nguyễn khánh ly tổng quan hệ thống về hiệu lực an toàn và chi phí hiệu quả của phối hợp ceftolozane cộng tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN KHÁNH LY Mã sinh viên: 1901412 TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA PHỐI HỢP CEFTOLOZANE CỘNG TAZOBACTAM TRONG ĐI

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN KHÁNH LY

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA PHỐI HỢP CEFTOLOZANE CỘNG TAZOBACTAM

TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH

NHIỄM KHUẨN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2024

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN KHÁNH LY Mã sinh viên: 1901412

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA PHỐI HỢP CEFTOLOZANE CỘNG TAZOBACTAM

TRONG ĐIỀU TRỊ MỘT SỐ BỆNH

NHIỄM KHUẨN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện Khóa luận tốt nghiệp tại Khoa Quản lý và Kinh tế Dược – Trường Đại học Dược Hà Nội, lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn, sự kính trọng

sâu sắc đến TS Kiều Thị Tuyết Mai Cô không chỉ chia sẻ cho tôi những kiến thức và

kỹ năng nền tảng liên quan đến nghiên cứu khoa học, cô còn truyền cho tôi niềm đam mê, sự sáng tạo và những kinh nghiệm quý báu trong công tác nghiên cứu khoa học, giúp đỡ cho tôi trong quá trình tìm hiểu và thực hiện khóa luận tại bộ môn

Bên cạnh đó, tôi xin gửi lời cảm ơn tới DS Nguyễn Công Minh đã hướng dẫn, chỉ

bảo tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện khóa luận tại bộ môn, những chia sẻ, chỉ bảo của anh đã giúp đỡ tôi rất nhiều từ những bước đi đầu trên con đường này

Nhân đây, tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn Nguyễn Quỳnh Mai đã đồng hành và hỗ

trợ tôi rất nhiều trong việc thực hiện đề tài này

Đồng thời, tôi xin bày tỏ sự biết ơn, tri ân sâu sắc tới toàn thể thầy cô, ban Giám hiệu và Lãnh đạo trường Đại học Dược Hà Nội đã cho tôi điều kiện học tập chất lượng

và tận tâm trong suốt 5 năm học, giúp tôi ngày càng trưởng thành trong cuộc sống và nuôi dưỡng niềm đam mê vô tận với nghề

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè thân thiết đã luôn ở cạnh

tôi động viên, ủng hộ trong suốt quãng thời gian học tập tại trường Cảm ơn tất cả mọi người đã động viên, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp của mình

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2024

Sinh viên

Nguyễn Khánh Ly

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về một số bệnh nhiễm khuẩn gram âm 3

1.1.1 Nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm 3

1.1.2 Các loại nhiễm khuẩn gram âm quan trọng 3

1.1.2 Gánh nặng của nhiễm khuẩn gram âm 5

1.1.3 Điều trị nhiễm khuẩn gram âm 8

1.2 Tổng quan về ceftolozane/tazobactam 12

1.2.1 Nhóm kháng sinh beta-lactam trong điều trị nhiễm khuẩn gram âm 12

1.2.2 Kháng sinh ceftolozane/tazobactam 12

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.1 Đối tượng nghiên cứu 17

2.2 Nguồn cơ sở dữ liệu 17

2.3 Chiến lược tìm kiếm 17

2.4 Quy trình lựa chọn nghiên cứu 18

2.5 Đánh giá chất lượng nghiên cứu 19

2.6 Quy trình trích xuất dữ liệu 19

2.7 Phương pháp xử lý số liệu 20

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21

3.1 Kết quả nghiên cứu 21

3.1.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu vào tổng quan 21

3.1.2 Đánh giá chất lượng các nghiên cứu 22

3.1.3 Kết quả tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của ceftolozane/tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 23

3.1.4 Kết quả tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của ceftolozane/tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 49

3.2 Bàn luận kết quả nghiên cứu 58

3.2.1 Bàn luận kết quả tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của ceftolozane/ tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 58

3.2.2 Bàn luận kết quả tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của ceftolozane/tazobactam trong điều trị một số nhiễm khuẩn 67

3.2.3 Ưu điểm và hạn chế của đề tài 69

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 71

1 Kết luận tổng quan về hiệu lực, an toàn của ceftolozane/tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 71 2 Kết luận tổng quan về hiệu quả - chi phí của ceftolozane/tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 71

PHỤ LỤC 80

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 95CI 95% Confidence Interval

Khoảng tin cậy 95%

Quần thể có thể đánh giá lâm sàng

cIAI Complicated intra-abdominal infections

Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp

cLUTI complicated Lower Urinary Tract Infection

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới phức tạp

CPIS Clinical Pulmonary Infection Score

Điểm nhiễm khuẩn phổi lâm sàng

cUTI Complicated urinary tract infection

Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp

DSA Deterministic Sensitivity Analysis

Phân tích độ nhạy tất định

Hiệp hội tiết niệu châu Âu

ECDC European Centre for Disease Prevention and Control

Trung tâm Phòng ngừa và Kiểm soát Dịch bệnh Châu Âu

Hiệp hội Hô hấp Châu Âu

ESBL Extended-spectrum β-lactamase

β-lactamase phổ rộng

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

HABP/VABP Hospital-Acquired Bacterial Pneumonia / Ventilator-associated

bacterial pneumonia Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/ Viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy

HAP/VAP Hospital-Acquired Pneumonia / Ventilator-associated pneumonia

Viêm phổi mắc tại bệnh viện/ viêm phổi liên quan đến thở máy

ICER Incremental cost-effectiveness ratio

Tỷ số gia tăng chi phí – hiệu quả

Đơn vị chăm sóc đặc biệt

IDSA The Infectious Diseases Society of America

Quần thể có ý định điều trị

Quần thể có thể đánh giá vi sinh

mITT microbiological Intent-To-Treat

Quần thể có ý định điều trị vi sinh

mMITT microbiological Modified Intent-To-Treat

Quần thể có ý định điều trị vi sinh đã điều chỉnh

NICE National Institute for Health and Care Excellence

Viện Y tế và Chất lượng Điều trị Quốc gia Anh

OWSA One-way Sensitivity Analysis

Phân tích độ nhạy một chiều

PSA Probabilistic Sensitivity Analysis

Phân tích độ nhạy xác suất

QALY Quality-adjusted life-year

Số năm sống điều chỉnh theo chất lượng cuộc sống

Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng

Hướng dẫn Hiệp hội Nhiễm khuẩn Phẫu thuật

Thời điểm xét nghiệm khỏi bệnh

vHAP Ventilated hospital-acquired pneumonia

Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện liên quan đến thở máy

WSES World Society of Emergency Surgery

Hiệp hội Phẫu thuật Cấp cứu thế giới

PACTS Program to Assess Ceftolozane/Tazobactam Susceptibility

Chương trình giám sát độ nhạy cảm với ceftolozane/tazobactam

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Một số hướng dẫn điều trị cUTI, cIAI, HABP/VABP trên thế giới 9

Bảng 1.2 Khuyến cáo điều trị viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy của Hội hô hấp Việt Nam theo căn nguyên vi khuẩn (chỉ xét gram âm) 11

Bảng 1.3 Các phản ứng bất lợi được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng ở người lớn với ceftolozane/tazobactam 15

Bảng 2.1 Đối tượng nghiên cứu của tổng quan hệ thống 17

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn theo các thành phần của câu hỏi nghiên cứu PICO trong tổng quan hệ thống 18

Bảng 3.1 Liều dùng ceftolozane/tazobactam dành cho trẻ em, trẻ sơ sinh 23

Bảng 3.2 Đặc điểm các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống 25

Bảng 3.3 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu trong các nghiên cứu 26

Bảng 3.4 Hiệu quả của ceftolozane/tazobactam trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp 28

Bảng 3.5 Liều dùng ceftolozane/tazobactam + metronidazole cho đối tượng trẻ em 31Bảng 3.6 Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu 33

Bảng 3.7 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu trong các nghiên cứu 34

Bảng 3.8 Hiệu lực của C/T cộng với metronidazol trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp 35

Bảng 3.9 Liều dùng C/T cho đối tượng suy giảm chức năng thận [41] 37

Bảng 3.10 Đặc điểm các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống 38

Bảng 3.11 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu trong các nghiên cứu 39

Bảng 3.12 Hiệu quả của ceftolozane/tazobactam trong điều trị HABP/VABP 42

Bảng 3.13 Các biến cố bất lợi được ghi nhận liên quan đến tính an toàn của ceftolozane/tazobactam 46

Bảng 3.14 Tần suất gặp phải BCBL và BCBL thường gặp cao nhất khi so sánh C/T với meropenem 47

Bảng 3.15 Tần suất gặp phải BCBL chung và BCBL thường gặp khi so sánh ceftolozane/tazobactam với levofloxacin 48

Bảng 3.16 Tần suất gặp phải BCBL chung và BCBL thường khi so sánh ceftolozane/tazobactam với colistin 48

Bảng 3.17 Đặc điểm các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả 51Bảng 3.18 Chi phí thuốc hàng ngày trong nghiên cứu của Han và cộng sự và nghiên cứu của Naik và cộng sự 53

Bảng 3.19 Chi phí mua kháng sinh và thời gian điều trị trong nghiên cứu của Jeck và cộng sự 53

Bảng 3.20 Kết quả phân tích chi phí – hiệu quả 55

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của ceftolozane 12Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của tazobactam 13Hình 3.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu đưa vào tổng quan 21

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong bối cảnh các bệnh nhiễm khuẩn diễn biến ngày càng phức tạp, nhiễm khuẩn gram âm thường khó điều trị hơn so với nhiễm khuẩn gram dương do hầu hết các mầm bệnh có nhiều cơ chế kháng thuốc và đã kháng với một số lượng lớn kháng sinh [99] Nhiễm khuẩn gram âm chiếm khoảng 70% nhiễm khuẩn trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU), với ba loại nhiễm khuẩn quan trọng, bao gồm: nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) và viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) [76], [99]

Không chỉ làm gia tăng gánh nặng về bệnh tật, nhiễm khuẩn gram âm kháng thuốc còn làm gia tăng gánh nặng kinh tế đáng kể do tăng chi phí thăm khám và thời gian nằm viện dài ngày [35], [52] Trong một tổng quan hệ thống của Cohen, chi phí điều trị cho nhiễm khuẩn mầm bệnh gram âm kháng thuốc là 2.294 USD - 259.385 USD so với 1.495 USD - 132.529 USD ở nhóm còn nhạy cảm [16]

Nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm được điều trị phổ biến nhất bằng cách sử dụng kháng sinh nhóm beta-lactam liên kết với protein gắn với penicillin (PBP) Ceftolozane/tazobactam là một kháng sinh mới thuộc nhóm beta-lactam Trong đó, ceftolozane có tác dụng diệt khuẩn thông qua liên kết PBP quan trọng, ngăn cản tổng hợp thành tế bào, dẫn đến gây chết tế bào vi khuẩn, còn tazobactam là một chất ức chế nhiều loại β -lactamase phân tử [66], [67] Sau khi được FDA cấp phép lần đầu tiên vào năm 2014, ceftolozane/tazobactam đã được đưa vào trong nhiều hướng dẫn điều trị uy tín trên toàn thế giới, bao gồm WSES (Hiệp hội Phẫu thuật Cấp cứu thế giới), SIS (Hướng dẫn Hiệp hội Nhiễm khuẩn Phẫu thuật), ERS (Hiệp hội Hô hấp Châu Âu),… cho thấy mức độ hiệu quả - an toàn và vai trò trên lâm sàng của thuốc [63], [92], [101] Tại Việt Nam, Hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp của Hiệp hội Thận học - Tiết niệu Việt Nam năm 2020 cũng đã khuyến nghị ceftolozane/tazobactam là một trong những kháng sinh nên được cân nhắc khi lựa chọn kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp [6] Tuy nhiên, ceftolozane/tazobactam chưa được mở rộng ra các chỉ định nhiễm khuẩn khác và chưa được BHYT chi trả Vì vậy, việc tổng hợp hệ thống hóa các bằng chứng về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của ceftolozane/tazobactam trên thế giới là vô cùng cần thiết để bổ sung vào các hướng dẫn thực hành lâm sàng và xây dựng các chính sách tại Việt Nam, hướng tới việc thực hiện chi trả bởi Bảo hiểm Y tế tại các cơ sở y tế

Xuất phát từ thực tế trên, đề tài “Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của phối hợp ceftolozane cộng tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn” đã được thực hiện với mục đích xem xét, đánh giá một cách có hệ thống

2 các nghiên cứu về hiệu lực, an toàn và chi phí – hiệu quả của phối hợp ceftolozane cộng với tazobactam so với các liệu pháp điều trị nhiễm khuẩn khác Đề tài bao gồm 2 mục tiêu cụ thể:

1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của phối hợp ceftolozane với tazobactam so với các liệu pháp điều trị khác trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn 2 Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của ceftolozane phối hợp với

tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về một số bệnh nhiễm khuẩn gram âm

1.1.1 Nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm

Tác nhân gây nhiễm khuẩn có thể là các vi khuẩn gram dương, vi khuẩn gram âm, nấm và ký sinh trùng [1] Trong đó, nhiễm khuẩn gram âm có xu hướng khó điều trị hơn vì hầu hết các mầm bệnh đều có nhiều cơ chế kháng thuốc và có khả năng kháng lại nhiều loại kháng sinh hiện có [1] Nhiễm khuẩn gram âm có thể mắc phải tại bệnh viện, trong các cơ sở chăm sóc sức khỏe khác hoặc trong cộng đồng

Các vi khuẩn gram âm gây ra bệnh ở người bao gồm các nhóm

Enterobactereales (bao gồm Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli), Pseudomonas aeruginosa, Yersinia pestis, Acinetobacter spp (chủ yếu Acinetobacter baumannii) và Neisseria gonorrhoeae [13]

Một nghiên cứu về nhiễm khuẩn bệnh viện tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai cho thấy vi khuẩn gram âm gây nhiễm khuẩn bệnh viện chiếm 84,2%, trong

đó A.baumannii là 31,7%, P.aeruginosa là 18,7% và K.pneumoniae là 14,2% [4]

Nghiên cứu khác ở bệnh viện Chợ Rẫy cũng chỉ ra rằng, căn nguyên thường gây NKBV

là trực khuẩn gram âm bao gồm: K.pneumoniae (25%), P.aeruginosa (24%), A.baumannii (18%) và E.coli (19%) [93]

Vi khuẩn gram âm thường gây ra nhiễm khuẩn ở nhóm bệnh nhân dễ tổn thương, phức tạp như bệnh nhân điều trị tại bệnh viện hoặc bệnh nhân hồi sức cấp cứu Do đó, chẩn đoán và điều trị nhiễm khuẩn gram âm là một gánh nặng đáng kể cho hệ thống y tế nói riêng và cả xã hội nói chung

1.1.2 Các loại nhiễm khuẩn gram âm quan trọng

Nhiễm khuẩn gram âm làm phức tạp khoảng 10% số ca nhập viện và chiếm khoảng 70% số ca nhiễm khuẩn trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) [76], [99] Nhiễm khuẩn gram âm thường xảy ra ở phổi, ổ bụng, đường tiết niệu và máu [99] Nghiên cứu này sẽ tập trung vào ba loại nhiễm khuẩn quan trọng bao gồm: nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) và viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)

1.1.2.1 Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI)

− Đặc điểm chung: cUTI có thể xuất hiện tại bất cứ đâu trong đường tiết niệu, bao

gồm: niệu đạo, bàng quang, niệu quản và thận Nhiễm khuẩn tiết niệu nếu dai dẳng hoặc tái phát, bao gồm sự hiện diện của ống thông tiểu hoặc các thiết bị dẫn lưu khác sẽ phát triển thành cUTI cUTI được chia thành 2 nhóm chính là nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới (cLUTI) và viêm bể thận [29], [53], [54]

4

− Mầm bệnh: Các vi khuẩn gram âm gây cUTIs chủ yếu thuộc nhóm

Enterobactereales (bao gồm E.coli và K.pneumoniae) hoặc P.aeruginosa [54]

− Chẩn đoán: Chẩn đoán cUTI được khẳng định bằng phân tích vi sinh từ bệnh

Các nghiên cứu tại một số quốc gia Châu Á - Thái Bình Dương chỉ ra các mầm

bệnh phổ biến nhất là E.coli (12,3% - 42,3%) và K.pneumoniae (3, 7% - 21,3%) [36]

Tại Việt Nam, một nghiên cứu về cUTI tại bệnh viện Bạch Mai cho thấy mầm bệnh phổ

biến nhất là E.coli (52%), P.aeruginosa (12%), K.pneumoniae (8%) và đã kháng hầu hết

với các kháng sinh như: ciprofloxacin, ampicillin, cefepime [7]

1.1.2.2 Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI)

− Đặc điểm chung: Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ phân loại cIAI thành nhiễm

khuẩn vượt ra khỏi nội tạng vào khoang phúc mạc hoặc nhiễm khuẩn các vùng vô trùng khác của bụng và không gian sau phúc mạc [30], [55], [86], [100] Nhiễm khuẩn phúc mạc này có thể do thủng tự phát (Ví dụ: viêm ruột thừa, thủng loét hoặc viêm túi thừa, can thiệp phẫu thuật hoặc chấn thương [56])

− Mầm bệnh: Các vi khuẩn gram âm gây cIAI chính bao gồm các vi khuẩn thuộc

nhóm Enterobactereales (E.coli, Enterobacter spp., K.pneumoniae, P.aeruginosa và Acinetobacter spp [12], [82], [83]

− Chẩn đoán: cIAI được khẳng định bằng cách nuôi cấy mẫu dịch ổ bụng quanh

vùng phẫu thuật Mặc dù xét nghiệm vi sinh dựa trên dịch phúc mạc được khuyến nghị, nhưng phương pháp này có thể được bỏ qua trong chẩn đoán thực tế [11], [73], [86]

− Dịch tễ trên thế giới: Dữ liệu dịch tễ về cIAI còn hạn chế vì hầu hết các báo cáo

dịch tễ đều khái quát hóa tỷ lệ mắc và tỷ lệ lưu hành đối với nhiễm khuẩn tại môi trường

chăm sóc sức khỏe hoặc nhiễm khuẩn ổ bụng nói chung

Nghiên cứu quan sát trên toàn thế giới về nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (CIAOW), được thực hiện trong khoảng thời gian 10/2012 - 3/2013 cho ra kết quả: trong số 1.898 bệnh nhân được xác định mắc cIAI, trong đó có 13,3% là do nhiễm khuẩn tại môi trường

5 chăm sóc sức khỏe, 827 bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi viêm phúc mạc toàn thể và 1.071 bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi viêm phúc mạc khu trú hoặc áp xe

Nghiên cứu của Ouyang và cộng sự tại miền Nam Trung Quốc trong khoảng thời gian 2008 - 2013 cho thấy trong quần thể nghiên cứu, hai mầm bệnh phổ biến nhất là

E.coli với 47,6% và K.pneumoniae với 16,9% [75] 1.1.2.3 Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP)

− Đặc điểm chung: Viêm phổi là một bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới cấp

tính bao gồm khởi phát sốt, đờm mủ, tăng bạch cầu và giảm oxy hóa Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (HAP) bao gồm viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện (HABP) khi nhiễm khuẩn xảy ra sau 48 giờ ở bệnh viện hoặc viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy khi nhiễm khuẩn xảy ra (VABP) sau 48 giờ thở máy [31]

− Mầm bệnh: Phổ biến nhất là P.aeruginosa, MRSA và các loại vi khuẩn gram âm

khác không phải là Pseudomonas [24]

− Chẩn đoán: HABP/VABP được xác định dựa trên các biểu hiện lâm sàng, chẳng

hạn như các báo cáo về sốt, đổ mồ hôi và thay đổi nhịp thở, nhưng có thể được xác nhận bằng xét nghiệm máu, điều tra vi sinh, đánh giá oxy hoặc chụp X-quang ngực [24]

− Dịch tễ trên thế giới:

Trung tâm Phòng ngừa và Kiểm soát Dịch bệnh Châu Âu (ECDC) đã công bố kết quả của một nghiên cứu về tỷ lệ lưu hành bao gồm 15 quốc gia và 1.159 bệnh viện (2016) trên 151.709 bệnh nhân được điều trị tại ICU trong hơn hai ngày Kết quả phân tích này cho thấy 6,3% trong số bệnh nhân này bị ảnh hưởng bởi một hoặc nhiều đợt viêm phổi và 97% có liên quan đến đặt nội khí quản [27] Ở Bắc Mỹ, tỷ lệ mắc HAP ước tính là 5 - 10 ca trên 1.000 ca nhập viện và cao hơn ở khu vực ICU, tương đương với khoảng 300.000 ca mỗi năm [64]

Trong khoảng thời gian 2011 – 2015, các nghiên cứu cho thấy viêm phổi bệnh viện là loại nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến nhất trong tất cả các loại nhiễm khuẩn [59] Các nghiên cứu tại khoa Hồi sức tích cực của các bệnh viện tại Việt Nam (Bệnh viện Bạch Mai, Bệnh viện Chợ Rẫy, Bệnh viện Cần Thơ,…) đều đưa ra kết luận vi khuẩn gây ra

HAP/VAP thường gặp nhất là A.baumannii rồi đến K.pneumoniae, P.aeruginosa và tỷ

lệ tử vong lên tới 64,9% [5], [8]

1.1.2 Gánh nặng của nhiễm khuẩn gram âm

1.1.2.1 Gánh nặng sức khỏe

Nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn gram âm kháng thuốc liên quan đến gánh nặng sức khỏe to lớn, được thể hiện ở tỷ lệ tử vong cao trên lâm sàng Vào năm 2007 tại các nước thuộc Liên minh Châu Âu, mầm bệnh gram âm kháng thuốc là nguyên nhân dẫn đến thêm 18.200 trường hợp tử vong với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, chiếm 27%

6 tổng số trường hợp tử vong do nhiễm khuẩn huyết [28] Một nghiên cứu tại Hoa Kỳ cho thấy, bệnh nhân nhiễm chủng vi khuẩn gram âm đa kháng có thời gian nằm viện dài hơn (29 ngày so với 13 ngày, p<0,0001), thời gian nằm ICU dài hơn (13 ngày so với 1 ngày, p<0,0001), tăng tỷ lệ tử vong (23% so với 11%, p<0,0004) so với bệnh nhân nhiễm chủng vi khuẩn nhạy cảm [32]

− Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI): Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp

do mầm bệnh gram âm kháng thuốc gây ra gánh nặng lâm sàng đáng kể so với bệnh nhân chỉ mắc các chủng nhạy cảm Trong một phân tích hồi cứu về nhiễm khuẩn tiết niệu tại Đài Loan, bệnh nhân mắc mầm bệnh sinh beta-lactamase kháng phổ rộng (ESBL) phải nhập viện trong thời gian dài hơn đáng kể so với bệnh nhân nhiễm chủng phân lập không sinh ESBL (16.3 ± 9,3 ngày so với 7,9 ± 5,2 ngày) [102] Một tổng quan hệ thống được thực hiện vào năm 2007 báo cáo rằng nhiễm khuẩn tiết niệu chịu trách nhiệm cho khoảng 5% số ca nhiễm khuẩn huyết nặng, trong đó nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp chiếm 40% trong các trường hợp trên Nguy hiểm hơn, cUTI có thể để lại sẹo thận, thậm chí là dẫn đến suy thận giai đoạn cuối [46]

− Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI): Tương tự như cUTI, nhiễm khuẩn ổ bụng

phức tạp do mầm bệnh gram âm kháng thuốc cũng có liên quan đến thời gian nằm viện dài hơn và tỷ lệ tử vong cao hơn so với nhóm mầm bệnh nhạy cảm Một nghiên cứu tại Hoa Kỳ trên BN mắc cIAI cho thấy bệnh nhân mắc mầm bệnh kháng thuốc có thời gian nằm viện kéo dài hơn (24,7 ± 1,3 ngày so với 15,4 ± 0,77 ngày) và tỷ lệ tử vong cao gấp 2 lần (17,0% so với 8,6%) khi so với bệnh nhân nhiễm mầm bệnh nhạy cảm Các biến chứng của cIAI bao gồm sự phát triển của nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn, gia tăng tỷ lệ tử vong [89]

− Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến máy thở (HABP/VABP): Vị trí nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn gram

âm là một trong những rào cản chính cho việc điều trị, do nhiều hợp chất kháng khuẩn không có khả năng đạt được nồng độ đủ trong phổi hoặc do đặc tính lý hóa làm giảm sự hấp thu đến mô đích [9] Ví dụ, nồng độ của nhóm kháng sinh phổ biến nhất beta-lactam, được báo cáo là chỉ ở mức 5 - 20% trong phổi so với nồng độ trong huyết thanh [17] Một nghiên cứu hồi cứu tại Hoa Kỳ ước tính, trong số 4.614.108 ca nhập viện được phân tích có 14,0% là HABP và 1,6% là VABP Tỷ lệ tử vong xảy ra khi nhập viện là 21,6% ở bệnh nhân mắc VABP và 20,7% ở bệnh nhân mắc HABP [17] Hơn thế nữa, một tổng quan hệ thống gồm 9 nghiên cứu trên khắp Brazil, Ý, Canada, Pháp và Tây Ban Nha đã

báo cáo tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân liên quan đến HABP/VABP gây ra bởi K.pneumoniae

dao động từ 25,0% đến 49,1% [15] Về gánh nặng chất lượng cuộc sống, hiện có rất ít dữ liệu về chất lượng cuộc sống của bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn gram âm Tuy nhiên, Wagenlehner và cộng sự đã thực

7 hiện một nghiên cứu xác định gánh nặng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân nhiễm khuẩn tiết niệu bằng cách sử dụng một cuộc khảo sát ẩn danh, tự thực hiện trên 5 quốc gia Đức, Thụy Sĩ, Ba Lan, Nga và Ý [98] Khảo sát được thực hiện trên đối tượng những phụ nữ bị nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát/cấp tính trong vòng 4 tuần trước nghiên cứu Số triệu chứng trung bình được báo cáo là 5,15 Ngoài ra, phụ nữ còn bị giảm năng suất: trung bình có 3,09 ngày phải nghỉ làm vì ốm, cùng với 3,45 ngày bị hạn chế hoạt động Tác động về mặt cảm xúc cũng rất lớn, khi 73.8% phụ nữ cho biết bị căng thẳng tinh thần do nhiễm khuẩn tái phát [98]

Ngoài ra, bệnh nhân nhiễm khuẩn bởi mầm bệnh gram âm kháng thuốc còn có nguy cơ cao được điều trị bằng liệu pháp không hợp lý làm gia tăng tỷ lệ tử vong và nguy cơ điều trị ban đầu không hiệu quả Trong một tổng quan hệ thống và phân tích meta bao gồm 57 nghiên cứu vào năm 2018, có một sự gia tăng đáng kể tỷ lệ tử vong và thất bại điều trị ở nhóm BN có điều trị ban đầu không hiệu quả so với nhóm BN được điều trị đúng cách ngay từ đầu (kết quả phân tích meta là 2,66) [79]

1.1.2.2 Gánh nặng kinh tế

Nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn gram âm kháng thuốc là một gánh nặng tài chính đáng kể cho hệ thống y tế do chi phí gia tăng có liên quan đến tài nguyên cần thiết để quản lý nhiễm khuẩn, bao gồm chi phí thăm khám và thời gian nằm viện dài ngày [52] Trong một nghiên cứu quan sát được thực hiện tại Trung Quốc từ năm 2008 đến năm 2013, chi phí chăm sóc cho 3.531 cơ sở y tế là 2.273,95 USD cho mỗi ca nhập viện [75] Hay như trong tổng quan hệ thống của Cohen và cộng sự với 36 nghiên cứu ở rất nhiều quốc gia trên thế giới, chi phí điều trị cho nhiễm khuẩn mầm bệnh gram âm kháng thuốc là 2.294 USD - 259.385 USD so với 1.495 USD - 132.529 USD ở nhóm nhạy cảm với kháng sinh [16]

Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) và viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến máy thở (HABP/VABP) do mầm bệnh kháng thuốc cũng dẫn đến chi phí chăm sóc sức khỏe cao hơn so với mầm bệnh nhạy cảm Một nghiên cứu tại Hoa Kỳ trên BN nhiễm khuẩn tiết niệu dương tính với beta-lactamase kháng phổ rộng phải chịu chi phí điều trị nội trú cao hơn so với BN âm tính (10.741 USD so với 7.083 USD) [58] Tại Ý, nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp là gánh nặng lớn đối với hệ thống Y tế quốc gia Ý (NHS) với chi phí ước tính hàng năm lên đến 1,5 tỷ EUR và chi phí xã hội ước tính hàng năm lên đến 3 tỷ EUR [23] Một nghiên cứu tại Trung Quốc trên BN mắc cIAI cho thấy tổng chi phí nhập

viện cho bệnh nhân mắc E.coli và Klebsiella spp sinh beta-lactamase đa kháng cao hơn

đáng kể so với nhóm không sản xuất beta-lactamase đa kháng (3.604 USD so với 2.020 USD; p < 0,001 )[21] Hơn thế nữa, một nghiên cứu tại Hoa Kỳ về gánh nặng kinh tế của viêm phổi được thực hiện trên 288.538 BN ở 500 bệnh viện cho thấy HABP/VABP

8 gây ra gánh nặng kinh tế hơn đáng kể so với viêm phổi trong cộng đồng Trong đó, VABP có gánh nặng kinh tế cao nhất, ước tính lên đến 64.639 USD và thời gian nhập viện trung bình lên đến 21 ngày [87]

1.1.3 Điều trị nhiễm khuẩn gram âm

1.1.3.1 Nguyên tắc điều trị

Liệu pháp ban đầu được định nghĩa là sự bắt đầu điều trị trước khi chẩn đoán xác định được thực hiện và là chiến lược kháng khuẩn đầu tay; ở bệnh nhân với nhiễm khuẩn nghiêm trọng, liệu pháp này có thể liên quan đến việc cung cấp các loại kháng sinh phổ rộng Sau khi có kết quả kháng sinh đồ, liệu pháp này có thể tiếp tục, chuyển sang loại kháng sinh có phổ rộng hơn hoặc có phổ hẹp hơn [33], [38], [72]

Liệu pháp ban đầu cũng có thể phù hợp hoặc không phù hợp, tùy thuộc vào tính phù hợp của kháng sinh được sử dụng cho một bệnh nhiễm khuẩn cụ thể, tức là liệu kháng sinh đó có hoạt tính chống lại mầm bệnh và không bị ức chế bởi bất kỳ cơ chế kháng thuốc nào hay không, điều này được xác định trong kết quả kháng sinh đồ Do đó, bác sĩ cần đưa ra "dự đoán tốt nhất" trong việc sử dụng liệu pháp ban đầu

Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là kháng sinh đồ không phải lúc nào cũng là yếu tố dự đoán chính xác về hiệu quả lâm sàng và lâm sàng trên bệnh nhân có thể cải thiện ngay cả khi thuốc điều trị dự đoán bị kháng bởi mầm bệnh Ngoài ra, các yếu tố khác như khả năng kháng sinh xâm nhập vào vị trí nhiễm khuẩn cũng cần được xem xét trong việc lựa chọn kháng sinh [22]

1.1.3.2 Hướng dẫn điều trị

Trên thế giới

Trên thế giới, nhiều cơ quan quốc gia và quốc tế đã xuất bản các hướng dẫn điều trị dựa trên bằng chứng cho nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI), nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) và viêm phổi vi khuẩn liên quan đến bệnh viện/viêm phổi vi khuẩn liên quan đến thở máy (HABP/VABP) Tuy nhiên, sự phát triển và tính bền vững của các hướng dẫn lâm sàng vẫn còn là một thách thức và là một quá trình đang tiếp diễn

Bảng 1.1 dưới đây tổng hợp một số hướng dẫn điều trị trên thế giới trong điều trị cUTI, cIAI và HABP/VABP

Không có hướng dẫn cụ thể

EAU [26] (Châu Âu)

- (Amoxicillin hoặc cephalosporin thế hệ 2) và aminoglycoside - Cephalosporin thế hệ 3

- Levofloxacin hoặc ciprofloxacin khi BN sock phản vệ với khác sinh beta -lactam và chưa dùng fluoroquinolone trong 6 tháng qua

AMMID [10] (Canada)

- cUTI không nghiêm trọng: Cefixime hoặc amoxicillin/clavulanate hoặc trimethoprim hoặc sulfamethoxazole hoặc fluoroquinolones

- cUTI nghiêm trọng: (Ceftriaxone hoặc gentamicin) hoặc ampicillin

Hướng dẫn Châu Á - Thái Bình Dương [39]

- Phương án ban đầu: Thế hệ 3/4 cephalosporin hoặc ticarcillin/clavulanate hoặc piperacillin/tazobactam hoặc aztreonam hoặc carbapenem hoặc fluoroquinolone

- Enterobactereales sản sinh ESBL: Aminoglycoside hoặc carbapenem hoặc tigecycline hoặc polymyxin

- Meropenem hoặc doripenem hoặc imipenem/cilastatin

- (Ceftolozane/tazobactam hoặc ceftazidime/avibactam) và metronidazole

Khuyến nghị đồng thuận của EU [25]

- Sản sinh ESBL (E.coli, Klebsiella spp.): Carbapenem hoặc

tigecycline hoặc acylaminopenicillin/BLI hoặc fosfomycin - Pseudomonas spp.: Carbapenem hoặc cefepime hoặc

acylaminopenicillin/BLI hoặc aminoglycoside hoặc ciprofloxacin hoặc levofloxacin

SIS [63]

- Bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện có nguy cơ thấp: (Cefotaxime hoặc ceftriaxone) và (metronidazole hoặc ertapenem)

- Bệnh nhân có nguy cơ cao: (Carbapenem hoặc piperacillin/tazobactam hoặc (cefepim hoặc ceftazidime)) và metronidazole

10

Nhiễm khuẩn

Cơ quan

- Enterobactereales sinh ESBL: Carbapenem hoặc ceftolozane/ tazobactam hoặc ceftazidime/avibactam

- Bệnh nhân nhiễm CR Enterobactereales: Kết hợp của (carbapenem hoặc ceftazidime/avibactam) và (aminoglycoside hoặc polymyxin và/hoặc tigecycline)

- P aeruginosa kháng thuốc: Kết hợp của kháng sinh β-lactam,

bao gồm ceftolozane/tazobactam, aminoglycoside và/hoặc

polymyxin

HABP/ VABP

IDSA/ATS [45]

VABP: - Piperacillin/tazobactam hoặc ceftazidime hoặc cefepime hoặc

carbapenem HABP:

- Piperacillin/tazobactam hoặc cefepime hoặc levofloxacin hoặc imipenem/cilastatin hoặc meropenem

- Khi có nguy cơ cao: piperacillin/tazobactam hoặc cefepime hoặc levofloxacin hoặc imipenem/cilastatin hoặc meropenem và vancomycin hoặc linezolid

ERS [92]

- Bệnh nhân có nguy cơ thấp: Đơn trị liệu với ertapenem hoặc ceftriaxone hoặc cefotaxime hoặc moxifloxacin hoặc levofloxacin

- Bệnh nhân có nguy cơ cao: (imipenem/cilastatin hoặc meropenem hoặc ceftazidime hoặc cefepime hoặc

ceftolozane/tazobactam hoặc ceftazidime/avibactam hoặc

piperacillin/tazobactam hoặc levofloxacin) và ((nếu có nguy cơ nhiễm MRSA) vancomycin hoặc linezolid)

Tại Việt Nam

Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp

Theo hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Thận - Tiết niệu Việt Nam năm 2020 cho điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp [6] Bệnh nhân mắc cUTI có triệu chứng toàn thân cần nhập viện nên được điều trị ban đầu bằng chế độ kháng sinh tiêm tĩnh mạch, chẳng hạn như aminoglycoside có hoặc không có amoxicillin, hoặc cephalosporin thế hệ thứ hai hoặc thứ ba, hoặc penicillin phổ rộng có hoặc không có aminoglycoside Ngoài ra, các kháng sinh được khuyến nghị trong hướng dẫn điều trị này còn bao gồm cả ceftolozane/tazobactam, cefiderocol, imipenem/cilastatin, ceftazidime/avibactam, plazomicin nhờ vào các bằng chứng trên lâm sàng của các kháng sinh trên [6]

11 Chỉ sử dụng fluoroquinolonestheo kinh nghiệm khi bệnh nhân không bị bệnh nặng và được coi là an toàn khi bắt đầu điều trị bằng đường uống hoặc bệnh nhân đã có phản ứng phản vệ với kháng sinh nhóm beta-lactam [6]

Viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy (HAP/VAP)

Bảng 1.2 dưới đây trình bày khuyến cáo điều trị viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy theo các căn nguyên vi khuẩn học (chỉ xét các vi khuẩn gram âm) theo Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy của Hội hô hấp Việt Nam, cập nhật năm 2023 [5]

Bảng 1.2 Khuyến cáo điều trị viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy của Hội hô

hấp Việt Nam theo căn nguyên vi khuẩn (chỉ xét gram âm)

Acinetobacter baumannii

Phối hợp ít nhất 2 kháng sinh nhạy cảm: colistin + meropenem + sulbactam (dạng ampicillin/sulbactam) hoặc minocyclin hoặc doxycyclin hoặc cefiderocol (nếu được phê duyệt) Trực khuẩn gram

âm đường ruột sinh

ESBL (E.coli, K.pneumoniae)

- Ưu tiên: Carbapenem (imipenem hoặc meropenem hoặc ertapenem)

- Viêm phổi nhẹ, không kèm nhiễm khuẩn huyết: Piperacillin/tazobactam hoặc cefepim (nếu nhạy cảm)

Pseudomonas aeruginosa

- P.aeruginosa đa kháng (MDR)

Piperacillin/tazobactam hoặc ceftazidim hoặc cefepime (ưu tiên nếu nhạy cảm) hoặc carbapenem (meropenem hoặc imipenem) + colistin hoặc aminoglycosid hoặc fosfomycin (nếu nặng)

- P.aeruginosa kháng thuốc khó điều trị (DTR)

Phối hợp 2 trong 3: Colistin hoặc aminoglycosid (amikacin, tobramycin) hoặc fosfomycin

Hoặc đơn trị liệu: ceftolozane/tazobactam (phối hợp khi nặng) hoặc meropenem/vaborbactam hoặc imipenem/relebactam (nếu được phê duyệt)

Enterobacter kháng carbapenem (CRE)

Phối hợp ít nhất 2 kháng sinh: colistin ± aminoglycosid (amikacin/gentamycin) ± fosfomycin + carbapenem hoặc ceftazidim/avibactam hoặc meropenem/vaborbactam hoặc imipenem/relebactam (nếu được phê duyệt)

Lưu ý: Có thể phối hợp kháng sinh dạng hít với các phác đồ trên

12

1.2 Tổng quan về ceftolozane/tazobactam

1.2.1 Nhóm kháng sinh beta-lactam trong điều trị nhiễm khuẩn gram âm

Nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm được điều trị phổ biến nhất bằng cách sử dụng kháng sinh nhóm beta-lactam, theo cơ chế liên kết với protein gắn với penicillin (PBP) làm ức chế sự hình thành liên kết chéo peptidoglycan Qua đó ngăn cản quá trình sinh tổng hợp thành tế bào, dẫn đến gây chết tế bào [14]

Nhờ các đặc điểm về dung nạp thuốc và tính an toàn, các kháng sinh β-lactam là một trong những nhóm kháng sinh phổ biến nhất được lựa chọn kê đơn điều trị trong nhiễm khuẩn, tỷ lệ này lên đến 44% ở Hoa Kỳ, 49% tại Trung Quốc và thậm chí 62% ở Châu Âu [62], [100] Việc thường xuyên tiếp xúc với kháng sinh có thể tiêu diệt vi khuẩn nhạy cảm và cho phép các cơ chế kháng thuốc phát triển và tiến hóa.Trong đó, cơ chế chính là sinh ra enzyme beta-lactamase có khả năng phá vỡ cấu trúc vòng beta-lactam thông qua quá trình thủy phân, từ đó ngăn chặn tác dụng của thuốc [100] Để chống lại sự gia tăng của vi khuẩn sản xuất beta-lactamase, các beta-lactam mới đã được phát triển, có nhiều ưu điểm như ít bị thủy phân hơn và có hoạt phổ rộng hơn

1.2.2 Kháng sinh ceftolozane/tazobactam

1.2.2.1 Tổng quát, cơ chế tác dụng

Ceftolozane/tazobactam (C/T) là một kháng sinh mới thuộc nhóm beta-lactam (ceftolozane) kết hợp với một chất ức chế beta-lactamase (tazobactam) theo tỷ lệ 2 : 1 [66], [67]

Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của ceftolozane

Ceftolozane thuộc nhóm kháng sinh cephalosporin, là kháng sinh bán tổng hợp Ceftolozane có tác dụng diệt khuẩn thông qua liên kết với các protein gắn penicillin (PBP) quan trọng, dẫn đến ức chế tổng hợp thành tế bào vi khuẩn và làm chết tế bào sau

đó [66], [67] Về mặt vi sinh học, ceftolozane là chất ức chế PBP của P aeruginosa (ví dụ PBP1b, PBP1c và PBP3) và E coli (ví dụ PBP3)

13

Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của tazobactam

Trong khi đó, tazobactam là một chất ức chế β -lactamase, giúp bảo vệ và ổn định

vòng beta-lactam Tazobactam đã được chứng minh hoạt tính in vitro ức chế nhiều loại

β -lactamase phân tử, bao gồm enzyme CTX M, SHV và TEM Qua đó, phối hợp

ceftolozane/tazobactam cũng thể hiện hoạt tính in vitro chống lại các chủng P.aeruginosa có AmpC nhiễm sắc thể, mất porin màng ngoài (OprD) hoặc điều chỉnh

tăng bơm thoát ra (MexXY, MexAB) [66], [67]

1.2.2.2 Dạng bào chế và đường dùng

Ceftolozane/tazobactam được lưu hành trên thị trường với tên thương mại là ZERBAXA Thuốc được bào chế dưới dạng bột pha tiêm màu trắng đến vàng, đựng trong lọ sử dụng một lần; mỗi lọ chứa 1g ceftolozane (tương đương 1,147g ceftolozane sulfate) và 0,5g tazobactam (tương đương 0,537g tazobactam natri) [66], [67]

1.2.2.3 Hiệu quả lâm sàng

Hiệu quả trên lâm sàng của ceftolozane/tazobactam trong điều trị cUTI, cIAI và HABP/VABP đã được chứng minh thông qua ba thử nghiệm lâm sàng pha III bao gồm: ASPECT-cUTI, ASPECT-cIAI, ASPECT-NP [18], [19], [65] Kết quả được FDA công nhận trong hồ sơ sản phẩm của Zerbaxa năm 2014 – 2019 như sau:

− Điều trị cUTI: Kết quả chính của TNLS ASPECT – cUTI là tỷ lệ khỏi bệnh tổng

hợp và tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng (khỏi hoàn toàn không còn dấu hiệu nhiễm khuẩn) trong quần thể mMITT: C/T 76,9% vs 68,4% levofloxacin (khác biệt: 8,5, (95CI: 2,31 - 14,57)) Kết quả phụ về tỷ lệ này trên quần thể ME: C/T 83,3% vs 75,4% levofloxacin (khác biệt: 8,0, (95CI: 1,95 - 13,97)) Kết luận C/T đạt tiêu chí về mức độ không thua kém so với levofloxacin do khoảng tin cậy không chứa 0 nên tính ưu việt được thể hiện [97]

− Điều trị cIAI: Với TNLS ASPECT – cIAI, tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng ( khỏi hoàn

toàn không còn dấu hiệu nhiễm khuẩn) trong quần thể mITT: C/T + metronidazole: 83,0% vs 87,3% meropenem (khác biệt: -4,2, (95CI: -8,91 - 0,54)) Tỷ lệ này trong quần thể ME tương ứng C/T + metronidazole: 94,2% vs 94,7% meropenem (khác biệt: -0,5, (95CI: -4,52 - 2,59)) Kết luận C/T phối hợp metronidazole đạt tiêu chí không thua kém so với meropenem [85]

14

− Điều trị HABP/VABP: Tiêu chí chính trong TNLS ASPECT-NP là tỷ lệ tử vong

ngày thứ 28 trong quần thể ITT ở nhóm C/T 24,0% vs 25,3% ở nhóm meropenem (khác biệt: 1,1, (95CI: -5,03 - 7,49)) Tiêu chí phụ là tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng ( khỏi hoàn toàn không còn dấu hiệu nhiễm khuẩn) trong quần thể ITT ở nhóm C/T: 54,4% vs 53,3% ở nhóm meropenem (khác biệt: 1,1, (95CI: -6,10, 8,33)) Kết quả cho thấy C/T đạt tiêu chí không thua kém so với meropenem [48]

Trong cả ba thử nghiệm trên, ceftolozane/tazobactam đều cho thấy hiệu lực không thua kém với các kháng sinh được so sánh - thỏa mãn tiêu chí về hiệu lực để được cấp phép tại Hoa Kỳ

1.2.2.4 Tình hình cấp phép liên quan đến chỉ định trên thế giới và tại Việt Nam

Trên thế giới

Tại Hoa Kỳ , ceftolozane/tazobactam được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên mắc các bệnh nhiễm khuẩn sau do các mầm bệnh nhạy cảm sau [66]:

− Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (cUTI), bao gồm viêm bể thận, gây ra bởi

mầm bệnh nhạy cảm do gram âm sau gây ra: E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis và P.aeruginosa [66]

− Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI), kết hợp với metronidazole, gây ra bởi các

mầm bệnh nhạy cảm: E.cloacae, E.coli, K.oxytoca, K.pneumoniae, P.mirabilis, P.aeruginosa, B.fragilis, S.anginosus, S.constellatus và S.salivarius [66]

− Viêm phổi do vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện và viêm phổi do vi khuẩn liên quan

đến máy thở (HABP/VABP) do các mầm bệnh nhạy cảm gram âm sau gây ra: E.cloacae, E.coli, Haemophilusenzae, K.oxytoca, K.pneumoniae, P.mirabilis, P.aeruginosa và S.marcescens [66]

Tại Châu Âu, ceftolozane/tazobactam được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên mắc các bệnh nhiễm khuẩn sau do các mầm bệnh nhạy cảm sau [67]:

− cUTI, bao gồm viêm bể thận cấp tính, hiệu quả lâm sàng đã được chứng minh trên

các vi khuẩn gram âm sau: E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis [67]

− cIAI kết hợp với metronidazole khi nghi ngờ mắc vi khuẩn kỵ khí, C/T đã được

chứng minh hiệu quả lâm sàng chống lại các mầm bệnh sau: E.cloacae, E.coli, K.oxytoca, K.pneumoniae, P.mirabilis, P.aeruginosa, S.anginosus, S.constellatus và S.salivarius [67]

− HAP/VAP, C/T đã được chứng minh hiệu quả lâm sàng chống lại các vi khuẩn

gram âm và gram dương sau: E.cloacae , E.coli, Haemophilusenzae, K.oxytoca, K.pneumoniae, P.mirabilis, P.aeruginosa và S.marcescens [67]

Tại Việt Nam

Tại Việt Nam, ceftolozane/tazobactam được cấp giấy phép đăng ký lưu hành tại Việt Nam theo số đăng ký VN3-215-19 với tên biệt dược là ZERBAXA [2] Trong tờ

15 hướng dẫn sử dụng, thuốc được chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn gây ra bởi các vi khuẩn nhạy cảm đã được xác định sau [2]:

− cUTI, bao gồm viêm bể thận, có hoặc không có nhiễm khuẩn huyết đồng thời, do

các mầm bệnh gram âm nhạy cảm sau: E.coli, K.pneumoniae, P.mirabilis và P.aeruginosa [2]

− cIAI, kết hợp với metronidazole, gây ra bởi các mầm bệnh gram âm và gram dương

nhạy cảm sau: E.cloacae, E.coli, K.oxytoca, K.pneumoniae, P.mirabilis, P.aeruginosa, B.fragilis, S.anginosus, S.constellatus và S.salivarius [2]

− HABP/VABP: Hiệu quả vẫn đang cần chứng minh thêm, chưa được cập nhật chỉ định trên tờ thông tin sản phẩm Tuy nhiên, một số khuyến cáo điều trị đã đưa ceftolozane/tazobactam vào trong phác đồ điều trị HAP/VAP do mầm bệnh

P.aeruginosa gây ra [5] 1.2.2.5 Biến cố bất lợi đã được công bố trên tờ thông tin sản phẩm của ceftolozae/ tazobactam (Zerbaxa)

Bảng 1.3 trình bày các phản ứng bất lợi đã được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng ở người lớn với Zerbaxa được phân loại theo tần suất và loại cơ quan của hệ thống MedDRA [66], [67], [2]:

Bảng 1.3 Các phản ứng bất lợi được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng ở

người lớn với ceftolozane/tazobactam Cơ quan, hệ

thống

Chung ( ≥ 1/100 đến < 1/10)

Không phổ biến ( ≥ 1/1 000 đến < 1/100)

Nhiễm trùng và nhiễm độc

Viêm đại tràng Clostridioides difficile 2

Bệnh nấm Candida1, viêm đại tràng

do Clostridioides difficile1, nhiễm nấm đường tiết niệu1, nhiễm

Clostridioides difficile2Rối loạn máu và

Rối loạn chuyển

máu 1, hạ phosphat máu 1Rối loạn tâm

1, lo âu1Rối loạn hệ thần

Rối loạn mạch

mạch1

16

Cơ quan, hệ thống

Chung ( ≥ 1/100 đến < 1/10)

Không phổ biến ( ≥ 1/1 000 đến < 1/100)

Rối loạn tiêu hóa

Buồn nôn1, tiêu chảy3, táo bón1, nôn3, đau bụng1

Viêm dạ dày1, chướng bụng1, khó tiêu1, đầy hơi1, liệt ruột1

Xét nghiệm

Alanine aminotransferase tăng3, aspartate aminotransferase tăng3, transaminase tăng2, phosphatase kiềm trong máu tăng2, gamma-

glutamyltransferase tăng2

Xét nghiệm tăng gamma-glutamyl transpeptidase (GGT) huyết thanh1, tăng phosphatase kiềm huyết thanh1

Trên cơ sở đó, nghiên cứu này được thực hiện với 2 mục tiêu cụ thể: 1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của phối hợp ceftolozane phối hợp với

tazobactam so với các liệu pháp điều trị khác trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

2 Tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của ceftolozane phối hợp với tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

17

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu của tổng quan hệ thống được trình bày trong Bảng 2.1:

Bảng 2.1 Đối tượng nghiên cứu của tổng quan hệ thống Đánh giá về hiệu lực – an toàn Đánh giá về chi phí – hiệu quả

Đối tượng

Các thử nghiệm lâm sàng hoặc các nghiên cứu quan sát đánh giá hiệu lực, hiệu quả và an toàn của ceftolozane/tazobactam

Các nghiên cứu kinh tế dược có đề cập đến tác động kinh tế của ceftolozane/tazobactam so với những can thiệp khác

Yêu cầu chung

Nghiên cứu báo cáo bằng Tiếng Việt/Tiếng Anh trong điều trị các nhiễm khuẩn sau:

- Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI) - Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI) - Viêm phổi (do vi khuẩn) mắc phải tại bệnh viện/viêm phổi (do vi khuẩn) liên quan thở máy (HAP/VAP)

Câu hỏi nghiên

cứu

Trên thế giới, hiệu lực - an toàn của ceftolozane/tazobactam trong điều trị cUTI, cIAI và HABP/VABP được đánh giá như thế nào?

Trên thế giới, chi phí – hiệu quả của ceftolozane/tazobactam trong điều trị cUTI, cIAI và HABP/VABP so với các can thiệp điều trị khác được đánh giá như thế nào?

2.2 Nguồn cơ sở dữ liệu

Nguồn dữ liệu được sử dụng là hai cơ sở dữ liệu Pubmed và Cochrane (dữ liệu tính đến ngày 26/7/2023)

2.3 Chiến lược tìm kiếm

Tiêu chuẩn lựa chọn dựa trên các thành phần của câu hỏi nghiên cứu PICO được trình bày trong Bảng 2.2 dưới đây

Bệnh nhân mắc 1 trong 3 loại nhiễm khuẩn sau: cUTI, cIAI, HABP/VABP

I (Intervention – phác đồ điều trị)

Bệnh nhân được điều trị bằng ceftolozane/tazobactam

C (Comperator – phác đồ đối chứng)

Bệnh nhân được điều trị bằng bất kì loại kháng sinh nào khác

O (Outcome – tiêu chí đầu ra)

Với đánh giá hiệu lực – an toàn, nghiên cứu báo cáo ít nhất một trong 3 nhóm sau:

- Clinical response: khỏi bệnh lâm sàng (khỏi hoàn toàn không còn dấu hiệu nhiễm khuẩn)

- Microbiological response: diệt trừ vi sinh (xét nghiệm không còn vi khuẩn, tái lại hoặc chuyển thành siêu kháng sau điều trị)

- Mortality: tử vong sau điều trị Với đánh giá chi phí – hiệu quả, nghiên cứu kinh tế dược bao gồm phân tích chi phí – hiệu quả, chi phí – thỏa dụng, chi phí – lợi ích, chi phí – tối thiểu, chi phí bệnh tật

Các tiêu chuẩn loại trừ bao gồm: − Các báo cáo ca, báo cáo chuỗi ca, tổng quan y văn, xã luận và thư trả lời − Nghiên cứu trên động vật, in vitro

− Nghiên cứu không được công bố bằng tiếng Anh hoặc Tiếng Việt − Nghiên cứu thị trường

Từ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ trên, các từ khóa liên quan đến bệnh và thuốc và toán tử AND/OR được sử dụng để thành lập cú pháp tìm kiếm

Các từ khóa trên được giới hạn tìm kiếm ở Tiêu đề/Tóm tắt (Title/Abstract) Toán tử OR được sử dụng để liên kết các từ khóa trong cùng một nhóm, sau đó toán tử AND được sử dụng để liên kết hai nhóm từ khóa với nhau Câu lệnh tìm kiếm được trình bày

ở Phụ lục 1 2.4 Quy trình lựa chọn nghiên cứu

Quy trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện bởi hai thành viên trong nhóm nghiên cứu Mỗi người sẽ rà soát một cách độc lập tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được thống nhất từ trước Kết quả soát chéo nếu có bất đồng sẽ được thảo luận lại, hoặc hỏi ý kiến của người nghiên cứu cấp cao

19 hơn (senior investigator) cho đến khi đi đến thống nhất Những nghiên cứu được chọn sau khi đọc tiêu đề và tóm tắt được đọc toàn văn dựa trên khả năng cho phép của nguồn thông tin mà nhóm nghiên cứu có thể tham khảo Các nghiên cứu thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ, được đưa vào bước ba là đánh giá chất lượng nghiên cứu [3]

2.5 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Trong tổng quan về hiệu lực – an toàn, các nghiên cứu RCT được đánh giá thông qua bảng kiểm CONSORT [84] và các nghiên cứu quan sát được đánh giá qua bảng kiểm STROBE [94] Bảng kiểm CONSORT bao gồm 25 mục là những thông tin cần thiết nên được đưa vào báo cáo RCT [84] Bảng kiểm STROBE bao gồm 22 mục, trong đó 18 mục dành cho tất cả 3 loại nghiên cứu quan sát là nghiên cứu thuần tập, bệnh chứng và cắt ngang, 4 mục còn lại (mục số 6, 12, 14 và 15) có sự phân chia cụ thể theo loại nghiên cứu [94] Với cả 2 bảng kiểm, mỗi mục được cho 1 điểm nếu có đầy đủ thông tin yêu cầu, 0,5 điểm nếu báo cáo một phần và 0 điểm nếu không có thông tin [84], [94]

Trong tổng quan về chi phí – hiệu quả, các nghiên cứu được đánh giá chất lượng thông qua bảng kiểm CHEERS [42] Bảng kiểm CHEERS bao gồm 28 mục cùng với hướng dẫn về lượng thông tin tối thiểu khi báo cáo một đánh giá kinh tế Để đánh giá chất lượng báo cáo nghiên cứu, mỗi mục được cho 1 điểm nếu bao gồm đầy đủ tất cả thông tin yêu cầu của mục đó, 0,5 điểm nếu báo cáo một phần thông tin yêu cầu của mục đó và 0 điểm nếu không có thông tin [42] Tổng điểm cao nhất cho bảng kiểm CHEERS là 28 điểm tương ứng với 28 mục

2.6 Quy trình trích xuất dữ liệu

2.6.1 Trích xuất dữ liệu trong tổng quan về hiệu lực – an toàn

Các nghiên cứu sau khi lựa chọn vào tổng quan hiệu lực – an toàn sẽ được trích xuất dữ liệu liên quan đến: đặc điểm của nghiên cứu, đặc điểm của bệnh nhân, kết quả đánh giá hiệu lực và an toàn của thuốc

− Đặc điểm của nghiên cứu: tên tác giả chính, năm xuất bản, địa điểm tiến hành

nghiên cứu, thời gian theo dõi, nhóm đối chứng và liều dùng hàng ngày của thuốc

− Đặc điểm bệnh nhân: tiêu chuẩn độ tuổi, giới tính và tiêu chuẩn lựa chọn bệnh

nhân tham gia vào nghiên cứu

− Kết quả đánh giá hiệu lực: tương ứng với ba nhóm tiêu chí chính: tỷ lệ khỏi bệnh

lâm sàng (khỏi không còn dấu hiệu nhiễm khuẩn); tỷ lệ diệt trừ vi sinh (xét nghiệm không còn vi khuẩn, tái lại hoặc chuyển thành siêu kháng) và tỷ lệ tử vong

20

− Kết quả đánh giá an toàn: số bệnh nhân và tỷ lệ bệnh nhân gặp các tác dụng

không mong muốn và tần suất các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc dẫn đến tử vong

2.6.2 Trích xuất dữ liệu trong tổng quan về chi phí – hiệu quả

Các nghiên cứu sau khi lựa chọn vào tổng quan chi phí – hiệu quả sẽ được trích xuất dữ liệu liên quan đến các thông tin, bao gồm:

− Tác giả chính và năm công bố − Quốc gia thực hiện nghiên cứu − Phương pháp điều trị so sánh − Quan điểm nghiên cứu − Mô hình được sử dụng trong nghiên cứu − Thời gian nghiên cứu

− Tỷ lệ chiết khấu chi phí và hiệu quả đầu ra − Năm báo cáo chi phí

− Nguồn dữ liệu sử dụng − Tổng chi phí của ceftolozane/tazobactam và phương pháp điều trị so sánh − Tổng lợi ích của ceftolozane/tazobactam và phương pháp điều trị so sánh − Chỉ số gia tăng chi phí – hiệu quả (ICER)

− Ngưỡng sẵn sàng chi trả − Phương pháp và kết quả phân tích độ nhạy

2.7 Phương pháp xử lý số liệu

Thông tin từ các nghiên cứu được trích xuất và nhập vào bảng kết quả thích hợp bằng phần mềm Microsoft Excel 365 Dữ liệu được trình bày dưới dạng thích hợp là số lượng, tỷ lệ phần trăm, trung bình, độ lệch chuẩn (SD) và khoảng tin cậy 95% (95CI), trung vị và khoảng tứ phân vị

21

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Kết quả nghiên cứu

3.1.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu vào tổng quan

Kết quả lựa chọn nghiên cứu vào tổng quan hệ thống được trình bày ở Hình 3.1

Hình 3.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu đưa vào tổng quan

Sau hai bước sàng lọc, kết quả có 25 bài báo được lựa chọn vào tổng quan hệ thống Trong đó:

− 6 bài báo hiệu lực – an toàn về nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp − 7 bài báo hiệu lực – an toàn về nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp − 7 bài báo hiệu lực – an toàn về viêm phổi do vi khuẩn liên quan đến bệnh viện/viêm

phổi do vi khuẩn liên quan đến thở máy − 7 bài báo được lựa chọn vào tổng quan hệ thống về chi phí – hiệu quả của

ceftolozane/tazobactam

22

3.1.2 Đánh giá chất lượng các nghiên cứu

3.1.2.1 Đánh giá chất lượng nghiên cứu trong tổng quan hiệu lực – an toàn

− Các nghiên cứu đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT

Có tất cả 18 nghiên cứu được lựa chọn vào tổng quan hiệu lực – an toàn của ceftolozane/tazobactam trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn Trong đó, 17/18 nghiên cứu đều là RCT hoặc phân tích thứ cấp của RCT và được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT Chất lượng của các nghiên cứu tương đối đồng đều với mức điểm dao động từ 17,5 điểm đến 22,5 điểm trên 25 điểm Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng nghiên

cứu theo bảng kiểm CONSORT được trình bày trong Phụ lục 2

Các nghiên cứu đều báo cáo tương đối đầy đủ các chỉ tiêu liên quan đến tiêu chí lựa chọn đối tượng tham gia, bối cảnh và địa điểm nghiên cứu, đặc điểm của can thiệp và phương pháp sử dụng để thống kê Tuy nhiên, các tiêu chí liên quan đến ngẫu nhiên và làm mù chưa được trình bày đầy đủ trong các nghiên cứu Về kết quả, chưa có nghiên cứu nào báo cáo đầy đủ hoàn toàn tất cả phân tích thô, phân tích hiệu chỉnh và độ chính xác tương ứng (95CI), giá trị tương đối – tuyệt đối trong nghiên cứu

− Các nghiên cứu đánh giá bằng bảng kiểm STROBE

Có duy nhất một nghiên cứu quan sát thuần tập của Mogyorodi được đánh giá bằng bảng kiểm STROBE dành cho nghiên cứu thuần tập đạt 18.5 điểm Chi tiết kết quả đánh

giá chất lượng nghiên cứu theo bảng kiểm STROBE được trình bày trong Phụ lục 3

Nghiên cứu đều trình bày đầy đủ các tiêu chí liên quan đến yếu tố chính trong thiết kế nghiên cứu, bối cảnh nghiên cứu, đặc điểm đối tượng nghiên cứu, biến số trong nghiên cứu, nguồn và cách đo lường dữ kiện và các biến cố định lượng Kết quả của nghiên cứu được báo cáo tương đối đầy đủ về kết quả chính, các phân tích nhóm, phân tích khác Tuy nhiên, nghiên cứu không báo cáo về phương pháp xử lý các dữ kiện bị mất và các phân tích độ nhạy được thực hiện

3.1.2.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu trong tổng quan hiệu quả – chi phí

Có 7 nghiên cứu được chọn vào tổng quan chi phí – hiệu quả, các nghiên cứu được đánh giá chất lượng theo bảng kiểm CHEERS Cả 7 nghiên cứu đều đạt từ 18/28 điểm trở lên, trong đó cao nhất là hai nghiên cứu của Chen và nghiên cứu của Han với 23,5 điểm và thấp nhất là nghiên cứu của Nguyen và cộng sự với 18 điểm Điểm trung bình của các nghiên cứu là 21,29 và các nghiên cứu có điểm số không chênh lệch nhiều Chi

tiết kết quả đánh giá chất lượng của từng nghiên cứu được trình bày ở Phụ lục 4

Các nghiên cứu đề cập tương đối được các thông tin yêu cầu trong bảng kiểm CHEERS Hầu hết các nghiên cứu đều báo cáo các tiêu chí liên quan đến chi phí, tiền tệ và quy đổi, mô hình, phân tích và giả định, hiệu ứng phân phối và tính không chắc chắn trong phương pháp Tuy nhiên, không có nghiên cứu nào đề cập đến phương pháp tương

23 tác với bệnh nhân, người ảnh hưởng và sự ảnh hưởng của tương tác đó trong nghiên cứu Ngoài ra, các thông tin về tỷ lệ chiết khấu, khung thời gian hầu như được đề cập đến nhưng không có nghiên cứu nào nêu ra lý do lựa chọn

3.1.3 Kết quả tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn của ceftolozane/tazobactam trong điều trị một số bệnh nhiễm khuẩn

3.1.3.1 Kết quả tổng quan hệ thống về hiệu lực của ceftolozane/tazobactam trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp

3.1.3.1.1 Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu

− Thời gian và địa điểm nghiên cứu:

Thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cUTI thực hiện từ 6/2011 đến 9/2013 và được công bố vào năm 2015 [96] 4 nghiên cứu hậu kiểm của ASPECT-cUTI được công bố trong khoảng thời gian 2016 – 2017 và nghiên cứu của Roilides được công bố vào năm 2023 [80] Về địa điểm, thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cUTI được tiến hành ở 25 quốc gia trên toàn cầu, chủ yếu là khu vực châu Âu, Bắc Mỹ và Nam Mỹ [96] Trong khi đó, nghiên cứu của Roilides được tiến hành ở 8 quốc gia thuộc khu vực Tây Âu, Đông Âu và Bắc Mỹ [80]

− Loại hình nghiên cứu:

Tất cả nghiên cứu trong tổng quan hệ thống là RCT hoặc phân tích thứ cấp từ RCT Trong đó ASPECT-cUTI là thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 và nghiên cứu của Roilides và cộng sự là thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 [80], [96]

− Liều dùng ceftolozane/tazobactam:

Ceftolozane/tazobactam được phối hợp với tỉ lệ 2:1, liều trên bệnh nhân ≥18 tuổi, có chức năng thận bình thường là 1.5g/8h trong 7 ngày Với đối tượng suy giảm chức năng thận trong nghiên cứu của Kullar và cộng sự, liều ceftolozane/tazobactam đã được điều chỉnh thích hợp theo phê duyệt của FDA [51] Nghiên cứu của Roilides và cộng sự sử dụng liều dùng được điều chỉnh trên đối tượng trẻ sơ sinh, trẻ em và được trình bày trong Bảng 3.1 dưới đây [80]

Bảng 3.1 Liều dùng ceftolozane/tazobactam dành cho trẻ em, trẻ sơ sinh

Từ 12 đến <18 tuổi 1,0 g ceftolozane và 0,5 g tazobactam Từ sơ sinh đến <12 tuổi 20 mg/kg ceftolozane và 10 mg/kg tazobactam (tối đa

1,0 g ceftolozane và 0,5 g tazobactam mỗi liều)

− Liệu pháp so sánh:

Các nghiên cứu sử dụng kết quả của thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cUTI lựa chọn levofloxacin là liệu pháp so sánh với mức liều là 750mg/ngày trên đối tượng bệnh nhân có chức năng thận bình thường và hiệu chỉnh liều theo phác đồ trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm [96] Với nghiên cứu của Roilides và cộng sự, thuốc so sánh là

24 meropenem liều 20mg/kg (tối đa 1,0g mỗi liều); liều cao hơn lên tới 30mg/kg theo đánh giá của nghiên cứu viên [80]

− Cỡ mẫu:

Thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cUTI có cỡ mẫu là 1068 bệnh nhân với 533 bệnh nhân thuộc nhóm sử dụng ceftolozane/tazobactam và 535 bệnh nhân thuộc nhóm sử dụng levofloxacin [96]

Đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu được lựa chọn vào tổng quan hệ thống được trình bày chi tiết trong Bảng 3.2

Địa điểm nghiên cứu

Loại hình nghiên

cứu

Liệu pháp so sánh

2 Huntington, 2016 [40] ASPECT-cUTI Đa quốc gia RCT Levofloxacin

Chú thích

1: Mầm bệnh kháng Levofloxacin ở mức cơ bản; 2: Mầm bệnh nhạy cảm với Levofloxacin ở mức cơ bản

3: Bệnh nhân có ClCr 30-50mL/phút; 4: Bệnh nhân có ClCr>50mL/phút

5: Bệnh nhân mắc tiểu đường; 6: Bệnh nhân không mắc tiểu đường

7: Bệnh nhân nhiễm khuẩn do Enterobacteriaceae sản xuất ESBL kháng thuốc

26

3.1.3.1.2 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu

Đối với thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cUTI, chi tiết về tiêu chí lựa chọn và tiêu

chí loại trừ chính được trình bày ở Phụ lục 5 [96] Ngoài ra, đặc điểm về đối tượng

nghiên cứu trong các nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.3 dưới đây

Bảng 3.3 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu trong các nghiên cứu STT Nghiên cứu Độ tuổi Đối tượng nghiên cứu

3 Kullar, 2017

Bệnh nhân phase III thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cUTI có suy thận trung bình hoặc suy thận nhẹ/không có suy thận

4 Popejoy,

2017a [77] ≥18 tuổi

Bệnh nhân phase III thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cUTI mắc/không mắc tiểu đường 5 Popejoy,

Bệnh nhân tiểu mủ có các dấu hiệu và/hoặc triệu chứng của nhiễm khuẩn tiết niệu phức

ceftolozane/tazobactam hoặc meropenem đường tĩnh mạch; có mẫu cấy nước tiểu ban đầu được lấy trong vòng 48 giờ trước khi dùng liều điều trị nghiên cứu đầu tiên

3.1.3.1.3 Hiệu quả của ceftolozane/tazobactam trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp

So sánh giữa ceftolozane/tazobactam (C/T) và levofloxacin

Kết quả chung từ thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cUTI cho thấy, C/T đạt tiêu chí không thua kém với levofloxacin về tiêu chí tỷ lệ khỏi bệnh tổng hợp trong quần thể có ý định điều trị vi sinh đã được điều chỉnh (mMITT) và quần thể hoàn thành theo quy trình (per-protocol population) Hơn thế nữa, kết quả còn cho thấy C/T vượt trội so với levofloxacin về tiêu chí khỏi bệnh tổng hợp ở đối tượng có chẩn đoán cUTI, mắc mầm bệnh kháng levofloxacin hoặc mầm bệnh sinh ESBL Xét tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng ( khỏi bệnh không còn dấu hiệu nhiễm khuẩn) trên các quần thể giao thức cho thấy C/T

vượt trội hơn levofloxacin ở bệnh nhân nhiễm mầm bệnh Enterobacteriaceae spp ở thời

27 điểm ban đầu [95] Bên cạnh đó, tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng của nhóm C/T cao hơn

levofloxacin ở những bệnh nhân cUTI nhiễm mầm bệnh E.Coli, K.pneumoniae và P.aeruginosa – đây đều là những mầm bệnh phổ biến trong nhiễm khuẩn tiết niệu [95]

Nghiên cứu của Huntington và cộng sự tập trung vào đối tượng bệnh nhân có mầm bệnh kháng levofloxacin cho thấy nhóm sử dụng C/T có tỷ lệ khỏi bệnh tổng hợp cao hơn đáng kể so với levofloxacin ở cả quần thể mMITT (60% vs 39,3%, 95CI: 7,2 - 33,2) và tỷ lệ này đều cao hơn bất kể chẩn đoán ban đầu là cLUTI hay viêm bể thận Với những bệnh nhân có mầm bệnh sinh ESBL kháng levofloxacin, tỷ lệ khỏi bệnh tổng hợp tại thời điểm thăm khám cuối cùng ở nhóm C/T cao hơn đáng kể so với nhóm sử dụng levofloxacin ở cả quần thể mMITT (58,3% vs 34,9%, 95CI: 2,9 – 41,3) và quần thể ME (65,1% vs 41,7%, 95CI: 1,5 – 42,6) Đối với tiêu chí về tỷ lệ diệt trừ vi sinh, C/T cho

thấy hiệu lực vượt trội so với levofloxacin trên mầm bệnh E.coli và K.pneumoniae [40]

Nghiên cứu của Popejoy và cộng sự (2017a) đã báo cáo tỷ lệ khỏi bệnh tổng hợp của nhóm sử dụng C/T cao hơn đáng kể so với nhóm sử dụng levofloxacin (79,5% vs 69,9% với p=0.0048) ở những bệnh nhân không mắc đái tháo đường Đối với những bệnh nhân mắc đái tháo đường, tỷ lệ này ở nhóm sử dụng C/T cũng cao hơn so với nhóm sử dụng levofloxacin (64,2% so với 60,6%) nhưng khác biệt chưa đạt đến ngưỡng có ý nghĩa thống kê [77]

Còn 2 nghiên cứu hậu kiểm của Kullar và Popejoy (2017b) cùng cộng sự đều cho thấy kết quả giữa hai nhóm sử dụng C/T và nhóm levofloxacin ở cả 3 tiêu chí đáp ứng lâm sàng, đáp ứng vi sinh và khỏi bệnh tổng hợp là tương đương nhau [51], [78] Nghiên cứu của Popejoy (2017b) ghi nhận tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng và tỷ lệ diệt trừ vi sinh ở nhóm C/T cao hơn nhóm levofloxacin trên đối tượng nhiễm mầm bệnh vi khuẩn sinh ESBL, nhưng tác giả chưa đưa ra mức ý nghĩa cho tỷ lệ này [78]

So sánh giữa ceftolozane/tazobactam và meropenem:

Nghiên cứu của Roilides và cộng sự thực hiện trên đối tượng bệnh nhi từ sơ sinh đến <18 tuổi cho thấy: tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng trong quần thể mMITT ở nhóm sử dụng C/T và meropenem tại thời điểm kết thúc điều trị (EOT) lần lượt là 94,4% và 100% và tại thời điểm xét nghiệm khỏi bệnh (TOC) là 88,7% và 95% Tương tự, tỉ lệ diệt trừ vi sinh vật là 93,0% và 95,8% trong lần thăm khám EOT; 84,5% và 87,5% trong lần thăm khám TOC Kết quả trên cho thấy tỷ lệ khỏi bệnh lâm sàng và tỷ lệ diệt trừ vi sinh ở các lần thăm khám đều cao và tương đương giữa C/T và meropenem, đặc biệt là do các mầm

bệnh gram âm kháng thuốc như: các vi khuẩn đường ruột, E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa [80]

Kết quả so sánh giữa ceftolozane/tazobactam và các thuốc đối chứng được trình

bày chi tiết trong Phụ lục 6 và trình bày tóm tắt trong Bảng 3.4 dưới đây.

28

Bảng 3.4 Hiệu quả của ceftolozane/tazobactam trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp

Tiêu chí đánh giá Khỏi bệnh lâm

sàng (TOC) (%) Khác biệt (95CI)

Diệt trừ vi sinh (%) Khác biệt (95CI)

Khỏi bệnh

Khác biệt (95CI) Ceftolozane/tazobactam vs Levofloxacin

Wagenlehner, 2015 [96] Quần thể có ý định điều trị vi sinh đã điều chỉnh

mMITT*

92,0 với 88,6 3,4 (-0,7 - 7,6)

80,4 với 72,1 8,3 (2,4 - 14,1)

76,9 với 68,4 8,5 (2,3 - 14,6)

86,2 với 77,6 8,6 (2,9 - 14,3)

83,3 với 75,4 8,0 (2,0 - 14,0)

Vi khuẩn Gram âm hiếu khí Tất cả

29

Tiêu chí đánh giá Khỏi bệnh lâm

sàng (TOC) (%) Khác biệt (95CI)

Diệt trừ vi sinh (%) Khác biệt (95CI)

Khỏi bệnh

Khác biệt (95CI)

Huntington, 2016 [40] Mầm bệnh cơ bản kháng levofloxacin

mMITT

90,0 với 76,8 13,2 (3,1 - 22,9)

63,0 với 43,8 19,3 (5,8 - 31,7)

60,0 với 39,3 20,7 (7,2 - 33,2)

12,4 (1,3 - 23,4)

63,4 với 55,8 7,5 (-8,2 - 22,6)

60,6 với 50,6 12,4 (1,3-22,9)

14,2 (-7,4 - 33,3)

62,1 với 17,1 44.9 (21,1-62,6)

58,6 với 14,3 44,3 (20,9-62,1)

61,2 với 59,3 p > 0,05

30

Tiêu chí đánh giá Khỏi bệnh lâm

sàng (TOC) (%) Khác biệt (95CI)

Diệt trừ vi sinh (%) Khác biệt (95CI)

Popejoy,

2017b [78] Bệnh nhân mắc ESBL-ENT chung

ME

84,5 với 87,5 -3,0 (-17,13 - 17,40) -

Chú thích: *Chi tiết về định nghĩa các quần thể được trình bày ở Phụ lục 11

“-“: Không có thông tin

1: Đạt được cả việc chữa khỏi lâm sàng và loại trừ vi sinh đối với tất cả các mầm bệnh đường tiết niệu cơ bản

2: Bệnh nhân có ClCr >50mL/phút; 3: Bệnh nhân có ClCr 30-50mL/phút mMITT: Quần thể có ý định điều trị vi sinh đã qua điều chỉnh

ME: Quần thể có thể đánh giá vi sinh cLUTI: Nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới phức tạp ESBL-ENT: Enterobacteriaceae sản xuất ESBL kháng thuốc

31

3.1.3.2 Kết quả tổng quan hệ thống về hiệu lực của ceftolozane/tazobactam trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp

3.1.3.2.1 Đặc điểm cơ bản các nghiên cứu

− Thời gian và địa điểm nghiên cứu:

Các nghiên cứu được công bố trong khoảng thời gian 2014 – 2023 Về địa điểm nghiên cứu, 6/7 nghiên cứu được thực hiện tại nhiều quốc gia khác nhau, trong đó thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cIAI được thực hiện ở 16 quốc gia ở Châu Mỹ, Châu Âu và Châu Á [85] Còn lại, nghiên cứu của Sun và cộng sự được thực hiện tại Trung Quốc

[88] − Loại hình nghiên cứu:

Tất cả các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống là RCT hoặc phân tích thứ cấp từ RCT Nghiên cứu của Solomkin và cộng sự [85] là kết quả tổng hợp từ thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cIAI Nghiên cứu của Kullar và cộng sự [51] và hai nghiên cứu của Popejoy và cộng sự [77], [78] là các phân tích thứ cấp từ thử nghiệm lâm sàng ASPECT-

cIAI trên − Liều dùng ceftolozane/tazobactam:

Ở tất cả các nghiên cứu, ceftolozane/ tazobactam được phối hợp với tỷ lệ 2 : 1 cộng với metronidazole Mức liều được sử dụng cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc có độ thanh thải creatinine ClCR ≥ 50ml/phút là ceftolozane 1g/tazobactam 0,5g cộng metronidazole 0,5g tiêm tĩnh mạch mỗi 8h dùng trong 4 đến tối đa 14 ngày Với đối tượng suy giảm chức năng thận vừa, có độ thanh thải creatinine 30ml/ph ≤ ClCR ≤ 50ml/ph, thì liều ceftolozane/ tazobactam giảm còn 0,75g/8h, liều metronidazole giữ nguyên [85]

Ngoài ra, trên đối tượng trẻ em, nghiên cứu của Jackson và cộng sự [43] đề cập

đến liều dùng theo từng độ tuổi như Bảng 3.5

Bảng 3.5 Liều dùng ceftolozane/tazobactam + metronidazole dành cho đối tượng

trẻ em [43]

12 – 18 tuổi Ceftolozane 1 g/ tazobactam 0,5 g + metronidazole 0,5g tiêm

tĩnh mạch mỗi 8h Nhỏ hơn 12 tuổi Ceftolozane 20 mg/kg và tazobactam 10 mg/kg (tối đa 1 g và

0,5 g/liều), cộng với metronidazole 10 mg/kg (tối đa 1,5 g/ngày) tiêm tĩnh mạch (IV) cứ sau 8 đến 12 giờ

− Liệu pháp so sánh:

Với các nghiên cứu sử dụng kết quả từ thử nghiệm lâm sàng ASPECT-cIAI, thuốc so sánh được lựa chọn là meropenem với mức liều trên đối tượng bệnh nhân có chức năng thận bình thường hoặc có độ thanh thải creatinine ClCR ≥ 50ml/min là 1g/8h cộng