BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN KHÁNH LY Mã sinh viên: 1901412 TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA PHỐI HỢP CEFTOLOZANE CỘNG TAZOBACTAM TRONG ĐI
TỔNG QUAN
Tổng quan về một số bệnh nhiễm khuẩn gram âm
1.1.1 Nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm
Tác nhân gây nhiễm khuẩn có thể là các vi khuẩn gram dương, vi khuẩn gram âm, nấm và ký sinh trùng [1] Trong đó, nhiễm khuẩn gram âm có xu hướng khó điều trị hơn vì hầu hết các mầm bệnh đều có nhiều cơ chế kháng thuốc và có khả năng kháng lại nhiều loại kháng sinh hiện có [1] Nhiễm khuẩn gram âm có thể mắc phải tại bệnh viện, trong các cơ sở chăm sóc sức khỏe khác hoặc trong cộng đồng
Các vi khuẩn gram âm gây ra bệnh ở người bao gồm các nhóm
Enterobactereales (bao gồm Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli), Pseudomonas aeruginosa, Yersinia pestis, Acinetobacter spp (chủ yếu Acinetobacter baumannii) và Neisseria gonorrhoeae [13]
Một nghiên cứu về nhiễm khuẩn bệnh viện tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai cho thấy vi khuẩn gram âm gây nhiễm khuẩn bệnh viện chiếm 84,2%, trong đó A.baumannii là 31,7%, P.aeruginosa là 18,7% và K.pneumoniae là 14,2% [4]
Nghiên cứu khác ở bệnh viện Chợ Rẫy cũng chỉ ra rằng, căn nguyên thường gây NKBV là trực khuẩn gram âm bao gồm: K.pneumoniae (25%), P.aeruginosa (24%), A.baumannii (18%) và E.coli (19%) [93]
Vi khuẩn gram âm thường gây ra nhiễm khuẩn ở nhóm bệnh nhân dễ tổn thương, phức tạp như bệnh nhân điều trị tại bệnh viện hoặc bệnh nhân hồi sức cấp cứu Do đó, chẩn đoán và điều trị nhiễm khuẩn gram âm là một gánh nặng đáng kể cho hệ thống y tế nói riêng và cả xã hội nói chung
1.1.2 Các loại nhiễm khuẩn gram âm quan trọng
Nhiễm khuẩn gram âm là nguyên nhân gây bệnh ở khoảng 10% bệnh nhân nhập viện và 70% bệnh nhân nhiễm khuẩn ở đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) Những loại nhiễm khuẩn này thường ảnh hưởng đến phổi, ổ bụng, đường tiết niệu và máu Bài viết sẽ tập trung vào ba loại nhiễm khuẩn quan trọng là nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) và viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP).
1.1.2.1 Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI)
− Đặc điểm chung: cUTI có thể xuất hiện tại bất cứ đâu trong đường tiết niệu, bao gồm: niệu đạo, bàng quang, niệu quản và thận Nhiễm khuẩn tiết niệu nếu dai dẳng hoặc tái phát, bao gồm sự hiện diện của ống thông tiểu hoặc các thiết bị dẫn lưu khác sẽ phát triển thành cUTI cUTI được chia thành 2 nhóm chính là nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới (cLUTI) và viêm bể thận [29], [53], [54]
− Mầm bệnh: Các vi khuẩn gram âm gây cUTIs chủ yếu thuộc nhóm
Enterobactereales (bao gồm E.coli và K.pneumoniae) hoặc P.aeruginosa [54]
− Chẩn đoán: Chẩn đoán cUTI được khẳng định bằng phân tích vi sinh từ bệnh phẩm là nước tiểu [90]
− Dịch tễ trên thế giới:
Tại châu Âu, trong các giai đoạn từ năm 2008 - 2012, có 3,2% bệnh nhân điều trị tại ICU lâu hơn 2 ngày có báo cáo nhiễm khuẩn tiết niệu, tương đương với 82.368 bệnh nhân hàng năm Các mầm bệnh được phân lập thường xuyên nhất theo thứ tự là E.coli,
Tại Hoa Kỳ, trong khoảng thời gian 2013 - 2015, 70.298 người trưởng thành đã phải nhập viện vì cUTI theo số liệu từ Premier Healthcare Database [68] Một phân tích meta từ các nghiên cứu tại Hoa Kỳ đã chỉ ra rằng nhiễm khuẩn tiết niệu liên quan đến ống thông là loại nhiễm khuẩn phổ biến thứ 3 với tỷ lệ 1,87/1.000 ngày-thiết bị [103] Các nghiên cứu tại một số quốc gia Châu Á - Thái Bình Dương chỉ ra các mầm bệnh phổ biến nhất là E.coli (12,3% - 42,3%) và K.pneumoniae (3, 7% - 21,3%) [36] Tại Việt Nam, một nghiên cứu về cUTI tại bệnh viện Bạch Mai cho thấy mầm bệnh phổ biến nhất là E.coli (52%), P.aeruginosa (12%), K.pneumoniae (8%) và đã kháng hầu hết với các kháng sinh như: ciprofloxacin, ampicillin, cefepime [7]
1.1.2.2 Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI)
- Tổ chức các bệnh truyền nhiễm của Hoa Kỳ đã định nghĩa nhiễm khuẩn nội tạng là nhiễm khuẩn lan ra khoang phúc mạc hoặc các vùng trống phi vu trùng khác của bụng và không gian sau phúc mạc do thủng tự phát (viêm ruột thừa, thủng loét dạ dày hoặc viêm túi thừa), can thiệp phẫu thuật hoặc chấn thương.
− Mầm bệnh: Các vi khuẩn gram âm gây cIAI chính bao gồm các vi khuẩn thuộc nhóm Enterobactereales (E.coli, Enterobacter spp., K.pneumoniae, P.aeruginosa và
− Chẩn đoán: cIAI được khẳng định bằng cách nuôi cấy mẫu dịch ổ bụng quanh vùng phẫu thuật Mặc dù xét nghiệm vi sinh dựa trên dịch phúc mạc được khuyến nghị, nhưng phương pháp này có thể được bỏ qua trong chẩn đoán thực tế [11], [73], [86]
− Dịch tễ trên thế giới: Dữ liệu dịch tễ về cIAI còn hạn chế vì hầu hết các báo cáo dịch tễ đều khái quát hóa tỷ lệ mắc và tỷ lệ lưu hành đối với nhiễm khuẩn tại môi trường chăm sóc sức khỏe hoặc nhiễm khuẩn ổ bụng nói chung
Nghiên cứu quan sát về cIAI (nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp) tiến hành từ năm 2012 đến 2013 trên toàn thế giới cho thấy, trên tổng số 1.898 bệnh nhân mắc cIAI, tỷ lệ nhiễm khuẩn là 13,3% có nguồn gốc từ cộng đồng.
5 chăm sóc sức khỏe, 827 bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi viêm phúc mạc toàn thể và 1.071 bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi viêm phúc mạc khu trú hoặc áp xe
Nghiên cứu của Ouyang và cộng sự tại miền Nam Trung Quốc trong khoảng thời gian 2008 - 2013 cho thấy trong quần thể nghiên cứu, hai mầm bệnh phổ biến nhất là
E.coli với 47,6% và K.pneumoniae với 16,9% [75]
1.1.2.3 Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)
Đặc điểm chung của viêm phổi là tình trạng nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới cấp tính, thường có biểu hiện sốt, đờm mủ, tăng bạch cầu và giảm oxy máu Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (HAP) bao gồm viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện (HABP) phát triển trong vòng 48 giờ nhập viện, và viêm phổi liên quan đến thở máy (VABP) xuất hiện sau 48 giờ thở máy.
− Mầm bệnh: Phổ biến nhất là P.aeruginosa, MRSA và các loại vi khuẩn gram âm khác không phải là Pseudomonas [24]
− Chẩn đoán: HABP/VABP được xác định dựa trên các biểu hiện lâm sàng, chẳng hạn như các báo cáo về sốt, đổ mồ hôi và thay đổi nhịp thở, nhưng có thể được xác nhận bằng xét nghiệm máu, điều tra vi sinh, đánh giá oxy hoặc chụp X-quang ngực [24]
− Dịch tễ trên thế giới:
Tổng quan về ceftolozane/tazobactam
1.2.1 Nhóm kháng sinh beta-lactam trong điều trị nhiễm khuẩn gram âm
Nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm được điều trị phổ biến nhất bằng cách sử dụng kháng sinh nhóm beta-lactam, theo cơ chế liên kết với protein gắn với penicillin (PBP) làm ức chế sự hình thành liên kết chéo peptidoglycan Qua đó ngăn cản quá trình sinh tổng hợp thành tế bào, dẫn đến gây chết tế bào [14]
Nhờ các đặc điểm về dung nạp thuốc và tính an toàn, các kháng sinh β-lactam là một trong những nhóm kháng sinh phổ biến nhất được lựa chọn kê đơn điều trị trong nhiễm khuẩn, tỷ lệ này lên đến 44% ở Hoa Kỳ, 49% tại Trung Quốc và thậm chí 62% ở Châu Âu [62], [100] Việc thường xuyên tiếp xúc với kháng sinh có thể tiêu diệt vi khuẩn nhạy cảm và cho phép các cơ chế kháng thuốc phát triển và tiến hóa.Trong đó, cơ chế chính là sinh ra enzyme beta-lactamase có khả năng phá vỡ cấu trúc vòng beta-lactam thông qua quá trình thủy phân, từ đó ngăn chặn tác dụng của thuốc [100] Để chống lại sự gia tăng của vi khuẩn sản xuất beta-lactamase, các beta-lactam mới đã được phát triển, có nhiều ưu điểm như ít bị thủy phân hơn và có hoạt phổ rộng hơn
1.2.2.1 Tổng quát, cơ chế tác dụng
Ceftolozane/tazobactam (C/T) là một kháng sinh mới thuộc nhóm beta-lactam (ceftolozane) kết hợp với một chất ức chế beta-lactamase (tazobactam) theo tỷ lệ 2 : 1 [66], [67]
Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của ceftolozane
Ceftolozane thuộc nhóm kháng sinh cephalosporin, là kháng sinh bán tổng hợp Ceftolozane có tác dụng diệt khuẩn thông qua liên kết với các protein gắn penicillin (PBP) quan trọng, dẫn đến ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn và làm chết tế bào sau đó [66], [67] Về mặt vi sinh học, ceftolozane là chất ức chế PBP của P aeruginosa (ví dụ PBP1b, PBP1c và PBP3) và E coli (ví dụ PBP3)
Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của tazobactam
Trong khi đó, tazobactam là một chất ức chế β -lactamase, giúp bảo vệ và ổn định vòng beta-lactam Tazobactam đã được chứng minh hoạt tính in vitro ức chế nhiều loại β -lactamase phân tử, bao gồm enzyme CTX M, SHV và TEM Qua đó, phối hợp ceftolozane/tazobactam cũng thể hiện hoạt tính in vitro chống lại các chủng
P.aeruginosa có AmpC nhiễm sắc thể, mất porin màng ngoài (OprD) hoặc điều chỉnh tăng bơm thoát ra (MexXY, MexAB) [66], [67]
1.2.2.2 Dạng bào chế và đường dùng
Ceftolozane/tazobactam được lưu hành trên thị trường với tên thương mại là ZERBAXA Thuốc được bào chế dưới dạng bột pha tiêm màu trắng đến vàng, đựng trong lọ sử dụng một lần; mỗi lọ chứa 1g ceftolozane (tương đương 1,147g ceftolozane sulfate) và 0,5g tazobactam (tương đương 0,537g tazobactam natri) [66], [67]
Hiệu quả trên lâm sàng của ceftolozane/tazobactam trong điều trị cUTI, cIAI và HABP/VABP đã được chứng minh thông qua ba thử nghiệm lâm sàng pha III bao gồm: ASPECT-cUTI, ASPECT-cIAI, ASPECT-NP [18], [19], [65] Kết quả được FDA công nhận trong hồ sơ sản phẩm của Zerbaxa năm 2014 – 2019 như sau:
− Điều trị cUTI: Kết quả chính của TNLS ASPECT – cUTI là tỷ lệ khỏi bệnh tổng hợp và tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng (khỏi hoàn toàn không còn dấu hiệu nhiễm khuẩn) trong quần thể mMITT: C/T 76,9% vs 68,4% levofloxacin (khác biệt: 8,5, (95CI: 2,31 - 14,57)) Kết quả phụ về tỷ lệ này trên quần thể ME: C/T 83,3% vs 75,4% levofloxacin (khác biệt: 8,0, (95CI: 1,95 - 13,97)) Kết luận C/T đạt tiêu chí về mức độ không thua kém so với levofloxacin do khoảng tin cậy không chứa 0 nên tính ưu việt được thể hiện [97]
− Điều trị cIAI: Với TNLS ASPECT – cIAI, tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng ( khỏi hoàn toàn không còn dấu hiệu nhiễm khuẩn) trong quần thể mITT: C/T + metronidazole: 83,0% vs 87,3% meropenem (khác biệt: -4,2, (95CI: -8,91 - 0,54)) Tỷ lệ này trong quần thể ME tương ứng C/T + metronidazole: 94,2% vs 94,7% meropenem (khác biệt: -0,5, (95CI: -4,52 - 2,59)) Kết luận C/T phối hợp metronidazole đạt tiêu chí không thua kém so với meropenem [85]
Nghiên cứu ASPECT-NP cho thấy kết quả điều trị viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (HABP)/viêm phổi liên quan đến máy thở (VABP) bằng phác đồ ceftazidime/avibactam (C/T) không thua kém so với meropenem Trong quần thể xét theo nguyên tắc điều trị có ý định (ITT), tỷ lệ tử vong ngày thứ 28 ở nhóm C/T là 24,0%, trong khi ở nhóm meropenem là 25,3% (chênh lệch: 1,1%, 95CI: -5,03 - 7,49) Tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng ở nhóm C/T đạt 54,4%, trong khi ở nhóm meropenem đạt 53,3% (chênh lệch: 1,1%, 95CI: -6,10, 8,33).
Trong cả ba thử nghiệm trên, ceftolozane/tazobactam đều cho thấy hiệu lực không thua kém với các kháng sinh được so sánh - thỏa mãn tiêu chí về hiệu lực để được cấp phép tại Hoa Kỳ
1.2.2.4 Tình hình cấp phép liên quan đến chỉ định trên thế giới và tại Việt Nam
Tại Hoa Kỳ , ceftolozane/tazobactam được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân từ
18 tuổi trở lên mắc các bệnh nhiễm khuẩn sau do các mầm bệnh nhạy cảm sau [66]:
− Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI), bao gồm viêm bể thận, gây ra bởi mầm bệnh nhạy cảm do gram âm sau gây ra: E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis và
− Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI), kết hợp với metronidazole, gây ra bởi các mầm bệnh nhạy cảm: E.cloacae, E.coli, K.oxytoca, K.pneumoniae, P.mirabilis, P.aeruginosa, B.fragilis, S.anginosus, S.constellatus và S.salivarius [66]
Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện và viêm phổi liên quan đến máy thở chủ yếu do các mầm bệnh gram âm nhạy cảm gồm:* **Acinetobacter baumannii*** **Pseudomonas aeruginosa*** **Klebsiella pneumoniae*** **Escherichia coli*** **Enterobacter species
E.cloacae, E.coli, Haemophilusenzae, K.oxytoca, K.pneumoniae, P.mirabilis, P.aeruginosa và S.marcescens [66]
Tại Châu Âu, ceftolozane/tazobactam được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân từ
18 tuổi trở lên mắc các bệnh nhiễm khuẩn sau do các mầm bệnh nhạy cảm sau [67]:
− cUTI, bao gồm viêm bể thận cấp tính, hiệu quả lâm sàng đã được chứng minh trên các vi khuẩn gram âm sau: E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis [67]
− cIAI kết hợp với metronidazole khi nghi ngờ mắc vi khuẩn kỵ khí, C/T đã được chứng minh hiệu quả lâm sàng chống lại các mầm bệnh sau: E.cloacae, E.coli,
K.oxytoca, K.pneumoniae, P.mirabilis, P.aeruginosa, S.anginosus, S.constellatus và S.salivarius [67]
− HAP/VAP, C/T đã được chứng minh hiệu quả lâm sàng chống lại các vi khuẩn gram âm và gram dương sau: E.cloacae , E.coli, Haemophilusenzae, K.oxytoca,
K.pneumoniae, P.mirabilis, P.aeruginosa và S.marcescens [67]
Tại Việt Nam, ceftolozane/tazobactam được cấp giấy phép đăng ký lưu hành tại Việt Nam theo số đăng ký VN3-215-19 với tên biệt dược là ZERBAXA [2] Trong tờ
15 hướng dẫn sử dụng, thuốc được chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn nhạy cảm đã được xác định sau [2]:
− cUTI, bao gồm viêm bể thận, có hoặc không có nhiễm khuẩn huyết đồng thời, do các mầm bệnh gram âm nhạy cảm sau: E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis và P.aeruginosa [2]
− cIAI, kết hợp với metronidazole, gây ra bởi các mầm bệnh gram âm và gram dương nhạy cảm sau: E.cloacae, E.coli, K.oxytoca, K.pneumoniae, P.mirabilis,
P.aeruginosa, B.fragilis, S.anginosus, S.constellatus và S.salivarius [2]
− HABP/VABP: Hiệu quả vẫn đang cần chứng minh thêm, chưa được cập nhật chỉ định trên tờ thông tin sản phẩm Tuy nhiên, một số khuyến cáo điều trị đã đưa ceftolozane/tazobactam vào trong phác đồ điều trị HAP/VAP do mầm bệnh
1.2.2.5 Biến cố bất lợi đã được công bố trên tờ thông tin sản phẩm của ceftolozae/ tazobactam (Zerbaxa)
Bảng 1.3 trình bày các phản ứng bất lợi đã được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng ở người lớn với Zerbaxa được phân loại theo tần suất và loại cơ quan của hệ thống MedDRA [66], [67], [2]:
Bảng 1.3 Các phản ứng bất lợi được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng ở người lớn với ceftolozane/tazobactam
Nhiễm trùng và nhiễm độc
Viêm đại tràng Clostridioides difficile 2
Bệnh nấm Candida 1 , viêm đại tràng do Clostridioides difficile 1 , nhiễm nấm đường tiết niệu 1 , nhiễm
Rối loạn máu và hệ bạch huyết Tăng tiểu cầu 1 Thiếu máu 1
Rối loạn chuyển hóa Hạ kali máu 1 Tăng đường huyết 1 , hạ magie máu 1 , hạ phosphat máu 1
Rối loạn tâm thần Mất ngủ 1 , lo âu 1
Rối loạn hệ thần kinh Nhức đầu 1 , chóng mặt 1 Đột quỵ thiếu máu cục bộ 1
Rối loạn tim Rung nhĩ 1 , nhịp tim nhanh 1
Rối loạn mạch máu Hạ huyết áp 1 Viêm tĩnh mạch 1 , huyết khối tĩnh mạch 1
Rối loạn hô hấp Khó thở 1
Buồn nôn 1 , tiêu chảy 3 , táo bón 1 , nôn 3 , đau bụng 1
Viêm dạ dày 1 , chướng bụng 1 , khó tiêu 1 , đầy hơi 1 , liệt ruột 1
Rối loạn da và mô dưới da Phát ban 1 Mề đay 1
Rối loạn thận và tiết niệu Suy thận 1
Rối loạn chung Sốt 1 , phản ứng tại chỗ tiêm truyền 1
Alanine aminotransferase tăng 3 , aspartate aminotransferase tăng 3 , transaminase tăng 2 , phosphatase kiềm trong máu tăng 2 , gamma- glutamyltransferase tăng 2
Xét nghiệm tăng gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) huyết thanh 1 , tăng phosphatase kiềm huyết thanh 1
1 Đặc biệt đối với các chỉ định nhiễm trùng trong ổ bụng phức tạp, viêm bể thận cấp tính và nhiễm trùng đường tiết niệu phức tạp
2 Cụ thể đối với bệnh viêm phổi mắc phải tại bệnh viện
3 Áp dụng cho tất cả các chỉ định cUTI, cIAI, HAP/VAP
Trong bối cảnh tỷ lệ nhiễm khuẩn ESBL tại Việt Nam có xu hướng gia tăng, vi khuẩn ngày càng tiến hóa để đáp ứng với chọn lọc Để chống lại sự gia tăng của vi khuẩn sản xuất beta-lactamase, vai trò của các thuốc beta-lactam mới có nhiều ưu điểm như ít bị thủy phân và có hoạt phổ rộng hơn được đặc biệt chú trọng Do đó, ceftolozane/tazobactam sẽ là một sự lựa chọn tiềm năng trong điều trị nhiễm khuẩn gram âm tại nước ta
Trên cơ sở đó, nghiên cứu này được thực hiện với 2 mục tiêu cụ thể:
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu của tổng quan hệ thống được trình bày trong Bảng 2.1:
Bảng 2.1 Đối tượng nghiên cứu của tổng quan hệ thống Đánh giá về hiệu lực – an toàn Đánh giá về chi phí – hiệu quả Đối tượng
Các thử nghiệm lâm sàng hoặc các nghiên cứu quan sát đánh giá hiệu lực, hiệu quả và an toàn của ceftolozane/tazobactam
Các nghiên cứu kinh tế dược có đề cập đến tác động kinh tế của ceftolozane/tazobactam so với những can thiệp khác
Nghiên cứu báo cáo bằng Tiếng Việt/Tiếng Anh trong điều trị các nhiễm khuẩn sau:
- Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI)
- Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI)
- Viêm phổi (do vi khuẩn) mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi (do vi khuẩn) liên quan thở máy (HAP/VAP)
Trên thế giới, hiệu lực - an toàn của ceftolozane/tazobactam trong điều trị cUTI, cIAI và HABP/VABP được đánh giá như thế nào?
Trên thế giới, chi phí – hiệu quả của ceftolozane/tazobactam trong điều trị cUTI, cIAI và HABP/VABP so với các can thiệp điều trị khác được đánh giá như thế nào?
Nguồn cơ sở dữ liệu
Nguồn dữ liệu được sử dụng là hai cơ sở dữ liệu Pubmed và Cochrane (dữ liệu tính đến ngày 26/7/2023).
Chiến lược tìm kiếm
Tiêu chuẩn lựa chọn dựa trên các thành phần của câu hỏi nghiên cứu PICO được trình bày trong Bảng 2.2 dưới đây.
Bảng 2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn theo các thành phần của câu hỏi nghiên cứu PICO trong tổng quan hệ thống
Bệnh nhân mắc 1 trong 3 loại nhiễm khuẩn sau: cUTI, cIAI, HABP/VABP
I (Intervention – phác đồ điều trị)
Bệnh nhân được điều trị bằng ceftolozane/tazobactam
Bệnh nhân được điều trị bằng bất kì loại kháng sinh nào khác
O (Outcome – tiêu chí đầu ra)
Với đánh giá hiệu lực – an toàn, nghiên cứu báo cáo ít nhất một trong 3 nhóm sau:
- Clinical response: khỏi bệnh lâm sàng (khỏi hoàn toàn không còn dấu hiệu nhiễm khuẩn)
- Microbiological response: diệt trừ vi sinh (xét nghiệm không còn vi khuẩn, tái lại hoặc chuyển thành siêu kháng sau điều trị)
- Mortality: tử vong sau điều trị
Với đánh giá chi phí – hiệu quả, nghiên cứu kinh tế dược bao gồm phân tích chi phí – hiệu quả, chi phí – thỏa dụng, chi phí – lợi ích, chi phí – tối thiểu, chi phí bệnh tật
Các tiêu chuẩn loại trừ bao gồm:
− Các báo cáo ca, báo cáo chuỗi ca, tổng quan y văn, xã luận và thư trả lời
− Nghiên cứu trên động vật, in vitro
− Nghiên cứu không được công bố bằng tiếng Anh hoặc Tiếng Việt
Từ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ trên, các từ khóa liên quan đến bệnh và thuốc và toán tử AND/OR được sử dụng để thành lập cú pháp tìm kiếm
Các từ khóa được giới hạn trong tiêu đề/tóm tắt và được liên kết bằng toán tử OR trong cùng nhóm Các nhóm từ khóa này sau đó được liên kết với nhau bằng toán tử AND Câu lệnh tìm kiếm chi tiết có thể được tìm thấy ở Phụ lục 1.
Quy trình lựa chọn nghiên cứu
Quy trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện bởi hai thành viên trong nhóm nghiên cứu Mỗi người sẽ rà soát một cách độc lập tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thống nhất từ trước Kết quả soát chéo nếu có bất đồng sẽ được thảo luận lại, hoặc hỏi ý kiến của người nghiên cứu cấp cao
19 hơn (senior investigator) cho đến khi đi đến thống nhất Những nghiên cứu được chọn sau khi đọc tiêu đề và tóm tắt được đọc toàn văn dựa trên khả năng cho phép của nguồn thông tin mà nhóm nghiên cứu có thể tham khảo Các nghiên cứu thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ, được đưa vào bước ba là đánh giá chất lượng nghiên cứu [3].
Đánh giá chất lượng nghiên cứu
Trong tổng quan về hiệu lực – an toàn, các nghiên cứu RCT được đánh giá thông qua bảng kiểm CONSORT [84] và các nghiên cứu quan sát được đánh giá qua bảng kiểm STROBE [94] Bảng kiểm CONSORT bao gồm 25 mục là những thông tin cần thiết nên được đưa vào báo cáo RCT [84] Bảng kiểm STROBE bao gồm 22 mục, trong đó 18 mục dành cho tất cả 3 loại nghiên cứu quan sát là nghiên cứu thuần tập, bệnh chứng và cắt ngang, 4 mục còn lại (mục số 6, 12, 14 và 15) có sự phân chia cụ thể theo loại nghiên cứu [94] Với cả 2 bảng kiểm, mỗi mục được cho 1 điểm nếu có đầy đủ thông tin yêu cầu, 0,5 điểm nếu báo cáo một phần và 0 điểm nếu không có thông tin [84], [94]
Trong nghiên cứu đánh giá hiệu quả về chi phí, chất lượng báo cáo được đánh giá thông qua bảng kiểm CHEERS gồm 28 mục với hướng dẫn về thông tin tối thiểu cần nêu trong báo cáo Mỗi mục được cho 1 điểm nếu đầy đủ thông tin, 0,5 điểm nếu báo cáo một phần thông tin và 0 điểm nếu không có thông tin Tổng điểm tối đa đạt được là 28 điểm, tương ứng với 28 mục đánh giá trong bảng kiểm CHEERS.
Quy trình trích xuất dữ liệu
2.6.1 Trích xuất dữ liệu trong tổng quan về hiệu lực – an toàn
Các nghiên cứu sau khi lựa chọn vào tổng quan hiệu lực – an toàn sẽ được trích xuất dữ liệu liên quan đến: đặc điểm của nghiên cứu, đặc điểm của bệnh nhân, kết quả đánh giá hiệu lực và an toàn của thuốc
− Đặc điểm của nghiên cứu: tên tác giả chính, năm xuất bản, địa điểm tiến hành nghiên cứu, thời gian theo dõi, nhóm đối chứng và liều dùng hàng ngày của thuốc
− Đặc điểm bệnh nhân: tiêu chuẩn độ tuổi, giới tính và tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu
− Kết quả đánh giá hiệu lực: tương ứng với ba nhóm tiêu chí chính: tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng (khỏi không còn dấu hiệu nhiễm khuẩn); tỷ lệ diệt trừ vi sinh (xét nghiệm không còn vi khuẩn, tái lại hoặc chuyển thành siêu kháng) và tỷ lệ tử vong
Kết quả đánh giá tính an toàn của thuốc bao gồm số lượng bệnh nhân tham gia nghiên cứu, tỉ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn và tần suất các sự kiện bất lợi liên quan đến thuốc dẫn đến tử vong.
2.6.2 Trích xuất dữ liệu trong tổng quan về chi phí – hiệu quả
Các nghiên cứu sau khi lựa chọn vào tổng quan chi phí – hiệu quả sẽ được trích xuất dữ liệu liên quan đến các thông tin, bao gồm:
− Tác giả chính và năm công bố
− Quốc gia thực hiện nghiên cứu
− Phương pháp điều trị so sánh
− Mô hình được sử dụng trong nghiên cứu
− Tỷ lệ chiết khấu chi phí và hiệu quả đầu ra
− Năm báo cáo chi phí
− Nguồn dữ liệu sử dụng
− Tổng chi phí của ceftolozane/tazobactam và phương pháp điều trị so sánh
− Tổng lợi ích của ceftolozane/tazobactam và phương pháp điều trị so sánh
− Chỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả (ICER)
− Ngưỡng sẵn sàng chi trả
− Phương pháp và kết quả phân tích độ nhạy.
Phương pháp xử lý số liệu
Thông tin từ các nghiên cứu được trích xuất và nhập vào bảng kết quả thích hợp bằng phần mềm Microsoft Excel 365 Dữ liệu được trình bày dưới dạng thích hợp là số lượng, tỷ lệ phần trăm, trung bình, độ lệch chuẩn (SD) và khoảng tin cậy 95% (95CI), trung vị và khoảng tứ phân vị
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Kết quả nghiên cứu
3.1.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu vào tổng quan
Kết quả lựa chọn nghiên cứu vào tổng quan hệ thống được trình bày ở Hình 3.1
Hình 3.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu đưa vào tổng quan
Sau hai bước sàng lọc, kết quả có 25 bài báo được lựa chọn vào tổng quan hệ thống Trong đó:
− 6 bài báo hiệu lực – an toàn về nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp
− 7 bài báo hiệu lực – an toàn về nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp
− 7 bài báo hiệu lực – an toàn về viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy
− 7 bài báo được lựa chọn vào tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của ceftolozane/tazobactam
3.1.2 Đánh giá chất lượng các nghiên cứu
3.1.2.1 Đánh giá chất lượng nghiên cứu trong tổng quan hiệu lực – an toàn
− Các nghiên cứu đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT
Có tất cả 18 nghiên cứu được lựa chọn vào tổng quan hiệu lực – an toàn của ceftolozane/tazobactam trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn Trong đó, 17/18 nghiên cứu đều là RCT hoặc phân tích thứ cấp của RCT và được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT Chất lượng của các nghiên cứu tương đối đồng đều với mức điểm dao động từ 17,5 điểm đến 22,5 điểm trên 25 điểm Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng nghiên cứu theo bảng kiểm CONSORT được trình bày trong Phụ lục 2
Các nghiên cứu đều báo cáo tương đối đầy đủ các chỉ tiêu liên quan đến tiêu chí lựa chọn đối tượng tham gia, bối cảnh và địa điểm nghiên cứu, đặc điểm của can thiệp và phương pháp sử dụng để thống kê Tuy nhiên, các tiêu chí liên quan đến ngẫu nhiên và làm mù chưa được trình bày đầy đủ trong các nghiên cứu Về kết quả, chưa có nghiên cứu nào báo cáo đầy đủ hoàn toàn tất cả phân tích thô, phân tích hiệu chỉnh và độ chính xác tương ứng (95CI), giá trị tương đối – tuyệt đối trong nghiên cứu
− Các nghiên cứu đánh giá bằng bảng kiểm STROBE
Có duy nhất một nghiên cứu quan sát thuần tập của Mogyorodi được đánh giá bằng bảng kiểm STROBE dành cho nghiên cứu thuần tập đạt 18.5 điểm Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng nghiên cứu theo bảng kiểm STROBE được trình bày trong Phụ lục 3 Nghiên cứu đều trình bày đầy đủ các tiêu chí liên quan đến yếu tố chính trong thiết kế nghiên cứu, bối cảnh nghiên cứu, đặc điểm đối tượng nghiên cứu, biến số trong nghiên cứu, nguồn và cách đo lường dữ kiện và các biến cố định lượng Kết quả của nghiên cứu được báo cáo tương đối đầy đủ về kết quả chính, các phân tích nhóm, phân tích khác Tuy nhiên, nghiên cứu không báo cáo về phương pháp xử lý các dữ kiện bị mất và các phân tích độ nhạy được thực hiện
3.1.2.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu trong tổng quan hiệu quả – chi phí
Có 7 nghiên cứu được chọn vào tổng quan chi phí – hiệu quả, các nghiên cứu được đánh giá chất lượng theo bảng kiểm CHEERS Cả 7 nghiên cứu đều đạt từ 18/28 điểm trở lên, trong đó cao nhất là hai nghiên cứu của Chen và nghiên cứu của Han với 23,5 điểm và thấp nhất là nghiên cứu của Nguyen và cộng sự với 18 điểm Điểm trung bình của các nghiên cứu là 21,29 và các nghiên cứu có điểm số không chênh lệch nhiều Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng của từng nghiên cứu được trình bày ở Phụ lục 4 Các nghiên cứu đề cập tương đối được các thông tin yêu cầu trong bảng kiểm CHEERS Hầu hết các nghiên cứu đều báo cáo các tiêu chí liên quan đến chi phí, tiền tệ và quy đổi, mô hình, phân tích và giả định, hiệu ứng phân phối và tính không chắc chắn trong phương pháp Tuy nhiên, không có nghiên cứu nào đề cập đến phương pháp tương
23 tác với bệnh nhân, người ảnh hưởng và sự ảnh hưởng của tương tác đó trong nghiên cứu Ngoài ra, các thông tin về tỷ lệ chiết khấu, khung thời gian hầu như được đề cập đến nhưng không có nghiên cứu nào nêu ra lý do lựa chọn
3.1.3 Kết quả tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của ceftolozane/tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn
3.1.3.1 Kết quả tổng quan hệ thống về hiệu lực của ceftolozane/tazobactam trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp
3.1.3.1.1 Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu
− Thời gian và địa điểm nghiên cứu:
Thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cUTI thực hiện từ 6/2011 đến 9/2013 và được công bố vào năm 2015 [96] 4 nghiên cứu hậu kiểm của ASPECT-cUTI được công bố trong khoảng thời gian 2016 – 2017 và nghiên cứu của Roilides được công bố vào năm 2023 [80] Về địa điểm, thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cUTI được tiến hành ở 25 quốc gia trên toàn cầu, chủ yếu là khu vực châu Âu, Bắc Mỹ và Nam Mỹ [96] Trong khi đó, nghiên cứu của Roilides được tiến hành ở 8 quốc gia thuộc khu vực Tây Âu, Đông Âu và Bắc Mỹ [80]
Tất cả nghiên cứu trong tổng quan hệ thống là RCT hoặc phân tích thứ cấp từ RCT Trong đó ASPECT-cUTI là thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 và nghiên cứu của Roilides và cộng sự là thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 [80], [96]
Ceftolozane/tazobactam được phối hợp với tỉ lệ 2:1, liều trên bệnh nhân ≥18 tuổi, có chức năng thận bình thường là 1.5g/8h trong 7 ngày Với đối tượng suy giảm chức năng thận trong nghiên cứu của Kullar và cộng sự, liều ceftolozane/tazobactam đã được điều chỉnh thích hợp theo phê duyệt của FDA [51] Nghiên cứu của Roilides và cộng sự sử dụng liều dùng được điều chỉnh trên đối tượng trẻ sơ sinh, trẻ em và được trình bày trong Bảng 3.1 dưới đây [80]
Bảng 3.1 Liều dùng ceftolozane/tazobactam dành cho trẻ em, trẻ sơ sinh Đối tượng Liều dùng
Từ 12 đến 32 tuần và ≥7 ngày sau khi sinh) đến