nguyễn thành chung tổng quan hệ thống về hiệu lực an toàn và chi phí hiệu quả của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

TỔNG QUAN

Bệnh lý ung thư có di căn xương

Di căn xương là sự phát triển của khối u trong cấu trúc xương do sự di chuyển của tế bào ung thư từ nơi khác đến, thường gặp khi bệnh ung thư đang tiến triển Nhiều loại ung thư có thể di căn vào xương, hay gặp nhất là ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến, ung thư phổi và ung thư thận Khi bệnh ở giai đoạn muộn, tỷ lệ ung thư di căn xương gặp ở 2/3 hoặc 3/4 số bệnh nhân [3] Trong quá trình này, các tế bào ung thư thoát khỏi vị trí ban đầu và di chuyển thông qua mạch máu hoặc bạch huyết đến các vị trí xa Hình ảnh di căn xương thường gặp nhất là huỷ xương, ngoài ra gặp ít hơn là hình ảnh đặc xương hoặc dạng hỗn hợp [3]

Biến cố liên quan đến xương (skeletal – related events: SRE) được định nghĩa là các biến cố xảy ra do di căn xương và bao gồm gãy xương bệnh lý, chèn ép tuỷ sống, xạ trị hoặc phẫu thuật liên quan đến xương [29] Trong đó:

Gãy xương bệnh lý: là tình trạng gãy xương tại những vị trí đã có tổn thương xương từ trước không do sang chấn hay sang chấn rất nhẹ Vị trí thường gặp là các xương dài ở tay, chân và cột sống [9]

Chèn ép tuỷ sống: là khi đoạn tuỷ hay rễ thần kinh bị chèn ép có biểu hiện lâm sàng đoạn tuỷ chi phối Có thể đau thần kinh toạ một hoặc hai bên; giảm hoặc tăng phản xạ gân xương, có thể có rối loạn cảm giác hoặc rối loạn cơ tròn [9]

Xạ trị liên quan đến xương: chiếu xạ vào những vùng di căn với mục đích giảm đau, hạn chế sự phát triển Phổ biến là dùng Strontium-89 và P32 (phospho-32) [9]

Phẫu thuật liên quan đến xương: lấy bớt khối u tại cột sống trong những trường hợp có chèn ép thần kinh [9]

1.1.2 Nguyên nhân dẫn đến các biến cố liên quan đến xương

Xương được cấu tạo từ bốn loại tế bào chính bao gồm tế bào tạo xương (osteoblast), tế bào huỷ xương (osteoclast), cốt bào (osteocyte) và tế bào liên kết (lining cells) Trong điều kiện bình thường, chức năng của tế bào huỷ xương và tế bào tạo xương hoạt động cân bằng nhau để duy trì quá trình huỷ xương và tạo mới xương Ở bệnh nhân ung thư có di căn xương, sự mất cân bằng giữa quá trình huỷ xương và tạo xương, trong đó mức độ huỷ xương cao hơn tạo xương sẽ dẫn tới tình trạng mất xương, từ đó làm tăng nguy cơ gãy xương và các biến cố liên quan đến xương khác [8]

Các tế bào huỷ xương sản sinh ra một protein có tên là “Chất kích hoạt thụ thể của phối tử NF-κB” (Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand protein - RANKL), và RANKL liên kết với một thụ thể trên tế bào huỷ xương (RANK) và kích hoạt chúng chuyển hoá thành những tế bào huỷ xương hoàn chỉnh Do vậy, mối tương tác giữa RANKL và RANK làm tăng mức độ huỷ xương Bên cạnh đó, tế bào huỷ xương

Ngoài ra, tế bào T4 còn sản sinh ra osteoprotegerin (OPG) liên kết với RANKL, ngăn cản RANKL liên kết với RANK Từ đó làm giảm số lượng tế bào hủy xương.

Vị trí di căn xương thường gặp là cột sống, xương chậu, xương sườn, xương sọ, xương cánh tay, xương dài ở chi dưới, trong đó cột sống, xương sườn, xương chậu là những vị trí thường bị ảnh hưởng sớm nhất [7] Khi tồn tại dấu hiệu, người bệnh thường gặp các tình trạng sau [7]:

- Đau xương: là biểu hiện hay gặp nhất, thường đau tăng về đêm và khi nghỉ ngơi

- Gãy xương bệnh lý: đôi khi triệu chứng gãy xương là dấu hiệu ban đầu của ung thư di căn xương Gãy xương bệnh lý thường gặp hơn ở những bệnh nhân ung thư di căn xương có tổn thương tiêu xương

- Dấu hiệu chèn ép rễ thần kinh hoặc chèn ép tuỷ sống khi có di căn cột sống

- Các triệu chứng của tăng calci máu: kém ăn, mệt mỏi, nôn, táo bón, lú lẫn

- Toàn thân: sút cân, có thể thấy hạch ngoại vi

- Triệu chứng khác: thiếu máu (do tổn thương tuỷ xương), nhiễm trùng cơ hội (do giảm sức đề kháng), xuất huyết (do giảm tiểu cầu)

- Có thể có các biểu hiện của ung thư nguyên phát

Xét nghiệm máu cho thấy tăng các chỉ số viêm như máu lắng và CRP, tăng phosphatase kiềm máu và tăng calci máu nếu có phá hủy xương nhiều Đồng thời, bệnh nhân có thể giảm tế bào máu, bao gồm giảm hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu Các xét nghiệm đánh dấu ung thư (như CEA, CA125, PSA) có thể tăng tùy theo loại ung thư nguyên phát.

- X-quang xương: hình ảnh tổn thương xương có thể là những ổ tiêu xương hoặc kết đặc xương, hoặc hỗn hợp, có đường kính lớn hơn 1 cm, mật độ xương mất lớn hơn 50% Khi đã thấy tổn thương xương trên X-quang thường quy thì bệnh nhân đã ở giai đoạn muộn

- Xạ hình xương (PET): phát hiện tổn thương xương sớm hơn Xquang thường quy, độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu không cao Dấu hiệu điển hình là hình ảnh tăng hoạt tính phóng xạ đa ổ với hình dạng, kích thước và tỉ trọng khác nhau, phân bổ không đối xứng, không đều, rải rác trên toàn bộ hệ thống xương, đặc biệt trên cột sống Nếu cần thiết nên chụp SPECT (chụp 3 pha), đặc biệt khi ổ tổn thương đơn độc, để phát hiện sớm ung thư ở giai đoạn sớm cả về vị trí và chức năng của khối u

- Chụp cắt lớp vi tính (CT): có thể phát hiện được tổn thương di căn có huỷ xương mà xạ hình xương không phát hiện được

- Cộng hưởng từ (MRI): cho thấy hình ảnh xương và các tổ chức phần mềm một cách rõ nét Có giá trị nhất khi di căn ở vùng cột sống

- Sinh thiết xương: sinh thiết trực tiếp hoặc dưới hướng dẫn của chụp CT, làm xét nghiệm mô bệnh học Cần sinh thiết nhiều mẫu bệnh phẩm để tránh bỏ sót Phát hiện tế bào ung thư nguyên phát được coi là tiêu chuẩn vàng

+ Đo mật độ xương: phát hiện sớm loãng xương

+ Phát hiện sự mất cân bằng giữa tạo cốt bào và huỷ cốt bào

+ Các thăm dò để chẩn đoán ung thư nguyên phát, tuy nhiên nhiều trường hợp không phát hiện được ung thư nguyên phát

1.1.4 Đặc điểm dịch tễ học

Các bệnh ung thư thường gặp di căn xương bao gồm ung thư vú (70%), ung thư tiền liệt tuyến (85%), ung thư phổi (40%) và ung thư thận (40%), di căn xương ảnh hưởng nhiều nhất đến xương trục và gây nên các biến cố liên quan đến xương, trong đó xạ trị xương và gãy xương là hai biến cố phổ biến nhất [18] Ung thư vú có tỷ lệ mắc mới di căn xương cao nhất [18], trên thế giới, trong giai đoạn từ năm 2000 đến năm

Các nhóm thuốc dự phòng biến cố liên quan đến xương

1.2.1.1 Cơ chế tác dụng của thuốc bisphosphonate

Bisphosphonate (BP) có ái lực rất cao với khoáng chất của xương do liên kết với tinh thể hydroxyapatite, thành phần chính của xương BP ưu tiên gắn vào những vị trí có tốc độ chu chuyển xương nhanh Ái lực cao này giúp BP đạt được nồng độ cao trong toàn bộ xương, góp phần hiệu quả trong việc điều trị các bệnh liên quan đến xương.

BP thế hệ đầu tiên (không chứa N trong cấu trúc: etidronate, clodronate và tiludronate) kết hợp vào phân tử adenosine triphosphate (ATP) mới được hình thành bởi sự tổng hợp aminoacyl-transfer RNA loại II sau khi hấp thu qua trung gian huỷ cốt bào từ bề mặt khoáng xương Tiêm truyền tĩnh mạch các BP thế hệ đầu tiên dẫn tới gây độc cho các tế bào huỷ xương vì ức chế nhiều quá trình tế bào phụ thuộc ATP, từ đó gây chết tế bào huỷ xương BP thế hệ hai và ba (chứa N trong phân tử bao gồm alendronate, risedronate, ibandronate, pamidronate và zoledronic acid) với cơ chế liên kết và ức chế sự hoạt động của enzym farnesyl pyrophosphate synthase, ngăn chặn quá trình biến đổi

9 của các protein nội bào cần thiết cho chức năng và sự tồn tại của tế bào huỷ xương, cuối cùng dẫn tới sự chết của tế bào huỷ xương [24], [30]

1.2.1.2 Đường dùng và liều dùng

Liều dùng của bisphosphonate được khuyến cáo để dự phòng SRE ở bệnh nhân ung thư có di căn xương của zoledronic acid là 4mg, truyền tĩnh mạch, mỗi 3 – 4 tuần/lần trong 15 phút [20] Đối với pamidronic acid, liều dùng được khuyến cáo là 30mg hoặc 90mg, truyền tĩnh mạch, mỗi 3 – 4 tuần [12] [57]

 Dạng bào chế: dung dịch tiêm dưới da

 Liều lượng sử dụng: 120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần

 Sử dụng vitamin D khi cần thiết để điều trị hoặc ngăn ngừa hạ calci máu

 Giá thuốc 1 đơn vị liều: 10,163,876 VNĐ

1.2.2.2 Cơ chế tác dụng của denosumab

Densumab là tác nhân chống thoái hoá xương mới nhất, với cơ chế hoạt động khác với nhóm bisphosphonate Denosumab là một kháng thể đơn dòng, liên kết đặc hiệu và ái lực cao với protein RANK, dẫn tới ức chế liên kết của RANKL và thụ thể RANK, từ đó ngăn chặn sự huy động, phát triển và lớn lên của các tế bào huỷ xương, và quá trình huỷ xương bị chậm lại [20]

 So sánh cơ chế tác dụng giữa denosumab và nhóm thuốc bisphosphonate

Bảng 1 2: Hướng dẫn điều trị ung thư có di căn xương Đặc tính Bisphosphonate Denosumab Đích phân tử Enzym chuyển hoá tế bào Liên kết ái lực cao và đặc hiệu với

RANK Cấu trúc Thuốc có kích thước phân tử nhỏ Kháng thể đơn dòng

Vị trí tác dụng Liên kết chặt chẽ với các khoáng chất trong nền xương, trong lòng các tế bào huỷ xương

Ngoại bào: không liên kết với mô xương

Tác dụng cụ thể lên các tế bào huỷ xương

Cần được đưa từ chất nền xương vào tế bào chất huỷ xương trong quá trình tiêu xương Ảnh hưởng lên các tế bào huỷ xương và tiền thân của chúng, biểu hiện qua protein RANK

Tác dụng lên dòng tế bào huỷ xương

Tế bào hủy xương đóng vai trò quan trọng trong quá trình chết được lập trình của tế bào xương Tuy nhiên, một số tế bào hủy xương có thể nằm trong xương nhưng giảm hoạt động, đồng thời ức chế sự hình thành, hoạt động và tồn tại của các tế bào hủy xương khác.

1.2.2.3 Chỉ định đã được phê duyệt bởi Cục Quản lý Dược

- Dự phòng biến cố liên quan tới xương (gãy xương bệnh lý, bức xạ đến xương, chèn ép tuỷ sống hoặc phẫu thuật xương) ở người lớn có khối u ác tính tiến triển liên quan đến xương

- Điều trị ở người lớn và thanh thiếu niên đã trưởng thành về xương có u tế bào khổng lồ của xương không thể cắt bỏ hoặc khi cắt bỏ bằng phẫu thuật có thể làm bệnh trầm trọng hơn

Thông qua các thử nghiệm lâm sàng, denosumab có tác dụng kéo dài thời gian gặp SRE đầu tiên hơn khi so sánh với zoledronic acid ở bệnh nhân ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến có di căn xương Thời gian sống sót toàn bộ và thời gian sống để bệnh tiến triển tương đồng giữa hai nhóm bệnh nhân sử dụng denosumab và zoledronic acid [19]

1.2.2.5 Tình hình cấp phép của thuốc trên thế giới và tại Việt Nam

Tại Hoa Kỳ, năm 2010, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt denosumab (tên biệt dược: Xgeva) để phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương từ khối u rắn Đây đánh dấu một bước tiến đáng kể trong điều trị ung thư có di căn xương, giúp ngăn ngừa đau xương, gãy xương và các biến chứng khác liên quan đến xương.

Tại châu Âu, năm 2011, cơ quan Dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency – EMA) đã cấp phép lưu hành cho denosumab dưới tên biệt dược là Xgeva cho chỉ định dự phòng SRE ở người lớn có các khối u ác tính di căn tới xương [10]

Tại Việt Nam, denosumab được cấp giấy phép đăng ký lưu hành theo số đăng ký

001410249323 với tên biệt được là Xgeva, hàm lượng 120 mg, dạng bào chế là dung dịch tiêm dưới da vào ngày 12/09/2023 [2] Hiện nay thuốc chưa được đưa vào trong danh mục được Bảo hiểm Y Tế chi trả nên việc sử dụng thuốc trên lâm sàng còn có nhiều hạn chế Mặc dù vậy, denosumab hứa hẹn sẽ là một lựa chọn tiềm năng cho các bệnh nhân mắc ung thư có di căn xương nhằm phòng ngừa biến cố liên quan đến xương dựa theo những bằng chứng về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của thuốc này trên thế giới

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương 11 1 Đối tượng nghiên cứu

ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu của tổng quan hệ thống là các thử nghiệm lâm sàng đánh giá hiệu lực – an toàn của denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp tổng quan hệ thống các nghiên cứu báo hiệu lực, an toàn dựa trên hướng dẫn của Cochrane [33] và hướng dẫn báo cáo đánh giá Kinh tế Dược theo Quyết định số 1315/QĐ-BYT ban hành ngày 17/05/2024 [1]

Câu hỏi nghiên cứu được trình bày tóm tắt theo khung PICOS như bảng dưới đây

Bảng 2 1: Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo khung PICOS của tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn

P – Bệnh nhân (Population) Bệnh nhân ung thư có di căn xương

I – Can thiệp nghiên cứu (Intervention) Denosumab

C – Can thiệp so sánh (Comparator) Các thuốc điều trị nhắm vào xương, chống huỷ xương, xạ trị

O – Kết quả đầu ra (Outcomes) -

(Nghiên cứu không sử dụng từ khoá nhằm tối ưu hoá kết quả tìm kiếm)

S – Thiết kế nghiên cứu (Study design) Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

2.1.2.2 Phương pháp tìm kiếm tài liệu

Tìm kiếm tài liệu được hoàn tất vào ngày 09 tháng 12 năm 2023 trên hai nguồn cơ sở dữ liệu trực tuyến bao gồm Pubmed và Cochrane, hệ thống sẽ tự động cập nhật những bài báo mới qua email

- Với nguồn dữ liệu Pubmed: sử dụng chức năng gửi về email theo từ khoá (Create alert), lựa chọn cài đặt hệ thống sẽ cập nhật hàng tuần đến ngày 31/05/2024, sau đó sẽ chuyển về cài đặt chế độ cập nhật sáu tháng một lần

- Với Cochrane: lưu giữ bộ từ khoá và cập nhật bằng cách tra cứu bộ từ khoá trong tuần mà email từ Pubmed được gửi về, sử dụng bộ lọc để lọc các bài mới

Về chiến lược tìm kiếm, các từ khóa tìm kiếm chính được xác định thông qua kỹ thuật PICOS kết hợp với công cụ Mesh của Pubmed Câu lệnh tìm kiếm dữ liệu được xây dựng bằng các từ khóa chính kết hợp toán tử “AND”, “OR” và sẽ được điều chỉnh thích hợp trên mỗi cơ sở dữ liệu Từ khoá tìm kiếm thiết kế nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng được xây dựng trên cơ sở dữ liệu bộ lọc tìm kiếm của Cơ quan Dược phẩm Canada (Canada’s Drug Agency – CATDH) Kết quả tìm kiếm được trình bày tại Phụ lục 1

2.1.2.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

Tiêu chuẩn lựa chọn Tiêu chuẩn loại trừ

- Theo đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân ung thư có di căn xương

- Theo can thiệp nghiên cứu: denosumab

120 mg, tiêm dưới da mỗi 4 tuần/lần

- Theo chi số kết quả, đầu ra: kết quả của nghiên cứu đề cập đến hiệu lực và an toàn

Kết quả có thể bao gồm trung vị thời gian gặp phải sự kiện SRE đầu tiên, nguy cơ gặp phải SRE đầu tiên và tiếp theo, thời gian sống còn tổng thể, thời gian tiến triển của bệnh, mức độ đau và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe.

 Có một trong các kết quả về an toàn: tỷ lệ gặp biến cố bất lợi mọi mức độ, tỷ lệ gặp biên cố mức độ 3 trở lên, tỷ lệ gặp biến cố nghiêm trọng, tỷ lệ gặp biến cố cấp tính, tỷ lệ gặp biến cố liên quan đến thận, tỷ lệ gặp biến cố hoại tử xương hàm, tỷ lệ tăng calci máu ác tính

- Theo thiết kế nghiên cứu: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng

- Nghiên cứu không có bài toàn văn, không phải ngôn ngữ tiếng Anh

- Nghiên cứu là báo cáo ca/ loạt ca, ý kiến chuyên gia, bình luận, thư gửi tạp chí, tóm tắt hội nghị, nghiên cứu đánh giá chi phí – hiệu quả, nghiên cứu đánh giá chi phí – lợi ích

2.1.2.4 Phương pháp đánh giá chất lượng nghiên cứu

Các nghiên cứu gốc được lựa chọn sẽ được đánh giá nguy cơ sai số, sử dụng Bộ công cụ đánh giá nguy cơ sai số của Cochrane dành cho các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng phiên bản hai (RoB-2), 2019 [51] Bộ công cụ đánh giá nguy cơ sai

13 số trên năm khía cạnh, bao gồm sai số do quá trình ngẫu nhiên hóa, sai số do sự sai lệch so với can thiệp dự kiến sử dụng, sai số do dữ liệu kết quả đầu ra bị thiếu, sai số do đo lường kết quả đầu ra và sai số do chọn lọc kết quả để báo cáo Mỗi khía cạnh sẽ được đánh giá dựa trên các câu hỏi gợi ý có sẵn, theo ba mức độ, bao gồm nguy cơ sai số thấp, cần cân nhắc và nguy cơ sai số cao Cuối cùng, mức độ nguy cơ sai số của từng nghiên cứu sẽ được đánh giá dựa trên mức độ nguy cơ sai số của năm khía cạnh và được phân chia thành ba mức độ nguy cơ sai số thấ p, cầ n cân nhắ c, nguy cơ sai số cao Đánh giá tổng thể khả năng sai lệch

Nguy cơ sai lệch thấp

Nghiên cứu được đánh giá là có nguy cơ sai lệch thấp đối với tất cả các mục

Nghiên cứu được đánh giá là cần cân nhắc trong ít nhất một mục, nhưng không có nguy cơ cao về sự sai lệch đối với bất kỳ mục nào

Nguy cơ sai lệch cao

Có 2 trường hợp như sau:

- Nghiên cứu được đánh giá là có nguy cơ sai lệch cao đối với ít nhất một mục

- Nghiên cứu được đánh giá là cần cân nhắc ở nhiều mục, làm giảm đáng kể độ tin cậy vào kết quả

Dữ liệu từ các nghiên cứu thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sẽ được tổng hợp vào bảng trích xuất thông tin nghiên cứu

Đặc điểm nghiên cứu bao gồm thông tin về các tác giả, năm công bố, quốc gia/khu vực tiến hành nghiên cứu, thuốc can thiệp và thuốc so sánh đang được đánh giá, cỡ mẫu của nghiên cứu, thời gian theo dõi bệnh nhân và các kết quả đầu ra chính mà nghiên cứu muốn đánh giá.

Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu bao gồm tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân, độ tuổi, tỷ lệ mắc bệnh trước khi tham gia nghiên cứu, tiền sử điều trị và điểm ECOG (hệ thống đánh giá toàn diện về chức năng của bệnh nhân) Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân được thiết lập rõ ràng để đảm bảo rằng những bệnh nhân tham gia nghiên cứu phù hợp với mục tiêu nghiên cứu và sẽ được hưởng lợi từ phương pháp điều trị đang được đánh giá Độ tuổi và tiền sử bệnh của bệnh nhân được ghi lại để hiểu rõ hơn về đặc điểm của quần thể bệnh nhân và các yếu tố có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị Điểm ECOG được sử dụng để đánh giá chức năng của bệnh nhân, giúp xác định khả năng chịu đựng điều trị và đưa ra hướng dẫn về liều lượng và thời gian điều trị.

- Kết quả đánh giá hiệu lực: thời gian gặp SRE đầu tiên, thời gian gặp SRE đầu tiên và tiếp theo, thời gian sống sót toàn bộ, thời gian để bệnh tiến triển, mức độ đau, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe

+ Thời gian gặp SRE đầu tiên được coi là tiêu chí chính của nghiên cứu

Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương 15 1 Đối tượng nghiên cứu

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu Đối tượng của tổng quan hệ thống là các nghiên cứu đánh giá kinh tế dược có phân tích chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp tổng quan hệ thống các nghiên cứu về chi phí – hiệu quả dựa trên hướng dẫn của Cochrane [33] và hướng dẫn báo cáo đánh giá Kinh tế Dược theo Quyết định số 1315/QĐ-BYT ban hành ngày 17/05/2024 [1]

Câu hỏi nghiên cứu được trình bày tóm tắt theo khung PICOS như bảng dưới đây:

Bảng 2 2: Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo khung PICOS của tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả

P – Bệnh nhân (Population) Bệnh nhân ung thư có di căn xương

I – Can thiệp nghiên cứu (Intervention) Denosumab

C – Can thiệp so sánh (Comparator) Các thuốc điều trị nhắm vào xương, chống huỷ xương, xạ trị

O – Kết quả đầu ra (Outcomes) -

(Nghiên cứu không sử dụng từ khoá nhằm tối ưu hoá kết quả tìm kiếm)

S – Thiết kế nghiên cứu (Study design) Chi phí – hiệu quả, chi phí – thỏa dụng, chi phí – lợi ích, chi phí – tối thiểu

2.2.2.2 Phương pháp tìm kiếm tài liệu

Tìm kiếm tài liệu được hoàn tất vào ngày 19 tháng 1 năm 2024 trên hai nguồn cơ sở dữ liệu trực tuyến bao gồm Pubmed và Cochrane, hệ thống sẽ tự động cập nhật những bài báo mới qua email

Hàng tuần, hệ thống sẽ cập nhật thông tin từ PubMed về các nghiên cứu liên quan đến từ khóa qua email cho đến ngày 31 tháng 5 năm 2024 Sau thời điểm này, hệ thống sẽ chuyển sang chế độ cập nhật sáu tháng một lần.

- Với Cochrane: lưu giữ bộ từ khoá và cập nhật bằng cách tra cứu bộ từ khoá trong tuần mà email từ Pubmed được gửi về, sử dụng bộ lọc để lọc các bài mới

Về chiến lược tìm kiếm, các từ khóa tìm kiếm chính được xác định thông qua kỹ thuật PICOS kết hợp với công cụ Mesh của Pubmed Câu lệnh tìm kiếm dữ liệu được xây dựng bằng các từ khóa chính kết hợp toán tử “AND”, “OR” và sẽ được điều chỉnh thích hợp trên mỗi cơ sở dữ liệu Từ khoá tìm kiếm thiết kế nghiên cứu đánh giá kinh tế dược trên cơ sở dữ liệu bộ lọc tìm kiếm của CATDH Kết quả tìm kiếm được trình bày tại Phụ lục 2

2.2.2.3 Tiêu chuẩn và phương pháp lựa chọn/ loại trừ

Tiêu chuẩn lựa chọn Tiêu chuẩn loại trừ

- Theo đối tượng nghiên cứu: bệnh nhân ung thư có di căn xương

- Theo can thiệp nghiên cứu: denosumab

- Theo thiết kế nghiên cứu: Chi phí – hiệu quả, chi phí – thỏa du ̣ng, chi phí

– lợi ích, chi phí – tối thiểu.

- Các bài báo công bố nghiên cứu thứ cấp: tổng quan, tổng quan hệ thống, phân tích gộp,…

- Các bản ghi không phải loại hình xuất bản quan tâm: các hướng dẫn điều trị, các bài bình luận, các đề cương, tóm tắt hội nghị

- Bản ghi không có toàn văn

- Không phải ngôn ngữ tiếng Anh

2.2.2.4 Phương pháp đánh giá chất lượng nghiên cứu

Việc đánh giá chất lượng báo cáo được thực hiện trên bảng kiểm CHEERS do ISPOR khuyến nghị [36] Bảng kiểm CHEERS gồm 28 tiêu chí, với mỗi tiêu chí đáp ứng hoàn toàn được đánh giá là “Có”, tiêu chí không đáp ứng được đánh giá là “Không”, tiêu chí đáp ứng được một trong hai yêu cầu đề ra được đánh giá là “Một phần” và với tiêu chí không áp dụng trong nghiên cứu thì được đánh giá là “Không áp dụng”

 Thông tin chung của nghiên cứu: bao gồm tiêu đề, năm xuất bản, tên tác giả đầu

 Thông tin chung về thiết kế nghiên cứu: thiết kế nghiên cứu, thuốc đánh giá, thuốc so sánh, quan điểm phân tích, năm ước tính chi phí, tỷ lệ chiết khấu

Mô hình phân tích được ứng dụng trong nghiên cứu này là mô hình phân tích hồi quy tuyến tính Khung thời gian phân tích được xác định là 5 năm, với mỗi chu kỳ là một năm Các trạng thái sức khỏe được đưa vào mô hình bao gồm sức khỏe thể chất, sức khỏe tinh thần, sức khỏe xã hội và sức khỏe chức năng.

 Thông tin về tham số đầu vào: các tham số được đưa vào mô hình, nguồn dữ liệu

 Thông tin về kết quả nghiên cứu: chỉ số ICER cho mỗi SRE tránh được và QALY tăng thêm, kết quả phân tích độ nhạy

2.2.2.6 Phương pháp giải quyết mâu thuẫn trong quá trình thực hiện nghiên cứu

Theo hướng dẫn của Cochrane về tổng quan hệ thống cần phải có hai thành viên tham gia vào quá trình sàng lọc [58], vì vậy có sự bổ sung thêm một thành viên trong quá trình thực hiện nghiên cứu Đầu tiên, mỗi người sẽ rà soát một cách độc lập tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thống nhất từ trước Những nghiên cứu được lựa chọn sau quá trình sàng lọc tiêu đề và tóm tắt sẽ đưa vào sàng lọc toàn văn Các nghiên cứu thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau đọc toàn văn được đưa vào tổng quan hệ thống Trong quá trình lựa chọn nghiên cứu, nếu có bất kỳ sự khác biệt nào sẽ được thảo luận giữa 2 thành viên hoặc hỏi ý kiến của giáo viên hướng dẫn để đi đến thống nhất

2.2.2.7 Phương pháp xử lý số liệu

Theo quy định của dự thảo “Hướng dẫn chuẩn bị báo cáo tổng quan hệ thống các đánh giá kinh tế dược” của bộ Y Tế, cần tiến hành chuẩn hoá số liệu về đơn vị tiền tệ chung, các số liệu trong tổng quan hệ thống sẽ được quy đổi về đô la quốc tế

Hiện tại theo dữ liệu của Ngân hàng quốc tế (The World Bank), giá trị về chi phí được cập nhật nhất đến năm 2022, vì vậy các giá trị ICER được quy đổi về năm 2022

Bước 1: Quy đổi giá của năm nghiên cứu về PPP của năm nghiên cứu

PPPnăm nghiên cứu = tiền tệ quốc gia nghiên cứu / chỉ số LCU per PPP của quốc gia nghiên cứu (theo năm nghiên cứu)

Bước 2: Quy đổi giá trị PPP của năm nghiên cứu về PPP năm 2022:

PPP2022 = PPP năm nghiên cứu * CPI2022/CPI năm nghiên cứu

Bước 1: Quy đổi giá trị ICER của năm nghiên cứu về PPP của năm nghiên cứu:

ICER năm nghiên cứu = ICER quốc gia nghiên cứu * chỉ số LCU per PPP của quốc gia nghiên cứu (theo năm nghiên cứu)

Bước 2: Tính tỷ lệ ICER/GDP năm nghiên cứu

Bước 3: Quy đổi ICER/GDP năm nghiên cứu về ICER/GPD2022:

ICER/GDP2022 = ICER/GDP năm nghiên cứu * CPI2022/CPI năm nghiên cứu

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN

Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

Sau quá trình tìm kiếm dữ liệu dựa trên câu lệnh tìm kiếm từ hai nguồn cơ sở dữ liệu điện tử gồm Pubmed và Cochrane, có tổng cộng 283 bản ghi, Pubmed có 200 bản ghi và Cochrane có 83 bản ghi Trong đó 45 bản ghi bị trùng lặp, còn lại 238 bản ghi đưa vào sàng lọc tiêu đề và tóm tắt Kết quả của quá trình tìm kiếm được trình bày theo sơ đồ PRISMA (Hình 1) Tổng cộng có sáu bài báo được đưa vào tổng quan hệ thống bao gồm nghiên cứu của A Stopeck (2010) [54], M Martin (2012) [40], C Cleeland (2012) [17], K Fizazi (2011) [26], G Scagliotti (2012) [45] và M Smith (2015) [48]

Bản ghi được xác định từ:

Bản ghi bị loại trước khi sàng lọc:

Các bản ghi trùng lặp (n = 45)

Bản ghi được sàng lọc tiêu đề và tóm tắt (n = 238)

Bản ghi bị loại trừ: (n = 224)

1 Không phải đối tượng quan tâm: n = 76

2 Không phải thuốc nghiên cứu quan tâm: n = 28

3 Không phải kết quả quan tâm: n = 7

4 Không phải loại nghiên cứu quan tâm: a Nghiên cứu tổng quan: n = 91 b Nghiên cứu quan sát: n = 4 c Phân tích chi phí – hiệu quả: n = 6 d Bình luận, ý kiến chuyên gia: n = 7 e Ý kiến chuyên gia: n = 5

Các bản ghi được tìm kiếm toàn văn (n = 14)

Báo cáo không được truy xuất

2 Không phải thuốc nghiên cứu quan tâm: n = 4

Các nghiên cứu được đưa vào tổng quan (n = 3) Báo cáo của các nghiên cứu bao gồm (n = 6 )

Xác định các nghiên cứu mới thông qua cơ sở dữ liệu và hệ thống đăng ký

Hình 1: Sơ đồ PRISMA – Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn

3.1.2 Kết quả đánh giá chất lượng báo cáo

Sáu báo cáo được đưa vào tổng quan hệ thống tương ứng với ba nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng [17], [26], [40], [45], [48], [54] Tất cả các nghiên cứu đều được đánh giá chất lượng theo công cụ RoB-2 (công cụ đánh giá rủi ro thiên vị Cochrane cho các thử nghiệm lâm sàng phiên bản 2) Chất lượng các nghiên cứu được báo cáo tại Bảng 3.1

Bốn báo cáo có nguy cơ sai lệch thấp bao gồm báo cáo của A Stopeck, K Fizazi,

G Scagliotti và M Smith [26], [45], [48], [54], có hai báo cáo có nguy cơ sai lệch cao bao gồm báo cáo của M Martin và C Cleeland [17], [40] Báo cáo của C Cleeland đánh giá về mức độ đau của bệnh nhân [17] và nghiên cứu của M Martin đánh giá về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ [28], cả hai báo cáo có tiêu chí “Đo lường kết quả” có nguy cơ sai lệch cao Nguyên nhân trong báo cáo của M Martin và C Cleeland đều sử dụng bảng kiểm BPI-SF để đánh giá mức độ nghiêm trọng của cơn đau và tác động của cơn đau đến hoạt động hàng ngày của bệnh nhân, kết quả do bệnh nhân tự đánh giá dẫn đến kết quả có thể bị sai số do đánh giá chủ quan của bệnh nhân [17], [40] Một nguyên nhân khác dẫn đến nguy cơ sai lệch trong báo cáo của M Martin đến từ thang điểm ECOG đánh giá hoạt động cơ thể của bệnh nhân, nguy cơ sai lệch có thể đến từ đánh giá chủ quan về khả năng tự chăm sóc bản thân và khả năng hoạt động của bệnh nhân đến kết quả của thang điểm [17], [40]

Bảng 3 1: Đánh giá chất lượng các nghiên cứu hiệu lực – an toàn theo RoB-2

STT Báo cáo Phân tích

D1: Quá trình ngẫu nhiên hoá

D2: Sai lệch so với các can thiệp dự định

D3: Thiếu dữ liệu kết quả

D5: Lựa chọn kết quả được báo cáo

Loại phân tích: ITT – Intention to treat

3.1.3 Đặc điểm cơ bản của nghiên cứu Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu được đưa vào tổng quan hệ thống được trình bày tại Bảng 3.2 Tổng cộng có sáu bài báo cáo, tương ứng với ba nghiên cứu bao gồm nghiên cứu của A.Stopeck thực hiện trên quần thể ung thư vú [54], K Fizazi thực hiện trên quần thể ung thư tiền liệt tuyến [26] và G Scagliotti thực hiện trên quần thể ung thư phổi [45] Nghiên cứu trên quần thể ung thư phổi là phân tích dưới nhóm dựa trên nghiên cứu của D Henry [31] Hai bài báo của M Martin và C Cleeland là hai bài báo thứ cấp dựa trên nghiên cứu của A Stopeck, báo cáo thêm thông tin về biến cố liên quan đến xương, chất lượng cuộc sống và kết quả về điểm đau ở bệnh nhân [17], [40] Báo cáo của M Smith là bài báo thứ cấp dựa trên nghiên cứu của K Fizazi, đánh giá biến cố liên quan đến xương có triệu chứng ở hai nhóm bệnh nhân điều trị bằng denosumab và zoledronic acid [26] Tất cả nghiên cứu đều được thực hiện tại nhiều quốc gia, trong đó có nghiên cứu của A Stopeck có quần thể châu Á là Nhật Bản [54] Số lượng bệnh nhân tham gia vào mỗi nghiên cứu từ 811 đến 2,046 người bệnh [26], [45], [54] Về thời gian theo dõi, nghiên cứu của A Stopeck và G Scagliotti đều có thời gian theo dõi là 34 tháng [45], [54], còn nghiên cứu của K Fizazi có thời gian theo dõi là 41 tháng [26]

Cả ba nghiên cứu đều là thử nghiệm lâm sàng, ngẫu nhiên, pha III, mù đôi, có đối chứng Can thiệp trong ba nghiên cứu đều là denosumab 120 mg tiêm dưới da mỗi

4 tuần [26], [45], [54] Liệu pháp so sánh được sử dụng là zoledronic acid 4 mg truyền tĩnh mạch trong ít nhất 15 phút, mỗi bốn tuần [26], [45], [54] Denosumab và zoledronic acid đều là hai thuốc sử dụng trong điều trị ung thư di căn xương trong hướng dẫn của Hiệp hội ung thư Y tế Châu Âu Về kết quả đầu ra, trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên, nguy cơ gặp SRE đầu tiên và tiếp theo, và thời gian để bệnh tiến triển được báo cáo tại hai trên ba nghiên cứu bao gồm nghiên cứu NCT00321464 của A Stopeck và nghiên cứu NCT00321620 của K Fizazi [26], [54] Kết quả về thời gian sống sót toàn bộ được báo cáo ở cả ba nghiên cứu [26], [45], [54] Kết quả về thời gian để bệnh tiến triển được báo cáo ở hai trên ba nghiên cứu ở nghiên cứu của A Stopeck và K Fizazi [26], [54] Riêng chỉ nghiên cứu NCT00321464 của A Stopeck báo cáo đầu ra về mức độ đau và sức khoẻ liên quan đến chất lượng cuộc sống [54]

Nguy cơ thấp Nguy cơ cao Đáng lo ngại

Bảng 3 2: Đặc điểm chung của các báo cáo được đưa vào tổng quan hệ thống

Thiết kế nghiên cứu lâm sàng

Thuốc can thiệp/so sánh Cỡ mẫu

Kết quả đầu ra Thuốc can thiệp

Mỹ, Bắc Mỹ, Nhật, Úc, Ấn Độ và Nam Phi

NC pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng

Zoledronic acid 4mg + giả dược

2,046 34 tháng Thời gian gặp SRE đầu tiên

Nguy cơ gặp SRE đầu tiên và tiếp theo Thời gian sống sót toàn bộ

Thời gian để bệnh tiến triển

Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL): -Bộ câu hỏi FACT-G đánh giá phần trăm bệnh nhân thay đổi HRQoL

-Thang điểm BPI-SF đánh giá phần trăm bệnh nhân thay đổi mức độ đau

-Thang điểm ECOG đánh giá khả năng hoạt động của bệnh nhân

Mức độ đau của bệnh nhân

Mỹ, Bắc Mỹ , Trung Mỹ, Châu Á, Úc, New Zealand, Nam Phi

NC pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng

1,904 41 tháng Thời gian gặp SRE đầu tiên

Nguy cơ gặp SRE đầu tiên và tiếp theo Thời gian sống sót toàn bộ

Thời gian để bệnh tiến triển

So sánh giữa SSE và SRE về:

Số lượng bệnh nhân gặp biến cố đầu tiên

Số lượng bệnh nhân gặp biến cố đầu tiên và tiếp theo

Nguy cơ gặp biến cố liên quan đến xương

Mỹ, Bắc Mỹ, Châu Á, Úc, Nam Phi

Nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng

811 34 tháng Thời gian sống sót toàn bộ

Tiêu chuẩn chung để lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu bao gồm quần thể bệnh nhân có xác nhận ung thư qua mô bệnh học, bằng chứng có ít nhất một di căn xương thông qua chụp X-quang, chức năng các cơ quan đầy đủ và điểm trạng thái hoạt động theo thang ECOG là 0, 1 hoặc 2 [26], [45], [54] Trong nghiên cứu của Fizazi, ngoài các tiêu chuẩn lựa chọn trên, bệnh nhân xác nhận đã thất bại điều trị bằng liệu pháp hormon ít nhất một lần [26]

Về đặc điểm nhân khẩu học, không có sự khác biệt giữa nhóm can thiệp và nhóm so sánh Nghiên cứu của A Stopeck và G Scagliotti có độ tuổi trung bình của hai quần thể bệnh nhân tương đồng nhau, cụ thể trong nghiên cứu của A Stopeck độ tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư vú là 56 – 57 tuổi [54]; nghiên cứu của G Scagliotti bệnh nhân ung thư phổi có độ tuổi trung bình 60 – 61 tuổi [45] Tuy nhiên, trong nghiên cứu của K Fizazi, độ tuổi trung bình của quần thể ung thư tiền liệt tuyến là 71 tuổi, cao hơn so với hai nghiên cứu còn lại [26] Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước khi tham gia nghiên cứu dao động từ 24 – 49% số bệnh nhân [26], [54]

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân và đặc điểm nhân khẩu học được trình bày tại Bảng 3.3.

Bảng 3 3: Tiêu chuẩn lựa chọn và đặc điểm của bệnh nhân trong các nghiên cứu

Tiêu chí lựa chọn bệnh nhân Cỡ mẫu Đặc điểm bệnh nhân được báo cáo

- Xác nhận về mô bệnh học ung thư vú, có bằng chứng về X-quang di căn ít nhất một xương

- Chức năng các cơ quan đầy đủ

- Điểm trạng thái hoạt động theo thang ECOG: 0, 1 hoặc 2

2,046 -Giai đoạn ung thư: GĐ IV

-Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó: 37%

- Độ tuổi trung bình: 56 tuổi

-Giai đoạn ung thư: GĐ IV -Tỷ lệ mắc SRE trước đó 37%

- Chức năng các cơ quan đầy đủ

- Đã từng thất bại điều trị bằng liệu pháp hormon ít nhất 1 lần

1,904 -Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó: 24%

Tiêu chí lựa chọn bệnh nhân Cỡ mẫu Đặc điểm bệnh nhân được báo cáo

811 -Tỷ lệ bệnh nhân mắc SRE trước đó: 46%

-Độ tuổi trung bình: 60 tuổi -Điểm ECOG 0-1 điểm:

+ Liệu pháp điều trị toàn thân: 89%

-Độ tuổi trung bình: 61 tuổi -Điểm ECOG 0-1 điểm: 80%

+ Liệu pháp điều trị toàn thân: 89%

3.1.4 Kết quả về hiệu lực của thuốc denosumab

3.1.4.1 Thời gian gặp biến cố liên quan đến xương đầu tiên, nguy cơ gặp biến cố liên quan đến xương đầu tiên và tiếp theo

Có hai trên ba nghiên cứu đánh giá sự thay đổi thời gian gặp SRE đầu tiên, SRE đầu tiên và tiếp theo bao gồm nghiên cứu NCT00321464 của A Stopeck và nghiên cứu NCT00321620 của K Fizazi [26], [54], bài báo thứ cấp của M Smith dựa trên nghiên cứu NCT00321620 của K Fizazi báo cáo về trung vị thời gian gặp SSE đầu tiên, nguy cơ gặp SSE đầu tiên và tiếp theo [48]

Trên biến cố nguy cơ gặp SRE đầu tiên, xét trên quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến, denosumab trì hoãn đáng kể có ý nghĩa thống kê trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên so với zoledronic acid, sự khác biệt trong trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên giữa hai nhóm là 3.6 tháng (HR = 0.82; 95% Cl: 0.71-0.95, P = 0.008) [26], đồng thời làm giảm 22% nguy cơ gặp SSE đầu tiên (HR = 0.78, 95% CI 0.66-0.93, P = 0.005) [48] Trên quần thể bệnh nhân ung thư vú, denosumab cũng làm trì hoãn đáng kể có ý nghĩa thống kê trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên khi so với zoledronic acid (HR 0.82; 95% CI, 0.71 - 0.95, P = 0.01), tuy nhiên trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên chưa đánh giá được ở nhóm điều trị denosumab trong nghiên cứu [54]

Hiệu quả của denosumab so với zoledronic acid trên SRE/SSE đầu tiên được trình bày tại Bảng 3.4

Bảng 3 4: Hiệu quả của denosumab so với zoledronic acid trên SRE/SSE đầu tiên

Quần thể Trung vị thời gian không gặp biến cố

Bệnh nhân ung thư vú

Chưa đạt được thời gian đánh giá trong

Bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến

Quần thể Trung vị thời gian không gặp biến cố

Bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến

Chưa đạt được thời gian đánh giá trong

Trên nguy cơ gặp SRE đầu tiên và tiếp theo, xét trên quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến, denosumab giảm nguy cơ mắc SRE đầu tiên và tiếp theo 18% so với zoledronic acid (HR = 0.82, 95% Cl = 0.71-0.94, P = 0.008) [26], đồng thời làm giảm 22% nguy cơ gặp SSE đầu tiên và tiếp theo (HR = 0.78, 95% CI = 0.65-0.92,

P = 0.004) [48] Trên quần thể bệnh nhân ung thư vú, denosumab giảm 23% nguy cơ gặp SRE đẩu tiên và tiếp theo so với zoledronic acid (RR = 0.77; 95% CI = 0.66 - 0.89; P = 0.001) [54]

Kết quả về nguy cơ gặp SRE/SSE đầu tiên và tiếp theo của denosumab so với zoledronic acid được trình bày tại Bảng 3.5

Bảng 3 5: Tỷ số nguy cơ gặp SRE/SSE đầu tiên và tiếp theo của denosumab so với zoledronic acid

Bệnh nhân ung thư vú

Bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến 0.82 0.71 – 0.94 0.008

Bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến 0.78 0.65 – 0.92 0.004

3.1.4.2 Thời gian sống sót toàn bộ

Thời gian sống sót toàn bộ được báo cáo ở tất cả nghiên cứu (Bảng 3.6) Nghiên cứu của A Stopeck trên quần thể ung thư vú cho kết quả tương đồng về thời gian sống toàn bộ ở hai nhóm bệnh nhân sử dụng denosumab và zoledronic acid (HR, 1.00; 95%

CI = 0.89 - 1.11; P = 0.93) [54] Tương tự nghiên cứu của K.Fizazi nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến, thời gian sống toàn bộ không có sự khác biệt giữa hai nhóm sử dụng denosumab và zoledronic acid (HR, 1.03; 95% CI 0.91-1.17; P = 0.65) [26] Tuy nhiên nghiên cứu của G Scagliotti, khi so sánh với zoledronic acid, denosumab làm tăng có ý nghĩa thống kê về thời gian sống toàn bộ của các bệnh nhân ung thư phổi nói chung thêm 1.2 tháng (HR = 0.80; 95% CI = 0.67– 0.95; P = 0.01), ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ denosumab làm tăng thời gian sống toàn bộ thêm 1.5 tháng (HR = 0.78; 95% CI = 0.65–0.94; P = 0.01) [45], ở bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ denosumab là tăng thời gian sống toàn bộ thêm 2.5 tháng (HR = 0.81; 95% CI = 0.52–1.26; P = 0.36) [45]

Bảng 3 6: Kết quả về thời gian sống sót toàn bộ

Nghiên cứu Tác giả (năm)

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

Ung thư phổi tế bào nhỏ 0.81 0.52 0.36

3.1.4.3 Thời gian để bệnh tiến triển (time to disease progression)

Có hai trên ba nghiên cứu báo cáo về kết quả so sánh thời gian để bệnh tiến triển là nghiên cứu của A Stopeck và K Fizazi, kết quả tương đồng về thời gian để bệnh tiến triển giữa hai nhóm bệnh nhân điều trị denosumab và zoledronic acid [26] [54]

Kết quả về thời gian để bệnh tiến triển giữa hai nhóm bệnh nhân được trình bày tại Bảng 3.7

Bảng 3 7: Thời gian để bệnh tiến triển giữa hai nhóm bệnh nhân điều trị bằng denosumab và zoledronic acid

Kết quả về mức độ đau được báo cáo ở nghiên cứu của A Stopeck [54] Ít bệnh nhân được điều trị bằng denosumab có trạng thái từ không đau/ đau nhẹ tiến triển thành đau vừa/nặng khi so sánh với zoledronic acid (khác biệt tương đối 15%; khác biệt tuyệt đối 5%), khác biệt có ý nghĩa thống kê về trung vị thời gian Giảm mức độ nghiêm trọng của cơn đau, được tính thông qua phần trăm số bệnh nhân cải thiện có ý nghĩa về điểm đau tồi tệ nhất (giảm ≥ 2 điểm) tương tự giữa hai nhóm bệnh nhân sử dụng denosumab và zoledronic acid, bên cạnh đó trung vị thời gian cải thiện có ý nghĩa ở điểm đau tồi tệ nhất tương tự giữa hai nhóm bệnh nhân

Kết quả về mức độ đau được báo cáo tại Bảng 3.8

Bảng 3 8: Đánh giá cải thiện cơn đau ở bệnh nhân

Tiêu chí Denosumab ZA HR 95%

Trung vị thời gian từ không

Tiêu chí Denosumab ZA HR 95%

[17] đau/đau nhẹ tiến triển thành đau vừa/đau nặng Trung vị thời gian để cải thiện có ý nghĩa về điểm đau tồi tệ nhất

Phần trăm số bệnh nhân cải thiện có ý nghĩa về điểm đau tồi tệ nhất sau 18 tháng

3.1.4.5 Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ (HRQoL)

Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương 35 1 Kết quả tìm kiếm

Sau quá trình tìm kiếm từ hai nguồn cơ sở dữ liệu điện tử gồm Pubmed và Cochrane, có tổng cộng là 71 bản ghi được tìm thấy, Pubmed có 53 bản ghi và Cochrane có 18 bản ghi Trong đó bảy bản ghi bị trùng lặp, còn lại 64 bản ghi đưa vào sàng lọc tiêu đề và tóm tắt Kết quả của quá trình tìm kiếm được trình bày theo sơ đồ PRISMA (Hình 3) Tổng cộng có tám nghiên cứu được đưa vào tổng quan hệ thống bao gồm nghiên cứu của J Xie (2012) [53], J Snedecor (2012) [50], C Shapiro (2017) [47], J Xie (2011) [62], J Snedecor (2012) [49], A Stopeck (2012) [53], J Cristino (2017) [22], A Stopeck (2019) [52]

Bản ghi được xác định từ:

Bản ghi bị loại trước khi sàng lọc:

Các bản ghi trùng lặp (n = 7)

Bản ghi được sàng lọc (n = 64)

Bản ghi bị loại trừ: (n = 55)

2 Không phải can thiệp quan tâm: n = 4

3 Không phải so sánh quan tâm: n = 3

4 Không phải kết quả quan tâm: n = 7

5 Không phải loại nghiên cứu quan tâm: a.Nghiên cứu tổng quan: n = 22 b.Nghiên cứu quan sát: n = 2 c.Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng: n = 1 d.Bình luận: n = 4 d.Hướng dẫn điều trị: n = 1

Các bản ghi được tìm kiếm toàn văn

(n = 9) Báo cáo không được truy xuất (n = 1)

Không tìm thấy toàn văn: n = 1

Các nghiên cứu mới được đưa vào tổng quan (n = 8) Báo cáo của các nghiên cứu mới bao gồm (n = 8 )

Xác định các nghiên cứu mới thông qua cơ sở dữ liệu và hệ thống đăng ký

3.2.2 Kết quả đánh giá chất lượng báo cáo

Sau quá trình đánh giá chất lượng nghiên cứu bằng bảng kiểm CHEERS, các nghiên cứu có số tiêu chí đạt được từ 21.5 tiêu chí đến 26 tiêu chí Trong đó có năm nghiên cứu được 26/28 tiêu chí bao gồm các nghiên cứu của J Snedecor trên quần thể bệnh nhân ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến [49], [50], A Stopeck (2012) [53], A Stopeck (2019) [52] và J Cristino [22] Nghiên cứu đạt số lượng tiêu chí thấp nhất là nghiên cứu của C Shapiro ứng với 21.5 tiêu chí [47], [62] “Phương pháp tiếp cận người bệnh và các bên liên quan” và “Tác động của phương pháp tiếp cận người bệnh và các bên có ảnh hưởng bởi nghiên cứu” là hai tiêu chí không được báo cáo ở cả tám báo cáo Ở hai nghiên cứu của J Xie trên quần thể bệnh nhân ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến, tiêu chí “Phân tích phân bố của tác động” không được báo cáo do không phân tích bối cảnh nghiên cứu [61], [62] Kết quả chi tiết đánh giá chất lượng của từng nghiên cứu được trình bày tại Phụ lục 3

3.2.3 Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.11 Về quần thể nghiên cứu, có ba nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân ung thư vú [47], [50], [61], hai nghiên cứu thực hiện trên quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến [49], [62] và ba nghiên cứu thực hiện trên nhiều nhóm bệnh nhân bao gồm ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến và các ung thư khác trong đó có ung thư phổi không tế bào nhỏ [22], [52], [53] Về bối cảnh nghiên cứu, tất cả các nghiên cứu đều được thực hiện tại các quốc gia có thu nhập cao, nghiên cứu của J Cristino và được thực hiện tại Czech [22], còn lại đều được thực hiện tại Hoa Kỳ [47], [49], [50], [52], [53], [61], [62] Về quan điểm phân tích, riêng nghiên cứu của A Stopeck và (2019) thực hiện trên hai quan điểm phân tích bao gồm quan điểm chi trả xã hội và quan điểm chi trả của bên thứ ba [52], các nghiên cứu còn lại đều thực hiện trên quan điểm chi trả của bên thứ ba [22], [47], [49], [50], [53], [61], [62]

Các nghiên cứu đã sử dụng mô hình Markov để phân tích, với năm nghiên cứu trong khung thời gian 12-27 tháng và ba nghiên cứu trọn đời Trong năm nghiên cứu có thời hạn, mô hình có các trạng thái sức khỏe như không có sự kiện tái phát (SRE), SRE đầu tiên, SRE tiếp theo và tử vong Các trạng thái sức khỏe trong mô hình Markov khác nhau tùy theo nghiên cứu.

Hình 2: Sơ đồ PRISMA về tìm kiếm nghiên cứu chi phí – hiệu quả

37 cứu với khung thời gian phân tích trọn đời giống nhau, bao gồm trạng thái đang điều trị, không điều trị và tử vong [22], [52], [53]

Trong tất cả các nghiên cứu, chu kỳ của mô hình được định nghĩa là thời gian đủ để phân biệt giữa hai SRE liên tiếp với giả định mỗi người bệnh mắc tối đa một SRE trong mỗi chu kỳ Đa số các nghiên cứu có độ dài của mỗi chu kỳ trong mô hình là bốn tuần [22], [47], [49], [50], [52], [53], [61], chỉ có nghiên cứu của J Xie trên quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến có chu kỳ là 13 tuần [62]

 Chi phí mua thuốc của denosumab và zoledronic acid

Về chi phí mua thuốc denosumab trong 1 chu kỳ điều trị, nghiên cứu của J Cristino thực hiện tại Czech có chi phí mua thuốc là I$518.6 [22], còn ở Hoa Kỳ, chi phí mua thuốc cao hơn dao động từ I$1,650 đến I$2,155 [47], [49], [50], [52], [53], [61], [62] Về chi phí mua thuốc zoledronic acid, các nghiên cứu thực hiện trước năm 2013 giá mua thuốc dao động từ I$886 đến I$895, tuy nhiên từ năm 2013 trở đi có thuốc generic của zoledronic acid nên giá thuốc giảm còn I$45 đến I$140 [22], [47], [52]

Tại Hoa Kỳ, chi phí mua thuốc dựa trên giá bán buôn thuốc mỗi liều (Wholesale acquisition cost - WAC) [47], [49], [50], [53], [61], [62] Riêng nghiên cứu của A Stopeck (2019) có chi phí mua thuốc dựa trên giá bán trung bình mỗi liều (average sale price - ASP), còn giá bán buôn thuốc mỗi liều được sử dụng trong phân tích bối cảnh để phản ánh giá thuốc khác nhau của các phòng khám hoặc các nhà thuốc [22]

 Chi phí điều trị SRE và các chi phí khác

Tất cả các nghiên cứu đều đề cập đến chi phí điều trị cho từng loại biến cố liên quan đến xương, bao gồm chi phí điều trị điều trị gãy xương bệnh lý, xạ trị xương, chèn ép tuỷ sống và phẫu thuật xương [22], [47], [49], [50], [52], [53], [61], [62] Các nghiên cứu sử dụng nguồn dữ liệu về chi phí được công bố và hiệu chỉnh với một tỷ lệ quy đổi để đưa ra chi phí được áp dụng trong nghiên cứu Mô hình tính toán chi phí trung bình điều trị SRE dựa trên tỷ lệ phân bố của mỗi SRE xảy ra trên quần thể bệnh nhân (ở các nghiên cứu) Chi phí điều trị cho từng loại biến cố có sự khác biệt giữa các nghiên cứu, dựa vào nguồn dữ liệu điều trị của mỗi nghiên cứu sử dụng

Có bốn trong tám nghiên cứu đã đưa chi phí điều trị biến cố bất lợi (AE) vào mô hình phân tích, bao gồm chi phí điều trị hoại tử xương hàm, phản ứng pha cấp, hạ calci máu và độc tính trên thận.

 Dữ liệu về hiệu quả đầu ra của mô hình

Các chỉ số đầu ra đánh giá chi phí-hiệu quả bao gồm QALY (số năm sống có chất lượng điều chỉnh), số lượng SRE (sự kiện liên quan đến sức khỏe được ngăn cản) và ICERQALY (chi phí gia tăng trên mỗi QALY đạt được) QALY đo lường tổng số năm sống có chất lượng được cải thiện trong suốt thời gian nghiên cứu, trong khi số lượng SRE phản ánh số lượng sự kiện liên quan đến sức khỏe được ngăn ngừa ICERQALY đánh giá sự gia tăng chi phí trên mỗi QALY đạt được, cung cấp thông tin về hiệu quả chi phí của can thiệp.

38 tăng cho mỗi QALY đạt được và chi phí gia tăng cho mỗi SRE tránh được so sánh giữa hai nhóm bệnh nhân sử dụng denosumab và zoledronic acid Với khung thời gian phân tích từ 12 tháng đến 27 tháng, kết quả về QALY và SRE được báo cáo ở ba nghiên cứu bao gồm nghiên cứu của C Shapiro và hai nghiên cứu của J Snedecor [47], [49], [50], riêng hai nghiên cứu của J Xie chỉ báo cáo kết quả SRE [61], [62] Với khung thời gian phân tích trọn đời, hai trên ba nghiên cứu báo cáo cả hai kết quả SRE và QALY [22], [53], riêng nghiên cứu của A Stopeck (2019) chỉ báo cáo kết quả QALY [52]

Bảng 3 11: Thông tin chung của nghiên cứu

STT Tác giả, năm Quốc gia Quần thể nghiên cứu

Loại thiết kế nghiên cứu

Thuốc đánh giá Thuốc so sánh Quan điểm phân tích

Năm ước tính chi phí (cost input)

Tỷ lệ chiết khấu ( phần cost input)

Quần thể bệnh nhân ung thư vú

Hoa Kỳ Bệnh nhân mắc di căn xương thứ phát do ung thư vú

120mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần/lần

Zoledronic acid 4mg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần/lần

Quan điểm bên chi trả

-Zoledronic acid 4mg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần./lần

-Zoledronic acid 4mg truyền tĩnh

Tỷ lệ chiết khấu ( phần cost input) mạch mỗi 12 tuần/lần

Quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến

Hoa Kỳ Bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến mắc di căn xương

Nghiên cứu trên nhiều nhóm bệnh nhân ung thư

Hoa Kỳ Bệnh nhân mắc di căn xương thứ phát do ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến và ung

Tỷ lệ chiết khấu ( phần cost input) thư phổi không tế bào nhỏ

Czech Bệnh nhân mắc di căn xương thứ phát do ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú và các loại ung thư khác

Hoa kỳ Bệnh nhân mắc di căn xương thứ phát do ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú và các loại ung thư khác

Quan điểm xã hội và Quan điểm bên chi trả

Bảng 3 12: Đặc điểm của mô hình nghiên cứu

STT Tác giả Loại mô hình Khung thời gian phân tích, chu kỳ

Các trạng thái sức khoẻ Chi phí mua thuốc một lần

Các chi phí khác đưa vào mô hình Quần thể bệnh nhân ung thư vú

Markov 12 tháng, 4 tuần 11 trạng thái sức khoẻ:

- Hiện tại không gặp SRE, không có tiền sử gặp SRE

- Gặp SRE lần đầu tiên

- Gặp SRE lần tiếp theo

- Hiện tại không gặp SRE, có tiền sử gặp SRE

Chi phí điều trị mỗi SRE: gãy xương bệnh lý, xạ trị xương, chèn ép tuỷ sống và phẫu thuật xương

- Gặp SRE lần đầu tiên và hậu SRE (1 năm và lớn hơn 1 năm)

- Gặp SRE lần tiếp theo và hậu SRE (1 năm và lớn hơn 1 năm)

Markov 2 năm, 1 tháng 11 trạng thái sức khoẻ:

- Hiện tại không gặp SRE, không có tiền sử gặp SRE

- Gặp SRE lần đầu tiên

- Gặp SRE lần tiếp theo

Các chi phí khác đưa vào mô hình

- Hiện tại không gặp SRE, có tiền sử gặp SRE

Quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến

Markov 12 tháng, 13 tuần 9 trạng thái sức khoẻ: Đối với trạng thái không có tiền sử mắc SRE:

- Bệnh không tiến triển, có/không gặp SRE

- Tiến triển: có/không gặp SRE Đối với trạng thái có tiền sử mắc SRE:

-Bệnh không tiến triển, có/không gặp SRE tiếp theo

-Bệnh tiến triển, có/không gặp SRE tiếp theo

-Chi phí điều trị bệnh tiến triển -Chi phí chăm sóc bệnh nhân trong năm cuối

- Chi phí điều trị mỗi SRE: gãy xương, xạ trị xương, chèn ép tuỷ sống, phẫu thuật xương

- Chi phí liên quan đến

- Gặp SRE lần đầu tiên và hậu SRE (sau 1 năm và lớn hơn 1 năm)

- Gặp SRE lần tiếp theo và hậu SRE (sau 1 năm và lớn hơn 1 năm)

Nghiên cứu trên nhiều nhóm bệnh ung thư

Markov Trọn đời, 4 tuần 3 trạng thái sức khoẻ:

-Chi phí điều trị SRE: Gãy xương bệnh lý, xạ trị xương, phẫu thuật xương, chèn ép tuỷ sống

-Chi phí điều trị AE

-Chi phí điều trị SREs: Gãy xương bệnh lý, xạ trị xương, phẫu thuật xương, chèn ép tuỷ sống,

-Chi phí điều trị AEs: hoại tử xương hàm, phản ứng cấp tính, hạ calci máu, độc tính trên thận

- Chi phí điều trị SREs: Gãy xương bệnh lý, xạ trị xương, phẫu thuật xương, chèn ép tuỷ sống,

- Chi phí điều trị AEs: hoại tử xương hàm, phản ứng cấp tính, hạ calci máu, độc tính trên thận

- Chi phí trực tiếp không liên quan đến y tế và chi phí gián tiếp

WAC: Wholesale acquisition cost (giá thuốc bán buôn)

ASP: average sale price (giá thuốc bán trung bình)

3.2.4 Chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab

3.2.4.1 Kết quả phân tích nền

 Kết quả số lượng SRE giữa hai nhóm sử dụng denosumab và zoledronic acid

Trên quần thể bệnh nhân ung thư vú, có năm nghiên cứu đánh giá số SRE người bệnh gặp trong quá trình điều trị [22], [47], [50], [53], [61] Bốn trên năm nghiên cứu đều chỉ ra nhóm bệnh nhân điều trị bằng denosumab gặp số SRE ít hơn, từ 0,06 đến 0.298 biến cố trên khung thời gian phân tích 12 tháng đến 27 tháng [50], [61], từ 0,73 đến 0,99 biến cố với khung thời gian phân tích trọn đời [22], [53] Nghiên cứu của Shapiro và là nghiên cứu duy nhất có kết quả khác biệt, với nhóm bệnh nhân điều trị denosumab gặp số SRE cao hơn 0,57 biến cố so với nhóm bệnh nhân điều trị zoledronic acid trong khung thời gian phân tích hai năm [47]

Trên quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến, có bốn nghiên cứu đánh giá số SRE người bệnh gặp trong quá trình điều trị [22], [49], [53], [62] Tất cả các nghiên cứu đều chỉ ra rằng nhóm bệnh nhân điều trị bằng denosumab gặp số SRE ít hơn, với 0.11 biến cố trên khung thời gian 12 tháng, bên cạnh đó nghiên cứu ngoại suy với khung thời gian ba năm, nhóm bệnh nhân điều trị bằng denosumab có số SRE thấp hơn là 0.27 [62], 0.241 biến cố trong khung thời gian 27 tháng [49], và 0.63 đến 0.81 biến cố trong khung thời gian phân tích trọn đời [22], [53]

Trên quần thể bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, có một nghiên cứu đánh giá số SRE người bệnh gặp trong quá trình điều trị [53] Trong khung thời gian phân tích trọn đời, nghiên cứu chỉ ra nhóm bệnh nhân điều trị bằng denosumab gặp số SRE thấp hơn 0.39 biến cố [53]

Trong một nghiên cứu đánh giá các loại ung thư khác, số Sự kiện liên quan xương (SRE) thấp hơn đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng denosumab (0,272 sự kiện trong toàn bộ thời gian theo dõi) so với các nhóm điều trị khác.

Kết quả số lượng SRE gặp trong quá trình điều trị giữa hai nhóm denosumab và zoledronic acid được trình bày chi tiết tại Bảng 3.13

 Kết quả QALY giữa hai nhóm sử dụng denosumab và zoledronic acid

Bàn luận

3.3.1 Về hiệu lực, an toàn của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

3.3.1.1 Đặc điểm của các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống

Sau quá trình tìm kiếm thực hiện trên hai cơ sở dữ liệu Pubmed và Cochrane, tổng cộng sáu báo cáo tương ứng với ba nghiên cứu được đưa vào tổng quan hệ thống [17], [26], [40], [45], [48], [54] Các nghiên cứu đều là các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, pha 3

Tất cả các nghiên cứu đều thực hiện tại đa quốc gia, có nghiên cứu NCT00321464 của A Stopeck có thực hiện trên quần thể bệnh nhân Nhật Bản có đặc điểm về nhân khẩu học tương đồng với Việt Nam [54], từ đó giúp tăng tính tin cậy cho việc tham khảo và áp dụng tại bối cảnh Việt Nam Can thiệp được thực hiện là denosumab so sánh với zoledronic acid, mức liều của denosumab trong các nghiên cứu là 120 mg mỗi 4 tuần và zoledronic acid 4 mg mỗi 4 tuần trùng khớp với mức liều được khuyến cáo với tờ thông tin sản phẩm tại Hoa Kỳ và châu Âu

Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân tham gia có sự tương đồng giữa các nghiên cứu, quần thể bệnh nhân có xác nhận ung thư qua mô bệnh học, bằng chứng có ít nhất một di căn xương thông qua chụp Xquang, chức năng các cơ quan đầy đủ và điểm trạng thái hoạt động theo thang ECOG là 0, 1 hoặc 2

Khi xem xét đặc điểm về độ tuổi, tất cả các nghiên cứu đều có quần thể bệnh nhân là người trưởng thành, quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến có độ tuổi trung bình cao hơn so với hai quần thể bệnh nhân ung thư vú và ung thư phổi Độ tuổi bệnh nhân mắc ung thư tiền liệt tuyến trong nghiên cứu của K Fizazi là 71 tuổi, có sự tương đồng với độ tuổi trung bình ở bệnh nhân châu Á, dao động từ 65 đến 73.6 tuổi ở Trung Quốc, Đài Loan, Hàn Quốc và Nhật Bản (51) [38] Độ tuổi mắc ung thư phổi trong nghiên cứu của G Scagliotti từ 54 đến 69 tuổi, tương đồng với độ tuổi quần thể ung thư phổi ở bệnh nhân châu Á từ 50 đến 75 tuổi [39] Riêng nghiên cứu của A Stopeck có độ tuổi trung bình bệnh nhân mắc ung thư vú là 56 tuổi, cao hơn so với độ tuổi trung bình của bệnh nhân châu Á là 45 – 50 tuổi [28] Tỷ lệ bệnh nhân mắc di căn xương gặp SRE trước khi tham gia nghiên cứu dao động từ 24% đến 49% [26], [45], [54]

Kết quả chính trong việc đánh giá hiệu lực của denosumab so với zoledronic acid là trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên và kết quả thứ cấp là nguy cơ gặp SRE đầu tiên và tiếp theo Kết quả cho thấy denosumab vượt trội có ý nghĩa thống kê so với zoledronic acid trong trì hoãn trung vị thời gian gặp SRE đầu tiên ở bệnh nhân ung thư vú (HR 0.82; 95% CI 0.71 – 0.95, P = 0.01) và bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến (HR 0.82; 95%

CI 0.71 – 0.95; P = 0.008), đồng thời denosumab làm giảm nguy cơ gặp SRE đầu tiên

Denosumab cho thấy hiệu quả rõ rệt trong việc làm giảm nguy cơ xảy ra các biến cố xương có triệu chứng trên bệnh nhân ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến Ở bệnh nhân ung thư vú, thuốc làm giảm 23% nguy cơ gãy xương lần đầu (RR = 0,77) và giảm 18% nguy cơ gãy xương lần đầu và sau đó (RR = 0,82) Tương tự ở bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến, denosumab làm giảm 22% nguy cơ xảy ra biến cố xương có triệu chứng lần đầu (HR = 0,78) và giảm 22% nguy cơ xảy ra biến cố xương có triệu chứng lần đầu và sau đó (HR = 0,78).

Các nghiên cứu của A Stopeck và K Fizazi cho thấy thời gian sống toàn bộ không có sự khác biệt giữa nhóm sử dụng denosumab và zoledronic acid ở bệnh nhân ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt Tuy nhiên, nghiên cứu của G Scagliotti ở bệnh nhân ung thư phổi đã chứng minh denosumab có hiệu quả đáng kể trong việc cải thiện thời gian sống toàn bộ, đặc biệt là ở nhóm ung thư phổi không tế bào nhỏ.

Kết quả về thời gian để bệnh tiến triển trên ba nghiên cứu, không có sự khác biệt giữa hai nhóm sử dụng denosumab và zoledronic acid, từ đó có thể thấy denosumab không giúp kéo dài thời gian để bệnh tiến triển so với zoledronic acid [26], [45], [54]

Nghiên cứu của A Stopeck, ở nhóm bệnh nhân sử dụng denosumab giúp kéo dài trung vị thời gian tiến triển mức độ đau 3.9 tháng từ trạng thái không đau/ đau nhẹ chuyển sang trạng thái đau vừa/ đau nặng, từ đó có ít bệnh nhân ở nhóm denosumab có mức độ đau trầm trọng hơn hầu hết các thời điểm so với bệnh nhân ở nhánh dùng zoledronic acid Tác dụng lớn hơn của denosumab so với zoledronic acid trong việc ngăn ngừa cơn đau trầm trọng hơn có thể được giải thích bằng khả năng ức chế sự hình thành và hoạt động của tế bào xương lớn hơn, do đó ngăn chặn sự phá huỷ xương do ung thư [17] Khi đánh giá chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ, thông qua bộ câu hỏi FACT-G, với thời gian theo dõi 18 tháng, số lượng bệnh nhân trong nhóm denosumab cải thiện có ý nghĩa thống kê về mặt lâm sàng cao hơn 10% so với nhóm sử dụng zoledronic acid, đồng thời số lượng bệnh nhân giảm chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ khi sử dụng denosumab thấp hơn 7% so với nhóm sử dụng zoledronic acid [40] Về thang điểm ECOG đánh giá khả năng hoạt động của bệnh nhân ung thư, nhóm sử dụng denosumab có điểm ECOG tốt hơn so với nhóm sử dụng zoledronic acid, cụ thể nhóm denosumab có phần trăm số bệnh nhân điểm ECOG không thay đổi trong quá trình điều trị cao hơn, phần trăm số bệnh nhân có giảm điểm ECOG thấp hơn, đồng thời phần trăm số bệnh nhân có điểm ECOG cải thiện cao hơn [40]

Kết quả từ ba nghiên cứu cho thấy bệnh nhân sử dụng denosumab có tỷ lệ biến cố bất lợi ở mọi mức độ và biến cố bất lợi nghiêm trọng tương đương với nhóm sử dụng zoledronic acid Riêng đối với biến cố suy giảm chức năng thận, ở quần thể bệnh nhân ung thư vú, nhóm sử dụng denosumab có tỷ lệ biến cố thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm sử dụng zoledronic acid.

Với tỉ lệ phần trăm bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến ở giai đoạn di căn xương có biến cố bệnh lý xương trong vòng 12 tháng thấp hơn nhóm sử dụng zoledronic acid (RR = 0,408 - 0,819) [54], tuy nhiên ở quần thể bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến tỷ lệ giữa hai nhóm tương đương nhau (RR = 0.910, 95% CI = 0.723 – 1.145) [26] Về biến cố hạ calci máu, nhóm bệnh nhân sử dụng denosumab có tỷ lệ gặp cao hơn có ý nghĩa thống kê, nguyên nhân là do tác dụng chống hủy xương mạnh hơn so với nhóm dùng zoledronic acid [26], [45], [54].

3.3.2.1 Đặc điểm của các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống

Sau quá trình tìm kiếm thực hiện trên hai cơ sở dữ liệu Pubmed và Cochrane, tổng cộng có tám báo cáo được đưa vào tổng quan hệ thống, đều thực hiện phân tích chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab so với zoledronic acid trên các quần thể bệnh nhân ung thư có di căn xương [22], [47], [49], [50], [52], [53], [61], [62]

Về mô hình, hai cấu trúc mô hình phổ biến được sử dụng trong tám nghiên cứu Đối với năm nghiên cứu thực hiện trong khoảng thời gian phân tích từ 12 tháng đến 27 tháng, các trạng thái sức khỏe chung của mô hình được xác định dựa trên trạng thái không gặp SRE, trạng thái mắc SRE lần đầu tiên, trạng thái mắc SRE lần tiếp theo và trạng thái tử vong [47], [49], [50], [61], [62] Các trạng thái sức khỏe của mô hình Markov ở ba nghiên cứu với khung thời gian phân tích trọn đời giống nhau, bao gồm trạng thái đang điều trị, không điều trị và tử vong [22], [52], [53] Các trạng thái sức khỏe trong mô hình Markov của ba nghiên cứu trọn đời tương đồng với các trạng thái sức khỏe trong mô hình báo cáo chi phí – hiệu quả của NICE (đang điều trị và không có tiền sử gặp SRE, đang điều trị và có tiền sử gặp SRE, không điều trị và không có tiền sử gặp SRE, không điều trị và không có tiền sử gặp SRE, tử vong) [27]

Về dữ liệu hiệu lực lâm sàng: năm nghiên cứu với khung thời gian phân tích từ

12 tháng đến 27 tháng sử dụng trực tiếp dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng [47], [49], [50], [61], [62], trong khi đó ba nghiên cứu còn lại lựa chọn ngoại suy dữ liệu hiệu quả trên khung thời gian phân tích trọn đời [22], [52], [53] Việc ngoại suy dữ liệu hiệu quả trong nghiên cứu chi phí – hiệu quả còn nhiều tranh luận về tính phù hợp của dữ liệu [15] Mặc dù vậy, việc ngoại suy dữ liệu hiệu quả hiện vẫn đang là cách thức phù hợp để ước tính chi phí – hiệu quả của các phác đồ điều trị dài hạn [15] Trong báo cáo chi phí – hiệu quả của NICE, dữ liệu hiệu quả điều trị cũng được ngoại suy và áp dụng với khung thời gian phân tích 10 năm [27]

Về mặt hiệu quả, phân tích trọn đời cho thấy denosumab có hiệu quả cao trong ngừa biến cố SRE (từ 0,272 đến 0,99 biến cố) và cải thiện QALY (từ 0,0423 đến 0,17) Trong khi đó, trong khoảng thời gian 12-27 tháng, hầu hết các nghiên cứu ghi nhận denosumab giúp giảm SRE (0,06-0,27 biến cố) Tuy nhiên, riêng nghiên cứu của Shapiro phản ánh SRE cao hơn với denosumab do dữ liệu hạn chế về hiệu quả và tính an toàn.

Ưu điểm và hạn chế của đề tài

Nghiên cứu đã thực hiện tổng quan hệ thống trên hai cơ sở dữ liệu điện tử lớn và tin cậy là Pubmed và Cochrane để tổng hợp các báo cáo về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của denosumab trong phòng ngừa SRE ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

So sánh với các tổng quan hệ thống đã được thực hiện trước đó [37], [55], nghiên cứu có tính cập nhật hơn khi bổ sung thêm báo cáo của M Smith thực hiện năm 2015 so sánh SSE và SRE ở bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến, dựa trên nghiên cứu gốc của

K Fizazi [48] Nghiên cứu của M Smith, SSE là kết quả đầu ra nhằm đánh giá tác dụng của denosumab so với zoledronic acid đối với bệnh nhân ung thư tiền liệt tuyến và có di căn xương SSE bao gồm gãy xương có triệu chứng, chèn ép tủy sống có triệu chứng, xạ trị xương và phẫu thuật xương Bệnh nhân gặp SSE hoặc SRE đều liên quan đến gia tăng nguy cơ đau mức độ trung bình hoặc nặng Nghiên cứu chỉ ra denosumab làm giảm nguy cơ gặp biến cố xương dù được định nghĩa là SSE hay SRE, và trì hoãn thời gian đau vừa hoặc đau nặng, giúp cải thiện chất lượng cuộc sống của người bệnh Tuy nhiên mọi biến cố xương đều sẽ tiến triển thành biến cố có triệu chứng, vì vậy nghiên cứu có thể đánh giá thấp số lượng gãy xương có triệu chứng ở bệnh nhân [48]

Tổng quan chỉ ra các nghiên cứu trên khung thời gian phân tích trọn đời đạt chi phí – hiệu quả tương tự như kết quả được báo cáo trong đánh giá công nghệ y tế của NICE Cụ thể, trong báo cáo của NICE, khi áp dụng kế hoạch tiếp cận bệnh nhân thông qua giảm giá denosumab, dẫn tới denosumab sẽ đạt chi phí – hiệu quả so với zoledronic acid, với chi phí điều trị tiết kiệm hơn trên quần thể bệnh nhân ung thư vú và ung thư tiền liệt tuyến, ICERQALY nhỏ hơn 16,000 bảng với quần thể bệnh nhân ung thư khác và ICERQALY nhỏ hơn 6000 bảng với quần thể bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ [27]

Nghiên cứu đã thực hiện tổng quan hệ thống trên hai cơ sở dữ liệu điện tử lớn và tin cậy là Pubmed và Cochrane để tổng hợp các báo cáo về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của denosumab trong phòng ngừa SRE ở bệnh nhân ung thư có di căn xương

Thứ nhất, nghiên cứu chỉ thực hiện tìm kiếm trên hai nguồn cơ sở dữ liệu điện tử là Pubmed và Cochrane, chưa tiếp cận các nguồn cơ dữ liệu khác như Embase, Web of Science, điều này có thể hạn chế số lượng bài báo đưa vào tổng quan hệ thống

Thứ hai, tổng quan chỉ lựa chọn các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng mà không xem xét đến các nghiên cứu quan sát, đặc biệt là các nghiên cứu thuần tập trong thời gian dài, dẫn đến có thể bỏ qua các biến cố bất lợi hoặc lợi ích của thuốc về lâu dài

Thứ ba, một số biến cố bất lợi có sự khác biệt giữa các nghiên cứu như biến cố bất lợi trên thận khác biệt giữa nghiên cứu của A Stopeck và K Fizazi [26], [54] Mặc dù vậy, dữ liệu không được thực hiện phân tích gộp và không có kết luận chung cho hai nghiên cứu Phân tích gộp nhằm tổng hợp kết quả từ các nghiên cứu riêng lẻ, đưa ra đánh giá chính xác hơn mức độ tác động, các nghiên cứu cho các kết quả không đồng nhất

Tiêu đề	Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của thuốc denosumab trong phòng ngừa biến cố liên quan đến xương ở bệnh nhân ung thư có di căn xương
Tác giả	Nguyễn Thành Chung
Người hướng dẫn	TS. Phạm Nữ Hạnh Vân
Trường học	Trường Đại học Dược Hà Nội
Chuyên ngành	Dược sĩ
Thể loại	Khoá Luận Tốt Nghiệp
Năm xuất bản	2024
Thành phố	Hà Nội

Định dạng
Số trang	101
Dung lượng	2,45 MB