nguyễn thành chung tổng quan hệ thống về hiệu lực an toàn và chi phí hiệu quả của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THÀNH CHUNG

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA THUỐC DENOSUMAB

TRONG PHÒNG NGỪA BIẾN CỐ LIÊN QUAN ĐẾN XƯƠNG Ở BỆNH NHÂN

UNG THƯ CÓ DI CĂN XƯƠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2024

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THÀNH CHUNG Mã sinh viên: 1901088

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ – HIỆU

QUẢ CỦA THUỐC DENOSUMAB TRONG PHÒNG NGỪA BIẾN CỐ LIÊN

QUAN ĐẾN XƯƠNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ CÓ DI CĂN XƯƠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện Khoá luận Tốt nghiệp tại Khoa quản lý và Kinh tế

Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội, lời đầu tiên em xin cảm ơn tới TS Phạm Nữ Hạnh Vân – Phó trưởng khoa của khoa Quản lý và Kinh tế Dược Cô là người đã hướng

dẫn, chia sẻ những kiến thức và kỹ năng liên quan đến nghiên cứu cũng như thực hiện khoá luận cho em Ngoài kiến thức về chuyên môn, thì lời khuyên và những kinh nghiệm quý báu mà cô truyền cho em đã giúp đỡ và động viên em rất nhiều trong quá trình thực hiện đề tài

Em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới DS Nguyễn Thiên Phong vì đã luôn dành

thời gian và nhiệt tình giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu khoa học và thực hiện khoá luận tốt nghiệp Nhờ có anh hướng dẫn và sửa chữa mà khoá luận của em đã hoàn thiện được như ngày hôm nay

Mình cũng xin cảm ơn đến các bạn Trần Hải Linh, Đặng Thanh Hằng, Đoàn Ngọc Trâm trong nhóm nghiên cứu đã chia sẻ, hỗ trợ, giúp đỡ mình trong suốt thời gian

thực hiện khoá luận tốt nghiệp

Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các thầy cô giáo tại Trường Đại học Dược Hà Nội, những người đã dạy dỗ và dìu dắt em trong 5 năm học vừa qua Sự chỉ dạy và quan tâm từ các thầy cô đã giúp em phát triển và trưởng thành trong cả lĩnh vực chuyên môn nghiên cứu và cuộc sống

Cuối cùng, em muốn gửi sự biết ơn vô hạn tới bố mẹ, gia đình, người thân, bạn bè, những người luôn quan tâm, trở thành chỗ dựa tinh thần vững chắc giúp em vượt qua mọi khó khăn trong học tập, nghiên cứu và thực hiện khoá luận Sự hỗ trợ và quan tâm từ mọi người là nguồn động lực lớn để em tiếp tục phấn đấu và đạt được thành công

Hà Nội, ngày 02 tháng 06 năm 2024

Sinh viên

Nguyễn Thành Chung

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11

2.1.Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương 112.1.1 Đối tượng nghiên cứu 11

2.1.2 Thiết kế nghiên cứu 11

2.2.Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương 152.2.1 Đối tượng nghiên cứu 15

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu 15

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 17

3.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương 17

3.1.1 Kết quả tìm kiếm 17

3.1.2 Kết quả đánh giá chất lượng báo cáo 18

3.1.3 Đặc điểm cơ bản của nghiên cứu 19

3.1.4 Kết quả về hiệu lực của thuốc denosumab 26

3.1.5 Kết quả về tính an toàn của thuốc denosumab 31

3.2.Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương 353.2.1 Kết quả tìm kiếm 35

3.2.2 Kết quả đánh giá chất lượng báo cáo 36

3.2.3 Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu 36

3.2.4 Chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab 46

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

Từ viết tắt

95% CI 95% Confidence Interval Khoảng tin cậy 95%

ASP Average selling prices per dose Giá bán trung bình mỗi liều

CPI Consumer Price Index Chỉ số giá tiêu dùng GDP Gross Domestic Product Tổng sản phẩm quốc nội

ICER Incremental cost- effectiveness ratio Tỉ số gia tăng chi phí – hiệu

quả

ITT Intention to treat Chỉ định điều trị PPP Purchasing power parity Ngang sức giá mua QALY Quality adjusted life years Số năm sống điều chỉnh theo

chất lượng RANKL Receptor activator of nuclear factor- kappa

B ligand

Chất kích hoạt thụ thể của phối tử NF-κB

SRE Skeletal - related event Biến cố liên quan đến xương WAC Wholesale drug acquisition costs per dose Giá bán buôn thuốc mỗi liều

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1 1: Hướng dẫn điều trị ung thư có di căn xương 7

Bảng 1 2: Hướng dẫn điều trị ung thư có di căn xương 9

Bảng 2 1: Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo khung PICOS của tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn 11

Bảng 2 2: Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo khung PICOS của tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả 15

Bảng 3 1: Đánh giá chất lượng các nghiên cứu hiệu lực – an toàn theo RoB-2 18

Bảng 3 2: Đặc điểm chung của các báo cáo được đưa vào tổng quan hệ thống 20

Bảng 3 3: Tiêu chuẩn lựa chọn và đặc điểm của bệnh nhân trong các nghiên cứu 24

Bảng 3 4: Hiệu quả của denosumab so với zoledronic acid trên SRE/SSE đầu tiên 26

Bảng 3 5: Tỷ số nguy cơ gặp SRE/SSE đầu tiên và tiếp theo của denosumab so với zoledronic acid 27

Bảng 3 6: Kết quả về thời gian sống sót toàn bộ 28

Bảng 3 7: Thời gian để bệnh tiến triển giữa hai nhóm bệnh nhân điều trị bằng denosumab và zoledronic acid 29

Bảng 3 8: Đánh giá cải thiện cơn đau ở bệnh nhân 29

Bảng 3 9: Kết quả về thay đổi điểm ECOG ở bệnh nhân 2 nhóm điều trị denosumab và zoledronic acid 31

Bảng 3 10: Tỷ lệ biến cố bất lợi ở hai nhóm denosumab và zoledronic acid (n, %) 33

Bảng 3 11: Thông tin chung của nghiên cứu 39

Bảng 3 12: Đặc điểm của mô hình nghiên cứu 42

Bảng 3 13: So sánh số QALY và SRE giữa hai nhóm sử dụng denosumab và zoledronic acid 48

Bảng 3 14: Chi phí mua thuốc denosumab trọn đời của bệnh nhân 51

Bảng 3 15: Kết quả so sánh tổng chi phí gia tăng giữa nhóm denosumab và zoledronic acid và kết quả ICER 54

Bảng 3 16: Kết quả phân tích độ nhạy một chiều và độ nhạy xác suất 59

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Hình 1: Sơ đồ PRISMA – Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn 18Hình 2: Sơ đồ PRISMA về tìm kiếm nghiên cứu chi phí – hiệu quả 36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đối với các bệnh nhân ung thư giai đoạn muộn, khi đó các tế bào ung thư đã di căn xa, xương là một trong những vị trí di căn thường gặp nhất Trong đó ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến, ung thư phổi và ung thư thận là các bệnh ung thư hay gặp di căn xương nhất với tỷ lệ lần lượt là 70%, 85%, 40% và 40% [18] Di căn xương là tình trạng phát triển của khối u trong cấu trúc xương do sự di chuyển của tế bào ung thư từ nơi khác tới, hình ảnh di căn xương thường gặp nhất là huỷ xương, ngoài ra gặp ít hơn là hình ảnh đặc xương hoặc dạng hỗn hợp [3] Bệnh nhân di căn xương có nguy cơ gặp các biến cố liên quan đến xương, bao gồm gãy xương bệnh lý, chèn ép tủy sống, xạ trị và phẫu thuật liên quan đến xương [29] Biến cố liên quan đến xương làm giảm sức khỏe thể chất, tinh thần, khả năng tự chăm sóc bản thân cũng như ảnh hưởng tới hoạt động hàng ngày của bệnh nhân [21] Biến cố liên quan đến xương đồng thời làm tăng nguy cơ nhập viện và tăng thời gian nằm viện của bệnh nhân [44] Do đó, việc ngăn ngừa các biến cố liên quan đến xương là rất cần thiết, được chứng minh giảm đau và cải thiện chất lượng cuộc sống người bệnh [14], [59], [60] Tại Việt Nam, theo dữ liệu của GLOBOCAN 2022 chỉ ra ung thư phổi, ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến là các bệnh ung thư phổ biến, do đó số lượng bệnh nhân mắc di căn xương cao và trở thành gánh nặng lớn trong điều trị ung thư [16]

Hiện nay, để dự phòng và giảm các biến cố liên quan đến xương trên bệnh nhân ung thư có di căn xương, nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất là nhóm thuốc bisphosphonate, trong đó zoledronic acid truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần/ lần được khuyến cáo sử dụng trong nhiều hướng dẫn điều trị ung thư có di căn xương của Bộ Y Tế Tuy nhiên, việc sử dụng zoledronic acid yêu cầu truyền tĩnh mạch và có thể gây độc tính trên thận và các phản ứng pha cấp [20] Từ đó, đặt ra yêu cầu cần có liệu pháp điều trị hiệu quả hơn, an toàn hơn để ngăn ngừa các biến cố liên quan đến xương và giảm các tác dụng phụ của liệu pháp đến sức khoẻ người bệnh Vào năm 2010, FDA đã cấp phép lưu hành XGEVA với hoạt chất denosumab, nhóm thuốc ức chế RANKL trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân mắc di căn xương từ khối u rắn tại Hoa Kỳ [11] Sau đó denosumab đã được khuyến cáo sử dụng trong nhiều hướng dẫn điều trị uy tín như Hiệp hội Nội khoa ung thư Châu Âu (ESMO), Mạng lưới thông hiểu ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) Ngoài ra, denosumab an toàn khi sử dụng trên những bệnh nhân có suy giảm chức năng thận [19], trong khi zoledronic acid bị chống chỉ định trên những bệnh nhân suy thận nặng (ClCr < 30 ml/phút) [13] Tại Việt Nam, chưa có hướng dẫn thực hành lâm sàng riêng về phòng ngừa các biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương, bên cạnh đó chi phí mua thuốc của denosumab có thể là rào cản lớn trong lựa chọn thuốc cho bệnh nhân ung thư di căn xương Do đó, việc tổng quan hệ thống các bằng chứng về hiệu lực, an toàn và bằng chứng về đánh giá kinh tế

dược của denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương là rất cần thiết để bổ sung vào các hướng dẫn thực hành lâm sàng và xây dựng các chính sách y tế tại Việt Nam, hướng tới việc được chi trả bởi Bảo hiểm Y Tế

Một số tổng quan hệ thống và phân tích gộp về hiệu lực, an toàn của denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư khối u rắn và đa u tuỷ xương đã được báo cáo trước đây Năm 2013, tổng quan hệ thống và phân tích gộp của L Sun gồm bốn thử nghiệm cho kết quả denosumab kéo dài thời gian gặp biến cố liên quan đến xương (skeletal-related event – SRE) đầu tiên (HR = 0.83, 95% CI = 0.76 – 0.90, p < 0.001) và kéo dài thời gian gặp SRE đầu tiên và tiếp theo (HR = 0.83, 95% CI = 0.76 – 0.90, p < 0.001) Về biến cố bất lợi, nghiên cứu chỉ ra denosumab và zoledronic acid có tỷ lệ mắc tương đương nhau [55] Năm 2021, tổng quan hệ thống và phân tích gộp của L Jiang gồm ba nghiên cứu chỉ ra denosumab kéo dài thời gian gặp SRE đầu tiên (HR = 0.86, 95% CI = 0.8 – 0.93, p < 0.01) và kéo dài thời gian gặp SRE đầu tiên và tiếp theo (RR = 0.87, 95% CI = 0.81 – 0.93, p < 0.01) so với zoledronic acid Denosumab có tỷ lệ gặp biến cố suy giảm chức năng thận thấp hơn (RR = 0.69, 95% CI = 0.54 – 0.87, p < 0.001), tuy nhiên denosumab có tỷ lệ hạ calci máu cao hơn (RR = 1.78, 95% CI = 1.33 – 2.38, p < 0.01) và tỷ lệ gặp biến cố hoại tử xương hàm cao hơn (RR = 1.41, 95% CI = 1.01 – 1.95, p = 0.04) so với zoledronic acid [37] Năm 2013, tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của J Ford với 37 bài báo trên quần thể ung thư từ khối u rắn, cho kết quả denosumab đạt chi phí – hiệu quả so với zoledronic acid trong bối cảnh bệnh nhân tiếp cận với chương trình giảm giá thuốc denosumab (patient access scheme – PAS) [27]

Trong phần tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn chúng tôi sẽ bổ sung thêm nghiên cứu của M Smith so với các tổng quan hệ thống và phân tích gộp đã được báo cáo trước đó, nghiên cứu báo cáo kết quả về hiệu lực của denosumab trên biến cố liên quan đến xương có triệu chứng (Symtomatic skeletal event - SSE) [48] Quần thể bệnh nhân trong nghiên cứu này tập trung trên đối tượng ung thư di căn xương từ khối u rắn (ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến, ung thư phổi,…) Nghiên cứu với hai mục tiêu chính:

Mục tiêu 1: Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của thuốc denosumab trong

phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

Mục tiêu 2: Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab

trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Bệnh lý ung thư có di căn xương

1.1.1 Định nghĩa

Di căn xương là sự phát triển của khối u trong cấu trúc xương do sự di chuyển của tế bào ung thư từ nơi khác đến, thường gặp khi bệnh ung thư đang tiến triển Nhiều loại ung thư có thể di căn vào xương, hay gặp nhất là ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến, ung thư phổi và ung thư thận Khi bệnh ở giai đoạn muộn, tỷ lệ ung thư di căn xương gặp ở 2/3 hoặc 3/4 số bệnh nhân [3] Trong quá trình này, các tế bào ung thư thoát khỏi vị trí ban đầu và di chuyển thông qua mạch máu hoặc bạch huyết đến các vị trí xa Hình ảnh di căn xương thường gặp nhất là huỷ xương, ngoài ra gặp ít hơn là hình ảnh đặc xương hoặc dạng hỗn hợp [3]

Biến cố liên quan đến xương (skeletal – related events: SRE) được định nghĩa là các biến cố xảy ra do di căn xương và bao gồm gãy xương bệnh lý, chèn ép tuỷ sống, xạ trị hoặc phẫu thuật liên quan đến xương [29] Trong đó:

Gãy xương bệnh lý: là tình trạng gãy xương tại những vị trí đã có tổn thương xương từ trước không do sang chấn hay sang chấn rất nhẹ Vị trí thường gặp là các xương dài ở tay, chân và cột sống [9]

Chèn ép tuỷ sống: là khi đoạn tuỷ hay rễ thần kinh bị chèn ép có biểu hiện lâm sàng đoạn tuỷ chi phối Có thể đau thần kinh toạ một hoặc hai bên; giảm hoặc tăng phản xạ gân xương, có thể có rối loạn cảm giác hoặc rối loạn cơ tròn [9]

Xạ trị liên quan đến xương: chiếu xạ vào những vùng di căn với mục đích giảm đau, hạn chế sự phát triển Phổ biến là dùng Strontium-89 và P32 (phospho-32) [9]

Phẫu thuật liên quan đến xương: lấy bớt khối u tại cột sống trong những trường hợp có chèn ép thần kinh [9]

1.1.2 Nguyên nhân dẫn đến các biến cố liên quan đến xương

Xương được cấu tạo từ bốn loại tế bào chính bao gồm tế bào tạo xương (osteoblast), tế bào huỷ xương (osteoclast), cốt bào (osteocyte) và tế bào liên kết (lining cells) Trong điều kiện bình thường, chức năng của tế bào huỷ xương và tế bào tạo xương hoạt động cân bằng nhau để duy trì quá trình huỷ xương và tạo mới xương Ở bệnh nhân ung thư có di căn xương, sự mất cân bằng giữa quá trình huỷ xương và tạo xương, trong đó mức độ huỷ xương cao hơn tạo xương sẽ dẫn tới tình trạng mất xương, từ đó làm tăng nguy cơ gãy xương và các biến cố liên quan đến xương khác [8]

Các tế bào huỷ xương sản sinh ra một protein có tên là “Chất kích hoạt thụ thể của phối tử NF-κB” (Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand protein - RANKL), và RANKL liên kết với một thụ thể trên tế bào huỷ xương (RANK) và kích hoạt chúng chuyển hoá thành những tế bào huỷ xương hoàn chỉnh Do vậy, mối tương tác giữa RANKL và RANK làm tăng mức độ huỷ xương Bên cạnh đó, tế bào huỷ xương

còn sản sinh ra một protein khác có tên là osteoprotegerin (OPG), là một protein liên kết với RANKL làm ngăn chặn RANKL liên kết với RANK, do đó có chức năng làm giảm số tế bào huỷ xương [8]

1.1.3 Chẩn đoán bệnh

Vị trí di căn xương thường gặp là cột sống, xương chậu, xương sườn, xương sọ, xương cánh tay, xương dài ở chi dưới, trong đó cột sống, xương sườn, xương chậu là những vị trí thường bị ảnh hưởng sớm nhất [7] Khi tồn tại dấu hiệu, người bệnh thường gặp các tình trạng sau [7]:

 Lâm sàng:

- Đau xương: là biểu hiện hay gặp nhất, thường đau tăng về đêm và khi nghỉ ngơi - Gãy xương bệnh lý: đôi khi triệu chứng gãy xương là dấu hiệu ban đầu của ung thư di căn xương Gãy xương bệnh lý thường gặp hơn ở những bệnh nhân ung thư di căn xương có tổn thương tiêu xương

- Dấu hiệu chèn ép rễ thần kinh hoặc chèn ép tuỷ sống khi có di căn cột sống - Các triệu chứng của tăng calci máu: kém ăn, mệt mỏi, nôn, táo bón, lú lẫn - Toàn thân: sút cân, có thể thấy hạch ngoại vi

- Triệu chứng khác: thiếu máu (do tổn thương tuỷ xương), nhiễm trùng cơ hội (do giảm sức đề kháng), xuất huyết (do giảm tiểu cầu)

- Có thể có các biểu hiện của ung thư nguyên phát

 Cận lâm sàng:

- Xét nghiệm: các xét nghiệm về bilan viêm (máu lắng, CRP tăng) thường tăng phosphatase kiềm máu, calci máu tăng khi có sự huỷ xương nhiều, giảm tế bào máu: giảm hồng cầu, giảm bạch cầu và tiểu cầu Các xét nghiệm marker ung thư

có thể tăng cao theo từng loại ung thư nguyên phát (CEA, CA125, PSA)

- X-quang xương: hình ảnh tổn thương xương có thể là những ổ tiêu xương hoặc kết đặc xương, hoặc hỗn hợp, có đường kính lớn hơn 1 cm, mật độ xương mất lớn hơn 50% Khi đã thấy tổn thương xương trên X-quang thường quy thì bệnh

nhân đã ở giai đoạn muộn

- Xạ hình xương (PET): phát hiện tổn thương xương sớm hơn Xquang thường quy, độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu không cao Dấu hiệu điển hình là hình ảnh tăng hoạt tính phóng xạ đa ổ với hình dạng, kích thước và tỉ trọng khác nhau, phân bổ không đối xứng, không đều, rải rác trên toàn bộ hệ thống xương, đặc biệt trên cột sống Nếu cần thiết nên chụp SPECT (chụp 3 pha), đặc biệt khi ổ tổn thương đơn độc, để phát hiện sớm ung thư ở giai đoạn sớm cả về vị trí và chức năng của khối

u

- Chụp cắt lớp vi tính (CT): có thể phát hiện được tổn thương di căn có huỷ xương

mà xạ hình xương không phát hiện được

- Cộng hưởng từ (MRI): cho thấy hình ảnh xương và các tổ chức phần mềm một

cách rõ nét Có giá trị nhất khi di căn ở vùng cột sống

- Sinh thiết xương: sinh thiết trực tiếp hoặc dưới hướng dẫn của chụp CT, làm xét nghiệm mô bệnh học Cần sinh thiết nhiều mẫu bệnh phẩm để tránh bỏ sót Phát

hiện tế bào ung thư nguyên phát được coi là tiêu chuẩn vàng - Các thăm dò khác:

+ Đo mật độ xương: phát hiện sớm loãng xương

+ Phát hiện sự mất cân bằng giữa tạo cốt bào và huỷ cốt bào

+ Các thăm dò để chẩn đoán ung thư nguyên phát, tuy nhiên nhiều trường hợp

không phát hiện được ung thư nguyên phát

1.1.4 Đặc điểm dịch tễ học

Các bệnh ung thư thường gặp di căn xương bao gồm ung thư vú (70%), ung thư tiền liệt tuyến (85%), ung thư phổi (40%) và ung thư thận (40%), di căn xương ảnh hưởng nhiều nhất đến xương trục và gây nên các biến cố liên quan đến xương, trong đó xạ trị xương và gãy xương là hai biến cố phổ biến nhất [18] Ung thư vú có tỷ lệ mắc mới di căn xương cao nhất [18], trên thế giới, trong giai đoạn từ năm 2000 đến năm 2016, tỷ lệ bệnh nhân ung thư vú có di căn xương dao động từ 4.1% đến 30%, thời gian trung bình xảy ra SRE từ 3 – 6 tháng sau khi được chẩn đoán di căn xương [63] Tại Hoa Kỳ, một nghiên cứu về bệnh nhân mắc bệnh ung thư trong giai đoạn từ 2004 đến năm 2013 báo cáo 8.4% số bệnh nhân mắc di căn xương tại thời điểm chẩn đoán và trong suốt thời gian theo dõi, trong đó ba bệnh ung thư có tỷ lệ di căn xương cao nhất là vú (8.1%), phổi (12.9%) và tiền liệt tuyến (29.2%) [32] Tại Đan Mạch, một nghiên cứu thuần tập trong giai đoạn 1994 đến 2010 cho kết quả ung thư tiền liệt tuyến, ung thư vú và ung thư phổi là ba bệnh ung thư phổ biến nhất gặp biến cố liên quan đến xương với tỷ lệ lần lượt là 34%, 22% và 20% [56] Tại Hàn Quốc, trong giai đoạn từ năm 2002 đến năm 2010, nghiên cứu đánh giá về tần suất xảy ra di căn xương và SRE ở 21,562 bệnh nhân mắc ung thư mới được chẩn đoán cho thấy di căn xương gặp trên 8.6% bệnh nhân, trong đó ung thư vú 18.8%, ung thư tiền liệt tuyến 17.5% và ung thư phổi 13.7% Tỷ lệ mắc SRE là 45.1% tổng số bệnh nhân có di căn xương, trong đó ung thư phổi cao nhất 53.4%, tiếp đó là ung thư tiền liệt tuyến 45.9% và ung thư vú 43.6% [35] Tương tự, nghiên cứu tại Thái Lan trong giai đoạn từ năm 2006 đến năm 2015 cho kết quả có 7.7% số bệnh nhân được chẩn đoán ung thư có mắc di căn xương (phổi, vú, tiền liệt tuyến và gan) [43] Tỷ lệ mắc SRE ở bệnh nhân ung thư di căn xương cao, một nghiên cứu tại Hoa Kỳ ở bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc di căn xương, SRE được quan sát thấy ở 22% số bệnh nhân Đối với bệnh nhân không phát hiện SRE tại thời điểm chẩn đoán di căn xương, tỷ lệ xuất hiện SRE trong thời điểm theo dõi sau đó là 47% ở bệnh nhân ung

thư phổi, 46% ở bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến và 52% ở bệnh nhân ung thư vú, bệnh nhân di căn xương thường sẽ gặp nhiều SRE, xảy ra nhanh sau SRE đầu tiên [42]

Tại Việt Nam, mặc dù chưa có thống kê riêng về dịch tễ học của di căn xương và biến cố liên quan đến xương, tuy nhiên ung thư vú, phổi và tuyến tiền liệt nằm trong số 10 ung thư phổ biến nhất.Thống kê năm 2022 của GLOBOCAN, ung thư vú là ung thư hàng đầu ở nữ giới, chiếm tới 25.8% với 24,563 ca mắc mới được phát hiện và 10,008 ca tử vong [16] Đối với nam giới, ung thư tuyến tiền liệt là bệnh lý đứng thứ 5 ở nam giới với 5,875 ca mắc mới và 2,800 ca tử vong [16] Ung thư phổi có tỷ lệ mắc bệnh đứng thứ hai ở cả hai giới với 26,262 ca mắc mới chiếm 14.4% và 23,797 ca tử vong vì căn bệnh này [16]

1.1.5 Gánh nặng bệnh tật

Thông thường, SRE có liên quan đến việc mất khả năng vận động và hoạt động xã hội, giảm chất lượng cuộc sống, tăng chi phí chăm sóc sức khỏe và khả năng sống sót kém hơn [18]

Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ MarketScan và Medicare trong giai đoạn từ năm 2000 đến năm 2004, bệnh nhân di căn xương có chi phí cao hơn có ý nghĩa thống kê so với các loại ung thư khác, bất kể theo quan điểm chi trả nào, chi phí gia tăng hàng tháng dao động từ $24,946 ở bệnh nhân ung thư phổi đến $63,455 ở bệnh nhân ung thư vú Gánh nặng chi phí quốc gia cho bệnh nhân di căn xương trong năm 2004 ước tính là $12.6 tỷ, chiếm 17% trong $74 tỷ trong chi phí y tế trực tiếp cho bệnh ung thư được ước tính bởi NIH (National Institutes of Health) [46] Trên các bệnh ung thư giai đoạn muộn, chi phí điều trị di căn xương chiếm gần 1/5 tổng chi phí điều trị ung thư với chi phí chăm sóc cho mỗi bệnh nhân hàng năm là $18,272, chi phí trực tiếp cho y tế là I$75,329 Chi phí điều trị di căn xương cực kỳ cao, đặc biệt trong trường hợp bệnh nhân gặp SRE Chúng liên quan đến việc tiêu thụ lớn các nguồn lực chăm sóc sức khoẻ, tạo ra gánh nặng kinh tế lớn cho hệ thống chăm sóc sức khoẻ Chi phí chủ yếu liên quan đến thời gian nằm viện dài, nhiều lần thăm khám ngoại trú và một số lượng lớn các thủ tục y tế liên quan [23]

Một nghiên cứu tại Tây Ban Nha cho kết quả chi phí trung bình điều trị cho một SRE ở ba nhóm đối tượng bệnh nhân ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến và ung thư phổi dao động từ 2,378 euro (xạ trị liên quan đến xương) đến 7,903 euro (chèn ép tuỷ sống) SRE có liên quan đến việc tiêu thụ đáng kể các nguồn lực chăm sóc sức khoẻ, tạo ra gánh nặng kinh tế đáng kể cho hệ thống chăm sóc sức khoẻ của Tây Ban Nha [25] 1.1.6 Hướng dẫn điều trị

Giai đoạn bệnh mắc di căn xương: Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung

thư vú, tuyến tiền liệt và ung thư phổi không tế bào nhỏ của Bộ Y Tế, di căn xương xảy ra ở giai đoạn IV, giai đoạn di căn xa

Hiện nay tại Việt Nam chưa có hướng dẫn điều trị riêng cho phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương, tuy nhiên các hướng dẫn điều trị cho các bệnh ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến và ung thư phổi không tế bào nhỏ đề cập đến điều trị cho bệnh nhân có di căn xương Cụ thể được trình bày trong

bảng dưới đây

Bảng 1 1: Hướng dẫn điều trị ung thư có di căn xương Loại ung thư

tạng đặc

Hướng dẫn điều trị Nội dung trong hướng dẫn

Ung thư vú Hướng dẫn chẩn

đoán và điều trị ung thư vú - Bộ Y Tế [4]

Các thuốc chống huỷ xương: - Đối với bệnh nhân có di căn xương có thể sử dụng các thuốc tái tạo xương (còn gọi là các thuốc biến đổi xương) cùng với phương pháp hoá trị, điều trị nội tiết, điều trị đích

-Các thuốc thường dùng là denoumab và nhóm bisphosphonate bao gồm zoledronic acid, pamidronate, clodronate

Điều trị nội tiết và điều trị đích: được sử dụng ở bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính, tổn thương ở xương, số lượng và kích thước tổn thương nhỏ, bệnh tiến triển chậm

Các biện pháp can thiệp khác: -Các trường hợp có nguy cơ gãy xương cần cần nhắc cố định xương, sau đó xạ trị

Ung thư tuyến tiền liệt

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư tiền liệt tuyến - Bộ Y Tế [5]

Thuốc chống huỷ xương: -Các thuốc thuộc nhóm bisphosphosnate, pamidronate, zoledronic acid và denosumab có hiệu quả giảm triệu chứng và tần suất các biến cố liên quan di căn xương

Liệu pháp ức chế Androgen: -Thuốc đối vận thụ thể GnRH (Degarelix) làm giảm nhanh testosterone trong máu ở những tuần đầu, không gây cơn cường phát bệnh, ưu tiên các trường hợp di căn xương có chèn ép tuỷ, và các trường hợp có triệu chứng rầm rộ cần kiểm soát nhanh

Dược chất phóng xạ:

Loại ung thư tạng đặc

Hướng dẫn điều trị Nội dung trong hướng dẫn

-Radium-223 chỉ định điều trị triệu chứng bao gồm giảm đau, các triệu chứng của biến cố liên quan đến xương cho người bệnh di căn xương không có các tổn thương nội tạng quan trọng,

Ung thư phổi Hướng dẫn chẩn

đoán và điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ - Bộ Y Tế [6]

Các thuốc chống huỷ xương: Trong trường hợp bệnh nhân có di căn xương, xử trí bao gồm:

-Điều trị đặc hiệu toàn thân -Điều trị triệu chứng hướng xương: zoledronic acid 4mg truyền tĩnh mạch mỗi 2-4 tuần

- Điều trị tăng cường tại chỗ: xạ trị tại chỗ hoặc dược chất phóng xạ toàn thân

- Các biện pháp phẫu thuật thần kinh, chỉnh hình nhắm cố định xương hoặc giải áp chèn ép tuỷ

1.2 Các nhóm thuốc dự phòng biến cố liên quan đến xương

1.2.1 Nhóm thuốc bisphosphonate

1.2.1.1 Cơ chế tác dụng của thuốc bisphosphonate

Bisphosphonate (BP) có ái lực rất cao với khoáng chất của xương khi liên kết với tinh thể hydroxyapatite (thành phần chính của xương) BP được ưu tiên kết hợp vào các vị trí có tốc độ chu chuyển xương xảy ra nhanh Ái lực cao đối với khoáng chất của xương cho phép BP đạt được nồng độ cao trong toàn bộ xương [24]

BP thế hệ đầu tiên (không chứa N trong cấu trúc: etidronate, clodronate và tiludronate) kết hợp vào phân tử adenosine triphosphate (ATP) mới được hình thành bởi sự tổng hợp aminoacyl-transfer RNA loại II sau khi hấp thu qua trung gian huỷ cốt bào từ bề mặt khoáng xương Tiêm truyền tĩnh mạch các BP thế hệ đầu tiên dẫn tới gây độc cho các tế bào huỷ xương vì ức chế nhiều quá trình tế bào phụ thuộc ATP, từ đó gây chết tế bào huỷ xương BP thế hệ hai và ba (chứa N trong phân tử bao gồm alendronate, risedronate, ibandronate, pamidronate và zoledronic acid) với cơ chế liên kết và ức chế sự hoạt động của enzym farnesyl pyrophosphate synthase, ngăn chặn quá trình biến đổi

của các protein nội bào cần thiết cho chức năng và sự tồn tại của tế bào huỷ xương, cuối cùng dẫn tới sự chết của tế bào huỷ xương [24], [30]

1.2.1.2 Đường dùng và liều dùng

Liều dùng của bisphosphonate được khuyến cáo để dự phòng SRE ở bệnh nhân ung thư có di căn xương của zoledronic acid là 4mg, truyền tĩnh mạch, mỗi 3 – 4 tuần/lần trong 15 phút [20] Đối với pamidronic acid, liều dùng được khuyến cáo là 30mg hoặc 90mg, truyền tĩnh mạch, mỗi 3 – 4 tuần [12] [57]

1.2.2 Denosumab

1.2.2.1 Thông tin chung

 Tên hoạt chất: denosumab

 Tên biệt dược: Xgeva

 Dạng bào chế: dung dịch tiêm dưới da

 Hàm lượng: 120mg (1.7ml)

 Liều lượng sử dụng: 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần

 Sử dụng vitamin D khi cần thiết để điều trị hoặc ngăn ngừa hạ calci máu

 Giá thuốc 1 đơn vị liều: 10,163,876 VNĐ

1.2.2.2 Cơ chế tác dụng của denosumab

Densumab là tác nhân chống thoái hoá xương mới nhất, với cơ chế hoạt động khác với nhóm bisphosphonate Denosumab là một kháng thể đơn dòng, liên kết đặc hiệu và ái lực cao với protein RANK, dẫn tới ức chế liên kết của RANKL và thụ thể RANK, từ đó ngăn chặn sự huy động, phát triển và lớn lên của các tế bào huỷ xương, và quá trình huỷ xương bị chậm lại [20]

 So sánh cơ chế tác dụng giữa denosumab và nhóm thuốc bisphosphonate

Bảng 1 2: Hướng dẫn điều trị ung thư có di căn xương

Đích phân tử Enzym chuyển hoá tế bào Liên kết ái lực cao và đặc hiệu với

RANK Cấu trúc Thuốc có kích thước phân tử nhỏ Kháng thể đơn dòng Vị trí tác dụng Liên kết chặt chẽ với các khoáng

chất trong nền xương, trong lòng các tế bào huỷ xương

Ngoại bào: không liên kết với mô xương

Tác dụng cụ thể lên các tế bào huỷ xương

Cần được đưa từ chất nền xương vào tế bào chất huỷ xương trong quá trình tiêu xương

Ảnh hưởng lên các tế bào huỷ xương và tiền thân của chúng, biểu hiện qua protein RANK

Tác dụng lên dòng tế bào huỷ xương

Tác động lên quá trình chết của tế bào, một phần các tế bào huỷ xương có thể tồn tại trong xương nhưng giảm hoạt động

Ức chế sự hình thành, hoạt động và sống sót của tế bào huỷ xương

1.2.2.3 Chỉ định đã được phê duyệt bởi Cục Quản lý Dược

- Dự phòng biến cố liên quan tới xương (gãy xương bệnh lý, bức xạ đến xương, chèn ép tuỷ sống hoặc phẫu thuật xương) ở người lớn có khối u ác tính tiến triển liên quan đến xương

- Điều trị ở người lớn và thanh thiếu niên đã trưởng thành về xương có u tế bào khổng lồ của xương không thể cắt bỏ hoặc khi cắt bỏ bằng phẫu thuật có thể làm bệnh trầm trọng hơn

1.2.2.4 Hiệu quả lâm sàng

Thông qua các thử nghiệm lâm sàng, denosumab có tác dụng kéo dài thời gian gặp SRE đầu tiên hơn khi so sánh với zoledronic acid ở bệnh nhân ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến có di căn xương Thời gian sống sót toàn bộ và thời gian sống để bệnh tiến triển tương đồng giữa hai nhóm bệnh nhân sử dụng denosumab và zoledronic acid [19]

1.2.2.5 Tình hình cấp phép của thuốc trên thế giới và tại Việt Nam

Tại Hoa Kỳ, năm 2010, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) đã cấp phép cho denosumab dưới tên biệt dược là Xgeva cho chi định phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương từ khối u rắn [11]

Tại châu Âu, năm 2011, cơ quan Dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency – EMA) đã cấp phép lưu hành cho denosumab dưới tên biệt dược là Xgeva cho chỉ định dự phòng SRE ở người lớn có các khối u ác tính di căn tới xương [10]

Tại Việt Nam, denosumab được cấp giấy phép đăng ký lưu hành theo số đăng ký 001410249323 với tên biệt được là Xgeva, hàm lượng 120 mg, dạng bào chế là dung dịch tiêm dưới da vào ngày 12/09/2023 [2] Hiện nay thuốc chưa được đưa vào trong danh mục được Bảo hiểm Y Tế chi trả nên việc sử dụng thuốc trên lâm sàng còn có nhiều hạn chế Mặc dù vậy, denosumab hứa hẹn sẽ là một lựa chọn tiềm năng cho các bệnh nhân mắc ung thư có di căn xương nhằm phòng ngừa biến cố liên quan đến xương dựa theo những bằng chứng về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của thuốc này trên thế giới

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của thuốc denosumab trong phòng

ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu của tổng quan hệ thống là các thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu lực – an toàn của denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

2.1.2 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp tổng quan hệ thống các nghiên cứu báo hiệu lực, an toàn dựa trên hướng dẫn của Cochrane [33] và hướng dẫn báo cáo đánh giá Kinh tế Dược theo Quyết định số 1315/QĐ-BYT ban hành ngày 17/05/2024 [1]

2.1.2.1 Câu hỏi nghiên cứu

Câu hỏi nghiên cứu được trình bày tóm tắt theo khung PICOS như bảng dưới đây

Bảng 2 1: Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo khung PICOS của tổng quan hệ

(Nghiên cứu không sử dụng từ khoá nhằm

tối ưu hoá kết quả tìm kiếm)

S – Thiết kế nghiên cứu (Study design) Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối

chứng

(Randomized controlled trial – RCT)

2.1.2.2 Phương pháp tìm kiếm tài liệu

Tìm kiếm tài liệu được hoàn tất vào ngày 09 tháng 12 năm 2023 trên hai nguồn cơ sở dữ liệu trực tuyến bao gồm Pubmed và Cochrane, hệ thống sẽ tự động cập nhật những bài báo mới qua email

- Với nguồn dữ liệu Pubmed: sử dụng chức năng gửi về email theo từ khoá (Create alert), lựa chọn cài đặt hệ thống sẽ cập nhật hàng tuần đến ngày 31/05/2024, sau đó sẽ chuyển về cài đặt chế độ cập nhật sáu tháng một lần

- Với Cochrane: lưu giữ bộ từ khoá và cập nhật bằng cách tra cứu bộ từ khoá trong tuần mà email từ Pubmed được gửi về, sử dụng bộ lọc để lọc các bài mới

Về chiến lược tìm kiếm, các từ khóa tìm kiếm chính được xác định thông qua kỹ thuật PICOS kết hợp với công cụ Mesh của Pubmed Câu lệnh tìm kiếm dữ liệu được xây dựng bằng các từ khóa chính kết hợp toán tử “AND”, “OR” và sẽ được điều chỉnh thích hợp trên mỗi cơ sở dữ liệu Từ khoá tìm kiếm thiết kế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng được xây dựng trên cơ sở dữ liệu bộ lọc tìm kiếm của Cơ quan Dược phẩm Canada (Canada’s Drug Agency – CATDH) Kết quả tìm kiếm được

trình bày tại Phụ lục 1

2.1.2.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

Tiêu chuẩn lựa chọn Tiêu chuẩn loại trừ

- Theo đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân

ung thư có di căn xương

- Theo can thiệp nghiên cứu: denosumab

120 mg, tiêm dưới da mỗi 4 tuần/lần

- Theo chi số kết quả, đầu ra: kết quả của

nghiên cứu đề cập đến hiệu lực và an toàn

 Có một trong các kết quả về hiệu lực: trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên, nguy cơ gặp SRE đầu tiên và tiếp theo, thời gian sống sót toàn bộ, thời gian để bệnh tiến triển, mức độ đau, chất lượng

cuộc sống liên quan đến sức khoẻ

 Có một trong các kết quả về an toàn: tỷ lệ gặp biến cố bất lợi mọi mức độ, tỷ lệ gặp biên cố mức độ 3 trở lên, tỷ lệ gặp biến cố nghiêm trọng, tỷ lệ gặp biến cố cấp tính, tỷ lệ gặp biến cố liên quan đến thận, tỷ lệ gặp biến cố hoại tử xương

hàm, tỷ lệ tăng calci máu ác tính

- Theo thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm lâm

sàng ngẫu nhiên có đối chứng

- Nghiên cứu không có bài toàn văn, không phải ngôn ngữ tiếng

Anh

- Nghiên cứu là báo cáo ca/ loạt ca, ý kiến chuyên gia, bình luận, thư gửi tạp chí, tóm tắt hội nghị, nghiên cứu đánh giá chi phí – hiệu quả, nghiên cứu đánh giá chi

phí – lợi ích

2.1.2.4 Phương pháp đánh giá chất lượng nghiên cứu

Các nghiên cứu gốc được lựa chọn sẽ được đánh giá nguy cơ sai số, sử dụng Bộ công cụ đánh giá nguy cơ sai số của Cochrane dành cho các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng phiên bản hai (RoB-2), 2019 [51] Bộ công cụ đánh giá nguy cơ sai

số trên năm khía cạnh, bao gồm sai số do quá trình ngẫu nhiên hóa, sai số do sự sai lệch so với can thiệp dự kiến sử dụng, sai số do dữ liệu kết quả đầu ra bị thiếu, sai số do đo lường kết quả đầu ra và sai số do chọn lọc kết quả để báo cáo Mỗi khía cạnh sẽ được đánh giá dựa trên các câu hỏi gợi ý có sẵn, theo ba mức độ, bao gồm nguy cơ sai số thấp, cần cân nhắc và nguy cơ sai số cao Cuối cùng, mức độ nguy cơ sai số của từng nghiên cứu sẽ được đánh giá dựa trên mức độ nguy cơ sai số của năm khía cạnh và được phân chia thành ba mức độ nguy cơ sai số thấ p, cầ n cân nhắ c, nguy cơ sai số cao

Đánh giá tổng thể khả năng sai lệch

Nghiên cứu được đánh giá là cần cân nhắc trong ít nhất một mục, nhưng không có nguy cơ cao về sự sai lệch đối với bất kỳ mục nào

Nguy cơ sai lệch cao (High risk of bias)

Có 2 trường hợp như sau: - Nghiên cứu được đánh giá là có nguy cơ sai lệch cao đối với ít nhất một mục

- Nghiên cứu được đánh giá là cần cân nhắc ở nhiều mục, làm giảm đáng kể độ tin cậy vào kết quả

- Đặc điểm bệnh nhân: tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân, độ tuổi, tỷ lệ bệnh nhân

mắc SRE trước khi tham gia nghiên cứu, tiền sử điều trị của bệnh nhân, điểm

ECOG (hệ thống đánh giá toàn thể chức năng hoạt động của bệnh nhân) - Kết quả đánh giá hiệu lực: thời gian gặp SRE đầu tiên, thời gian gặp SRE đầu

tiên và tiếp theo, thời gian sống sót toàn bộ, thời gian để bệnh tiến triển, mức độ

đau, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe

+ Thời gian gặp SRE đầu tiên được coi là tiêu chí chính của nghiên cứu

+ Thời gian gặp SRE đầu tiên và tiếp theo được định nghĩa là khoảng thời gian từ thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên đến ngày xảy ra SRE tiếp theo trong nghiên cứu, biến cố xảy ra cách ít nhất 21 ngày kể từ biến cố gần nhất để đảm bảo rằng các biến cố liên quan không được tính là các SRE riêng biệt (ví dụ

phẫu thuật để điều trị gãy xương hoặc xạ trị nhiều lần trong quá trình điều trị)

+ Thời gian để bệnh tiến triển bao gồm bệnh di căn xa nội tạng, bệnh tiến triển

tại chỗ, tiến triển sinh hoá, và loại trừ các biến cố liên quan đến xương

+ Mức độ đau: sử dụng bảng kiểm đau rút gọn – Dạng rút gọn (BPI-SF) gồm có 11 mục, để đánh giá mức độ của cơn đau và mức độ ảnh hưởng của cơn đau đến hoạt động hàng ngày của bệnh nhân, được đánh giá tại thời điểm ban

đâu và sau mỗi 12 tuần

+ Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ (HRQoL): đánh giá thông qua bảng kiểm BPI – SF và bộ câu hỏi FACT-G (về sức khoẻ thể chất, chức năng,

gia đình/xã hội và cảm xúc ở bệnh nhân ung thư) - Kết quả đánh giá tính an toàn: số lượng bệnh nhân và tỷ lệ bệnh nhân về gặp

các biến cố bất lợi: biến cố bất lợi nói chung, biến cố bất lợi từ độ 3 trở lên, biến cố cấp tính, biến cố truyền nhiễm, biến cố liên quan đến thận, biến cố hoại tử

xương hàm, biến cố hạ calci máu

2.1.2.6 Phương pháp giải quyết mâu thuẫn trong quá trình nghiên cứu

Theo hướng dẫn của Cochrane về tổng quan hệ thống cần phải có hai thành viên tham gia vào quá trình sàng lọc [58], vì vậy có sự bổ sung thêm một người trong quá trình thực hiện nghiên cứu Đầu tiên, mỗi người sẽ rà soát một cách độc lập tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thống nhất từ trước Những nghiên cứu được lựa chọn sau quá trình sàng lọc tiêu đề và tóm tắt sẽ đưa vào sàng lọc toàn văn Các nghiên cứu thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau đọc toàn văn được đưa vào tổng quan hệ thống Trong quá trình lựa chọn nghiên cứu, nếu có bất kỳ sự khác biệt nào sẽ được thảo luận giữa hai thành viên hoặc hỏi ý kiến của giáo viên hướng dẫn để đi đến thống nhất

2.1.2.7 Quá trình xử lý số liệu

Đối với thông tin về tính an toàn của thuốc, tính toán tỷ số nguy cơ (RR) và khoảng tin cậy (95% CI) của biến cố bất lợi để đánh giá nguy cơ gặp biến cố bất lợi có khác nhau có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm điều trị denosumab và zoledronic acid hay không

Bước 1: Tính RR theo xác suất gặp biến cố bất lợi theo công thức sau:

Trong đó:

p1: xác suất gặp biến cố bất lợi X ở nhóm sử dụng denosumab p2: xác suất gặp biến cố bất lợi X ở nhóm sử dụng zoledronic acid a: số ca gặp biến cố bất lợi X trong nhóm sử dụng denosumab b: tổng số bệnh nhân trong nhóm sử dụng denosumab

c: số ca gặp biến cố bất lợi X trong nhóm sử dụng zoledronic acid d: tổng số bệnh nhân trong nhóm sử dụng zoledronic acid

2.2 Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab trong phòng

ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng của tổng quan hệ thống là các nghiên cứu đánh giá kinh tế dược có phân tích chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp tổng quan hệ thống các nghiên cứu về chi phí – hiệu quả dựa trên hướng dẫn của Cochrane [33] và hướng dẫn báo cáo đánh giá Kinh tế Dược theo Quyết định số 1315/QĐ-BYT ban hành ngày 17/05/2024 [1]

2.2.2.1 Câu hỏi nghiên cứu

Câu hỏi nghiên cứu được trình bày tóm tắt theo khung PICOS như bảng dưới đây:

Bảng 2 2: Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo khung PICOS của tổng quan hệ

thống về chi phí – hiệu quả

(Nghiên cứu không sử dụng từ khoá nhằm

tối ưu hoá kết quả tìm kiếm)

S – Thiết kế nghiên cứu (Study design) Chi phí – hiệu quả, chi phí – thỏa dụng,

chi phí – lợi ích, chi phí – tối thiểu

2.2.2.2 Phương pháp tìm kiếm tài liệu

Tìm kiếm tài liệu được hoàn tất vào ngày 19 tháng 1 năm 2024 trên hai nguồn cơ sở dữ liệu trực tuyến bao gồm Pubmed và Cochrane, hệ thống sẽ tự động cập nhật những bài báo mới qua email

- Với nguồn dữ liệu Pubmed: sử dụng chức năng gửi về email theo từ khoá (Create alert), lựa chọn cài đặt hệ thống sẽ cập nhật hàng tuần đến ngày 31/05/2024, sau đó sẽ chuyển về cài đặt chế độ cập nhật sáu tháng một lần

- Với Cochrane: lưu giữ bộ từ khoá và cập nhật bằng cách tra cứu bộ từ khoá trong tuần mà email từ Pubmed được gửi về, sử dụng bộ lọc để lọc các bài mới

Về chiến lược tìm kiếm, các từ khóa tìm kiếm chính được xác định thông qua kỹ thuật PICOS kết hợp với công cụ Mesh của Pubmed Câu lệnh tìm kiếm dữ liệu được xây dựng bằng các từ khóa chính kết hợp toán tử “AND”, “OR” và sẽ được điều chỉnh thích hợp trên mỗi cơ sở dữ liệu Từ khoá tìm kiếm thiết kế nghiên cứu đánh giá kinh tế dược trên cơ sở dữ liệu bộ lọc tìm kiếm của CATDH Kết quả tìm kiếm được trình bày

tại Phụ lục 2

2.2.2.3 Tiêu chuẩn và phương pháp lựa chọn/ loại trừ

Tiêu chuẩn lựa chọn Tiêu chuẩn loại trừ

- Theo đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân

ung thư có di căn xương

- Theo can thiệp nghiên cứu:

denosumab

- Theo thiết kế nghiên cứu: Chi phí – hiệu quả, chi phí – thỏa du ̣ng, chi phí

– lợi ích, chi phí – tối thiểu

- Các bài báo công bố nghiên cứu thứ cấp: tổng quan, tổng quan hệ thống, phân tích gộp,…

- Các bản ghi không phải loại hình xuất bản quan tâm: các hướng dẫn điều trị, các bài bình luận, các đề cương, tóm tắt hội nghị

- Bản ghi không có toàn văn - Không phải ngôn ngữ tiếng Anh

2.2.2.4 Phương pháp đánh giá chất lượng nghiên cứu

Việc đánh giá chất lượng báo cáo được thực hiện trên bảng kiểm CHEERS do ISPOR khuyến nghị [36] Bảng kiểm CHEERS gồm 28 tiêu chí, với mỗi tiêu chí đáp ứng hoàn toàn được đánh giá là “Có”, tiêu chí không đáp ứng được đánh giá là “Không”, tiêu chí đáp ứng được một trong hai yêu cầu đề ra được đánh giá là “Một phần” và với tiêu chí không áp dụng trong nghiên cứu thì được đánh giá là “Không áp dụng”

2.2.2.5 Trích xuất dữ liệu

 Thông tin chung của nghiên cứu: bao gồm tiêu đề, năm xuất bản, tên tác giả đầu

 Thông tin chung về thiết kế nghiên cứu: thiết kế nghiên cứu, thuốc đánh giá, thuốc so sánh, quan điểm phân tích, năm ước tính chi phí, tỷ lệ chiết khấu

 Thông tin cụ thể về mô hình: mô hình phân tích được áp dụng, khung thời gian phân tích, thời gian mỗi chu kỳ, các trạng thái sức khỏe được đưa vào mô hình

 Thông tin về tham số đầu vào: các tham số được đưa vào mô hình, nguồn dữ liệu

 Thông tin về kết quả nghiên cứu: chỉ số ICER cho mỗi SRE tránh được và

QALY tăng thêm, kết quả phân tích độ nhạy

2.2.2.6 Phương pháp giải quyết mâu thuẫn trong quá trình thực hiện nghiên cứu

Theo hướng dẫn của Cochrane về tổng quan hệ thống cần phải có hai thành viên tham gia vào quá trình sàng lọc [58], vì vậy có sự bổ sung thêm một thành viên trong quá trình thực hiện nghiên cứu Đầu tiên, mỗi người sẽ rà soát một cách độc lập tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thống nhất từ trước Những nghiên cứu được lựa chọn sau quá trình sàng lọc tiêu đề và tóm tắt sẽ đưa vào sàng lọc toàn văn Các nghiên cứu thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau đọc toàn văn được đưa vào tổng quan hệ thống Trong quá trình lựa chọn nghiên cứu, nếu có bất kỳ sự khác biệt nào sẽ được thảo luận giữa 2 thành viên hoặc hỏi ý kiến của giáo viên hướng dẫn để đi đến thống nhất

2.2.2.7 Phương pháp xử lý số liệu

Chuẩn hoá dữ liệu: Theo quy định của dự thảo “Hướng dẫn chuẩn bị báo cáo tổng quan hệ thống các đánh giá kinh tế dược” của bộ Y Tế, cần tiến hành chuẩn hoá số liệu về đơn vị tiền tệ chung, các số liệu trong tổng quan hệ thống sẽ được quy đổi về đô la quốc tế

Hiện tại theo dữ liệu của Ngân hàng quốc tế (The World Bank), giá trị về chi phí được cập nhật nhất đến năm 2022, vì vậy các giá trị ICER được quy đổi về năm 2022

- Đối với chi phí:

Bước 1: Quy đổi giá của năm nghiên cứu về PPP của năm nghiên cứu PPPnăm nghiên cứu = tiền tệ quốc gia nghiên cứu / chỉ số LCU per PPP của quốc gia nghiên cứu (theo năm nghiên cứu)

Bước 2: Quy đổi giá trị PPP của năm nghiên cứu về PPP năm 2022: PPP2022 = PPP năm nghiên cứu * CPI2022/CPI năm nghiên cứu

- Đối với ICER:

Bước 1: Quy đổi giá trị ICER của năm nghiên cứu về PPP của năm nghiên cứu:

ICER năm nghiên cứu = ICER quốc gia nghiên cứu * chỉ số LCU per PPP của quốc gia nghiên cứu (theo năm nghiên cứu)

Bước 2: Tính tỷ lệ ICER/GDP năm nghiên cứu Bước 3: Quy đổi ICER/GDP năm nghiên cứu về ICER/GPD2022: ICER/GDP2022 = ICER/GDP năm nghiên cứu * CPI2022/CPI năm nghiên cứu

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 3.1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

3.1.1 Kết quả tìm kiếm

Sau quá trình tìm kiếm dữ liệu dựa trên câu lệnh tìm kiếm từ hai nguồn cơ sở dữ liệu điện tử gồm Pubmed và Cochrane, có tổng cộng 283 bản ghi, Pubmed có 200 bản ghi và Cochrane có 83 bản ghi Trong đó 45 bản ghi bị trùng lặp, còn lại 238 bản ghi đưa vào sàng lọc tiêu đề và tóm tắt Kết quả của quá trình tìm kiếm được trình bày theo sơ đồ PRISMA (Hình 1) Tổng cộng có sáu bài báo được đưa vào tổng quan hệ thống bao gồm nghiên cứu của A Stopeck (2010) [54], M Martin (2012) [40], C Cleeland (2012) [17], K Fizazi (2011) [26], G Scagliotti (2012) [45] và M Smith (2015) [48]

Bản ghi được xác định từ: Pubmed (n = 200) Cochrane (n = 83)

Bản ghi bị loại trước khi sàng lọc: Các bản ghi trùng lặp (n = 45)

Bản ghi được sàng lọc tiêu đề và

tóm tắt (n = 238)

Bản ghi bị loại trừ: (n = 224) 1 Không phải đối tượng quan tâm: n = 76 2 Không phải thuốc nghiên cứu quan

tâm: n = 28 3 Không phải kết quả quan tâm: n = 7 4 Không phải loại nghiên cứu quan tâm:

a Nghiên cứu tổng quan: n = 91 b Nghiên cứu quan sát: n = 4 c Phân tích chi phí – hiệu quả: n = 6 d Bình luận, ý kiến chuyên gia: n = 7 e Ý kiến chuyên gia: n = 5

Các bản ghi được tìm kiếm toàn

văn (n = 14)

Báo cáo không được truy xuất

(n = 8) 1 Không phải đối tượng quan tâm: n = 4 2 Không phải thuốc nghiên cứu quan

tâm: n = 4 Các nghiên cứu được đưa vào

tổng quan (n = 3) Báo cáo của các nghiên cứu bao

gồm (n = 6)

Hình 1: Sơ đồ PRISMA – Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn

3.1.2 Kết quả đánh giá chất lượng báo cáo

Sáu báo cáo được đưa vào tổng quan hệ thống tương ứng với ba nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng [17], [26], [40], [45], [48], [54] Tất cả các nghiên cứu đều được đánh giá chất lượng theo công cụ RoB-2 (công cụ đánh giá rủi ro thiên vị Cochrane cho các thử nghiệm lâm sàng phiên bản 2) Chất lượng các nghiên cứu được báo cáo tại Bảng 3.1

Bốn báo cáo có nguy cơ sai lệch thấp bao gồm báo cáo của A Stopeck, K Fizazi, G Scagliotti và M Smith [26], [45], [48], [54], có hai báo cáo có nguy cơ sai lệch cao bao gồm báo cáo của M Martin và C Cleeland [17], [40] Báo cáo của C Cleeland đánh giá về mức độ đau của bệnh nhân [17] và nghiên cứu của M Martin đánh giá về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ [28], cả hai báo cáo có tiêu chí “Đo lường kết quả” có nguy cơ sai lệch cao Nguyên nhân trong báo cáo của M Martin và C Cleeland đều sử dụng bảng kiểm BPI-SF để đánh giá mức độ nghiêm trọng của cơn đau và tác động của cơn đau đến hoạt động hàng ngày của bệnh nhân, kết quả do bệnh nhân tự đánh giá dẫn đến kết quả có thể bị sai số do đánh giá chủ quan của bệnh nhân [17], [40] Một nguyên nhân khác dẫn đến nguy cơ sai lệch trong báo cáo của M Martin đến từ thang điểm ECOG đánh giá hoạt động cơ thể của bệnh nhân, nguy cơ sai lệch có thể đến từ đánh giá chủ quan về khả năng tự chăm sóc bản thân và khả năng hoạt động của bệnh nhân đến kết quả của thang điểm [17], [40]

Bảng 3 1: Đánh giá chất lượng các nghiên cứu hiệu lực – an toàn theo RoB-2

D1: Quá trình ngẫu nhiên hoá D2: Sai lệch so với các can thiệp dự định D3: Thiếu dữ liệu kết quả

D4: Đo lường kết quả D5: Lựa chọn kết quả được báo cáo Loại phân tích: ITT – Intention to treat

3.1.3 Đặc điểm cơ bản của nghiên cứu

Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu được đưa vào tổng quan hệ thống được trình bày tại Bảng 3.2 Tổng cộng có sáu bài báo cáo, tương ứng với ba nghiên cứu bao gồm nghiên cứu của A.Stopeck thực hiện trên quần thể ung thư vú [54], K Fizazi thực hiện trên quần thể ung thư tiền liệt tuyến [26] và G Scagliotti thực hiện trên quần thể ung thư phổi [45] Nghiên cứu trên quần thể ung thư phổi là phân tích dưới nhóm dựa trên nghiên cứu của D Henry [31] Hai bài báo của M Martin và C Cleeland là hai bài báo thứ cấp dựa trên nghiên cứu của A Stopeck, báo cáo thêm thông tin về biến cố liên quan đến xương, chất lượng cuộc sống và kết quả về điểm đau ở bệnh nhân [17], [40] Báo cáo của M Smith là bài báo thứ cấp dựa trên nghiên cứu của K Fizazi, đánh giá biến cố liên quan đến xương có triệu chứng ở hai nhóm bệnh nhân điều trị bằng denosumab và zoledronic acid [26] Tất cả nghiên cứu đều được thực hiện tại nhiều quốc gia, trong đó có nghiên cứu của A Stopeck có quần thể châu Á là Nhật Bản [54] Số lượng bệnh nhân tham gia vào mỗi nghiên cứu từ 811 đến 2,046 người bệnh [26], [45], [54] Về thời gian theo dõi, nghiên cứu của A Stopeck và G Scagliotti đều có thời gian theo dõi là 34 tháng [45], [54], còn nghiên cứu của K Fizazi có thời gian theo dõi là 41 tháng [26]

Cả ba nghiên cứu đều là thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên, pha III, mù đôi, có đối chứng Can thiệp trong ba nghiên cứu đều là denosumab 120 mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần [26], [45], [54] Liệu pháp so sánh được sử dụng là zoledronic acid 4 mg truyền tĩnh mạch trong ít nhất 15 phút, mỗi bốn tuần [26], [45], [54] Denosumab và zoledronic acid đều là hai thuốc sử dụng trong điều trị ung thư di căn xương trong hướng dẫn của Hiệp hội ung thư Y tế Châu Âu Về kết quả đầu ra, trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên, nguy cơ gặp SRE đầu tiên và tiếp theo, và thời gian để bệnh tiến triển được báo cáo tại hai trên ba nghiên cứu bao gồm nghiên cứu NCT00321464 của A Stopeck và nghiên cứu NCT00321620 của K Fizazi [26], [54] Kết quả về thời gian sống sót toàn bộ được báo cáo ở cả ba nghiên cứu [26], [45], [54] Kết quả về thời gian để bệnh tiến triển được báo cáo ở hai trên ba nghiên cứu ở nghiên cứu của A Stopeck và K Fizazi [26], [54] Riêng chỉ nghiên cứu NCT00321464 của A Stopeck báo cáo đầu ra về mức độ đau và sức khoẻ liên quan đến chất lượng cuộc sống [54]

Nguy cơ thấp Nguy cơ cao Đáng lo ngại

Bảng 3 2: Đặc điểm chung của các báo cáo được đưa vào tổng quan hệ thống

STT Tác giả

(năm)

Tên thử nghiệm

Quốc gia/khu vực

Thiết kế nghiên cứu

lâm sàng

Thuốc can thiệp/so sánh Cỡ

mẫu

Thời gian theo dõi

Kết quả đầu ra Thuốc can

thiệp

Thuốc so sánh 1 A.Stopeck

(2010)

NCT00321464 Đa quốc gia:

Châu Âu, Nam Mỹ, Bắc Mỹ, Nhật, Úc, Ấn Độ và Nam Phi

NC pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng

Denosumab 120mg + giả dược

Zoledronic acid 4mg + giả dược

2,046 34 tháng Thời gian gặp SRE

đầu tiên Nguy cơ gặp SRE đầu tiên và tiếp theo Thời gian sống sót toàn bộ

Thời gian để bệnh tiến triển

2 M Martin (2012)

Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL): -Bộ câu hỏi FACT-G đánh giá phần trăm bệnh nhân thay đổi HRQoL

-Thang điểm BPI-SF đánh giá phần trăm bệnh nhân thay đổi mức độ đau

STT Tác giả

(năm)

Tên thử nghiệm

Quốc gia/khu vực

Thiết kế nghiên cứu

lâm sàng

Thuốc can thiệp/so sánh Cỡ

mẫu

Thời gian theo dõi

Kết quả đầu ra Thuốc can

thiệp

Thuốc so sánh

-Thang điểm ECOG đánh giá khả năng hoạt động của bệnh nhân

3 C Cleeland (2012)

Mức độ đau của bệnh nhân

4 K Fizazi (2011)

NCT00321620 Đa quốc gia:

Châu Âu, Nam Mỹ, Bắc Mỹ , Trung Mỹ, Châu Á, Úc, New Zealand, Nam Phi

NC pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng

Denosumab 120mg + giả

dược

Zoledronic acid 4mg +

giả dược

1,904 41 tháng Thời gian gặp SRE

đầu tiên Nguy cơ gặp SRE đầu tiên và tiếp theo Thời gian sống sót toàn bộ

Thời gian để bệnh tiến triển

5 M Smith (2015)

So sánh giữa SSE và SRE về:

Số lượng bệnh nhân gặp biến cố đầu tiên Số lượng bệnh nhân gặp biến cố đầu tiên và tiếp theo

STT Tác giả

(năm)

Tên thử nghiệm

Quốc gia/khu vực

Thiết kế nghiên cứu

lâm sàng

Thuốc can thiệp/so sánh Cỡ

mẫu

Thời gian theo dõi

Kết quả đầu ra Thuốc can

thiệp

Thuốc so sánh

Nguy cơ gặp biến cố liên quan đến xương

6 G Scagliotti (2012)

NCT00330759 Đa quốc gia:

Châu Âu, Nam Mỹ, Bắc Mỹ, Châu Á, Úc, Nam Phi

Nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng

Denosumab 120mg + giả

dược

Zoledronic acid 4mg +

giả dược

811 34 tháng Thời gian sống sót

toàn bộ

Tiêu chuẩn chung để lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu bao gồm quần thể bệnh nhân có xác nhận ung thư qua mô bệnh học, bằng chứng có ít nhất một di căn xương thông qua chụp X-quang, chức năng các cơ quan đầy đủ và điểm trạng thái hoạt động theo thang ECOG là 0, 1 hoặc 2 [26], [45], [54] Trong nghiên cứu của Fizazi, ngoài các tiêu chuẩn lựa chọn trên, bệnh nhân xác nhận đã thất bại điều trị bằng liệu pháp hormon ít nhất một lần [26]

Về đặc điểm nhân khẩu học, không có sự khác biệt giữa nhóm can thiệp và nhóm so sánh Nghiên cứu của A Stopeck và G Scagliotti có độ tuổi trung bình của hai quần thể bệnh nhân tương đồng nhau, cụ thể trong nghiên cứu của A Stopeck độ tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư vú là 56 – 57 tuổi [54]; nghiên cứu của G Scagliotti bệnh nhân ung thư phổi có độ tuổi trung bình 60 – 61 tuổi [45] Tuy nhiên, trong nghiên cứu của K Fizazi, độ tuổi trung bình của quần thể ung thư tiền liệt tuyến là 71 tuổi, cao hơn so với hai nghiên cứu còn lại [26] Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước khi tham gia nghiên cứu dao động từ 24 – 49% số bệnh nhân [26], [54]

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân và đặc điểm nhân khẩu học được trình bày tại Bảng 3.3

Bảng 3 3: Tiêu chuẩn lựa chọn và đặc điểm của bệnh nhân trong các nghiên cứu STT Tên nghiên cứu

(năm)

Tiêu chí lựa chọn bệnh nhân Cỡ mẫu Đặc điểm bệnh nhân được báo cáo

Denosumab Zoledronic acid

1 NCT00321464

A Stopeck (2010)

[54]

- Bệnh nhân tuổi ≥ 18 tuổi - Xác nhận về mô bệnh học ung thư vú, có bằng chứng về X-quang di căn ít nhất một xương

- Chức năng các cơ quan đầy đủ - Điểm trạng thái hoạt động theo thang ECOG: 0, 1 hoặc 2

2,046 -Giai đoạn ung thư: GĐ IV

-Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó: 37%

- Độ tuổi trung bình: 56 tuổi - Điểm ECOG:

0 -1 điểm: 93% -Tiền sử điều trị: + Hoá trị: 81% + Liệu pháp hormone: 74%

-Giai đoạn ung thư: GĐ IV -Tỷ lệ mắc SRE trước đó 37%

- Độ tuổi trung bình: 57 tuổi - Điểm ECOG:

0 -1 điểm: 92% -Tiền sử điều trị: + Hoá trị: 81% + Liệu pháp hormone: 71% 2 NCT00321620

K Fizazi (2011)

[26]

- Bệnh nhân tuổi ≥ 18 tuổi - Xác nhận về mô bệnh học ung thư vú, có bằng chứng về X-quang di căn ít nhất một xương

- Chức năng các cơ quan đầy đủ - Điểm trạng thái hoạt động theo thang ECOG: 0, 1 hoặc 2

- Đã từng thất bại điều trị bằng liệu pháp hormon ít nhất 1 lần

1,904 -Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE

trước đó: 24% - Độ tuổi trung bình: 71 tuổi - Điểm ECOG:

0 -1 điểm: 93% - Tiền sử điều trị: + Hoá trị: 14%

-Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó: 24%

- Độ tuổi trung bình: 71 tuổi - Điểm ECOG:

0 -1 điểm: 93% - Tiền sử điều trị: + Hoá trị: 14%

STT Tên nghiên cứu

(năm)

Tiêu chí lựa chọn bệnh nhân Cỡ mẫu Đặc điểm bệnh nhân được báo cáo

Denosumab Zoledronic acid

3 NCT00330759

G Scagliotti (2012)

[45]

- Bệnh nhân tuổi ≥ 18 tuổi - Xác nhận về mô bệnh học ung thư vú, có bằng chứng về X-quang di căn ít nhất một xương

- Điểm trạng thái hoạt động theo thang ECOG: 0, 1 hoặc 2

811 -Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE

trước đó: 46% -Độ tuổi trung bình: 60 tuổi -Điểm ECOG 0-1 điểm: 85%

- Tiền sử điều trị: + Liệu pháp điều trị toàn thân: 89%

-Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó: 49%

-Độ tuổi trung bình: 61 tuổi -Điểm ECOG 0-1 điểm: 80%

- Tiền sử điều trị: + Liệu pháp điều trị toàn thân: 89%

3.1.4 Kết quả về hiệu lực của thuốc denosumab

3.1.4.1 Thời gian gặp biến cố liên quan đến xương đầu tiên, nguy cơ gặp biến cố liên

quan đến xương đầu tiên và tiếp theo

Có hai trên ba nghiên cứu đánh giá sự thay đổi thời gian gặp SRE đầu tiên, SRE đầu tiên và tiếp theo bao gồm nghiên cứu NCT00321464 của A Stopeck và nghiên cứu NCT00321620 của K Fizazi [26], [54], bài báo thứ cấp của M Smith dựa trên nghiên cứu NCT00321620 của K Fizazi báo cáo về trung vị thời gian gặp SSE đầu tiên, nguy cơ gặp SSE đầu tiên và tiếp theo [48]

Trên biến cố nguy cơ gặp SRE đầu tiên, xét trên quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến, denosumab trì hoãn đáng kể có ý nghĩa thống kê trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên so với zoledronic acid, sự khác biệt trong trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên giữa hai nhóm là 3.6 tháng (HR = 0.82; 95% Cl: 0.71-0.95, P = 0.008) [26], đồng thời làm giảm 22% nguy cơ gặp SSE đầu tiên (HR = 0.78, 95% CI 0.66-0.93, P = 0.005) [48] Trên quần thể bệnh nhân ung thư vú, denosumab cũng làm trì hoãn đáng kể có ý nghĩa thống kê trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên khi so với zoledronic acid (HR = 0.82; 95% CI, 0.71 - 0.95, P = 0.01), tuy nhiên trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên chưa đánh giá được ở nhóm điều trị denosumab trong nghiên cứu [54]

Hiệu quả của denosumab so với zoledronic acid trên SRE/SSE đầu tiên được trình bày tại Bảng 3.4

Bảng 3 4: Hiệu quả của denosumab so với zoledronic acid trên SRE/SSE đầu tiên Nghiên cứu

Tác giả (năm)

Quần thể Trung vị thời gian

A Stopeck (2010)

[54]

Bệnh nhân ung thư vú

Chưa đạt được thời gian đánh giá trong NC

26.4 tháng

[26]

Bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến

Nghiên cứu Tác giả

M Smith (2015)

[48]

Bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến

Chưa đạt được thời gian đánh giá trong NC

24.2 tháng

0.78 0.66 –

0.93

0.005

ZA: Zoledronic acid

Trên nguy cơ gặp SRE đầu tiên và tiếp theo, xét trên quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến, denosumab giảm nguy cơ mắc SRE đầu tiên và tiếp theo 18% so với zoledronic acid (HR = 0.82, 95% Cl = 0.71-0.94, P = 0.008) [26], đồng thời làm giảm 22% nguy cơ gặp SSE đầu tiên và tiếp theo (HR = 0.78, 95% CI = 0.65-0.92, P = 0.004) [48] Trên quần thể bệnh nhân ung thư vú, denosumab giảm 23% nguy cơ gặp SRE đẩu tiên và tiếp theo so với zoledronic acid (RR = 0.77; 95% CI = 0.66 -

0.89; P = 0.001) [54]

Kết quả về nguy cơ gặp SRE/SSE đầu tiên và tiếp theo của denosumab so với zoledronic acid được trình bày tại Bảng 3.5

Bảng 3 5: Tỷ số nguy cơ gặp SRE/SSE đầu tiên và tiếp theo của denosumab so

với zoledronic acid

Nghiên cứu Tác giả

(năm)

Quần thể ung thư

NCT00321464

A.Stopeck (2010)

[54]

Bệnh nhân ung thư vú

0.77 0.66 – 0.89 0.001

NCT00321620

K.Fizazi (2011)

[26]

Bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến 0.82 0.71 – 0.94 0.008

NCT00321620

M Smith (2015)

[48]

Bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến 0.78 0.65 – 0.92 0.004

3.1.4.2 Thời gian sống sót toàn bộ

Thời gian sống sót toàn bộ được báo cáo ở tất cả nghiên cứu (Bảng 3.6) Nghiên cứu của A Stopeck trên quần thể ung thư vú cho kết quả tương đồng về thời gian sống toàn bộ ở hai nhóm bệnh nhân sử dụng denosumab và zoledronic acid (HR, 1.00; 95% CI = 0.89 - 1.11; P = 0.93) [54] Tương tự nghiên cứu của K.Fizazi nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến, thời gian sống toàn bộ không có sự khác biệt giữa hai nhóm sử dụng denosumab và zoledronic acid (HR, 1.03; 95% CI = 0.91-1.17; P = 0.65) [26] Tuy nhiên nghiên cứu của G Scagliotti, khi so sánh với zoledronic acid, denosumab làm tăng có ý nghĩa thống kê về thời gian sống toàn bộ của các bệnh nhân ung thư phổi nói chung thêm 1.2 tháng (HR = 0.80; 95% CI = 0.67–0.95; P = 0.01), ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ denosumab làm tăng thời gian sống toàn bộ thêm 1.5 tháng (HR = 0.78; 95% CI = 0.65–0.94; P = 0.01) [45], ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ denosumab là tăng thời gian sống toàn bộ thêm 2.5 tháng (HR = 0.81; 95% CI = 0.52–1.26; P = 0.36) [45]

Bảng 3 6: Kết quả về thời gian sống sót toàn bộ

Nghiên cứu Tác giả

(năm)

NCT00321464 A.Stopeck

(2010) [54]

1.00 0.89 – 1.11 0.93

NCT00321620 K Fizazi

(2011) [26]

1.03 0.91 – 1.17 0.65

NCT00330759 G Scagliotti

(2012) [45]

Ung thư phổi

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

Có hai trên ba nghiên cứu báo cáo về kết quả so sánh thời gian để bệnh tiến triển là nghiên cứu của A Stopeck và K Fizazi, kết quả tương đồng về thời gian để bệnh tiến triển giữa hai nhóm bệnh nhân điều trị denosumab và zoledronic acid [26] [54]

Kết quả về thời gian để bệnh tiến triển giữa hai nhóm bệnh nhân được trình bày

tại Bảng 3.7

Bảng 3 7: Thời gian để bệnh tiến triển giữa hai nhóm bệnh nhân điều trị bằng

denosumab và zoledronic acid

Tên nghiên cứu Tác giả

(năm)

NCT00321464 A.Stopeck

(2010) [54]

NCT00321620 K Fizazi

(2011) [26]

Kết quả về mức độ đau được báo cáo tại Bảng 3.8

Bảng 3 8: Đánh giá cải thiện cơn đau ở bệnh nhân

Tên nghiên cứu Tác giả

(năm)

Tiêu chí Denosumab ZA HR 95%

CI P

NCT00321464 C Cleeland

Trung vị thời gian từ không

Tên nghiên cứu Tác giả

(năm)

Tiêu chí Denosumab ZA HR 95%

CI P

(2013) [17]

đau/đau nhẹ tiến triển thành đau vừa/đau nặng Trung vị thời gian để cải thiện có ý nghĩa về điểm đau tồi tệ nhất

ZA: zoledronic acid

3.1.4.5 Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ (HRQoL)

Báo cáo của M Martin về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ (HRQoL) của bệnh nhân khi điều trị bằng denosumab và zoledronic acid dựa trên nghiên cứu NCT00321464 của A Stopeck [40]

Thông qua bộ câu hỏi FACT-G, trong 18 tháng theo dõi sau kể từ thời điểm ban đầu, trung bình hơn 10% số bệnh nhân trong nhóm denosumab khi so sánh với zoledronic acid cải thiện về mặt lâm sàng có ý nghĩa thống kê trong HRQoL Ít hơn 7% số bệnh nhân ở nhóm denosumab so với zoledronic acid giảm HRQoL [40]

Ở những bệnh nhân không đau hoặc mức độ đau nhẹ tại thời điểm ban đầu SF từ 0 – 4), HRQoL ở nhóm denosumab cải thiện lớn hơn 14% khi so sánh với nhóm sử dụng zoledronic acid Ở những bệnh nhân có mức độ đau vừa đến nặng (điểm BPI-SF từ 5 – 10), nhóm denosumab cải thiện về HRQoL lớn hơn 9% so với zoledronic acid [40]

(BPI-Ở 2 nhóm điều trị, điểm ECOG không thay đổi ở 59% số bệnh nhân nhóm denosumab và 55% số bệnh nhân nhóm zoledronic acid, điểm ECOG giảm ở 36% bệnh nhân nhóm denosumab và 41% số bệnh nhân ở nhóm zoledronic acid, điểm ECOG tăng ở 5% ở nhóm denosumab và 4% ở nhóm zoledronic acid [40]

Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ của hai nhóm điều trị được trình bày tại Bảng 3.9