progression-free survival - PFS): thời gian được tính từ khi phân ngẫu nhiên đến ngày tiến triển bệnh, được đánh giá bởi nghiên cứu viên, hoặc tử vong trong nghiên cứu vì bất kỳ lý do nào, tùy thuộc biến cố nào đến trước

- Thông tin về an toàn:

▪ Kết quả về an toàn chính (primary outcome): số ca mắc biến cố độc tính trên thận, hoại tử xương hàm và hạ calci máu

▪ Kết quả về an toàn phụ (secondary outcome): số ca mắc biến cố bất lợi ở mọi mức độ, biến cố bất lợi nghiêm trọng, biến cố từ độ 3 trở lên và các biến cố bất lợi phổ biến khác trong quá trình điều trị

2.1.2.6 Phương pháp giải quyết mâu thuẫn trong quá trình lựa chọn nghiên cứu:

Theo Hướng dẫn Tổng quan hệ thống các can thiệp của Tổ chức Cochrane, cần ít nhất 2 thành viên tạo thành nhóm nghiên cứu để thực hiện đề tài tổng quan hệ thống [33] Do đó, ngoài thành viên chính (T.H.L), tất cả bản ghi thu được từ bước tìm kiếm tài liệu sẽ được rà soát thêm bởi một thành viên độc lập khác trong nhóm Đầu tiên, mỗi thành viên rà soát một cách độc lập tiêu đề và bản tóm tắt của các báo cáo để loại bỏ những bản ghi không phù hợp dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thống nhất từ trước Sau đó, các thành viên tiếp tục rà soát độc lập các bản toàn văn Tiếp theo, việc lựa chọn và loại bỏ các báo cáo được quyết định dựa trên nguyên tắc đồng thuận giữa 2 thành viên Bất kì sự khác biệt nào sẽ được giải quyết bằng hình thức thảo luận lại hoặc hỏi ý kiến của giáo viên hướng dẫn cho đến khi đi đến thống nhất Các bài báo thỏa mãn đầy đủ tất cả tiêu chuẩn lựa chọn trong bảng 2.2 sẽ được đưa vào bước tiếp theo - đánh giá chất lượng

2.1.2.7 Phương pháp xử lý số liệu

Căn cứ vào nội dung trích xuất đã được nêu rõ trong mục 2.1.2.5, thành viên chính sẽ rà soát lại số liệu và tiến hành nhập số liệu vào bảng Trong quá trình trích xuất số liệu, bất kỳ nghi ngờ nào về số liệu trong nghiên cứu cần được xem xét lại và thảo luận với giáo viên hướng dẫn để đưa ra phương án xử lý số liệu hiệu quả nhất

Đối với thông tin về tính an toàn của thuốc, số liệu về số ca mắc biến cố bất lợi phổ biến phát hiện trong nghiên cứu (kết quả về an toàn phụ - secondary outcome) được sử dụng để tính toán tỷ số chênh (Odds ratio - OR) và 95% CI của OR [10, 12]

Bước 1: Tính OR theo xác suất gặp biến cố bất lợi theo công thức sau:

OR = ad

bc = p11 − p1

p21 − p2Trong đó:

p1: Xác suất gặp biến cố bất lợi X trong nhóm sử dụng denosumab p2: Xác suất gặp biến cố bất lợi X trong nhóm sử dụng zoledronic acid a: Số ca gặp biến cố bất lợi X trong nhóm sử dụng denosumab

b: Số ca gặp biến cố bất lợi X trong nhóm sử dụng zoledronic acid c: Số ca không gặp biến cố bất lợi X trong nhóm sử dụng denosumab d: Số ca không gặp biến cố bất lợi X trong nhóm sử dụng zoledronic acid Bước 2: Tính khoảng tin cậy 95% của OR theo công thức sau:

L = ln(OR) Độ lệch chuẩn (SE) = √1

2.2 Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của denosumab trong dự phòng

biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân đa u tủy xương 2.2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng của tổng quan hệ thống là các nghiên cứu chi phí – hiệu quả của

denosumab trong dự phòng biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.2.1 Câu hỏi nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện dựa trên Hướng dẫn Tổng quan hệ thống các can thiệp của Tổ chức Cochrane [33] Bộ từ khóa xây dựng theo khung PICOS được trình bày cụ thể trong bảng dưới đây

Bảng 2.3 Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo PICOS

P – Population: Dân số mục tiêu

Bệnh nhân là người lớn (≥ 18 tuổi) có triệu chứng hoặc

được chẩn đoán mắc đa u tủy xương I - Intervention:

C – Comparator: Các can thiệp so sánh

- (không dùng từ khóa) O – Outcome(s):

Đầu ra

- (không dùng từ khóa) S – Study design:

Thiết kế

Nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả (Cost –

effectiveness analysis – CEA)

2.2.2.2 Phương pháp tìm kiếm tài liệu

- Phương pháp tìm kiếm được lựa chọn là trực tuyến - Nguồn tài liệu: PubMed, Cochrane

- Chiến lược tìm kiếm: + Từ khóa tìm kiếm chi tiết được trình bày tại Phụ lục 2 + Việc tiến hành tìm kiếm các nghiên cứu một cách hệ thống trên ba cơ sở dữ liệu

hoàn tất vào ngày 30/10/2023 với các nhóm từ khóa được xây dựng theo khung PICOS

+ Hệ thống sẽ tự động cập nhật những bài báo mới qua email: ▪ Với cơ sở dữ liệu PubMed: sử dụng chức năng gửi về email theo từ khoá

(Create alert), lựa chọn cài đặt hệ thống sẽ cập nhật hàng tuần đến ngày 30/10/2023

▪ Với cơ sở dữ liệu Cochrane: lưu giữ bộ từ khoá và cập nhật bằng cách tra cứu bộ từ khoá trong tuần mà email từ PubMed được gửi về, sử dụng bộ lọc để lọc các bài mới

2.2.2.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nghiên cứu được trình bày chi tiết trong bảng dưới đây

Bảng 2.4 Tiêu chí lựa chọn và loại trừ

- Đối tượng: quần thể bệnh nhân có triệu chứng hoặc được chẩn đoán mắc đa u tủy xương

- Nghiên cứu thực hiện so sánh denosumab với các can thiệp khác - Loại thiết kế nghiên cứu: Nghiên

cứu kinh tế dược đánh giá chi phí – hiệu quả thuốc có cung cấp dữ liệu về chi phí, hiệu quả, chỉ số ICER

- Không phải loại xuất bản mong muốn: loại bỏ các báo cáo tổng quan, báo cáo ca, hướng dẫn thực hành, ý kiến chuyên gia, nghiên cứu lâm sàng, chỉ đánh giá chi phí - Ngôn ngữ khác tiếng Anh

- Bản ghi không có báo cáo toàn văn

2.2.2.4 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Các nghiên cứu được đánh giá chất lượng thông qua bảng kiểm CHEERS Bảng kiểm CHEERS bao gồm 28 tiêu chí Bộ công cụ này mô tả rất cụ thể hầu hết các nội dung theo thứ tự yêu cầu khi trình bày một báo cáo kinh tế dược Với mỗi tiêu chí, nghiên cứu đáp ứng hoàn toàn được đánh giá là “Có”, tiêu chí không đáp ứng được đánh giá là “Không”, tiêu chí đáp ứng một trong các yêu cầu đề ra được đánh giá là “Một phần” và với tiêu chí không áp dụng trong nghiên cứu thì được đánh giá là “Không áp

dụng” Chất lượng nghiên cứu cao nhất cho bảng kiểm CHEERS là khi đáp ứng đầy đủ

28 tiêu chí [29] 2.2.2.5 Trích xuất dữ liệu

Các thông tin được trích xuất là: - Thông tin chung của bài báo: bao gồm tiêu đề, năm xuất bản, tên tác giả chính

- Thông tin cụ thể đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm của các thuốc so sánh, thuốc đánh giá

- Thông tin về phương pháp nghiên cứu: quan điểm chi trả, mô hình, khung thời

gian, chu kỳ, năm quy đổi giá trị chi phí, tỷ lệ chiết khấu, ngưỡng sẵn sàng chi trả, dữ liệu về hiệu quả của thuốc, dữ liệu về chi phí

- Thông tin về kết quả nghiên cứu: Tỷ số chi phí – hiệu quả gia tăng (Incremental

Cost – Effectiveness Ratio - ICER), số năm sống được điều chỉnh theo chất lượng (Quality-adjusted life year - QALY), chi phí-hiệu quả, kết quả phân tích độ nhạy, phân tích bối cảnh

- Thông tin khác: tài trợ, mâu thuẫn lợi ích 2.2.2.6 Phương pháp giải quyết mâu thuẫn trong quá trình lựa chọn nghiên cứu:

Theo Hướng dẫn Tổng quan hệ thống các can thiệp của Tổ chức Cochrane, cần ít nhất 2 thành viên tạo thành nhóm nghiên cứu để thực hiện đề tài tổng quan hệ thống [33] Do đó, ngoài thành viên chính (T.H.L), tất cả bản ghi thu được từ bước tìm kiếm tài liệu sẽ được rà soát thêm bởi một thành viên độc lập khác trong nhóm Đầu tiên, mỗi thành viên rà soát một cách độc lập tiêu đề và bản tóm tắt của các báo cáo để loại bỏ những bản ghi không phù hợp dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thống nhất từ trước Sau đó, các thành viên tiếp tục rà soát độc lập các bản toàn văn Tiếp theo, việc lựa chọn và loại bỏ các báo cáo được quyết định dựa trên nguyên tắc đồng thuận giữa 2 thành viên Bất kì sự khác biệt nào sẽ được giải quyết bằng thảo luận lại hoặc hỏi ý kiến của giáo viên hướng dẫn cho đến khi đi đến thống nhất Các bài báo thỏa mãn đầy đủ tất cả tiêu chuẩn lựa chọn trong bảng 2.4 sẽ được đưa vào bước tiếp theo - đánh giá chất lượng

2.2.2.7 Phương pháp xử lý số liệu

Căn cứ vào nội dung trích xuất đã được nêu rõ trong mục 2.2.2.5, thành viên chính trong nhóm nghiên cứu sẽ rà soát lại số liệu và tiến hành nhập số liệu vào bảng Trong quá trình trích xuất số liệu, bất kỳ nghi ngờ nào về số liệu trong nghiên cứu cần được xem xét lại và thảo luận với giáo viên hướng dẫn để đưa ra phương án xử lý số liệu hiệu quả nhất

Theo quyết định 1315/QĐ-BYT năm 2024 về “Hướng dẫn chuẩn bị báo cáo tổng quan hệ thống các đánh giá kinh tế dược” của Bộ Y tế, cần tiến hành chuẩn hóa tất cả dữ liệu trong báo cáo tổng quan hệ thống các đánh giá kinh tế dược Hình thức chuẩn

hóa dữ liệu nhóm nghiên cứu lựa chọn là hình thức chuẩn hóa theo giá trị [2] Chi tiết cách thức chuẩn hóa dữ liệu trong nghiên cứu tổng quan được trình bày dưới đây:

Đối với dữ liệu về chi phí, thống nhất quy đổi về sức mua tương đương (Purchasing Power Parity - PPP) của năm nghiên cứu theo công thức sau:

PPP năm nghiên cứu = tiền tệ quốc gia nghiên cứu / chỉ số chuyển đổi PPP (PPP conversion factor) của quốc gia nghiên cứu (theo năm nghiên cứu)

Đối với dữ liệu về ICER, cần thực hiện tính tỷ lệ ICER/GDP2022 theo các bước xử lý số liệu sau:

- Bước 1: Quy đổi ICER của năm nghiên cứu về PPP của năm nghiên cứu theo

công thức sau: ICERnăm nghiên cứu = ICER quốc gia nghiên cứu * chỉ số chuyển đổi PPP của quốc gia nghiên cứu (theo năm nghiên cứu)

- Bước 2: Tính tỷ lệ ICER/ GDP năm nghiên cứu với GDP của mỗi quốc gia

- Bước 3: Quy đổi ICER/GDP năm thực hiện nghiên cứu về ICER/GDP2022 theo công thức sau với CPI là chỉ số giá tiêu dùng:

ICER/GDP2022 = ICER/GDPnăm nghiên cứu * CPI2022/CPInăm nghiên cứu

Tất cả các chỉ số trong nghiên cứu được lấy từ dữ liệu ngân hàng thế giới (The World Bank)

2.2.2.8 Phương pháp phân tích

Sau khi số liệu về chi phí được chuẩn hóa theo đơn vị tiền tệ quốc tế, thực hiện so sánh dữ liệu về chi phí mua thuốc, sử dụng thuốc, điều trị biến cố liên quan đến xương và điều trị biến cố bất lợi giữa các nghiên cứu So sánh giá trị ICER với GDP bình quân đầu người năm 2022 và ngưỡng chi trả trong nghiên cứu để đánh giá chi phí - hiệu quả của thuốc Các yếu tố ảnh hưởng đến chi phí thuốc tại các quốc gia như GDP bình quân đầu người, quan điểm chi trả cần đưa vào bàn luận

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 3.1 Kết quả nghiên cứu

3.1.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của denosumab trong dự phòng

biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân đa u tủy xương 3.1.1.1 Kết quả tìm kiếm

Tìm kiếm trên 3 cơ sở dữ liệu PubMed, Cochrane, ClinicalTrials thu được 123 báo cáo từ PubMed và nghiên cứu đăng ký trên ClinicalTrials Sau khi loại trừ các báo cáo trùng lặp trên PubMed và Cochrane, 89 báo cáo được sàng lọc tiêu đề và tóm tắt Dựa vào các tiêu chí lựa chọn và tiêu chí loại trừ đã được định nghĩa trước, chúng tôi tìm được 3 bài báo đưa vào tổng quan dựa trên 2 thử nghiệm then chốt đã đăng ký trên Clinicaltrials với mã NCT00330759 và NCT01345019

Kết quả tìm kiếm được trình bày theo sơ đồ PRISMA trong hình 3.1

Hình 3.1 Sơ đồ PRISMA tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của đa u tủy xương 3.1.1.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng các nghiên cứu bằng bảng kiểm RoB 2 được báo cáo tại Phụ lục 3 Tất cả nghiên cứu đều có nguy cơ sai số thấp ở cả 5 tiêu chí

Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng của từng nghiên cứu bằng bảng kiểm CONSORT được trình bày ở Phụ lục 4 Các bài báo đạt được từ 22 tiêu chí đến 22,5 tiêu chí Nghiên cứu NCT00330759 đạt 22 tiêu chí và nghiên cứu NCT01345019 22,5 đạt tiêu chí Tiêu chí “Phân tích phụ trợ” không áp dụng ở cả hai nghiên cứu Tiêu chí

“Hạn chế của nghiên cứu” là “Không” ở NCT00330759 và “Một phần” ở NCT01345019 Tiêu chí "Đề cương nghiên cứu" là “Không” ở cả hai nghiên cứu

3.1.1.3 Đặc điểm của các nghiên cứu

Về đặc điểm chung của nghiên cứu,

Đặc điểm chung của các nghiên cứu được lựa chọn vào tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn được trình bày chi tiết trong bảng 3.1

Về thiết kế nghiên cứu, tất cả các nghiên cứu đều là các thử nghiệm lâm sàng, mù đôi, ngẫu nhiên, song song và có đối chứng [28, 40, 41]

Về các thuốc được dùng trong nghiên cứu, cả ba bài báo dùng thuốc trong nghiên cứu tương tự nhau [28, 40, 41] Bệnh nhân được tiêm dưới da denosumab 120mg mỗi 4 tuần hoặc truyền tĩnh mạch zoledronic acid 4mg mỗi 4 tuần Liều zoledronic acid cần phải được hiệu chỉnh tùy theo chức năng thận Dựa theo tờ hướng dẫn sử dụng của zoledronic acid, bệnh nhân khi bắt đầu dùng zoledronic acid cần phải xác định nồng độ creatinin huyết thanh và độ thanh thải creatinin (Creatinine Clearance - CLcr) CLcr được tính toán từ nồng độ creatinin huyết thanh dựa trên công thức Cockcroft-Gault như sau:

Clcr (ml/phút) = Thể trọng (kg) x (140 − số tuổi)

72 x creatinine huyết thanh (μmol/L)Tất cả bệnh nhân đã có suy thận nhẹ đến trung bình với CLcr 30 - 60 mL/phút có thể dùng mức liều zoledronic acid như sau [37]:

Bảng 3.1 Bảng hiệu chỉnh liều zoledronic acid theo nồng độ creatinin huyết thanh CLcrở mức cơ bản (mL/phút) Liều khuyến cáo

Về địa điểm thực hiện nghiên cứu, 2/3 bài báo thực hiện tại đa quốc gia [40, 41] Huang S Y (2020) nghiên cứu trên quần thể người châu Á [28]

Về thời gian theo dõi, cả 3 bài báo đều báo cáo thời gian tiến hành nghiên cứu 2/3 bài báo có thời gian theo dõi là 50,07 tháng [28, 40] 1/3 bài báo có thời gian theo dõi bệnh là 34 tháng [41]

Về kết quả đầu ra, cả 3 bài báo đều báo cáo kết quả về thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên trong nghiên cứu [28, 40, 41] 2/3 bài báo báo cáo kết quả về thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên và tiếp theo và thời gian sống sót toàn bộ [40, 41] 2/3 bài báo báo cáo kết quả về thời gian sống sót không tiến triển bệnh, kết quả về tính an toàn của thuốc bao gồm tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi ở mọi mức độ, biến cố từ độ 3 trở lên, độc tính trên thận, hoại tử xương hàm, hạ calci máu [28, 40]

Bảng 3.2 Đặc điểm chung của các báo cáo được đưa vào tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn STT Mã số đăng

ký thử nghiệm

Tác giả (năm)

Thiết kế nghiên cứu

Thuốc nghiên cứu

Thuốc so sánh

Cỡ mẫu Địa

điểm

Thời gian theo dõi

Kết quả đầu ra

1 NCT00330759 Raje N

(2016)

Mù đôi, ngẫu nhiên, song song, có đối chứng

ZOL 4mg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần

DEN 120 mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần

quốc gia

34 tháng - Thời gian xuất hiện SRE đầu tiên

trong nghiên cứu - Thời gian giữa SRE đầu tiên và tiếp theo trong nghiên cứu

- Thời gian sống sót toàn bộ

2 NCT01345019 Raje N

(2018)

Mù đôi, ngẫu nhiên, song song, có đối chứng

DEN 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần

ZOL 4 mg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần

1.718 Đa

quốc gia

50,07 tháng

- Thời gian xuất hiện SRE đầu tiên trong nghiên cứu

- Thời gian giữa SRE đầu tiên và tiếp theo trong nghiên cứu

- Thời gian sống sót toàn bộ - Thời gian sống sót không tiến triển bệnh

- Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi ở mọi mức độ, biến cố từ độ 3 trở lên, độc tính trên thận, hoại tử xương hàm, hạ calci máu trong quá trình điều trị

STT Mã số đăng

ký thử nghiệm

Tác giả (năm)

Thiết kế nghiên cứu

Thuốc nghiên cứu

Thuốc so sánh

Cỡ mẫu Địa

điểm

Thời gian theo dõi

Kết quả đầu ra

3 NCT01345019 Huang

S Y (2020)

Mù đôi, ngẫu nhiên, song song, có đối chứng

DEN 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần

ZOL 4 mg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần

Á

50,07 tháng

- Thời gian xuất hiện SRE đầu tiên trong nghiên cứu

- Thời gian sống sót không tiến triển bệnh

- Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi ở mọi mức độ, biến cố từ độ 3 trở lên, độc tính trên thận, hoại tử xương hàm, hạ calci máu trong quá trình điều trị

Về tiêu chuẩn lựa chọn và đặc điểm của đối tượng tham gia nghiên cứu,

Cả ba bài báo đều có các đặc điểm chung về tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh và đặc điểm người bệnh tham gia nghiên cứu Thông tin về tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh và đặc điểm người bệnh được trình bày trong bảng 3.3

Về tiêu chuẩn lựa chọn người bệnh,

Quần thể trong cả ba bài báo đều là người bệnh trưởng thành mới được chẩn đoán đa u tủy xương và có ít nhất một tổn thương tiêu xương được ghi nhận dựa trên hình ảnh X-quang hoặc CT hoặc MRI Quần thể trong cả ba bài báo đều có điểm Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) từ 0 - 2 Thang điểm ECOG được các nhà nghiên cứu sử dụng để đánh giá khả năng tự chăm sóc bản thân và khả năng hoạt động của bệnh nhân ung thư trong các hoạt động hàng ngày Điểm ECOG = 0 tức là bệnh nhân hoàn toàn năng động, có thể thực hiện tất cả các hoạt động như trước khi mắc bệnh mà không bị hạn chế Điểm ECOG = 2 chứng tỏ ít nhất bệnh nhân có thể đi lại được và có khả năng tự chăm sóc nhưng không thể thực hiện bất kỳ hoạt động công việc nào; đi lại được trong hơn 50% thời gian thức tỉnh [18] Quần thể trong cả ba bài báo đều có độ thanh thải creatinin ít nhất 30mL/phút để đảm bảo bệnh nhân sử dụng được zoledronic acid theo hướng dẫn điều trị của EHA-ESMO và tờ hướng dẫn sử dụng thuốc [23, 37] Về tiền sử điều trị, quần thể trong cả ba bài báo đều chưa từng truyền tĩnh mạch bisphosphonate và chưa từng có tiền sử phẫu thuật khoang miệng Bệnh nhân có phẫu thuật khoang miệng trước đó phải loại trừ khỏi nghiên cứu do zoledronic acid có tác

dụng phụ hiếm gặp trên xương hàm, gây ra hoại tử xương hàm [35]

Về đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu,

Về độ tuổi, cả 3 bài báo đều có độ tuổi trung bình của bệnh nhân tham gia nghiên cứu rơi vào khoảng từ 61 đến 63 tuổi Trong đó, độ tuổi trung bình trong báo cáo của Huang S Y và cộng sự (2020) là thấp nhất, 61 tuổi [28] Về tỷ lệ nam nữ, cả 3 bài báo đều có tỷ lệ bệnh nhân nam cao hơn nữ, với tỷ lệ nam giới trung bình là 56,38% [28, 40, 41] Về số lượng bệnh nhân ở từng giai đoạn bệnh, cả 3 bài báo đều báo cáo số lượng bệnh nhân ở từng giai đoạn bệnh đánh giá dựa trên thang điểm R- ISS Bài báo của Raje N và cộng sự (2016) có số lượng bệnh nhân ở giai đoạn III cao nhất trong nghiên cứu (56% và 60% ở hai nhóm điều trị) [41] Trong khi đó, bài báo của Raje N và cộng sự (2018) có số lượng bệnh nhân ở giai đoạn II cao nhất (36% và 38% ở hai nhóm điều trị) [40] Về tiền sử mắc biến cố liên quan đến xương, cả 3 nghiên cứu đều bao gồm bệnh nhân có biến cố liên quan đến xương (dao động từ 50% – 67%) và chưa có biến cố liên quan đến xương trước can thiệp (dao động từ 33 – 50%)

Bảng 3.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu

giả (năm)

Tiêu chí lựa chọn bệnh nhân

Cỡ mẫu

Đặc điểm bệnh nhân được báo cáo

1 NCT00330759 Raje

N (2016)

- Bệnh nhân tuổi ≥ 18 tuổi

- Bệnh nhân mới được chẩn đoán bệnh đa u tủy xương và có ít nhất một tổn thương tiêu xương được ghi nhận trên hình ảnh X-quang hoặc CT hoặc MRI

- Bệnh nhân có điểm ECOG từ 0 đến 2

- Bệnh nhân tham gia nghiên cứu cần có độ thanh

180 - n = 87

- Độ tuổi trung bình: 62 tuổi - Giới tính: 66% nam + 34% nữ - Giai đoạn bệnh theo ISS: + Giai đoạn I: 10%

+ Giai đoạn II: 32% + Giai đoạn III: 56% - Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó: 50% (số liệu lấy từ nghiên cứu gốc trên quần thể đa u tủy xương và ung thư tạng đặc: NCT00330759)

- n = 93 - Độ tuổi trung bình: 63 tuổi - Giới tính: 58% nam + 42% nữ - Giai đoạn bệnh theo ISS: + Giai đoạn I: 14%

+ Giai đoạn II: 25% + Giai đoạn III: 60% - Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó: 50% (số liệu lấy từ nghiên cứu gốc trên quần thể đa u tủy xương và

ung thư tạng đặc: NCT00330759)

2 NCT01345019 Raje

N (2018)

1718 - n = 859

- Độ tuổi trung bình: 63 tuổi - Giới tính: 54% nam + 46% nữ - Giai đoạn bệnh theo ISS: + Giai đoạn I: 32%

+ Giai đoạn II: 36% + Giai đoạn III: 30% + Chưa đủ thông tin để xác định: 2%

- n = 859 - Độ tuổi trung bình: 63 tuổi - Giới tính: 55% nam + 45% nữ - Giai đoạn bệnh theo ISS: + Giai đoạn I: 32%

+ Giai đoạn II: 38% + Giai đoạn III: 27% + Chưa đủ thông tin để xác định: 3%

STT Mã NCT Tác

giả (năm)

Tiêu chí lựa chọn bệnh nhân

Cỡ mẫu

Đặc điểm bệnh nhân được báo cáo

thải creatinin ít nhất 30mL/phút - Loại trừ bệnh nhân đã từng truyền tĩnh mạch hơn một liều bisphosphonate trước đó và có tiền sử phẫu thuật khoang miệng

- Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó:

196 - n = 103

- Độ tuổi trung bình: 61 tuổi - Giới tính: 63,1% nam + 36,9% nữ - Giai đoạn bệnh theo R-ISS: + Giai đoạn I: 24,3%

+ Giai đoạn II: 34,0% + Giai đoạn III: 40,8% + Chưa đủ thông tin để xác định: 0,9% - Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó:

62,1%

- n = 93 - Độ tuổi trung bình: 61 tuổi - Giới tính: 46,2% nam + 53,8% nữ - Giai đoạn bệnh theo R-ISS: + Giai đoạn I: 33,3%

+ Giai đoạn II: 38,7% + Giai đoạn III: 28,0% - Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước

đó: 75,3%

3.1.1.4 Hiệu lực của thuốc denosumab

Đối với dữ liệu về hiệu lực điều trị trên quần thể đa u tủy xương, cả ba nghiên cứu đều phân tích theo dự định điều trị với dữ liệu của tất cả các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều được phân tích kể cả trường hợp không hoàn thành đề cương nghiên cứu

[28, 40, 41] 3.1.1.4.1 Thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên

Bảng 3.4 Tỷ suất nguy cơ xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên

STT

Mã số đăng ký thử nghiệm

lâm sàng

Tác giả (năm)

Thuốc nghiên cứu

Thuốc so sánh

(2018) DEN ZOL

HR

DEN/ZOL=0,98 0,85 – 1,14 0,010 Quần thể người Châu Á

3 NCT01345019

Huang S Y (2020)

DEN/ZOL=0,77 0,48 – 1,26

Trên quần thể chung, cả 2 nghiên cứu NCT00330759 và NCT01345019 đều cho thấy denosumab không thua kém zoledronic acid trên tiêu chí thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên Cụ thể, trong nghiên cứu NCT00330759, tỷ suất nguy cơ gặp biến cố liên quan đến xương là 1,03 (95% CI, 0,68 – 1,57; p = 0,89) [41] Trong nghiên cứu NCT01345019, HR gặp biến cố liên quan đến xương đầu tiên là 0,98 (95% CI, 0,85 – 1,14; p = 0,010) [40]

Trên quần thể người châu Á của nghiên cứu NCT01345019, tỷ suất nguy cơ gặp biến cố liên quan đến xương là 0,77 (95% Cl, 0,48 – 1,26) và sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê [28]

Trong thử nghiệm NCT01345019, Raje N (2018) chỉ ra hầu hết biến cố liên quan đến xương (60%) xảy ra trong 3 tháng đầu tiên Tuy nhiên, khoảng thời gian dùng thuốc trong 3 tháng đầu chưa đủ để cho thấy sự khác biệt trong hiệu lực điều trị giữa hai thuốc Do đó, Raje N đã thực hiện phân tích dưới nhóm kết quả sau 15 tháng kể từ khi phân ngẫu nhiên (1 năm sau khi dùng thuốc) và đưa ra kết luận rằng denosumab giảm nguy cơ xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên (HR = 0,66; 95% CI 0,44 – 0,98; p = 0,039) [40]

Hình 3.2 Kết quả của phân tích dưới nhóm sau 15 tháng kể từ khi phân ngẫu nhiên

dựa trên thử nghiệm NCT01345019

3.1.1.4.2 Thời gian xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên và tiếp theo Bảng 3.5 Tỷ suất nguy cơ xuất hiện biến cố liên quan đến xương đầu tiên và tiếp theo STT Mã số đăng ký

thử nghiệm lâm sàng

Tác giả (năm)

Thuốc nghiên cứu

Thuốc so sánh

3.1.1.4.3 Sống sót toàn bộ