TỔNG QUAN
Tổng quan về nhiễm khuẩn Gram âm
1.1.1 Định nghĩa, phân loại, dịch tễ học của một số loại nhiễm khuẩn Gram âm
Vi khuẩn Gram âm là loại vi khuẩn có thành tế bào peptidoglycan mỏng nằm giữa màng trong và màng ngoài, do đó, chúng bắt màu đỏ khi tiến hành nhuộm Gram [21] Hiện nay, vai trò gây bệnh của các vi khuẩn Gram-âm đang dần trở nên phổ biến hơn với tỷ lệ khoảng 70% [1] Các vi khuẩn Gram âm gây ra bệnh ở người bao gồm các nhóm Enterobactereales (bao gồm Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli), Pseudomonas aeruginosa, Yersinia pestis, Acinetobacter spp and
Vi khuẩn Gram âm có thể gây viêm phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm trùng vết thương hoặc vết phẫu thuật và viêm màng não ở cơ sở chăm sóc sức khỏe [15] Chúng đã kháng nhiều loại thuốc và có xu hướng kháng hầu hết các loại kháng sinh hiện có, từ đó làm cho việc điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn Gram âm càng trở nên khó khăn, phức tạp hơn
Tổng quan hệ thống này tập trung vào 3 loại nhiễm khuẩn mà imipenem/cilastatin/relebactam được phê duyệt sử dụng trong điều trị, bao gồm nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI), viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)
1.1.1.1 Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp
Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) xảy ra ở một cá nhân có các yếu tố liên quan đến vật chủ hoặc các bất thường về giải phẫu hoặc chức năng cụ thể liên quan đến đường tiết niệu (ví dụ bế tắc, tiểu không hết do rối loạn chức năng cơ bàng quang) dẫn đến nhiễm khuẩn sẽ khó điều trị triệt để như nhiễm khuẩn không phức tạp [30], [66], [77] Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) được chia thành 2 nhóm chính là nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới và viêm bể thận [5], [44] Những vi khuẩn phổ biến gây bệnh là E coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Serratia spp và Enterococcus spp [5]
Chẩn đoán nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp dựa vào biểu hiện lâm sàng, cấy nước tiểu, cấy máu và dịch cơ thể khác, vi sinh học Trong đó, cấy nước tiểu là phương pháp được khuyến nghị để xác định sự có mặt của vi khuẩn niệu có ý nghĩa lâm sàng [5]
Tại Hoa Kỳ, ước tính cứ 1.000 người thì có 4,9 trường hợp nhiễm trùng đường tiết niệu (cUTI) mỗi năm Trong năm 2017, số người trưởng thành mắc cUTI chiếm 1,14% dân số với tổng số 2,8 triệu trường hợp.
4 đó, ở Việt Nam, một nghiên cứu năm 2007 cho thấy nhiễm khuẩn tiết niệu chiếm 13% trong số những bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện tại Bệnh viện Chợ Rẫy với trực khuẩn hiếu khí Gram âm [5] Những vi khuẩn thường gặp nhất là E.coli (42%), Enterococcus spp (17%), Klebsiella spp (12,8%), Pseudomonas spp (8,2%) và Acinetobacter spp (5,6%) [5]
1.1.1.2 Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp
IDSA định nghĩa nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) là nhiễm khuẩn lan rộng ra ngoài tạng rỗng vào khoang phúc mạc và liên quan đến hình thành áp xe hoặc viêm phúc mạc, trong khi nhiễm khuẩn không biến chứng liên quan đến viêm nội tạng của đường tiêu hóa [76] Căn nguyên chính gây cIAI là các vi khuẩn thuộc nhóm
Enterobactereales (E.coli, Enterobacter spp., K.pneumoniae (bao gồm các chủng phân tập beta-lactamase phổ rộng)), P.aeruginosa và Acinetobacter spp [72].
Chẩn đoán IAI chủ yếu dựa vào lâm sàng và cIAI được khẳng định bằng cách nuôi cấy mẫu dịch bổ bụng quanh vùng phẫu thuật [76]
Nghiên cứu quan sát trên toàn thế giới về nhiễm trùng ổ bụng phức tạp CIAOW đã đưa ra kết quả: có 41% dân số trong nghiên cứu là phụ nữ, 59% là nam giới mắc nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp 86,7% trong số đó bị ảnh hưởng bởi cIAI mắc phải tại cộng đồng, 13,3% còn lại bị nhiễm khuẩn liên quan đến sức khỏe [64] E coli (57,3%) là vi khuẩn Gram âm hiếu khí phổ biến nhất, tiếp theo là Klebsiella spp (15,7%),
Pseudomonas spp (7,7%), Enterobacter spp (6,7%) [71] Báo cáo từ các quốc gia Châu Á – Thái Bình Dương tham gia SMART xác nhận cơ sở đa vi khuẩn cho cIAI Enterobacteriaceae là vi sinh vật được phân lập thường xuyên nhất ở bệnh nhân mắc cIAI, bao gồm Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae chiếm tỉ lệ cao nhất [16], [17] Các vi khuẩn khác được tìm thấy với tỉ lệ thấp hơn là Enterobacter spp., bao gồm Enterobacter cloacea Acinetobacter baumannii là mầm bệnh không phải Enterobacteriaceae nổi bật ở khu vực châu Á [41]
1.1.1.3 Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)
Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện (HABP) là viêm phổi xuất hiện sau khi vào viện 48 giờ mà không có biểu hiện hoặc ủ bệnh tại thời điểm vào viện HABP có thể chia ra HABP không cần thở máy và HABP nặng đáp ứng kém với điều trị và cần thở máy [26], [36] Viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (VABP) là viêm phổi xuất hiện sau khi đặt ống nội khí quản 48 giờ [88] Nguyên nhân thường gặp
5 nhất của HABP/VABP là P.aeruginosa, MRSA và các loại vi khuẩn Gram âm khác không phải là Pseudomonas [20]
Chẩn đoán xác định HABP/VABP dựa vào [4]:
Trong giai đoạn từ 1998 đến 2003, tỷ lệ VABP ở Hoa Kỳ và các nước phát triển dao động từ 9 đến 27% [37] Tỷ lệ mắc HABP không cần thở máy trong một nghiên cứu năm 2017 là 1,6%, tương ứng với tỷ lệ 3,63 trên 1.000 bệnh nhân-ngày [26] Tại Thái Lan, theo nghiên cứu của Unahalekhaka (2007), tần suất VABP là 8,3/1000 ngày thở máy [87] Nghiên cứu đa trung tâm trên bệnh nhân thở máy tại ICU trên 48 giờ ở Trung Quốc cho thấy: 5% đáp ứng tiêu chí VABP, tần suất VABP là 4,5/1000 ngày thở máy, 29,5% VABP sớm Tỷ lệ tử vong của bệnh nhân HABP/VBAP trong 28 ngày là 45% [97] Trong khi đó, các báo cáo tại nước ta giai đoạn từ 2004 – 2010 cho kết quả: tỷ lệ HABP tại các Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy và một số bệnh viện khác là 21,3% - 64,8% [4] Trong giai đoạn từ 2011 – 2015, tỷ lệ VABP tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy và Bệnh viện Nhân dân Gia Định là 30,0
- 55,3% [4] Tần suất VABP ở Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai năm 2015 là 24,8/1000 ngày thở máy [4]
1.1.2 Gánh nặng của nhiễm khuẩn Gram âm
Nhiễm khuẩn Gram âm là mối đe dọa nghiêm trọng, gây tử vong đáng kể do tình trạng kháng kháng sinh gia tăng Nghiên cứu toàn cầu năm 2019 chỉ ra 4,95 triệu ca tử vong do nhiễm khuẩn kháng thuốc, trong đó 1,27 triệu ca liên quan trực tiếp đến tình trạng kháng thuốc Theo CDC, tại Hoa Kỳ, các mầm bệnh kháng thuốc gây ra 2,8 triệu ca nhiễm bệnh và 35.000 ca tử vong mỗi năm Châu Âu ước tính có 865.000 ca nhiễm khuẩn kháng thuốc vào năm 2020.
6 xảy ra dẫn đến 35.000 người thiệt mạng và mỗi năm, bệnh nhân phải dành thêm hơn 9,5 triệu ngày nằm viện để điều trị kháng kháng sinh và hậu quả của chúng [62]
❖ Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI)
Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) là một bệnh nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến, chiếm phần lớn số ca nhập viện, và chiếm 20% đến 40% các trường hợp nhiễm khuẩn huyết nặng [27], [91] Tại Hoa Kỳ, có hơn 626.000 ca nhập viện mỗi năm vì nhiễm trùng tiết niệu phức tạp, chiếm khoảng 1,8% tổng số ca nhập viện hàng năm, với 80% trong số này không liên quan đến ống thông [102] Điều trị cUTI dễ gặp thất bại do tính chất phức tạp của bệnh Theo 1 nghiên cứu, trong số các bệnh nhân ngoại trú, cứ
Tổng quan về imipenem/cilastatin/relebactam
Imipenem/cilastatin/relebactam là sự kết hợp của beta-lactam và chất ức chế beta- lactamase mới có hoạt tính chống lại vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, bao gồm nhiều vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem nhưng ngoại trừ Enterobacterales sản sinh metallico-beta-lactamase và Acinetobacter baumannii kháng carbapenem [47] Nó được phê duyệt để điều trị cUTI, cIAI và HABP/VABP với các lựa chọn điều trị hạn chế hoặc không có thay thế do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc [51], [52]
Imipenem/cilastatin/relebactam là sự kết hợp của một kháng sinh carbapenem (imipenem), một ức ức chế dehyropeptidase ở thận (cilastatin) và một chất ức chế diazabicyclooctane beta-lactamase (relebactam) [50]
Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của imipenem
Hoạt tính diệt khuẩn của imipenem là do liên kết với PBP 2 và PBP 1B ở
Enterobacteriaceae và Pseudomonas aeruginosa và sau đó ức chế các PBP Sự ức chế
PBP dẫn đến sự phá vỡ quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Imipenem ổn định khi có mặt một số chất ức chế beta-lactamase [50]
Hình 1.2: Cấu trúc hóa học của cilastatin
Cilastatin hạn chế chuyển hóa imipenem ở thận và không có hoạt tính kháng khuẩn [50]
Hình 1.3: Cấu trúc hóa học của relebactam
Relebactam lacks intrinsic antibacterial activity but protects imipenem from degradation by various serine beta-lactamases, including sulfhydryl variable, temoneira, cefotaximase-munich, Enterobacter cloacae P99, Pseudomonas-derived cephalosporinase, and Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) However, it is ineffective against metallo-beta-lactamase type B (MBL) or oxacillinase type D.
Trong ống nghiệm, việc bổ sung relebactam cải thiện đáng kể hoạt tính kháng khuẩn của imipenem bằng cách hạ thấp nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của imipenem từ 2 đến 128 lần đối với Enterobacterales sinh ESBL- hoặc KPC, cũng như
Vi khuẩn Pseudomonas đa kháng thể biểu hiện khả năng kháng thuốc cao với nhiều loại kháng sinh, bao gồm cả imipenem và relebactam [32, 73, 101] Một đặc điểm quan trọng của imipenem và relebactam là chúng không bị thải ra ngoài, có thể là một lợi thế khi chống lại các chủng biểu hiện khả năng bơm kháng thuốc quá mức [101].
1.2.3 Dạng bào chế và đường dùng
Imipenem/cilastatin/relebactam được lưu hành trên thị trường với tên thương mại là Recarbrio Thuốc được bào chế dưới dạng bột vô trùng để pha tiêm màu trắng đến vàng nhạt trong lọ thủy tinh liều đơn chứa imipenem 500mg (tương đương với 530mg imipenem monohydrat), cilastatin 500mg (tương đương 531mg cilastatin natri) và relebactam 250mg (tương đương 263mg relebactam monohydrat) [50]
Hiệu quả lâm sàng của imipenem/cilastatin/relebactam trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) và viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) đã được chứng minh thông qua một số thử nghiệm lâm sàng Tuy nhiên dữ liệu hiệu quả và an toàn còn hạn chế đối với imipenem/cilastatin/relebactam [50]
❖ Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)
Thử nghiệm lâm sàng RESTORE-IMI 2 (NCT02493764) mù đôi, đa quốc gia, so sánh giữa imipenem/cilastatin/relebactam (imipenem 500mg/cliastatin 500mg/relebactam 250mg) tiêm tĩnh mạch mỗi 6 giờ với piperacillin/tazobactam (4,5g) trong 7 đến 14 ngày điều trị [102]
Kết quả của nghiên cứu được trình bày trong Bảng 1.2 dưới đây:
Bảng 1.2: Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tỷ lệ đáp ứng lâm sàng ở EFU từ thử nghiệm về viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)
Sự khác biệt trong điều trị (95%CI)
Tử vong do mọi nguyên nhân tính đến ngày 28
24 (19,7) 42 (30,9) -11,2 (-21,6 - -0,5) Đáp ứng lâm sàng tại EFU
Trong dân số mITT, ở những bệnh nhân có điểm APACHE II 30 và độ thanh thải creatinin