nguyễn quỳnh mai tổng quan hệ thống về hiệu lực an toàn và chi phí hiệu quả của phối hợp imipenemcilastatinrelebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN QUỲNH MAI

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA PHỐI HỢP IMIPENEM/CILASTATIN/RELEBACTAM

TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH NHIỄM KHUẨN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN QUỲNH MAI

Mã sinh viên: 1901429

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA PHỐI HỢP IMIPENEM/CILASTATIN/RELEBACTAM

TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH NHIỄM KHUẨN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện Khóa luận tốt nghiệp tại Khoa Quản lý và Kinh tế Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội, lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn, sự kính trọng sâu

sắc đến TS Kiều Thị Tuyết Mai – Giáo vụ Khoa, Giảng viên Khoa Quản lý và Kinh tế

Dược Cô không chỉ chia sẻ cho tôi những kiến thức và kỹ năng nền tảng liên quan đến nghiên cứu khóa học, cô còn truyền cho tôi niềm đam mê, sự sáng tạo và những kinh nghiệm quý báu trong công tác nghiên cứu khoa học, giúp đỡ cho tôi trong quá trình tìm hiểu và thực hiện khóa luận tại bộ môn

Bên cạnh đó, tôi xin gửi lời cảm ơn tới DS Nguyễn Công Minh đã hướng dẫn, chỉ

bảo tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện khóa luận tại bộ môn, những chia sẻ, chỉ bảo của anh đã giúp đỡ tôi rất nhiều từ những bước đi đầu trên con đường này

Nhân đây, tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn Nguyễn Khánh Ly đã đồng hành và hỗ trợ

tôi rất nhiều trong việc thực hiện đề tài này

Đồng thời, tôi xin bày tỏ sự biết ơn, tri ân sâu sắc tới toàn thể thầy cô, ban Giám

hiệu và Lãnh đạo trường Đại học Dược Hà Nội đã cho tôi điều kiện học tập chất lượng

và tận tâm trong suốt 5 năm học, giúp tôi ngày càng trưởng thành trong cuộc sống và nuôi dưỡng niềm đam mê vô tận với nghề

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè thân thiết đã luôn ở cạnh

tôi động viên, ủng hộ trong suốt quãng thời gian học tập tại trường Cảm ơn tất cả mọi người đã động viên, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp của mình

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2024

Sinh viên

Nguyễn Quỳnh Mai

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về nhiễm khuẩn Gram âm 3

1.1.1.Định nghĩa, phân loại, dịch tễ học của một số loại nhiễm khuẩn Gram âm 3

1.1.2.Gánh nặng của nhiễm khuẩn Gram âm 5

1.1.3.Điều trị nhiễm khuẩn Gram âm 8

1.2 Tổng quan về imipenem/cilastatin/relebactam 12

1.2.1.Tổng quát 12

1.2.2.Cơ chế tác dụng 12

1.2.3.Dạng bào chế và đường dùng 13

1.2.4.Hiệu quả lâm sàng 13

1.2.5.Các biến cố bất lợi đã được ghi nhận 15

1.2.6.Tình hình cấp phép liên quan đến chỉ định điều trị 15

1.2.7.Vị trí của imipenem/cilastatin/relebactam trong các hướng dẫn điều trị 16

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.2 Nguồn cơ sở dữ liệu 18

2.3 Chiến lược tìm kiếm 18

2.4 Quy trình lựa chọn nghiên cứu 20

2.5 Đánh giá chất lượng nghiên cứu 20

2.6 Quy trình trích xuất dữ liệu 21

2.7 Phương pháp xử lí số liệu 22

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23

3.1 Kết quả nghiên cứu 23

3.1.1.Kết quả lựa chọn nghiên cứu 23

3.1.2.Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 24

3.1.3 Kết quả tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của kết hợp imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 473.2 Bàn luận 553.2.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 553.1.2.4 An toàn của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 603.2.2 Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 613.2.3 Ưu điểm và hạn chế của đề tài 63

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 65

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Khoảng tin cậy 95%

Tử vong do mọi nguyên nhân

Biến cố bất lợi

Tăng thanh thải thận

Hiệp hội Lồng ngực Hoa Kỳ

Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại cộng đồng

CDC Centers for Disease Control and Prevention

Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa dịch bệnh

Quần thể có thể đánh giá được trên lâm sàng

Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp

Tạp chí Dược sĩ Canada

Vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem

Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp

Ngừng điều trị qua đường tĩnh mạch

Kháng thuốc khó điều trị

Hiệp hội Tiết niệu Châu Âu

Sự kiện đáng quan tâm trên lâm sàng

Theo dõi sớm

Hiệp hội Hô hấp Châu Âu

ESCMID European Society of Clinical Microbiology and Infectious

Diseases Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu

Hiệp hội Y học Chăm sóc Chuyên sâu Châu Âu

Beta-lactamase phổ rộng

Liên minh Châu Âu

Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

Theo dõi toàn diện

Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện

Nhiễm khuẩn ổ bụng

Tỷ số gia tăng chi phí – hiệu quả

Đơn vị chăm sóc đặc biệt

Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ

Lợi ích tiền tệ ròng gia tăng

Theo dõi muộn

Thời gian nằm viện

Thuốc ức chế monoamine oxidase

Đa kháng thuốc

Sinh vật đa kháng thuốc

Quần thể có thể đánh giá vi sinh

Nồng độ ức chế tối thiểu

Quần thể có ý định điều trị vi sinh

Quần thể có ý định điều trị sửa đổi

Quần thể có ý định điều trị vi sinh đã qua điều chỉnh

Tụ cầu vàng kháng methicilline

Tổ chức Hợp tác và Phát triển kinh tế

Phân tích độ nhạy một chiều

PSA Probabilistic Sensitivity Analysis

Phân tích độ nhạy xác suất

Số năm sống được điều chỉnh theo chất lượng

Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

Độ lệch chuẩn

Hiệp hội Nhiễm trùng Phẫu thuật

Quần thể có ý định điều trị vi sinh đã qua điều chỉnh có bổ sung

Phân tích độ nhạy hai chiều

Nhiễm khuẩn tiết niệu

Viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy

Tổ chức Y tế thế giới

Hiệp hội Phẫu thuật Cấp cứu thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Phác đồ kháng sinh điều trị HABP/VABP do vi khuẩn kháng thuốc theo Khuyến cáo Chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy của Hội Hô hấp Việt Nam và Hội Hồi sức cấp cứu và Chống độc Việt Nam 11Bảng 1.2: Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tỷ lệ đáp ứng lâm sàng ở EFU từ thử nghiệm về viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) 14Bảng 2.1: Tiêu chuẩn lựa chọn theo các thành phần của câu hỏi nghiên cứu PICO trong tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn 19Bảng 3.1: Liều dùng imipenem/cilastatin/relebactam hiệu chỉnh theo chức năng thận trong nghiên cứu RESTORE-IMI 1, RESTORE-IMI 2 và nghiên cứu NCT03583333 25Bảng 3.2: Liều dùng của imipenem/cilastatin cho bệnh nhân người lớn hiệu chỉnh theo chức năng thận và trọng lượng cơ thể trong nghiên cứu của Sims 26Bảng 3.3: Đặc điểm các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của kết hợp imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 27Bảng 3.4: Đặc điểm đối tượng nghiên cứu trong các nghiên cứu 29Bảng 3.5: Tần suất các biến cố bất lợi thường gặp trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 41Bảng 3.6: Biến cố bất lợi và biến cố bất lợi liên quan đến thuốc trong điều một số bệnh nhiễm khuẩn 45Bảng 3.7: Biến cố bất lợi và biến cố bất lợi liên quan đến thuốc theo chức năng thận cơ bản ở tất cả những người tham gia thuộc nhóm đối tượng được điều trị trong thử nghiệm RESTORE-IMI 2 [67] 46Bảng 3.8: Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu trong tổng quan về chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 49Bảng 3.9: Chi phí thuốc trong các nghiên cứu 50Bảng 3.10.: Kết quả của các nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả của kết hợp imipenem/cilastatin/relebactam 52Bảng 3.11: Kết quả phân tích độ nhạy một chiều (OWSA) và độ nhạy hai chiều (TWSA) của các nghiên cứu 54

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của imipenem 12

Hình 1.2: Cấu trúc hóa học của cilastatin 12

Hình 1.3: Cấu trúc hóa học của relebactam 13

Hình 2.1: Quy trình lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống về 20

Hình 3.1: Quy trình lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống 24

Hình 3.2: Hiệu lực của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) 32

Hình 3.3: Đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) 34

Hình 3.4: Đáp ứng vi sinh của bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) 35

Hình 3.5: Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) 37

Hình 3.6: Đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) 38

Hình 3.7: Đáp ứng vi sinh của bệnh nhân viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) 39

ĐẶT VẤN ĐỀ

Kháng sinh là một nhóm thuốc quan trọng vì bệnh lý nhiễm khuẩn luôn nằm trong số những bệnh đứng đầu về cả tỷ lệ mắc bệnh cũng như tỷ lệ tử vong [1] và việc lựa chọn kháng sinh thích hợp cho một số bệnh nhiễm khuẩn nghiêm trọng tạo ra sự khác biệt giữa sự sống và cái chết [70] Ngoài ra, việc sử dụng kháng sinh cần được quan tâm đặc biệt vì chúng không chỉ ảnh hưởng đến đến người bệnh mà còn ảnh hưởng đến cộng đồng [1], khi mà việc sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm đúng cách để điều trị nhiều loại mầm bệnh mà không ra gây ra tình trạng kháng thuốc vẫn là một bài toán mà chúng ta chưa thực sự có lời giải [63]

Tình trạng kháng kháng sinh là một thách thức đối với hệ thống chăm sóc sức khỏe vốn đã quá tải [35] [64] Người ta ước tính rằng vào năm 2019, mầm bệnh vi khuẩn kháng thuốc là nguyên nhân gây ra 1,27 triệu ca tử vong [43] Con số này đã tăng gần gấp đôi so với 700.000 ca tử vong được báo cáo năm 2016 do kháng kháng sinh trên toàn cầu, chỉ trong vài năm Theo các chuyên gia, con số này có thể lên tới 10 triệu vào năm 2050 nếu tình trạng kháng thuốc không giảm hoặc kháng sinh mới không được phát triển [94] Kháng kháng sinh không chỉ gây tổn hại về mặt gia tăng tỷ lệ mắc bệnh và thời gian nằm viện mà còn làm xuất hiện các chủng vi khuẩn kháng thuốc, đặc biệt là vi

khuẩn Gram âm đa kháng thuốc ESKAPE, bao gồm các mầm bệnh Enterococcus

faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và các loài Enterobacter [9] [55]

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra nhiều cảnh báo trong suốt nhiều năm để công khai nhu cầu cấp thiết về các loại kháng sinh mới hơn, mạnh hơn để chống lại các cơ chế kháng thuốc tiên tiến [49] Chúng ta có rất nhiều loại thuốc kháng sinh dành cho

vi khuẩn Gram dương, chẳng hạn như S.aureus kháng methicillin (MRSA), nhưng đang

thiếu hụt mức độ bao phủ đầy đủ đối với các bệnh nhiễm khuẩn Gram âm trên toàn cầu [81]

Imipenem/cilastatin/relebactam với tên thương mại Recarbrio là sự kết hợp của một beta-lactam và một chất ức chế beta-lactamase mới với hoạt tính vi sinh mở rộng, chống lại các mầm bệnh Gram âm đa kháng thuốc [29] Imipenem/cilastatin/relebactam được phê duyệt ở Hoa Kỳ và EU để điều trị cho người lớn mắc bệnh viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện (HABP) và viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (VABP) và một số bệnh nhiễm khuẩn Gram âm khác, bao gồm nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI) và nhiễm khuẩn trong ổ bụng phức tạp (cIAI) ở người lớn có ít hoặc không có lựa chọn điều trị thay thế [51], [52] Imipenem/cilastatin/relebactam cũng là một sự lựa chọn điều trị trong các hướng dẫn điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn trên thế giới và tại Việt Nam

Qua đó, ta thấy được hiệu quả, an toàn và vai trò trên lâm sàng của thuốc đã được ghi nhận Vì vậy, việc tổng hợp hệ thống hóa các bằng chứng về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam trên thế giới là vô cùng cần thiết để bổ sung vào các hướng dẫn thực hành lâm sàng và xây dựng các chính sách y tế tại Việt Nam, hướng tới việc được thực hiện chi trả bởi Bảo hiểm Y tế tại các cơ sở y tế

Xuất phát từ thực tế trên, đề tài “Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của kết hợp imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn” đã được tiến hành với mục đích xem xét, đánh giá một cách có hệ thống các nghiên cứu về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam so với các liệu pháp điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn khác Đề tài bao gồm 2 mục tiêu cụ thể:

1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của imipenem/cilastatin/relebactam so với các liệu pháp so sánh trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

2 Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam so với các liệu pháp so sánh trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về nhiễm khuẩn Gram âm

1.1.1 Định nghĩa, phân loại, dịch tễ học của một số loại nhiễm khuẩn Gram âm

Vi khuẩn Gram âm là loại vi khuẩn có thành tế bào peptidoglycan mỏng nằm giữa màng trong và màng ngoài, do đó, chúng bắt màu đỏ khi tiến hành nhuộm Gram [21] Hiện nay, vai trò gây bệnh của các vi khuẩn Gram-âm đang dần trở nên phổ biến hơn với tỷ lệ khoảng 70% [1] Các vi khuẩn Gram âm gây ra bệnh ở người bao gồm các

nhóm Enterobactereales (bao gồm Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli), Pseudomonas aeruginosa, Yersinia pestis, Acinetobacter spp and

Neisseria gonorrhoeae [59]

Vi khuẩn Gram âm có thể gây viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm trùng vết thương hoặc vết phẫu thuật và viêm màng não ở cơ sở chăm sóc sức khỏe [15] Chúng đã kháng nhiều loại thuốc và có xu hướng kháng hầu hết các loại kháng sinh hiện có, từ đó làm cho việc điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn Gram âm càng trở nên khó khăn, phức tạp hơn

Tổng quan hệ thống này tập trung vào 3 loại nhiễm khuẩn mà imipenem/cilastatin/relebactam được phê duyệt sử dụng trong điều trị, bao gồm nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI), viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)

1.1.1.1 Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp

- Đặc điểm chung:

Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) xảy ra ở một cá nhân có các yếu tố liên quan đến vật chủ hoặc các bất thường về giải phẫu hoặc chức năng cụ thể liên quan đến đường tiết niệu (ví dụ bế tắc, tiểu không hết do rối loạn chức năng cơ bàng quang) dẫn đến nhiễm khuẩn sẽ khó điều trị triệt để như nhiễm khuẩn không phức tạp [30], [66], [77] Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) được chia thành 2 nhóm chính là nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới và viêm bể thận [5], [44] Những vi khuẩn phổ biến gây

bệnh là E coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Serratia spp và Enterococcus spp [5]

- Chẩn đoán:

Chẩn đoán nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp dựa vào biểu hiện lâm sàng, cấy nước tiểu, cấy máu và dịch cơ thể khác, vi sinh học Trong đó, cấy nước tiểu là phương pháp được khuyến nghị để xác định sự có mặt của vi khuẩn niệu có ý nghĩa lâm sàng [5]

- Dịch tễ:

Tại Hoa Kỳ, vào năm 2017, tỉ lệ người trưởng thành mắc cUTI hàng năm là 1,14% với hơn 2,8 triệu trường hợp Dựa theo số liệu từ 2013-2017 trên cơ sở dữ liệu PharMertrics, ước tính có 4,9 trường hợp cUTI trên 1000 người-năm [13] Trong khi

đó, ở Việt Nam, một nghiên cứu năm 2007 cho thấy nhiễm khuẩn tiết niệu chiếm 13% trong số những bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện tại Bệnh viện Chợ Rẫy với trực khuẩn

hiếu khí Gram âm [5] Những vi khuẩn thường gặp nhất là E.coli (42%), Enterococcus spp (17%), Klebsiella spp (12,8%), Pseudomonas spp (8,2%) và Acinetobacter spp

Enterobactereales (E.coli, Enterobacter spp., K.pneumoniae (bao gồm các chủng phân tập beta-lactamase phổ rộng)), P.aeruginosa và Acinetobacter spp [72]

là vi khuẩn Gram âm hiếu khí phổ biến nhất, tiếp theo là Klebsiella spp (15,7%),

Pseudomonas spp (7,7%), Enterobacter spp (6,7%) [71] Báo cáo từ các quốc gia Châu

Á – Thái Bình Dương tham gia SMART xác nhận cơ sở đa vi khuẩn cho cIAI Enterobacteriaceae là vi sinh vật được phân lập thường xuyên nhất ở bệnh nhân mắc

cIAI, bao gồm Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae chiếm tỉ lệ cao nhất [16], [17] Các vi khuẩn khác được tìm thấy với tỉ lệ thấp hơn là Enterobacter spp., bao gồm Enterobacter cloacea Acinetobacter baumannii là mầm bệnh không phải

Enterobacteriaceae nổi bật ở khu vực châu Á [41]

1.1.1.3 Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên

quan đến thở máy (HABP/VABP)

- Đặc điểm chung:

Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện (HABP) là viêm phổi xuất hiện sau khi vào viện 48 giờ mà không có biểu hiện hoặc ủ bệnh tại thời điểm vào viện HABP có thể chia ra HABP không cần thở máy và HABP nặng đáp ứng kém với điều trị và cần thở máy [26], [36] Viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (VABP) là viêm phổi xuất hiện sau khi đặt ống nội khí quản 48 giờ [88] Nguyên nhân thường gặp

nhất của HABP/VABP là P.aeruginosa, MRSA và các loại vi khuẩn Gram âm khác

không phải là Pseudomonas [20]

- Chẩn đoán:

Chẩn đoán xác định HABP/VABP dựa vào [4]: + Lâm sàng

+ Xét nghiệm máu + X-quang ngực + Xét nghiệm vi khuẩn + Cấy máu

- Dịch tễ:

Trong giai đoạn từ 1998 đến 2003, tỷ lệ VABP ở Hoa Kỳ và các nước phát triển dao động từ 9 đến 27% [37] Tỷ lệ mắc HABP không cần thở máy trong một nghiên cứu năm 2017 là 1,6%, tương ứng với tỷ lệ 3,63 trên 1.000 bệnh nhân-ngày [26] Tại Thái Lan, theo nghiên cứu của Unahalekhaka (2007), tần suất VABP là 8,3/1000 ngày thở máy [87] Nghiên cứu đa trung tâm trên bệnh nhân thở máy tại ICU trên 48 giờ ở Trung Quốc cho thấy: 5% đáp ứng tiêu chí VABP, tần suất VABP là 4,5/1000 ngày thở máy, 29,5% VABP sớm Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân HABP/VBAP trong 28 ngày là 45% [97] Trong khi đó, các báo cáo tại nước ta giai đoạn từ 2004 – 2010 cho kết quả: tỷ lệ HABP tại các Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy và một số bệnh viện khác là 21,3% - 64,8% [4] Trong giai đoạn từ 2011 – 2015, tỷ lệ VABP tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy và Bệnh viện Nhân dân Gia Định là 30,0 - 55,3% [4] Tần suất VABP ở Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai năm 2015 là 24,8/1000 ngày thở máy [4]

1.1.2 Gánh nặng của nhiễm khuẩn Gram âm 1.1.2.1 Gánh nặng bệnh tật

Nhiễm khuẩn Gram âm là một trong những vấn đề sức khỏe cộng đồng nghiêm trọng nhất trên thế giới do khả năng kháng kháng sinh ngày càng gia tăng Nhóm vi khuẩn này có tầm quan trọng lâm sàng đặc biệt đối với điều trị trong bệnh viện như bệnh nhân phải nằm trong phòng chăm sóc đặc biệt (ICU) và bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh và tử vong cao [61] Một nghiên cứu về gánh nặng toàn cầu liên quan đến nhiễm khuẩn kháng thuốc đánh giá qua 88 cách kết hợp mầm bệnh-thuốc vào năm 2019 ước tính có khoảng 4,95 triệu ca tử vong, trong đó có 1,27 triệu ca tử vong có liên quan trực tiếp đến tình trạng kháng thuốc [9] Theo báo cáo về các mối đe dọa kháng kháng sinh của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC), tại đất nước này, các mầm bệnh kháng thuốc đã gây ra hơn 2,8 triệu ca nhiễm bệnh và hơn 35.000 ca tử vong hàng năm [24] Tại châu Âu, ước tính năm 2020 có 865.000 ca nhiễm khuẩn kháng thuốc

xảy ra dẫn đến 35.000 người thiệt mạng và mỗi năm, bệnh nhân phải dành thêm hơn 9,5 triệu ngày nằm viện để điều trị kháng kháng sinh và hậu quả của chúng [62]

❖ Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI)

Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) là một bệnh nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến, chiếm phần lớn số ca nhập viện, và chiếm 20% đến 40% các trường hợp nhiễm

khuẩn huyết nặng [27], [91] Tại Hoa Kỳ, có hơn 626.000 ca nhập viện mỗi năm vì

nhiễm trùng tiết niệu phức tạp, chiếm khoảng 1,8% tổng số ca nhập viện hàng năm, với 80% trong số này không liên quan đến ống thông [102] Điều trị cUTI dễ gặp thất bại do tính chất phức tạp của bệnh Theo 1 nghiên cứu, trong số các bệnh nhân ngoại trú, cứ 4 bệnh nhân tuổi <65 đáp ứng tiêu chí sẽ có 1 người gặp thất bại điều trị, tỉ lệ này ở nhóm ≥ 65 tuổi là 1/3 Thất bại điều trị thậm chí còn cao hơn ở những bệnh nhân trong nhóm điều trị nội trú, với tỷ lệ mắc lần lượt là 38% và 46% ở người bệnh <65 tuổi và ≥65 tuổi, qua đó nêu bật tính chất khó chữa cấp tính của cUTI [45] Ngoài ra, hơn một nửa số bệnh nhân có cUTI tái phát trong thời gian theo dõi 12 tháng [45] Một nghiên cứu khác cho thấy, tỷ lệ bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp tái nhập viện sau 60

ngày do mọi nguyên nhân là 20,1% [11] ❖ Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI)

Vào cuối thập kỷ đầu tiên của thế kỷ 21, cIAI là nguyên nhân của 20% số ca nhiễm khuẩn huyết nặng ở các đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) và là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây ra tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do nhiễm trùng [23], [89] Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân viêm ruột thừa dao động từ 5% đến 9%, trong khi tỷ lệ tử vong do thủng loét dạ dày là 21% và dao động từ 45% đến 50% đối với thủng ruột già hoặc viêm phúc mạc có nguồn gốc từ đường mật [12], [22], [34] Khi tiến hành so sánh dựa trên tính nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh, những bệnh nhân mắc cIAI gây ra bởi mầm bệnh kháng thuốc có thời gian nằm viện tăng 9 ngày, tỷ lệ tử vong cao gấp 2 lần

so với bệnh nhân nhiễm mầm bệnh còn nhạy cảm với thuốc điều trị [78] ❖ Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên

quan đến thở máy (HABP/VABP)

HABP một trong nhưng bệnh phổ biến và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do nhiễm trùng bệnh viện ở những bệnh nhân nguy kịch [86] Tỷ lệ mắc bệnh dao động từ 5-20 trường hợp trên 1000 ca nhập viện, với tỷ lệ cao nhất ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, bệnh nhân phẫu thuật, và bệnh nhân cao tuổi [8] Khoảng 1/3 số ca viêm phổi bệnh viện, phần lớn là VABP, mắc phải trong ICU [86] Các nghiên cứu dịch tễ học của Hoa Kỳ báo cáo tỷ lệ mắc VABP là 2-16 đợt trên 1000 ngày thở máy [68], [69] Nghiên cứu phân tích gộp của Muscedere và cộng sự cho thấy tỷ lệ tử vong ở nhóm VABP là 33,5% [56] Một số báo cáo đã ước tính rằng một phần ba đến một nửa số ca tử vong

liên quan đến VABP là kết quả trực tiếp của nhiễm khuẩn, với tỷ lệ tử vong cao hơn

trong các trường hợp do P.aeruginosa và Acnietobacter spp [25], [53]

1.1.2.2 Gánh nặng kinh tế

Tình trạng kháng kháng sinh ước tính gây thiệt hại từ 14 tỷ USD đến hơn 3 nghìn tỷ USD đối với GDP toàn cầu vào năm 2050 [7], [84] Phân tích của Tổ chức Hợp tác và Phát triển kinh tế (OECD) cho thấy chi phí do kháng kháng sinh gây ra đối với các quốc gia khu vực kinh tế châu Âu là 11,7 tỷ Euro, trong đó khoảng 56% chi phí tăng thêm phát sinh từ việc điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn kháng thuốc và hậu quả của chúng, 44% còn lại do các tổn thất kinh tế do sự tham gia lao động và năng suất lao động giảm [62] Theo một nghiên cứu tại Nhật Bản, việc giảm thiểu mầm bệnh Gram âm kháng thuốc có khả năng mang lại lợi ích kinh tế và lâm sàng tối đa liên quan được ước tính là tiết kiệm tới gần 4,5 triệu ngày nằm giường, tránh được tới 3,6 triệu liều kháng sinh được xác định hàng ngày, tiết kiệm tới 117,6 tỷ Yên (1,1 tỷ USD) trong chi phí nhập viện và một khoản tiền ròng lợi ích lên tới 18,1 nghìn tỷ Yên (169,8 tỷ USD) [48] Tại Việt Nam, trung bình chi phí chăm sóc sức khỏe bổ sung cho một đợt điều trị của trường hợp nhiễm vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem (CRE) là 367,7 triệu đồng hoặc ~ 16.000 USD, cao hơn 3,8 lần (p < 0,001) so với chi phí trung bình cho một trường hợp không phải MDRO [42] Việc sử dụng nguồn lực cho nhiễm CRE cao hơn so với nhiễm MRSA, với thời gian điều trị bằng kháng sinh lâu hơn (thêm 13,4 ngày), thời gian đợt điều trị lớn hơn (thêm 15,8 ngày) và chi phí cao hơn (thêm 228,6 triệu đồng hoặc ~ 9.939 USD) [42]

❖ Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI)

Mặc dù nhiễm khuẩn tiết niệu thường được coi là bệnh nhiễm khuẩn tự giới hạn và dễ quản lý, nhưng việc chi phí liên quan đến điều trị cUTI và các hậu quả của chúng là đáng kể Theo nghiên cứu của Lodise và cộng sự,trung bình tổng chi phí chăm sóc sức khỏe liên quan đến cUTI trong 12 tháng ước tính khoảng 4697 USD cho người bệnh ngoại trú <65 tuổi và 17,431 USD cho bệnh nhân nội trú ≥ 65 tuổi [45] Với hơn 2,8 triệu ca mắc mỗi năm, tổng chi phí trong 30 ngày mà Hoa Kỳ cần chi trả lên đến hơn 6 tỷ USD [14] Trên bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp do vi khuẩn không nhạy cảm với carbapenem, thời gian điều trị tăng thêm 1,1-3,9 ngày (p<0,05) và chi phí bổ sung 1.512-10.403 USD (p<0,001) [79]

❖ Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI)

Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) là gánh nặng lớn đối với Hệ thống Y tế Quốc gia Ý (NHS) và xã hội Ý, với chi phí ước tính hàng năm lần lượt là 1,5 và 3 tỷ Euro [18] So sánh giữa các nguyên nhân gây bệnh, chi phí của bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) do mầm bệnh kháng carbapenem cao hơn đang kể so với mầm bệnh còn nhạy cảm với kháng sinh carbapenem [16]

❖ Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)

HABP/VABP làm tăng thời gian nằm viện và chi phí chăm sóc sức khỏe Một nghiên cứu từ cơ sở dữ liệu của Hoa Kỳ đã chứng minh thời gian thở máy, thời gian nằm ICU và nhập viện ở bệnh nhân VABP dài hơn so với những bệnh nhân không mắc bệnh [65], [92] Ngoài ra, với bệnh nhân mắc viêm phổi tại bệnh viện do vi khuẩn đã kháng carbapenem, tỷ lệ nhập viện và tổn thất ròng là lớn nhất trong nhóm các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp [80] Ở Anh, chi phí ước tính cho mỗi bệnh nhân là 10.000 bảng Anh, tương đương với 7 ngày chăm sóc ICU tăng thêm [96] Tại các Bệnh viện Đại học Thổ Nhĩ Kỳ, chi phí trung bình của các bệnh nhân ICU mắc VABP cao hơn bốn lần so với bệnh nhân không mắc [58]

1.1.2.3 Gánh nặng, chất lượng cuộc sống

Bệnh nhân nhiễm khuẩn do các vi sinh vật kháng thuốc nhiều khả năng có sức khỏe kém hơn so với những bệnh nhân nhiễm mầm bệnh còn nhạy cảm với kháng sinh Ngoài việc tăng tỷ lệ tử vong, tỷ lệ mắc bệnh, chi phí chăm sóc sức khỏe và phi sức khỏe, bệnh nhân còn mất thu nhập và mất thời gian giải trí, lo lắng và trầm cảm gia tăng, sợ lây bệnh cho người khác, sợ bị kỳ thị [28]

1.1.3 Điều trị nhiễm khuẩn Gram âm 1.1.3.1 Hướng dẫn điều trị trên thế giới

❖ Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) - Hiệp hội Tiết niệu châu Âu 2024 (EAU) [40]:

Sử dụng kết hợp: + Amoxicillin cộng với aminoglycoside; + Cephalosporin thế hệ thứ hai cộng với aminoglycoside; + Cephalosporin thế hệ thứ ba tiêm tĩnh mạch như điều trị theo kinh nghiệm

đối với nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp với các triệu chứng toàn thân Chỉ sử dụng ciprofloxacin với điều kiện tỷ lệ kháng thuốc tại chỗ < 10% khi;

+ Toàn bộ việc điều trị được thực hiện bằng đường uống; + Bệnh nhân không cần nhập viện;

+ Bệnh nhân bị sốc phản vệ do kháng sinh nhóm beta-lactam

- Hướng dẫn Đánh giá và quản lý nhiễm trùng đường tiết niệu dành cho dược

sĩ của Tạp chí Dược sĩ Canada (CPJ) [12]:

+ cUTI không nghiêm trọng: Sử dụng các kháng sinh đường uống bao gồm cefixime hoặc amoxicillin/clavulanate hoặc trimethoprim hoặc sulfamethoxazole hoặc fluoroquinolones

+ cUTI nghiêm trọng: Sử dụng kháng sinh tiêm tĩnh mạch, bao gồm ceftriaxone ± ampicillin hoặc gentamicin ± ampicillin Nếu phù hợp về

mặt lâm sàng, có thể chuyển sang điều trị bằng kháng sinh đường uống để hoàn thành liệu trình 7-14 ngày

❖ Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) - Hiệp hội Phẫu thuật Cấp cứu thế giới (WSES) 2017 [72]:

+ Bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện có nguy cơ thấp: piperacillin/tazobactam

+ Khi có nguy cơ nhiễm mầm bệnh đa kháng thuốc: sử dụng meropenem hoặc doripenem và ampicillin hoặc imipenem/cilastatin

+ Với bệnh nhân có nguy cơ cao: meropenem hoặc doripenem hoặc imipenem/cilastatin Ceftolozane/tazobactam hoặc ceftazidime/avibactam

kết hợp với metronidazole - Hiệp hội Nhiễm trùng Phẫu thuật (SIS) 2017 [49]:

+ Bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện có nguy cơ thấp: Cefotaxime hoặc ceftriaxone kết hợp metronidazole hoặc ertapenem

+ Bệnh nhân có nguy cơ cao: Chọn 1 trong số các kháng sinh bao gồm carbapenem hoặc piperacillin/tazobactam hoặc cefepim hoặc ceftazidime kết hợp với metronidazole

+ Enterobactereales sinh ESBL: carbapenem hoặc ceftolozane/ tazobactam

hoặc ceftazidime/avibactam

+ Bệnh nhân nhiễm CR Enterobactereales: Sử dụng carbapenem hoặc

ceftazidime/avibactam kết hợp với aminoglycoside hoặc polymyxin và/hoặc tigecycline

+ P aeruginosa kháng thuốc: Kết hợp của kháng sinh beta-lactam, bao gồm

ceftolozane/tazobactam, aminoglycoside và/hoặc polymyxin ❖ Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên

quan đến thở máy (HABP/VABP)

- IDSA/ATS 2016 [37]:

Kháng sinh kinh nghiệm trong điêu trị HABP/VABP

+ HABP: Sử dụng 1 kháng sinh có phổ trên Pseudomonas, nếu bệnh nhân

có nguy cơ mắc MDR MRSA, sử dụng kết hợp 1 kháng sinh có phổ trên MRSA Trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ mắc MDR thì sử dụng 2 kháng

sinh có phổ trên Pseudomonas ± 1 kháng sinh có phổ trên MRSA

+ VABP: Với bệnh nhân không có nguy cơ mắc MDR MRSA, sử dụng 1

kháng sinh có phổ trên Pseudomonas (đồng thời có phổ trên tụ cầu nhạy

cảm methicillin) Nếu bệnh nhân có nguy cơ mắc MDR MRSA, sử dụng kết hợp 1 kháng sinh có phổ trên MRSA Bệnh nhân có nguy cơ mắc MDR

thì sử dụng 2 kháng sinh có phổ trên Pseudomonas ± 1 kháng sinh có phổ

trên MRSA

Một số kháng sinh có phổ trên Pseudomonas bao gồm: piperacillin/tazobactam,

cefepim, ceftazidim, imipenem, meropenem, aztreonam, ciprofloxacin, levofloxacin, amikacin, gentamicin, tobramycin, Colistin, Polymyxin B

Một số kháng sinh có phổ trên MRSA: vancomycin, teicoplanin, linezolid

- Hiệp hội Hô hấp Châu Âu (ERC), Hiệp hội Y học Chăm sóc Chuyên sâu

Châu Âu (ESICM), Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID) và Asociación, Latinoamericana del Tórax (ALAT)2017 [86]:

Kháng sinh kinh nghiệm trong điều trị HABP/VABP + Nguy cơ mầm bệnh MDR thấp và nguy cơ tử vong thấp: Đơn trị liệu kháng

sinh ertapenem, ceftriaxone, moxifloxacin hoặc levofloxacin + Nguy cơ mầm bệnh MDR cao và/hoặc nguy cơ tử vong >15%: Với bệnh

nhân không có sốc nhiễm khuẩn, sử dụng 1 kháng sinh trên vi khuẩn Gram âm (có tác dụng trên 90% vi khuẩn Gram âm trong ICU) ± liệu pháp điều trị MRSA Với bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, sử dụng 2 kháng sinh trên vi khuẩn Gram âm ± liệu pháp điều trị MRSA

1.1.3.2 Hướng dẫn điều trị tại Việt Nam

❖ Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI)

Theo Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu của Hội Tiết niệu thận học Việt Nam năm 2021 [5], bệnh nhân nhiễm khuẩn đường tiết niệu với các triệu chứng toàn thân cần nhập viện nên được điều trị ban đầu bằng chế độ kháng sinh tiêm tĩnh mạch được lựa chọn dựa trên dữ liệu kháng thuốc tại chỗ và kết quả cấy nước tiểu trước đó Phác đồ nên được điều chỉnh dựa trên kết quả nhạy cảm theo kháng sinh đồ Một số phác đồ điều trị khuyến cáo bao gồm: amoxicillin + aminoglycoside, cephalosporin thế hệ 2 + aminoglycoside, cephalosporin thế hệ 3 điều trị theo kinh nghiệm Chỉ sử dụng sử dụng fluoroquinolones với điều kiện tỷ lệ kháng thuốc tại chỗ là <10% khi bệnh nhân điều trị bằng đường uống, không cần nhập viện hay sốc phản vệ toàn thân với beta-lactam Phác đồ thay thế để điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp, đặc biệt trong trường hợp tác nhân gây bệnh là các vi khuẩn đa kháng thuốc, bao gồm: ceftolozane/tazobactam, cefiderocol, imipenem/cilastatin/relebactam, ceftazidime/avibactam, plazomicin

❖ Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên

quan đến thở máy (HABP/VABP)

Theo Khuyến cáo Chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy của Hội Hô hấp Việt Nam và Hội Hồi sức cấp cứu và Chống độc Việt

Nam phối hợp biên soạn, ban hành năm 2023, phác đồ điều trị đặc hiệu theo tác nhân của một số loại vi khuẩn như sau [4]:

Bảng 1.1: Phác đồ kháng sinh điều trị HABP/VABP do vi khuẩn kháng thuốc theo Khuyến cáo Chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy của Hội Hô hấp Việt Nam và Hội Hồi sức cấp cứu và Chống độc Việt Nam

Pseudomonas aeruginosa - Phác đồ 1: Carbapenem (meropenem hoặc

imipenem) hoặc piperacillin/tazobactam hoặc cefepim hoặc ceftazidim (ưu tiên hơn carbapenem nếu còn nhạy cảm) + amikacin/tobramycin hoặc fosfomycin hoặc colistin

- Phác đồ 2: Ceftolozane/tazobactam + amikacin/tobramycin hoặc fosfomycin hoặc colistin

- Phác đồ 3 (trong trường hợp thuốc được phê

imipenem/cilastatin/relebactam - Kháng sinh dạng hít phụ thuộc kháng sinh đồ

Acinetobacter baumannii - Colistin ± meropenem + sulbactam (dạng kết hợp

với ampicillin) hoặc cyclin (minocyclin, doxycyclin) hoặc cefiderocol (nếu thuốc được phê duyệt)

- Kháng sinh dạng hít phụ thuộc kháng sinh đồ Trực khuẩn Gram âm

đường ruột sinh ESBL

(Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae)

- Phác đồ 1: Carbapenem (meropenem hoặc imipenem)

- Phác đồ 2: Piperacillin/tazobactam (không khuyến cáo nếu kèm nhiễm khuẩn huyết)

Vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem (CRE)

- Phác đồ 1: Colistin + meropenem + amikacin/gentamycin hoặc fosfomycin

- Phác đồ 2: ceftazidim/avibactam + amikacin/gentamycin hoặc fosfomycin hoặc colistin

- Phác đồ 3 (trong trường hợp thuốc được phê duyệt): meropenem/varobactam hoặc

imipenem/cilastatin/relebactam hoặc avibactam/aztreonam

- Kháng sinh dạng hít phụ thuộc kháng sinh đồ

1.2 Tổng quan về imipenem/cilastatin/relebactam 1.2.1 Tổng quát

Imipenem/cilastatin/relebactam là sự kết hợp của lactam và chất ức chế lactamase mới có hoạt tính chống lại vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, bao gồm nhiều

beta-vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem nhưng ngoại trừ Enterobacterales sản sinh metallico-beta-lactamase và Acinetobacter baumannii kháng carbapenem [47] Nó được

phê duyệt để điều trị cUTI, cIAI và HABP/VABP với các lựa chọn điều trị hạn chế hoặc không có thay thế do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc [51], [52]

1.2.2 Cơ chế tác dụng

Imipenem/cilastatin/relebactam là sự kết hợp của một kháng sinh carbapenem (imipenem), một ức ức chế dehyropeptidase ở thận (cilastatin) và một chất ức chế diazabicyclooctane beta-lactamase (relebactam) [50]

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của imipenem

Hoạt tính diệt khuẩn của imipenem là do liên kết với PBP 2 và PBP 1B ở

Enterobacteriaceae và Pseudomonas aeruginosa và sau đó ức chế các PBP Sự ức chế

PBP dẫn đến sự phá vỡ quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Imipenem ổn định khi có mặt một số chất ức chế beta-lactamase [50]

Hình 1.2: Cấu trúc hóa học của cilastatin

Cilastatin hạn chế chuyển hóa imipenem ở thận và không có hoạt tính kháng khuẩn [50]

Hình 1.3: Cấu trúc hóa học của relebactam

Relebactam không có hoạt tính kháng khuẩn nội tại nhưng nó có thể bảo vệ imipenem khỏi bị phân hủy bởi một số beta-lactamase serine như sulfhydryl variable, temoneira, cefotaximase- munich, enterobacter cloacae P99, cephalosporinase có nguồn

gốc từ Pseudomonas và Klebsiella-pneumoniae carbapenemase (KPC) tuy nhiên,

relebactam không có tác dụng chống lại metallico-beta-lactamase loại B (MBL) hoặc oxacillinase loại D [94], [102], [50]

Trong ống nghiệm, việc bổ sung relebactam cải thiện đáng kể hoạt tính kháng khuẩn của imipenem bằng cách hạ thấp nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của imipenem

từ 2 đến 128 lần đối với Enterobacterales sinh ESBL- hoặc KPC, cũng như Pseudomonas đa kháng hoặc Pseudomonas aeruginosa phân lập [32], [73], [101] Hơn

nữa, cả imipenem và relebactam đều không bị thải ra ngoài, điều này có thể là một lợi thế chống lại các chủng biểu hiện quá mức khả năng bơm kháng thuốc [101]

1.2.3 Dạng bào chế và đường dùng

Imipenem/cilastatin/relebactam được lưu hành trên thị trường với tên thương mại là Recarbrio Thuốc được bào chế dưới dạng bột vô trùng để pha tiêm màu trắng đến vàng nhạt trong lọ thủy tinh liều đơn chứa imipenem 500mg (tương đương với 530mg imipenem monohydrat), cilastatin 500mg (tương đương 531mg cilastatin natri) và relebactam 250mg (tương đương 263mg relebactam monohydrat) [50]

1.2.4 Hiệu quả lâm sàng

Hiệu quả lâm sàng của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) và viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) đã được chứng minh thông qua một số thử nghiệm lâm sàng Tuy nhiên dữ liệu hiệu quả và an toàn còn hạn chế đối với imipenem/cilastatin/relebactam [50]

❖ Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên

quan đến thở máy (HABP/VABP)

Thử nghiệm lâm sàng RESTORE-IMI 2 (NCT02493764) mù đôi, đa quốc gia, so sánh giữa imipenem/cilastatin/relebactam (imipenem 500mg/cliastatin 500mg/relebactam 250mg) tiêm tĩnh mạch mỗi 6 giờ với piperacillin/tazobactam (4,5g) trong 7 đến 14 ngày điều trị [102]

Kết quả của nghiên cứu được trình bày trong Bảng 1.2 dưới đây:

Bảng 1.2: Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tỷ lệ đáp ứng lâm sàng ở EFU từ thử nghiệm về viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn

liên quan đến thở máy (HABP/VABP)

Imipenem/cilastatin /relebactam

n (%)

Piperacillin /tazobactam

n (%)

Sự khác biệt trong điều trị

(95%CI) Tử vong do mọi

nguyên nhân tính đến ngày 28

42 (15,9) 57 (21,3) -5,3 (-11,9 – 1,2)

HABP không thở máy

18 (12,7) 15 (11,5) 1,2 (-6,8 – 9,1) HABP/VABP thở

máy

24 (19,7) 42 (30,9) -11,2 (-21,6 - -0,5)

Đáp ứng lâm sàng tại EFU

161 (61,0) 149 (55,8) 5,0 (-3,2 – 13,2) HABP không thở

máy

95 (66,9) 87 (66,4) 0,5 (-10,7 – 11,7) HABP/VABP thở

máy

66 (54,1) 62 (45,6) 8,5 (-3,7 – 20,5) Trong dân số mITT, ở những bệnh nhân có điểm APACHE II <15, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày 28 là 17/139 (12,2%) đối với bệnh nhân được điều trị bằng imipenem/cilastatin/relebactam và 12/140 (8,6%) đối với bệnh nhân được điều trị bằng piperacillin/tazobactam, tỷ lệ khỏi bệnh trên lâm sàng lần lượt là 90/139 (64,7%) và 98/140 (70%) Ở những bệnh nhân có điểm APACHE II ≥15, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân vào ngày 28 là 25/125 (20%) đối với bệnh nhân được điều trị bằng imipenem/cilastatin/relebactam và 45/127 (35,4%) đối với bệnh nhân được điều trị bằng piperacillin/tazobactam, sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng Tỷ lệ khỏi bệnh trên lâm sàng là lần lượt là 71/125 (56,8%) và 51/127 (40,2%)

Qua đó, imipenem/cilastatin/relebactam được chứng minh là có kết quả khả về tỷ lệ sống sót tính đến ngày 28 tốt hơn piperacillin/tazobactam ở nhóm HABP/VABP

thở máy và trên bệnh nhân có điểm APACHE II ≥ 15, không thua kém piperacillin/tazobactam khi xét trên các tiêu chí còn lại

❖ Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp và nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp

Việc xác định hiệu quả và độ an toàn của Recarbrio được hỗ trợ một phần bởi những phát hiện trước đó về hiệu quả và độ an toàn của imipenem/cilastatin trong điều trị cUTI và cIAI Imipenem/cilastatin cộng với relebactam đã được nghiên cứu trên cUTI bao gồm viêm bể thận (thử nghiệm 2, NCT01505634) và cIAI (thử nghiệm 3, NCT01506271) trong các thử nghiệm ngẫu nhiên, mù, đối chứng tích cực, đa trung tâm Những thử nghiệm này chỉ cung cấp thông tin hạn chế về hiệu quả và an toàn [50]

1.2.5 Các biến cố bất lợi đã được ghi nhận

- Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên

quan đến thở máy (HABP/VABP): Các biến cố bất lợi được báo cáo thường

xuyên nhất xảy ra ở lớn hơn hoặc bằng 5% bệnh nhân được điều trị bằng Recarbrio là tăng AST, tăng ALT, thiếu máy, tiêu chảy, hạ kali máu, hạ natri máu [50]

- Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp

(cIAI): Các biến cố bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất xảy ra ở lớn hơn

hoặc bằng 2% bệnh nhân được điều trị bằng imipenem/cilastatin kết hợp với relebactam 250mg (các thành phần cuả Recarbrio) là đau bụng, buồn nôn, nôn, đau đầu, nôn mửa, tăng AST, tăng ALT, phản ứng viêm tĩnh mạch hoặc viêm ở vị trí tiêm truyền, sốt, tăng huyết áp [50]

1.2.6 Tình hình cấp phép liên quan đến chỉ định điều trị 1.2.6.1 Tình hình cấp phép liên quan đến chỉ định điều trị trên thế giới

❖ Hoa Kỳ

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt Recarbrio (imipenem, cilastatin và relebactam) 1,25g để tiêm, một chất kháng khuẩn kết hợp mới Recarbrio được chỉ định ở những bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên mắc các bệnh nhiễm khuẩn sau [51]:

- Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), bao gồm viêm bể thận, có ít hoặc không có lựa chọn điều trị thay thế để điều trị, do các vi sinh vật Gram âm nhạy cảm

sau đây gây ra: Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, và Pseudomonas aeruginosa

- Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) có ít hoặc không có lựa chọn điều trị thay

thế để điều trị, do các vi sinh vật Gram âm nhạy cảm sau đây gây ra: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides stercoris, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia

coli, Fusobacterium nucleatum, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Parabacteroides distasonis và Pseudomonas aeruginosa

- Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP), do các vi sinh vật Gram âm nhạy cảm sau đây gây ra: Phức hợp Acinetobacter calcoaceticus-baumannii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilusenzae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa và Serratia marcescens

- Nhiễm khuẩn đã lan vào máu (vi khuẩn huyết) có thể là biến chứng của viêm phổi mắc phải tại bệnh viện hoặc viêm phổi liên quan đến máy thở;

- Nhiễm khuẩn Gram âm hiếu khí khi các phương pháp điều trị khác có thể không hiệu quả

1.2.6.2 Tình hình cấp phép liên quan đến chỉ định điều trị tại Việt Nam

Ở Việt Nam, Recarbrio được cấp số đăng ký và giấy phép lưu hành vào năm 2023 và là sản phẩm duy nhất chứa hoạt chất imipenem/cilastatin/relebactam được cấp phép lưu hành tại Việt Nam [2]

1.2.7 Vị trí của imipenem/cilastatin/relebactam trong các hướng dẫn điều trị

các chủng P.aeruginosa kháng carbapenem nhưng nhạy cảm với

beta-lactam truyền thống

+ Nhiếm khuẩn ngoài đường tiết niệu do DTR-P.aeruginosa gây ra

- Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu của EAU 2024 [40]:

imipenem/cilastatin/relebactam được nhắc đến là 1 trong các phác đồ thay thế khi điều trị cUTI gây ra bởi mầm bệnh đa kháng thuốc

❖ Tại Việt Nam

- Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu của Hiệp hội Thận học - Tiết

niệu Việt Nam năm 2021 [5]: imipenem/cilastatin/relebactam là một trong các phác đồ thay thế được đề cập trong tài liệu

- Khuyến cáo Chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy của Hội Hô hấp Việt Nam và Hội Hồi sức cấp cứu và Chống độc Việt Nam 2023 [4]: Imipenem/cilastatin/relebactam là thuốc nằm trong phác đồ

3 điều trị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn

liên quan đến thở máy (HABP/VABP) do Pseudomonas aeruginosa và vi khuẩn

đường ruột kháng carbapenem (CRE)

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

❖ Đánh giá hiệu lực, an toàn của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều

trị một số bệnh nhiễm khuẩn

Đối tượng nghiên cứu là các thử nghiệm lâm sàng hoặc các nghiên cứu quan sát đánh giá hiệu lực, an toàn của kết hợp imipenem/cilastatin/relebactam được báo cáo bằng tiếng Việt hoặc tiếng Anh trong điều trị các nhiễm khuẩn sau:

- Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) - Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) - Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan

đến thở máy (HABP/VABP)

Câu hỏi nghiên cứu: Trên thế giới, hiệu lực, an toàn của kết hợp

imipenem/cilastatin/relebactam so với các thuốc so sánh trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn được đánh giá như thế nào?

❖ Đánh giá chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều

trị một số bệnh nhiễm khuẩn

Đối tượng nghiên cứu là các nghiên cứu kinh tế dược được công bố bằng tiếng Việt hoặc tiếng Anh có đề cập đến tác động kinh tế của kết hợp imipenem/cilastatin/relebactam so với những can thiệp khác trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn:

- Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) - Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) - Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan

đến thở máy (HABP/VABP)

Câu hỏi nghiên cứu: Trên thế giới, chi phí – hiệu quả của kết hợp

imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn so với các can thiệp điều trị khác được đánh giá như thế nào?

2.2 Nguồn cơ sở dữ liệu

Nguồn cơ sở dữ liệu được sử dụng là 2 cơ sở dữ liệu Pubmed và Cochrane Ngày tiến hành tra cứu là 4/3/2024

2.3 Chiến lược tìm kiếm

Tiêu chuẩn lựa chọn dựa trên các thành phần của câu hỏi nghiên cứu PICO được trình bày trong Bảng 2.1 dưới đây:

Bảng 2.1: Tiêu chuẩn lựa chọn theo các thành phần của câu hỏi nghiên cứu

PICO trong tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn

P (Poupulation – bệnh nhân)

Bệnh nhân mắc 1 trong 3 loại nhiễm khuẩn sau: - Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) - Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) - Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm

phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)

I (Intervention – phác đồ điều trị)

Bệnh nhân được điều trị bằng kết hợp imipenem/cilastatin/relebactam

C (Comperator – phác đồ đối chứng)

Bệnh nhân được điều trị bằng bất kì liệu pháp kháng sinh nào khác

O (Outcome – tiêu chí đầu ra)

❖ Đánh giá hiệu lực, an toàn của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

Nghiên cứu báo cáo ít nhất một trong các kết quả sau: - Đáp ứng lâm sàng (khỏi không còn dấu hiệu nhiễm

khuẩn) - Đáp ứng vi sinh (xét nghiệm không còn vi khuẩn,

tái lại hoặc chuyển thành siêu kháng sau điều trị) - Tử vong (Mortality: tử vong sau điều trị)

- Đáp ứng tổng thể (được đánh giá tập trung và được xác định khác nhau đối với từng loại nhiễm trùng dựa trên hướng dẫn quản lý)

- Các phản ứng có hại của thuốc

❖ Đánh giá chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

Nghiên cứu kinh tế dược bao gồm phân tích chi phí – hiệu quả, chi phí – thỏa dụng, chi phí – lợi ích, chi phí – tối thiểu, chi phí bệnh tật

Các tiêu chuẩn loại trừ bao gồm: - Các báo cáo ca, báo cáo chuỗi ca, tổng quan y văn, xã luận và thư trả lời - Nghiên cứu trên động vật, in vitro

- Nghiên cứu không được công bố bằng tiếng Anh, tiếng Việt - Nghiên cứu thị trường

Từ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ trên, các từ khóa liên quan đến bệnh và thuốc và toán tử AND/OR được sử dụng để thành lập cú pháp tìm kiếm

Toán tử OR được sử dụng để liên kết các từ khóa trong cùng một nhóm, sau đó toán tử AND được sử dụng để liên kết hai nhóm từ khóa với nhau Câu lệnh tìm kiếm được tình bày ở Phụ lục 1

2.4 Quy trình lựa chọn nghiên cứu

Quy trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện bởi hai thành viên trong nhóm nghiên cứu Mỗi người sẽ rà soát một cách độc lập tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thống nhất từ trước Kết quả soát chéo nếu có bất đồng sẽ được thảo luận lại, hoặc hỏi ý kiến của người nghiên cứu cấp cao hơn (senior investigator) cho đến khi đi đến thống nhất Những nghiên cứu được chọn sau khi đọc tiêu đề và tóm tắt được đọc toàn văn dựa trên khả năng cho phép của nguồn thông tin mà nhóm nghiên cứu có thể tham khảo Các nghiên cứu thảo mãn tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ, được đưa vào bước ba là đánh giá chất lượng nghiên cứu [3] Sơ đồ quy trình lựa chọn nghiên cứu được trình bày trong Hình 2.1 dưới đây:

Hình 2.1: Quy trình lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống về

hiệu lực an toàn

2.5 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

❖ Đánh giá hiệu lực, an toàn của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều

trị một số bệnh nhiễm khuẩn

Các nghiên cứu sau được đánh giá thông qua bảng kiểm CONSORT [74] đối với RCT và bảng kiểm STROBE [90] đối với nghiên cứu quan sát Bảng kiểm CONSORT

bao gồm 25 mục là những thông tin cần thiết nên được đưa vào báo cáo RCT Bảng kiểm STROBE bao gồm 22 mục, trong đó 18 mục dành cho tất cả 3 loại nghiên cứu quan sát là nghiên cứu thuần tập, bệnh chứng và cắt ngang, 4 mục còn lại (mục 6, 12, 14 và 15) có sự phân chia cụ thể theo loại nghiên cứu Với cả 2 bảng kiểm, mỗi mục được cho 1 điểm nếu bao gồm đầy đủ tất cả thông tin yêu cầu của mục đó, 0,5 điểm nếu báo cáo một phần và 0 điểm nếu không có thông tin [6] Tổng điểm cao nhất cho thang kiểm CONSORT là 25 điểm tương ứng với 25 mục và bảng kiểm STROBE là 22 điểm tương ứng với 22 mục

❖ Đánh giá chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều

trị một số bệnh nhiễm khuẩn

Các nghiên cứu được đánh giá chất lượng thông qua bảng kiểm CHEERS [33] Bảng kiểm CHEERS bao gồm 28 mục cùng với hướng dẫn về lượng thông tin tối thiểu khi báo cáo một đánh giá kinh tế Để đánh giá chất lượng báo cáo nghiên cứu, mỗi mục

được cho 1 điểm nếu bao gồm đầy đủ tất cả thông tin yêu cầu của mục đó, 0,5 điểm nếu báo cáo một phần thông tin yêu cầu của mục đó và 0 điểm nếu không có thông tin [6]

Tổng điểm cao nhất cho bảng kiểm CHEERS là 28 điểm tương ứng với 28 mục

2.6 Quy trình trích xuất dữ liệu

❖ Đánh giá hiệu lực, an toàn của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều

trị một số bệnh nhiễm khuẩn

Các nghiên cứu sau khi lựa chọn được trích xuất dữ liệu liên quan đến: đặc điểm nghiên cứu, đặc điểm của bệnh nhân, kết quả đánh giá hiệu lực và an toàn của thuốc

- Đặc điểm của nghiên cứu: tên tác giả chính, năm xuất bản, địa điểm tiến

hành nghiên cứu, loại hình nghiên cứu, bệnh nghiên cứu, nhóm đối chứng, liều dùng hàng của thuốc, mục tiêu của các nghiên cứu

- Kết quả đánh giá hiệu lực: tương ứng với các nhóm tiêu chí chính: đáp ứng

lâm sàng, đáp ứng vi sinh, tử vong, đáp ứng tổng thể

- Kết quả đánh giá an toàn: Các biến cố bất lợi, các biến cố bất lợi có tần suất

≥ 5% trong ít nhất 1 nghiên cứu, tỷ lệ mắc biến cố bất lợi, biến cố bất lợi nghiêm trọng, biến cố bất lợi dẫn đến ngừng điều trị, biến cố bất lợi dẫn đến tử vong, biến cố bất lợi liên quan đến thuốc, biến cố bất lợi liên quan đến thuốc nghiêm trọng, biến cố bất lợi liên quan đến thuốc dẫn đến ngừng điều trị, biến cố bất lợi liên quan đến thuốc dẫn đến tử vong

❖ Đánh giá chi phí – hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều

- Quốc gia thực hiện nghiên cứu - Bệnh nghiên cứu và phương pháp điều trị so sánh - Quan điểm nghiên cứu

- Mô hình được sử dụng trong nghiên cứu - Khung thời gian

- Tỷ lệ chiết khấu chi phí và hiệu quả đầu ra - Năm báo cáo chi phí

- Nguồn dữ liệu sử dụng - Tổng chi phí của imipenem/cilastatin/relebactam và phương pháp điều trị so

sánh - Tổng lợi ích của imipenem/cilastatin/relebactam và phương pháp điều trị so sánh - Chỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả (ICER)

- Ngưỡng sẵn sàng chi trả - Phương pháp và kết quả phân tích độ nhạy - Nhà tài trợ

2.7 Phương pháp xử lí số liệu

Thông tin từ các nghiên cứu được trích xuất và nhập vào bảng kết quả thích hợp bằng phần mềm Microsoft Excel 365 Dữ liệu được trình bày dưới dạng thích hợp là số lượng, tỷ lệ phần trăm, trung bình, độ lệch chuẩn (SD) và khoảng tin cậy 95% (95CI), trung vị và khoảng tứ phân vị

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Kết quả nghiên cứu

3.1.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu

Sau khi tìm kiếm ở hai cơ sở dữ liệu Pubmed và Cochrane, nhóm nghiên cứu thu được 379 bài báo Kết quả sau khi đọc tiêu đề và tóm tắt của các bài báo trên thu được 38 bài báo thỏa mãn tiêu chí đã đề ra và 341 bài báo bị loại Ở lần rà sát toàn văn, có 28 bài báo bị loại

Cuối cùng, có 10 bài báo đã được đưa vào tổng quan hệ thống, trong đó 7 bài báo về hiệu lực, an toàn và 3 bài báo về chi phí - hiệu quả của kết hợp imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

Trong 7 bài báo về hiệu lực, an toàn có: - 1 bài báo về nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) - 1 bài báo về nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) - 3 bài báo về viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn

liên quan đến thở máy (HABP/VABP) - 2 bài báo về nhiễm khuẩn kháng carbapenem (bao gồm cUTI, cIAI, và

HABP/VABP) Trong 3 bài báo về tổng quan chi phí - hiệu quả của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn có:

- 1 bài báo về chi phí - hiệu quả trong điều trị viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)

- 1 bài báo về chi phí - hiệu quả trong điều trị nhiễm trùng do vi khuẩn Gram âm kháng carbapenem (bao gồm cUTI, cIAI và HABP/VABP) và 1 bài đính chính cho bài báo trên

Kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu để đưa vào tổng quan hệ thống được trình bày theo sơ đồ Hình 3.1:

Hình 3.1: Quy trình lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống

imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 3.1.2.1 Đánh giá chất lượng các nghiên cứu

Các nghiên cứu đều là thử nghiệm lâm sàng và phân tích hậu kiểm của chúng, vì vậy tất cả đều được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT Hầu hết các nghiên cứu đều có chất lượng tương đối tốt và khá đồng đều, đạt từ 18,5 điểm trở lên Duy nhất nghiên

cứu NCT03583333 được đăng tải trên trang web Clinicaltrials có điểm số 12,5 do các

thông tin chỉ được thể hiện dưới dạng tổng quát, ngắn gọn Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng nghiên cứu theo bảng kiểm CONSORT được trình bày trong Phụ lục 2

Các thử nghiệm đều nêu đầy đủ các số lượng được phân bố ngẫu nhiên, can thiệp ở mỗi nhóm và cách triển khai can thiệp, thời gian cụ thể, các biến số đo lường kết quả, cách đo lường các biến Tuy nhiên, các tiêu chí liên quan đến quy trình làm mù không được trình bày đầy đủ trong các báo cáo

3.1.2.2 Đặc điểm cơ bản các nghiên cứu

❖ Thời gian và địa điểm nghiên cứu:

Các nghiên cứu được công bố trong khoảng thời gian từ 2016 – 2023 Các thử nghiệm lâm sàng đều được tiến hành trên nhiều quốc gia, chủ yếu ở châu Âu và châu Mỹ

❖ Loại hình nghiên cứu:

Tất cả các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn đều là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi và phân tích thứ cấp từ chúng Trong đó, RESTORE-IMI 1 [54], RESTORE-IMI 2 [85] và nghiên cứu NCT03583333 [60]

trên trang web Clinicaltrials là các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3, còn nghiên cứu

của Sims và cộng sự [75], Lucasti và cộng sự [46] là 2 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2

❖ Liều dùng của kết hợp imipenem/cilastatin/relebactam

Trong thử nghiệm lâm sàng RESTORE-IMI 1 [54], RESTORE-IMI 2 [85], và thử nghiệm lâm sàng NCT03583333 [60], liều dùng của imipenem/cilastatin/relebactam là 500mg imipenem/cilastatin và 250mg relebactam truyền tĩnh mạch mỗi 6 giờ với bệnh nhân ≥18 tuổi có chức năng thận bình thường Với bệnh nhân có chức năng thận suy giảm, liều của imipenem/cilastatin/relebactam được hiệu chỉnh, trình bày cụ thể trong Bảng 3.1 dưới đây:

Bảng 3.1: Liều dùng imipenem/cilastatin/relebactam hiệu chỉnh theo chức năng thận trong nghiên cứu RESTORE-IMI 1, RESTORE-IMI 2 và nghiên cứu

Thử nghiệm lâm sàng của Sims và cộng sự nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp và thử nghiệm lâm sàng của Lucasti và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp, relebactam được sử dụng 2 mức liều 125mg và 250mg kết hợp với imipenem/cilastatin 500mg [46], [75] Với bệnh nhân có chức năng thận suy giảm trong nghiên cứu của Lucasti và cộng sự, khoảng đưa liều sẽ được kéo dài thành 8 giờ [46] Trong khi đó, mức liều của relebactam trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở nghiên cứu của Sims và cộng sự [75] sẽ được hiệu chỉnh theo tỉ lệ với liều dùng của imipenem/cilastatin được trình bày trong Bảng 3.2 dưới đây:

Bảng 3.2: Liều dùng của imipenem/cilastatin cho bệnh nhân người lớn hiệu chỉnh theo chức năng thận và trọng lượng cơ thể trong nghiên cứu của Sims

Trọng lượng cơ thể (kg)

Độ thanh thải creatinin (mL/phút)

≥ 70 500mg mỗi 6h 500mg mỗi 8h 250mg mỗi 6h 250mg mỗi 12h 60 500mg mỗi 8h 250mg mỗi 6h 250mg mỗi 8h 250mg mỗi 12h 50 250mg mỗi 6h 250mg mỗi 6h 250mg mỗi 8h 250mg mỗi 12h 40 250mg mỗi 6h 250mg mỗi 8h 250mg mỗi 12h 250mg mỗi 12h 30 250mg mỗi 8h 125mg mỗi 6h 125mg mỗi 8h 125mg mỗi 12h

❖ Bệnh nghiên cứu và liệu pháp so sánh:

Với thử nghiệm lâm sàng RESTORE-IMI 1, liệu pháp so sánh được lựa chọn là colistin (liều nạp 300mg, liều duy trì 150mg mỗi 12 giờ) kết hợp với imipenem/cilastatin

[54] Trong khi đó, thử nghiệm lâm sàng RESTORE-IMI 2 và NCT03583333 nghiên

cứu trên bệnh nhân viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện hoặc liên quan đến thở máy (HABP/VABP), imipenem/cilastatin/relebactam được so sánh với piperacillin/tazobactam 4g/500mg [85] Cuối cùng, nghiên cứu của Sims và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) và nghiên cứu của Lucasti và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI), hai mức liều relebactam là 250mg và 125mg được so sánh với giả dược khi cùng kết hợp imipenem/cilastatin [46], [75]

❖ Mục tiêu của các nghiên cứu:

Mục tiêu của các nghiên cứu đều là chứng minh tính không thua kém của imipenem/cilastatin/relebactam so với các liệu pháp so sánh dựa trên các tiêu chí chính và phụ khác nhau Với các bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) trong thử nghiệm RESTORE-IMI 1 [54], [38] và nghiên cứu của Sims và cộng sự [75], tiêu chí chính là đáp ứng tổng thể thuận lợi (đáp ứng lâm sàng và vi sinh tổng hợp) Trong khi đó, kết quả chính được quan tâm trên đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) ở thử nghiệm RESTORE-IMI 1 [54], [38] và nghiên cứu của Lucasti và cộng sự [46] là đáp ứng lâm sàng thuận lợi Với bệnh nhân viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) ở thử nghiệm RESTORE-IMI 1 [54], [38], RESTORE-IMI 2 [85], [67] và NCT03583333 [60], tiêu chí chính được lựa chọn là tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân hoặc sống sót tính đến ngày thứ 28 Ngoài ra, các dữ liệu về an toàn của thuốc cũng được thu thập trong tất cả các nghiên cứu

Các định nghĩa của các quần thể người bệnh được trình bày trong Phụ lục 5 Đặc điểm của các nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.3 dưới đây:

Bảng 3.3: Đặc điểm các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của kết hợp imipenem/cilastatin/relebactam

trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

STT Tác giả,

năm công bố

Tên thử nghiệm

(Mã NCT)

Địa điểm nghiên cứu

Loại hình nghiên cứu

Bệnh nghiên cứu

Cỡ mẫu Liệu pháp can thiệp Liệu pháp

so sánh So sánh IMI/REL với CMS + IMI

REL 250 + IMI CMS + IMI

So sánh IMI/REL với Placebo + IMI

REL 250 + IMI REL 125 + IMI Placebo + IMI

So sánh IMI/REL với PIP/TAZ

REL 250 + IMI PIP/TAZ

: SmMITT (supplemental microbiological modified intent-to-treat): Quần thể có ý định điều trị vi sinh đã qua điều chỉnh có bổ sung

3: mITT (modified inten-to-treat): Quần thể có ý định điều trị sửa đổi