BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ DUYÊN TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ KẾT HỢP THUỐC ROSUVASTATIN VÀ EZETIMIBE TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG
TỔNG QUAN
Tổng quan về rối loạn lipid máu và tăng cholesterol máu
Rối loạn Lipid máu là một tình trạng bất thường về nồng độ Lipid trong máu, bao gồm tăng Cholesterol toàn phần (CT), Triglyceride (TG) và Lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) hoặc giảm Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) Sự bất thường này làm tăng nguy cơ mắc các bệnh tim mạch như nhồi máu cơ tim và đột quỵ.
Tăng cholesterol máu là một dạng RLLPM phổ biến, được định nghĩa LDL-C cao trong huyết tương, từ đó phát triển xơ vữa động mạch và có liên quan trực tiếp đến nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch Tăng cholesterol máu phân thành 2 nhóm: thứ phát hoặc nguyên phát Tăng cholesterol máu thứ phát xảy ra do một nguyên nhân xác định như có thai, hội chứng thận hư, suy giáp, tâm thần, ứ mật hoặc một số loại thuốc khác Bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát khi không có bất kì tình trạng thứ phát hoặc yếu tố thúc đẩy nào và đáp ứng một trong các trường hợp sau [41]:
- Tăng cholesterol máu di truyền, có nghiên cứu di truyền chẩn đoán và/hoặc tiền sử gia đình rõ ràng
Theo định nghĩa, tăng cholesterol máu vô căn nguyên phát là khi nồng độ LDL-C trong máu bằng hoặc lớn hơn 190 mg/dL (4,9 mmol/L) hoặc nồng độ non-HDL-C bằng hoặc lớn hơn 220 mg/dL, đồng thời không đáp ứng tiêu chuẩn của chứng tăng cholesterol máu di truyền hoặc tăng cholesterol máu nguyên phát.
- Tăng cholesterol máu đa yếu tố: Tăng cholesterol máu với LDL-C ≥ 130 mg/dL (3.4 mmol/L) hoặc non-HDL-C ≥ 160 mg/dL (4.1 mmol/L) và không có tiêu chí về tăng cholesterol máu nguyên phát và thứ phát
Yếu tố nguy cơ của tăng cholesterol máu là thừa cân, béo phì, ít vận động, hội chứng chuyển hoá, tiền đái tháo đường, đái tháo đường, chế độ ăn giàu chất béo bão hoà, bệnh thận mạn với GFR < 30 ml/phút, uống rượu > 30ml/ngày hoặc sử dụng một số loại thuốc (estrogen, corticosteroid, retinoids, interferon) [41]
1.1.2 Dịch tễ tăng cholesterol máu
Trên toàn cầu, tỷ lệ dân số mắc bệnh tăng cholesterol máu tương đối cao Tổ chức
Y tế Thế giới (WHO) đã báo cáo tỷ lệ mắc bệnh toàn cầu là 39% trong năm 2008 và có xu hướng tăng lên theo hàng năm do già hóa, kinh tế phát triển và đô thị hóa [66] Từ
2017 - 2020, trong độ tuổi người trưởng thành ở Mỹ, 32,8% nam giới và 36,2% nữ giới có mức cholesterol toàn phần ≥ 200 mg/dL, 25,6% nam giới và 25,4% nữ giới có LDL-
C ≥ 130 mg/dL, và 24,9% nam giới và 9,3% nữ giới có HDL-C < 40 mg/dL [61] Tại
Ba Lan, tỷ lệ bệnh nhân tăng cholesterol máu ở độ tuổi 20 - 99 trong năm 2013 - 2014 ở nam giới là 70,3%, nữ giới là 64,3%, trong đó 60,6% số bệnh nhân không nhận thức được bản thân tăng cholesterol máu, chỉ 6% được điều trị đạt mục tiêu [52]
Tăng cholesterol máu là vấn đề sức khỏe đáng quan tâm ở các nước châu Á Nghiên cứu đánh giá gánh nặng của tình trạng tăng cholesterol máu dựa trên đánh giá nguy cơ tim mạch toàn cầu ở người dân châu Á cho thấy khoảng 30% dân số mắc bệnh Tỷ lệ bệnh nhân tăng cholesterol máu ở các nước Đông Nam Á như Thái Lan và Malaysia cũng rất cao, lần lượt là 43,8% và 47,7%.
Theo điều tra quốc gia về yếu tố nguy cơ của bệnh không truyền nhiễm Việt Nam, năm 2015 có 30,2% dân số có mức cholesterol toàn phần ≥ 5,0 mmol/L hoặc ≥ 190 mg/dL hoặc đang dùng thuốc điều trị tăng cholesterol máu Tỷ lệ mắc giữa nam và nữ lần lượt là 25,2% và 35,0% Theo báo cáo này, nhóm tuổi tăng cholesterol cao nhất ở nhóm 50 - 69 tuổi [5] Nghiên cứu thực trạng rối loạn cholesterol máu ở người trưởng thành thừa cân béo phì ở Hà Nội vào năm 2022 đưa ra kết quả tỷ lệ tăng cholesterol máu là 45,6% [14] Nghiên cứu dịch tễ học đánh giá thực trạng RLLPM ở người cao tuổi ở
2 huyện nông thôn của tỉnh Thái Bình, tỷ lệ RLLPM ở nhóm 60 - 74 tuổi là 65,9%, trong đó tăng cholesterol máu chiếm 37% [15] Tỷ lệ người trưởng thành có tăng cholesterol máu ở Việt Nam khá cao Tình trạng này dẫn đến sự tăng tỷ lệ người có nguy cơ mắc các bệnh mạn tính không lây nhiễm, đặc biệt là tim mạch và đái tháo đường [3]
Cholesterol máu tăng quá cao có thể gây ra sự tích tụ cholesterol và các chất lắng đọng khác trên thành động mạch (xơ vữa động mạch) Những mảng bám này có thể làm giảm lưu lượng máu qua động mạch, có thể gây ra các biến chứng, đau ngực, đau tim, đột quỵ Nghiên cứu dịch tễ về cholesterol máu trong bệnh xơ vữa động mạch tại Framingham đã phát hiện mối tương quan thuận giữa nồng độ cholesterol máu và tỷ lệ tử vong do xơ vữa động mạch [21] Theo Kannel, khi cholesterol tăng > 2,5 g/l thì nguy cơ mắc bệnh mạch vành tăng 2,25-3,25 lần Khi cholesterol từ 5,2-6,5 mmol/l thì tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành tăng gấp đôi Khi cholesterol từ 5,2-7,8 mmol/l, tỷ lệ tử vong này tăng gấp bốn lần [17] Tăng cholesterol máu có liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch, với LDL-C trong huyết tương tăng cao là yếu tố nguy cơ tử vong đứng thứ 15 vào năm 1990, tăng lên thứ 11 vào năm 2007 và thứ 8 vào năm 2019 [53]
Tăng cholesterol máu không có triệu chứng và chỉ có thể được phát hiện thông qua xét nghiệm máu Khảo sát Y tế Úc vào năm 2011-2012 cho thấy trong số 5,6 triệu người có lượng cholesterol toàn phần bất thường và chỉ có 5% đang dùng thuốc điều trị [62] Tại Bồ Đào Nha vào năm 2010 có 1.689 ca tử vong là do tăng cholesterol máu, tương ứng với 1,6% tổng số ca tử vong DALY do bệnh tật và tử vong sớm do tăng cholesterol máu trong năm 2010 là 12.174 [29]
5 Một nghiên cứu đã báo cáo rằng từ năm 1990 đến năm 2017, số ca tử vong do cholesterol máu cao đã tăng hơn gấp ba lần ở Đông Á và tăng hơn gấp đôi ở Đông Nam Á Số ca tử vong do cholesterol máu cao ở Đông Nam Á và Nam Á chiếm 25% số ca tử vong do cholesterol máu cao trên toàn thế giới vào năm 1990 và tăng lên khoảng 50% vào năm 2017 [49] Trên toàn thế giới vào năm 2019, bệnh tim thiếu máu cục bộ gây ra 8,54 triệu ca tử vong, trong đó 3,78 triệu ca tử vong do nồng độ LDL-C huyết tương cao và đột quỵ do thiếu máu cục bộ gây ra 2,73 triệu ca tử vong, trong đó 0,61 triệu ca tử vong do nồng độ LDL-C huyết tương cao [53]
Tỷ lệ mắc bệnh cholesterol trong máu cao đang gia tăng, dẫn đến gánh nặng chi phí đáng kể cho các hệ thống chăm sóc sức khỏe toàn cầu Gánh nặng kinh tế liên quan đến tình trạng này chia làm hai nhóm: chi phí trực tiếp bao gồm thuốc men, xét nghiệm, khám bệnh và chi phí gián tiếp liên quan đến biến chứng như đột quỵ do tắc mạch thiếu máu cục bộ và bệnh tim thiếu máu cục bộ.
Một nghiên cứu ở Bồ Đào Nha, chi phí trực tiếp ước tính do tăng cholesterol máu năm 2013 là 320 triệu Euro, chi phí gián tiếp do tăng cholesterol máu gây ra lên tới 198 triệu Euro Do đó, chi phí chung cho bệnh tật ước tính khoảng 518 triệu Euro, khoảng 0,3% GDP của Bồ Đào Nha [29] Tại Úc, năm 2017, tổng chi phí bao gồm sử dụng thuốc, điều trị bệnh tim và đột quỵ do tăng cholesterol máu là 3.996,8 triệu USD [62] Nghiên cứu của Henk và cộng sự năm 2015 tại Hoa Kỳ, cho thấy chi phí trong năm đầu sau biến cố tim mạch do tăng cholesterol máu 41.937 USD, năm thứ hai và thứ ba, chi phí giảm xuống lần lượt là 16.786 USD và 15.133 USD, tính theo USD của năm 2020, chi phí năm thứ nhất và thứ hai sau biến cố lần lượt là $55.775,15 và $21.242,40 [32]
1.1.4 Điều trị tăng cholesterol máu
Các nhóm thuốc điều trị tăng cholesterol máu
Các nhóm thuốc thường dùng để điều trị tăng cholesterol máu bao gồm:
- Nhóm thuốc statin: Đây là nhóm thuốc phổ biến nhất trong việc điều trị tăng cholesterol máu, thuốc hoạt động bằng cách ức chế enzyme HMG-CoA reductase, từ đó giảm tổng hợp cholesterol và giảm lượng cholesterol tự do trong máu Các statin thường được sử dụng gồm: Lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin và pravastatin
- Nhóm thuốc ức chế hấp thu cholesterol: Thuốc hoạt động bằng cách gắn trực tiếp vào protein vận chuyển NPC1L1 và ức chế quá trình hấp thu cholesterol tại ruột non Thuốc đại diện trong nhóm này là ezetimibe
- Nhóm thuốc ức chế PCSK9: Thuốc có tác dụng ức chế proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) từ đó làm tăng số lượng LDL-C receptor ở bề mặt tế bào gan, kết quả là làm giảm nồng độ LDL-C trong máu Các thuốc trong nhóm này bao gồm: alirocumab và evolocumab
Rosuvastatin là thuốc thuộc nhóm ức chế HMG-CoA reductase (nhóm statin) với chỉ định điều trị rối loạn lipid máu Rosuvastatin có hai dạng bào chế là viên nén và viên nang Công thức dạng viên nén của rosuvastatin lần đầu tiên được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào năm 2003 dưới tên thương hiệu Crestor [27] Nhiều thuốc generic của viên rosuvastatin đã được phê duyệt Thuốc cũng có sẵn dưới dạng viên nang, được phê duyệt vào năm 2018 với tên thương hiệu Ezallor Sprinkle Tại Việt Nam, rosuvastatin được cấp giấy phép đăng ký lần đầu tiên vào ngày 25/10/2010 với tên thuốc Agirovastin 10 (dưới dạng rosuvastatin calcium) hàm lượng 10mg Sau đó, các dạng hàm lượng khác của Agirovastin là 20mg cũng lần lượt được phê duyệt vào ngày 23/12/2010 [10]
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã khuyến cáo giảm liều rosuvastatin ở bệnh nhân người châu Á vì các nghiên cứu dược động học cho thấy nồng
9 độ rosuvastatin trong máu ở người châu Á cao gấp 2 lần so với người da trắng khi sử dụng cùng mức liều rosuvastatin [25] Ngày 19/04/2022, Cục Quản lý Dược, Bộ Y tế ban hành Quyết định số 186/QĐ-QLD về việc thu hồi Giấy đăng ký lưu hành thuốc, thu hồi thuốc lưu hành trên thị trường đối với các thuốc có chứa hoạt chất Rosuvastatin 40mg với lí do: Thuốc chứa hoạt chất rosuvastatin 40mg đã có chống chỉ định cho người châu Á [9]
Các thông tin cơ bản về rosuvastatin trong điều trị tăng cholesterol máu được trình bày trong bảng dưới đây:
Bảng 1.4 Thông tin cơ bản về rosuvastatin Đặc điểm Rosuvastatin
Dạng bào chế (những dạng đã được cấp giấy đăng ký tại Việt Nam)
Viên nén Viên nén bao phim Viên nang cứng
Chỉ định - Tăng cholesterol máu: Các chất ức chế HMG - CoA reductase được chỉ định bổ trợ cho liệu pháp ăn uống để giảm nồng độ cholesterol toàn phần và cholesterol LDL ở người bệnh tăng cholesterol máu tiên phát (typ IIa và IIb) triglycerid giảm ít
- Dự phòng tiên phát (cấp 1) biến cố mạch vành: Ở người tăng cholesterol máu mà không có biểu hiện lâm sàng rõ rệt về mạch vành, chỉ định các chất ức chế HMG - CoA reductase nhằm:
+ Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim
+ Giảm nguy cơ làm các thủ thuật tái tạo mạch vành tim + Giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch
Với bệnh nhân tăng cholesterol máu có biểu hiện bệnh mạch vành hoặc có tiền sử nhồi máu cơ tim, sử dụng thuốc ức chế HMG-CoA reductase sẽ giúp:
+ Làm chậm tiến triển vữa xơ mạch vành
+ Giảm nguy cơ biến cố mạch vành cấp [13]
Cơ chế Rosuvastatin ức chế chọn lọc và cạnh tranh HMG-CoA reductase, một enzym xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, tiền chất của cholesterol, từ đó làm giảm
10 tổng hợp cholesterol trong gan và giảm nồng độ cholesterol trong tế bào, kích thích làm tăng các thụ thể LDL-C trên màng tế bào gan, làm tăng thanh thải LDL ra khỏi tuần hoàn Rosuvastatin làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-
C và VLDL-C trong huyết tương Rosuvastatin cũng có khuynh hướng làm giảm nồng độ triglycerid và làm tăng HDL-C trong huyết tương [18]
Rosuvastatin nằm trong danh mục được bảo hiểm y tế chi trả theo thông tư 20/2022/TT-BYT ban hành danh mục và tỷ lệ, điều kiện thanh toán đối với thuốc hóa dược, sinh phẩm, thuốc phóng xạ và chất đánh dấu thuộc phạm vi được hưởng của người tham gia bảo hiểm y tế với mức chi trả 100% ở tất cả hạng bệnh viện [2]
Dựa theo danh mục thuốc trúng thầu năm 2023, đơn giá bình quân gia quyền của rosuvastatin như sau:
Ezetimibe là chất 2-azetidinone tổng hợp, thuốc dùng để giảm cholesterol ở những người có cholesterol trong máu cao Ezetimibe đã được chấp thuận cho sử dụng tại y tế Hoa Kỳ vào năm 2002 [28] Tại Việt Nam, ezetimibe với biệt dược là Ezelip đã được cấp giấy đăng ký lưu hành vào ngày 24/2/2010 hàm lượng 10mg
Liệu pháp phối hợp ezetimibe và statin được chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh mỡ máu nguyên phát hoặc hỗn hợp và tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử Các nguyên nhân thứ phát gây tăng lipid máu cần được đánh giá trước khi bắt đầu điều trị bằng ezetimibe [56]
Các thông tin cơ bản về Ezetimibe được trình bày trong bảng dưới đây:
Bảng 1.5 Thông tin cơ bản về ezetimibe
(những dạng đã được cấp giấy đăng ký tại Việt Nam)
Viên nén Viên nén bao phim
Chỉ định - Ezetimibe được chỉ định trong điều trị tăng cholesterol máu nguyên phát và rối loạn lipid máu hỗn hợp
- Ezetimibe dùng hỗ trợ trong điều trị tăng cholesterol máu gia đình kiểu đồng hợp tử
- Ezetimibe dùng hỗ trợ trong điều trị tăng Sitosterol (phytosterol) máu gia đình kiểu đồng hợp tử [1]
Cơ chế - Ezetimibe làm giảm cholesterol máu bằng cách ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột non mà không làm thay đổi sự hấp thu các vitamin tan trong chất béo Phân tử đích của ezetimibe là Niemann-Pick C1- Like 1 (NPC1L1), chịu trách nhiệm về sự hấp thu cholesterol và phytosterol ở ruột Ezetimibe không ức chế tổng hợp cholesterol trong gan hoặc làm tăng bài tiết acid mật Thay vào đó ezetimibe khu trú ở bờ rìa ruột non và ức chế hấp thu cholesterol ở ruột vào gan, dẫn đến giảm dự trữ cholesterol ở gan và làm tăng thanh thải cholesterol từ máu, cơ chế này bổ sung cho cơ chế của statin và fenofibrat [56]
- Các statin làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan Hai cơ chế riêng biệt này bổ sung cho nhau cùng làm giảm cholesterol trong máu
Đánh giá công nghệ y tế
Đánh giá công nghệ y tế (Health Technology Assessment - HTA) là phương pháp đánh giá khía cạnh y học, dịch tễ học, xã hội học và kinh tế học của các can thiệp y tế Theo định nghĩa về HTA của Mạng lưới quốc tế các đơn vị đánh giá công nghệ y tế (InaHTA) và Tổ chức đánh giá công nghệ y tế quốc tế (HTAi) [50], phạm vi của đánh giá công nghệ y tế bao gồm:
- Đánh giá tính an toàn, hiệu quả
- Đánh giá kinh tế y tế
- Đánh giá tác động ngân sách
- Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học
Việc đánh giá công nghệ y tế có thể không bao giờ đầy đủ do hạn chế về nguồn lực, thời gian và nhân lực để tiến hành nghiên cứu.
Tổng quan hệ thống (systematic reviews) là phương pháp thực hiện quá trình tìm kiếm, thu thập, đánh giá, phân tích và so sánh toàn bộ bằng chứng thực tế một cách cẩn thận, phù hợp với các tiêu chuẩn đã được đặt ra trước, nhằm giải đáp một câu hỏi nghiên cứu cụ thể Tổng quan hệ thống áp dụng các phương pháp thích hợp để giảm thiểu sai sót đến mức tối thiểu và có hệ thống chi tiết để đảm bảo thu thập và phân tích mọi bằng chứng đáng tin cậy nhất để đưa ra quyết định [40]
Kết quả tổng quan hệ thống đóng vai trò quan trọng trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe Chúng cung cấp tóm lược đầy đủ nhất về bằng chứng so sánh các can thiệp y tế, làm rõ lợi ích và tác hại tiềm ẩn của thuốc, thiết bị y tế và các dịch vụ chăm sóc sức khỏe Kết quả tổng quan hệ thống hữu ích cho các bác sĩ lâm sàng trong việc đưa các phát hiện nghiên cứu vào thực hành, hỗ trợ bệnh nhân tiếp cận các phương pháp điều trị và chăm sóc tốt hơn Ngoài ra, chúng cũng có giá trị đối với các hiệp hội y tế và các tổ chức khác trong việc phát triển các hướng dẫn thực hành lâm sàng.
2 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng của tổng quan hệ thống là các thử nghiệm lâm sàng hoặc các nghiên cứu quan sát đánh giá hiệu lực, tính an toàn, các nghiên cứu đánh giá chi phí - hiệu quả của rosuvastatin/ezetimibe so với những can thiệp điều trị khác trong điều trị tăng cholesterol máu được báo cáo bằng tiếng Anh.
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu là tổng quan hệ thống được thực hiện dựa trên hướng dẫn PRISMA về tổng quan hệ thống [51]
2.2.2 Thiết lập câu hỏi nghiên cứu:
Câu hỏi nghiên cứu được diễn giải theo khung PICOS như bảng dưới đây:
Bảng 2.1 Diễn giải câu hỏi nghiên cứu theo khung PICOS
Nội dung diễn giải Hiệu lực, tính an toàn Chi phí - hiệu quả
(P - Population) Bệnh nhân trưởng thành tăng cholesterol máu
(I - Intervention) Phối hợp rosuvastatin và ezetimibe
(C– Comparators) Tất cả các liệu pháp so sánh tìm được Đầu ra
Các chỉ số hiệu quả lâm sàng, tính an toàn, khả năng dung nạp của thuốc
Các chỉ số chi phí - hiệu quả: ICER, ICUR, CER, CUR
Nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (Randomized controlled trial
- RCTs), nghiên cứu quan sát
Nghiên cứu chi phí - hiệu quả, chi phí - thỏa dụng
2.2.3 Phương pháp tìm kiếm tài liệu
2.2.3.1 Nguồn dữ liệu tìm kiếm
Bốn nguồn cơ sở dữ liệu tìm kiếm chính là PubMed, Clinicaltrials, Cochrane và InaHTA Pubmed là hệ thống tìm kiếm dữ liệu của Thư viện quốc gia Mỹ, quản lý dữ liệu thuộc lĩnh vực y tế, dược học, kinh tế y tế, kinh tế dược, thông tin sinh học,… Cochrane Library chứa bộ cơ sở dữ liệu khổng lồ trong giới y khoa, được cung cấp bởi tổ chức Cochrane ClinicalTrial là cơ sở dữ liệu lớn nhất về các thử nghiệm lâm sàng trên toàn cầu, cung cấp thông tin chi tiết về các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến
InaHTA là tổ chức quốc tế gồm các cơ quan đánh giá công nghệ y tế từ nhiều quốc gia Tổ chức được thành lập nhằm mục đích chia sẻ thông tin và trao đổi kinh nghiệm trong lĩnh vực đánh giá các công nghệ y tế.
2.2.3.2 Chiến lược tìm kiếm Để tối đa ưu kết quả tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu trực tuyến Pubmed và Cochrane, câu lệnh tìm kiếm được xây dựng bằng cách kết hợp giữa trường quần thể nghiên cứu (thuật ngữ tìm kiếm liên quan đến tăng cholesterol máu) và trường can thiệp (thuật ngữ liên quan đến thuốc nghiên cứu rosuvastatin, ezetimibe) để tìm kiếm Đồng thời kết hợp với tìm kiếm thủ công bằng cách rà soát danh mục tài liệu tham khảo của các nghiên cứu thu được Ngày tìm kiếm cập nhật nhất là ngày 25 tháng 04 năm 2024 Cú pháp tìm kiếm và các từ khóa tìm kiếm được trình bày ở Phụ lục 1
Trên các website của các cơ quan đăng ký các thử nghiệm lâm sàng ClinicalTrials và cơ quan đánh giá công nghệ y tế quốc tế International HTA, sử dụng tên hoạt chất của thuốc (rosuvastatin và ezetimibe) để tìm kiếm tất cả các báo cáo, đánh giá có liên quan đến hiệu lực, tính an toàn và chi phí - hiệu quả của rosuvastatin/ezetimibe trên chỉ định điều trị tăng cholesterol máu
2.2.4.1 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nghiên cứu
Việc lựa chọn hoặc loại trừ các nghiên cứu được thực hiện dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ đã được xác định trước, cụ thể theo Bảng 2.2
Bảng 2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn, loại trừ các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống
Hiệu lực, tính an toàn Chi phí - hiệu quả
Tiêu chuẩn lựa chọn Đối tượng: Bệnh nhân trưởng thành tăng cholesterol máu
Biện pháp can thiệp: Dùng thuốc phối hợp rosuvastatin và ezetimibe
Tiêu chí đầu ra: Các kết quả về hiệu lực, tính an toàn của liệu pháp điều trị
Tiêu chí đầu ra: Tỷ số chi phí - hiệu quả gia tăng (incremental cost - effectiveness ratio - ICER), tỷ số chi phí - thỏa dụng gia tăng (incremental cost - utility ratio - ICUR)
Là các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs) và nghiên cứu quan sát đánh giá hiệu lực, tính an toàn và khả năng dung nạp của thuốc
Các nghiên cứu phân tích chi phí - hiệu quả (Cost - effectiveness analysis - CEA) và phân tích chi phí - thỏa dụng (Cost - utility analysis - CUA)
Các công bố không phải là nghiên cứu gốc: tổng quan, tổng quan hệ thống, phân tích gộp, ý kiến chuyên gia, hướng dẫn điều trị
Tóm lược nghiên cứu không có bản toàn văn
Nghiên cứu không được viết bằng ngôn ngữ Tiếng Anh
Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện theo 2 bước:
Bước 1: Hai thành viên trong nhóm sẽ rà soát một cách độc lập tiêu đề, tóm tắt của các bản ghi thu được dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ Kết quả quá rà soát chéo nếu có sự bất đồng sẽ được rà soát lại hoặc hỏi ý kiến người nghiên cứu cấp cao hơn cho đến khi thống nhất
Bước 2: Các bản ghi với tiêu đề, tóm tắt được lựa chọn sau khi đọc tiêu đề, tóm tắt, hai thành viên sẽ rà soát độc lập bản toàn văn dựa trên khả năng cho phép của nguồn thông tin mà nhóm có thể tham khảo Các nghiên thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn được đưa vào tổng quan hệ thống Kết quả rà soát chéo nếu có sự bất đồng sẽ được rà soát lại hoặc hỏi ý kiến người nghiên cứu cấp cao hơn cho đến khi thống nhất
Kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu được tóm tắt trong biểu đồ PRISMA
2.2.5 Trích xuất dữ liệu nghiên cứu
Dữ liệu từ các nghiên cứu được trích xuất theo Mẫu thu thập dữ liệu đã được thiết kế sẵn Các phần chính của Mẫu thu thập dữ liệu được tổng hợp trong Bảng 2.3
Bảng 2.3 Thông tin trích xuất dữ liệu tổng quan hệ thống hiệu lực, tính an toàn và chi phí - hiệu quả Hiệu lực, tính an toàn Chi phí - hiệu quả Đặc điểm nghiên cứu:
Tác giả (năm công bố)
Bối cảnh nghiên cứu Đặc điểm bệnh nhân Đặc điểm nghiên cứu:
Tác giả (năm công bố) Quốc gia/ khu vực Bối cảnh nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu (cỡ mẫu nghiên cứu, tiêu chí lựa chọn bệnh nhân)
Can thiệp (can thiệp chính, can thiệp so sánh)
Thời gian theo dõi bệnh nhân
Mô hình Khung thời gian phân tích Thời gian điều trị
Mức chiết khấu Năm quy đổi Can thiệp đánh giá, can thiệp so sánh Ngưỡng sẵn sàng chi trả
Dữ liệu về hiệu quả thuốc
Dữ liệu về chi phí thuốc
Chi phí/ chi phí gia tăng Hiệu quả/ hiệu quả gia tăng ICER
ICER/LY Kết quả phân tích độ nhạy, bối cảnh
Tài trợ, mâu thuẫn lợi ích
Tài trợ, mâu thuẫn lợi ích
2.2.6 Đánh giá chất lượng của các bài báo
Các bài báo sau khi lựa chọn và đọc bản đầy đủ sẽ được đánh giá chất lượng Các nghiên cứu RCT sẽ được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT [42], các nghiên cứu quan sát được đánh giá bằng bảng kiểm STROBE [64] Các nghiên cứu RCT được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT [42] Bảng kiểm CONSORT bao gồm 25 mục là những thông tin cần thiết nên được đưa vào báo cáo RCT Các nghiên cứu quan sát được đánh giá bằng bảng kiểm STROBE [64] Bảng kiểm STROBE bao gồm 22 mục, trong đó 18 mục áp dụng cho tất cả các loại nghiên cứu quan sát là nghiên cứu thuần tập, bệnh chứng và cắt ngang, 4 mục còn lại (mục số 6, 12, 14 và 15) có sự phân chia cụ thể theo từng loại nghiên cứu Với cả 2 bảng kiểm, mỗi mục được tính 1 điểm nếu nghiên cứu đầy đủ thông tin yêu cầu của mục đó, 0,5 điểm nếu báo cáo một phần và 0 điểm nếu không có thông tin
Chất lượng các nghiên cứu đánh giá kinh tế dược được chọn sẽ được đánh giá thông qua bảng kiểm CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards – Tiêu chuẩn Báo Cáo Đánh giá Kinh tế Y tế hợp nhất) [36]
Tương tự như quá trình lựa chọn và trích xuất nghiên cứu, đánh giá chất lượng nghiên cứu được thực hiện độc lập bởi hai thành viên, sự không đồng thuận hoặc khác biệt sẽ được thảo luận hoặc hỏi ý kiến người nghiên cứu cấp cao hơn để đưa ra quyết định cuối cùng.
Phương pháp xử lý số liệu
Thông tin từ các nghiên cứu được trích xuất và nhập vào bảng kết quả bằng phần mềm Microsoft Excel 365 Dữ liệu được trình bày dưới dạng số lượng, tỷ lệ phần trăm,
18 trung bình, độ lệch chuẩn (SD), khoảng tin cậy 95% (95% CI) Sử dụng phần mềm EndNote để lưu trữ, quản lý, loại bỏ các bản ghi trùng lặp và trích dẫn tài liệu.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Kết quả tìm kiếm nghiên cứu
Sau khi tìm kiếm ở 4 cơ sở dữ liệu Pubmed, Cochrane, Clinicaltrials và InaHTA, nhóm nghiên cứu thu được 664 bản ghi Quá trình loại bản ghi trùng lặp, phát hiện 111 bản ghi giống hệt nhau từ các nguồn cơ sở trên Như vậy còn 553 bản ghi tiếp tục sàng lọc bằng cách rà soát các tiêu đề và tóm tắt Có 465 bản ghi tiếp tục bị loại trừ dựa trên các tiêu chí lựa chọn và loại trừ đã xác định trước, 88 bản ghi đưa vào đọc toàn văn Quá trình sàng lọc thu được 7 bản ghi đưa vào tổng quan hệ thống, trong đó có 6 bài báo đánh giá hiệu lực, tính an toàn và 1 bài báo đánh giá kinh tế dược của rosuvastatin/ezetimibe với chỉ định điều trị tăng cholesterol máu
Kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu để đưa vào tổng quan hệ thống được trình bày theo sơ đồ PRISMA [51] (Hình 3.1)
Bản ghi sau loại bỏ trùng lặp (nU3)
Bản ghi được đưa vào sàng lọc toàn văn
Số lượng bài báo được lựa chọn vào nghiên cứu tổng quan (n=7)
Sau khi sàng lọc tiêu đề và tóm tắt, 465 bản ghi được lọai bỏ vì:
Không liên quan đến chủ đề nghiên cứu: 117
Không tìm thấy bản tóm tắt: 21 Không viết bằng tiếng Anh: 2 Sai loại bài báo: 124
Sai đối tượng nghiên cứu: 10 Sai thuốc nghiên cứu: 169 Sai bệnh: 22
82 bản ghi được loại bỏ vì:
Không tìm thấy bản toàn văn: 11 Trùng lặp nghiên cứu: 8
Không viết bằng tiếng Anh: 1 Sai loại bài báo: 5
Sai bệnh: 10 Sai mục tiêu nghiên cứu: 2 Sai thuốc nghiên cứu: 23 Chưa có kết quả nghiên cứu: 10 Các nghiên cứu đã được tổng quan: 12
T ầm s oát L ựa c h ọn ngh iên c ứu ph ù h ợp B ao g ồm
Số lượng bài báo đánh giá hiệu lực, tính an toàn (n=6)
Số lượng bài báo đánh giá chi phí – hiệu quả (n=1)
Tổng quan hệ thống về hiệu lực, tính an toàn của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu
3.2.1 Đánh giá chất lượng các nghiên cứu
3.2.1.1 Kết quả đánh giá các RCT theo bảng kiểm CONSORT
Nhìn chung, 4 nghiên cứu RCT đều đáp ứng bảng kiểm CONSORT với số điểm đạt từ 18/25 điểm trở lên, cho thấy chất lượng của các nghiên cứu tương đối cao Tiêu chí mà các nghiên cứu đáp ứng đầy đủ bao gồm tiêu đề và tóm tắt, tổng quan mục tiêu, đối tượng nghiên cứu, can thiệp, phương pháp thống kê và trình tự tiến hành nghiên cứu
Có 3/4 nghiên cứu đáp ứng tiêu chí về thời gian tuyển chọn và theo dõi đối tượng nhưng không có nghiên cứu nào nêu rõ vì sao kết thúc hoặc dừng lại Tiêu chí được đáp ứng ít nhất là cách tiến hành và làm mù, không được đề cập trong tất cả các nghiên cứu Chi tiết đánh giá chất lượng được trình bày ở Phụ lục 2.1
3.2.1.2 Kết quả đánh giá các nghiên cứu quan sát theo bảng kiểm STROBE
Số điểm đáp ứng các tiêu chí theo bảng kiểm STROBE của hai nghiên cứu quan sát lần lượt là 17/22 và 19/22 điểm Tiêu chí sai số và cỡ mẫu đều không được báo cáo đến trong 2 nghiên cứu Trong nghiên cứu của Lee J.C [44], tiêu đề và tóm tắt không đề cập đến phương pháp nghiên cứu Tiêu chí thiết kế nghiên cứu đều bị thiếu trong cả hai nghiên cứu và không nêu rõ là nghiên cứu thuần tập mà chỉ đề cập đến phương pháp tiến cứu Chi tiết đánh giá chất lượng được trình bày ở Phụ lục 2.2
3.2.2 Đặc điểm các nghiên cứu hiệu lực, tính an toàn trong tổng quan hệ thống
Tóm tắt kết quả tổng quan hệ thống về hiệu lực của liệu pháp điều trị tăng cholesterol máu được trình bày ở Bảng 3.1
Hình 3.1 Sơ đồ PRISMA tóm tắt kết quả tìm kiếm nghiên cứu
Bảng 3.1 Đặc điểm các nghiên cứu đánh giá hiệu lực, tính an toàn của thuốc rosuvastatin/ezetimibe
Thiết kế NC Thời gian tiến hành
Khoảng thời gian điều trị Đối tượng NC Can thiệp chính
Can thiệp so sánh Kết quả hiệu lực Tài trợ
RCT, mù đôi, đa trung tâm, pha III
2020 8 tuần BN tăng cholesterol máu R2.5/E10
Tiêu chí chính: thay đổi chỉ số LDL-C so với mức nền sau 8 tuần
Tiêu chí phụ: thay đổi chỉ số lipid và tỷ lệ BN đạt mục tiêu LDL-C sau 4 và 8 tuần theo dõi
RCT, pha III, đa trung tâm, giả đôi, mù đôi, song song, có đối chứng tích cực
BN tăng cholesterol máu nguyên phát
Tiêu chí chính thay đổi chỉ số LDL-C so với mức nền sau 6 tuần
Tiêu chí phụ: Mức thay đổi chỉ số lipid và tỷ lệ đạt được mục tiêu LDL-C sau 6 tuần theo dõi
Thiết kế NC Thời gian tiến hành
Khoảng thời gian điều trị Đối tượng NC Can thiệp chính
Can thiệp so sánh Kết quả hiệu lực Tài trợ
RCT, pha III mù đôi, giả đôi, có đối chứng tích cực
BN tăng cholesterol máu nguyên phát
Tiêu chí chính: thay đổi chỉ số LDL-C so với mức nền sau 8 tuần
Tiêu chí phụ: thay đổi
TC, HDL-C, TG và tỷ lệ đạt được mục tiêu LDL-C sau 8 tuần
NCTT, nhãn mở, đơn nhánh, đa trung tâm
2016-2018 12 tháng BN tăng cholesterol máu R5-20/E10 Statin
Tiêu chí chính: thay đổi LDL-C so với mức nền sau 12 tháng
Tiêu chí phụ: thay đổi
TC, HDL-C, TG sau 12 tháng
RCT, đa trung tâm, nhãn mở, nhóm song song
BN đái tháo đường typ 2 và tăng cholesterol máu
Tiêu chí chính: thay đổi apoB/apoA1 so với mức nền sau 8 tuần
Tiêu chí phụ: thay đổi
LDL-C so với mức nền sau 8 tuần, tỷ lệ đạt mục tiêu điều trị
Thiết kế NC Thời gian tiến hành
Khoảng thời gian điều trị Đối tượng NC Can thiệp chính
Can thiệp so sánh Kết quả hiệu lực Tài trợ
NCTT, không ngẫu nhiên 2017-2020 12 tuần
BN đái tháo đường typ 2 và tăng cholesterol máu
Những thay đổi về LDL-C so với mức nền sau 12 tuần
Rosuvastatin (R2.5,5,10,20,40) and ezetimibe (E10) effectively lower low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in patients (BN) Random controlled trials (RCTs) demonstrated significant reductions in LDL-C with Rosuvastatin, especially at higher dosages (R20, R40) Ezetimibe (E10) also achieved substantial LDL-C reductions Note that these observations are based on both RCTs and observational studies (NCTT).
NC: nghiên cứu;VHR (very high-risk): nguy cơ rất cao; HR (high-risk): nguy cao mắc bệnh tim mạch; *: Bulgaria, Cộng hòa Séc, Ý, Mexico,
Ba Lan, Nga, Slovakia và Ukraine
Trong 6 bài báo công bố có 4 thử nghiệm lâm sàng và 2 nghiên cứu quan sát, 4 thử nghiệm lâm sàng đều là RCT và 2 nghiên cứu quan sát là nghiên cứu thuần tập Trong đó có 6 nghiên cứu đánh giá tính hiệu lực và 5 nghiên cứu đánh giá tính an toàn của phối hợp rosuvastatin và ezetimibe Tất cả nghiên cứu đều được công bố từ năm 2020 trở lại đây Về quốc gia tiến hành nghiên cứu, có 1 nghiên cứu tiến hành ở nhiều quốc gia trên thế giới [22] và 5 nghiên cứu tiến hành ở các quốc gia châu Á (Trung Quốc, Hàn Quốc) [34],[44], [45],[46],[58] Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân tăng cholesterol máu, trong đó có 2 nghiên cứu chọn đối tượng là bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát và 2 nghiên cứu chọn bệnh nhân mắc đồng thời tăng cholesterol máu và đái tháo đường typ 2 Trong nghiên cứu đa quốc gia của tác giả Catapano, quần thể bệnh nhân được phân tầng theo nguy cơ tim mạch: VHR (very high risk - nguy cơ rất cao), HR (high risk - nguy cơ cao) mắc bệnh tim mạch [22]
Nghiên cứu của Lee S.A so sánh liệu pháp kết hợp rosuvastatin/ezetimibe với ezetimibe đơn trị Các nghiên cứu khác đã đánh giá liệu pháp can thiệp rosuvastatin/ezetimibe so với đơn trị rosuvastatin, sử dụng nhiều mức liều từ 2,5 mg đến 40 mg cho rosuvastatin và 10 mg cho ezetimibe Chế độ liều thấp nhất là rosuvastatin 2,5 mg/ezetimibe 10 mg còn chế độ liều cao nhất là rosuvastatin 40 mg/ezetimibe 10 mg Ngoài ra, nghiên cứu của Hong đã so sánh liệu pháp rosuvastatin 5-20 mg/ezetimibe 10 mg với nhóm thuốc statin.
Liệu pháp rosuvastatin/ezetimibe được sử dụng dưới dạng liều cố định trong 5 nghiên cứu và dạng thuốc riêng biệt trong 1 nghiên cứu Điểm chung của tất cả các nghiên cứu này là thuốc được uống một lần mỗi ngày (qd).
Khoảng thời gian theo dõi:
Cả 6 nghiên cứu có khoảng thời gian theo dõi ít nhất 6 tuần, trong đó nghiên cứu của Hong có thời gian theo dõi dài nhất là 12 tháng [34] Trong khoảng thời gian này, bệnh nhân vừa phối hợp dùng thuốc và thay đổi lối sống trị liệu
Về chỉ tiêu đầu ra, các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên chỉ số lipid trong máu (chỉ số chính là LDL-C), tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị LDL-C và chỉ số apoB/apoA1
Về chỉ số đánh giá an toàn bao gồm tỷ lệ bệnh nhân gặp các biến cố bất lợi (biến cố bất lợi nghiêm trọng, phản ứng có hại của thuốc, tỷ lệ ngừng điều trị) và các kết quả xét nghiệm lâm sàng
Về tài trợ, có 5 nghiên cứu được tài trợ bởi các công ty dược, riêng nghiên cứu của Lee JC và cộng sự [44] không báo cáo nguồn tài trợ.
3.2.3 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu
Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu trong tổng quan hiệu lực, tính an toàn bao gồm số lượng bệnh nhân, tuổi trung bình, giới tính, chỉ số BMI, tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường, tỷ lệ bệnh nhân tăng huyết áp, mức LDL-C, và tiêu chuẩn lựa chọn được trình bày trong Bảng 3.2.
Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu đánh giá hiệu lực, tính an toàn của thuốc rosuvastatin/ezetimibe
Tên tác giả, năm công bố
Cỡ mẫu (BN) Tuổi (Năm) ả
Thời gian tăng cholesterol mỏu (năm) ả Đặc điểm bệnh nhân (tiêu chí lựa chọn)
BN tăng cholesterol máu LDL-C lúc đói ≤ 250 mg/dL
BN tăng cholesterol máu không được kiểm soát
LDL-C ≥ 70 đến 160 mg/dL (1,8 - 4,1 mmol/L)
R10/E10 104 56,7 (11,1) 33,70 28,7 (4,9) 22,10 81,70 3,197 (0,786) 3,8 (4,42) BN tăng cholesterol máu không được kiểm soát LDL-C ≥ 100 đến 190 mg/dL (2,6- 4,9 mmol/L)
R10/E10 153 54,6 (11,9) 41,80 25,169 (3,235) 11,10 37,90 - 3,4 (4,25) BN tăng cholesterol máu nguyên phát LDL-C ≥ 100 đến 190 mg/dL (2,6-4,9 mmol/L) mg/dl]) với liều ổn định R10 hoặc liều tương đương của các statin khác
Tên tác giả, năm công bố
Cỡ mẫu (BN) Tuổi (Năm) ả
Thời gian tăng cholesterol mỏu (năm) ả Đặc điểm bệnh nhân (tiêu chí lựa chọn)
R5/E10 280 60,85 (10,85) 18,90 24,98 (3,05) - - 117,01 (49,76) - BN tăng cholesterol máu, theo định nghĩa (1) LDL-C > 100 mg/dL ở những người sử dụng statin trước đó, (2) LDL-C > 130 mg/dL với > 2 yếu tố nguy cơ
(3) LDL-C > 160 mg/dL có 1 hoặc không có yếu tố nguy cơ
BN mắc T2DM ( [HbA1c] < 8,5%) và tăng cholesterol máu
(25,58) b - BN mắc T2DM, LDL-C ≥ 100 mg/dL, không lạm dụng rượu hoặc ma túy, không dị ứng với statin hoặc ezetimibe
(28,72) b - Chỳ thớch: a: thỏng; b:mg/dL; ả: dữ liệu được trỡnh bày dưới dạng trung bỡnh ± (SD); ĐTĐ: đỏi thỏo đường; THA: tăng huyết ỏp; T2DM: đỏi thỏo đường typ 2; BMI (Body mass Index): chỉ số khối cơ thể; R2.5,5,10,20,40: Rosuvastatin 2.5mg, 5mg,10mg, 20mg, 40mg; E10 : Ezetimibe 10mg; VHR (very high- risk): nguy cơ rất cao; HR (high-risk): nguy cơ cao; LDL-C (low density lipoprotein cholesterol) lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp; TG : Triglyceride; -: không báo cáo kết quả.
Về quần thể bệnh nhân, bài báo của Hong là nghiên cứu có cỡ mẫu nghiên cứu lớn nhất với 700 người tham gia [34] Trong nghiên cứu của Catapano, quần thể bệnh nhân được phân thành 2 tầng nguy cơ cao (HR) và nguy cơ rất cao (VHR) mắc các bệnh tim mạch không được kiểm soát bằng rosuvastatin và kết quả được báo cáo độc lập với hai phân tầng này Nguy cơ mắc bệnh tim mạch được đánh giá 10 năm theo thang điểm SCORE Trước khi bước vào giai đoạn mù đôi để đánh giá hiệu quả, bệnh nhân được sử dụng rosuvastatin nhãn mở trong 6 tuần trước khi chuyển sang liều cố định rosuvastatin/ezetimibe [22]
Trong nghiên cứu của Su, hiệu quả được đánh giá ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng rosuvastatin/ezetimibe, vốn là những bệnh nhân không đáp ứng điều trị với rosuvastatin trước đó Để giải quyết vấn đề này, nghiên cứu đã được thiết kế với giai đoạn sử dụng rosuvastatin nhãn mở ban đầu, sau đó ngẫu nhiên hóa những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị
Bệnh nhân tham gia nghiên cứu tuổi trung bình/trung vị đều trên 50 tuổi, nhìn chung cân bằng giữa các nhóm Tuy giới tính cũng phân bố đồng đều giữa các nhóm, nhưng có sự chênh lệch đáng kể về tỷ lệ (>10%) trong nghiên cứu của Hong [34] Trong 6 nghiên cứu, phần lớn bệnh nhân đều có chỉ số khối cơ thể (BMI) trên 25 kg/m2 Trong 2 nghiên cứu của Lee JC và Lee J, tất cả bệnh nhân lựa chọn đều mắc đái tháo đường, trong khi 3 nghiên cứu khác có tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường không khác biệt giữa các nhóm Có 4 nghiên cứu đánh giá bệnh nhân tăng huyết áp, trong đó nghiên cứu của Catapano có tỷ lệ cao nhất, với hơn 80% [34] Ngoài ra 4 nghiên cứu báo cáo chỉ số LDL-C trung bình/trung vị ban đầu và 3 nghiên cứu báo cáo thời gian mắc cholesterol máu cao
BÀN LUẬN
Tổng quan hệ thống về hiệu lực, tính an toàn của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu
❖ Đặc điểm của các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống
Các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống chủ yếu là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng Tuy nhiên, một số nghiên cứu quan sát cũng được đưa vào trong tổng quan hệ thống, như hai nghiên cứu của Hong JH và cộng sự [34], Lee J.C và cộng sự [44] để đánh giá một cách toàn diện nhất về hiệu lực, tính an toàn của rosuvastatin/ezetimibe trên lâm sàng Số lượng nghiên cứu không nhiều, trong 6 nghiên cứu được lựa chọn, có 1 thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trên nhiều quốc gia, không những vậy 5/6 nghiên cứu trong tổng quan hệ thống về hiệu lực, tính an toàn được thực hiện tại 2 quốc gia ở châu Á là Trung Quốc và Hàn Quốc, điều này giúp tăng tính tin cậy cho việc tham khảo và áp dụng trong bối cảnh của Việt Nam
❖ Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu
Khi xem xét đặc điểm về độ tuổi, tất cả các nghiên cứu được đưa vào trong tổng quan hệ thống về hiệu lực, tính an toàn đều được thực hiện trên đối tượng bệnh nhân là người trưởng thành (≥18 tuổi) và tỷ lệ giữa nam và nữ tương đương nhau, vì vậy trong nghiên cứu của Su và cộng sự [58] đã thực hiện phân tích các nhóm về độ tuổi, giới tính, chỉ số BMI và bệnh đái tháo đường để xem xét liệu có ảnh hưởng lên hiệu quả của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu hay không
Trong hai nghiên cứu của Lee JC và cộng sự, Catapano và cộng sự, tỷ lệ bệnh nhân mắc kèm đái tháo đường chiếm khoảng 30% Còn hai nghiên cứu của Hong JH và cộng sự, Lee J và cộng sự đã lựa chọn bệnh nhân đái tháo đường nên toàn bộ bệnh nhân được đưa vào phân tích đều mắc cả đái tháo đường và tăng cholesterol máu Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân tham gia có sự khác biệt giữa các nghiên cứu Đối với việc xác định mức độ nặng của bệnh nhân tăng cholesterol máu, các chỉ số lipid đã được sử dụng làm tiêu chí đánh giá
❖ Hiệu lực các thuốc nghiên cứu trong tổng quan hệ thống
Hiệu lực chính của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu được tổng hợp trong tổng quan hệ thống thông qua các tiêu chí về giảm LDL-C và tỷ lệ
43 bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C điều trị Đây là những tiêu chí lâm sàng liên quan đến điều trị rối loạn lipid máu ở các hướng dẫn điều trị [12]
Nghiên cứu chỉ ra liệu pháp phối hợp rosuvastatin/ezetimibe có hiệu quả tương đương với rosuvastatin đơn liều, khi so sánh chênh lệch phần trăm giảm LDL-C sau 6 tuần Tuy nhiên, khi loại bỏ một giá trị ngoại lệ, liệu pháp phối hợp cho thấy khả năng giảm LDL-C có ý nghĩa thống kê, góp phần cải thiện mục tiêu điều trị LDL-C ở bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch, qua đó giúp giảm gánh nặng bệnh tim mạch trên toàn cầu.
Ngoài ra, nghiên cứu của Lee SA là nghiên cứu duy nhất báo cáo kết quả so sánh rosuvastatin/ezetimibe với ezetimibe cùng liều Kết quả từ nghiên cứu này nhóm phối hợp rosuvastatin/ezetimibe có hiệu quả điều trị vượt trội trong việc thay đổi các chỉ số lipid và tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C so với nhóm sử dụng ezetimibe
Hai nghiên cứu Lee JC và Lee J phân tích ảnh hưởng của tình trạng tăng cholesterol máu mắc kèm đái tháo đường cũng cho thấy rosuvastatin/ezetimibe cải thiện mức giảm LDL-C lớn hơn đáng kể so với đơn trị liệu rosuvastatin Bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường có sinh lý bệnh đặc biệt liên quan đến sự hấp thu cholesterol ở ruột Ở những bệnh nhân này, gen NPC1L1 biểu hiện cao hơn, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình hấp thu cholesterol ở ruột non [24] Ezetimibe ức chế chọn lọc sự hấp thu cholesterol từ ruột bằng cách liên kết với thụ thể NPC1L1 Do đó, liệu pháp phối hợp rosuvastatin/ ezetimibe có thể hiệu quả hơn ở bệnh nhân đái tháo đường
Tiêu chí giảm LDL-C và tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C, phần lớn các kết quả so sánh về hiệu lực giữa các chế độ liều phối hợp rosuvastatin/ezetimibe và các chế độ liều rosuvastatin, ezetimibe hoặc statin đơn trị đều cho thấy liều phối hợp đem lại hiệu quả cải thiện đáng kể các tiêu chí đánh giá, với khác biệt có ý nghĩa thống kê Rosuvastatin/ezetimibe có hiệu quả ở nhiều mức liều khác nhau Đặc biệt khi so sánh rosuvastatin/ezetimibe với đơn trị liệu rosuvastatin liều gấp đôi, sự phối hợp mang lại hiệu quả vượt trội hơn trong việc giảm LDL-C và tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C Nhờ vào khả năng giảm LDL-C hiệu quả hơn, liệu pháp phối hợp rosuvastatin/ezetimibe có thể giúp nhiều bệnh nhân đạt được mục tiêu điều trị, từ đó giảm nguy cơ biến chứng tim mạch liên quan đến tăng cholesterol máu
Tỷ lệ apoB/A1, đại diện cho tổng số hạt xơ vữa động mạch, được coi là yếu tố dự báo mạnh hơn về xơ vữa động mạch và bệnh tim mạch Trong hai nghiên cứu của Lee J và Lee SA, tỷ lệ apoB/A1 giảm đáng kể khi sử dụng phối hợp rosuvastatin
44 /ezetimibe; sự giảm này là do giảm apoB và tăng mức apoA1 Sự ức chế kép sinh tổng hợp cholesterol ở gan và hấp thu cholesterol ở ruột bằng cách sử dụng phối hợp ezetimibe với statin dẫn đến giảm apoB Ngoài ra, sự khác biệt quan sát được về giá trị apoA1 giữa hai nhóm có thể là do tác dụng có lợi của rosuvastatin đối với apoA1, so với các statin khác [45]
Hiệu quả vượt trội của liệu pháp phối hợp đã được minh chứng qua các nghiên cứu được đưa vào tổng quan, cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu LDL-C cao hơn có ý nghĩa thống kê so với các nhóm đơn trị liệu Điều này đặc biệt quan trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch, việc đạt được và duy trì mức LDL-C thấp có thể làm giảm đáng kể nguy cơ biến cố tim mạch Theo khuyến nghị của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu, liệu pháp phối hợp statin/ezetimibe được coi là phương pháp điều trị lựa chọn hàng đầu cho những bệnh nhân mắc rối loạn lipid máu có nguy cơ mắc bệnh tim mạch rất cao[47] Sự phối hợp rosuvastatin và ezetimibe trong một công thức giúp tận dụng các cơ chế hoạt động khác nhau của hai thuốc và đưa ra một phác đồ điều trị đơn giản hơn Việc đơn giản hóa phác đồ điều trị bằng cách giảm số lượng thuốc hoặc số lần dùng thuốc góp phần cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân Bên cạnh đó, liệu pháp phối hợp còn có thể cải thiện khả năng dung nạp thuốc
❖ Tính an toàn các thuốc nghiên cứu trong tổng quan hệ thống
Về tính an toàn của thuốc, bệnh nhân sử dụng rosuvastatin/ezetimibe sẽ thường gặp các biến cố bất lợi gồm tác dụng phụ ở đường tiêu hóa, đau cơ và men gan cao Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân gặp các biến cố bất lợi khi sử dụng rosuvastatin/ezetimibe không chênh lệch nhiều so với đơn trị liệu rosuvastatin, ezetimibe hoặc nhóm thuốc statin Theo báo cáo, các AE liên quan đến đường tiêu hóa, AE liên quan đến cơ xương, tăng men gan (ALT ≥ 3×ULN) xảy ra không thường xuyên ở những bệnh nhân sử dụng rosuvastatin/ezetimibe và đơn trị liệu rosuvastatin Từ kết quả báo cáo cho thấy việc bổ sung ezetimibe vào liệu pháp statin cũng không làm tăng nguy cơ về các tác dụng phụ liên quan
Rosuvastatin/ezetimibe có hiệu lực và tính an toàn tương đương hoặc tốt hơn so với các biện pháp điều trị bệnh nhân tăng cholesterol máu Kết quả nghiên cứu cho thấy sự kết hợp giữa rosuvastatin/ezetimibe là phương pháp hiệu quả và an toàn trong việc quản lý bệnh tăng cholesterol máu.
Tóm lại, sự phối hợp giữa rosuvastatin/ezetimibe mang lại hiệu quả giảm LDL-
C, từ đó giảm các biến cố tim mạch và là sự lựa chọn an toàn, dễ dung nạp hơn so với rosuvastatin, ezetimibe, statin đơn trị Việc giảm mức LDL-C là mục tiêu quan trọng trong quản lý rối loạn lipid máu, vì LDL-C cao liên quan trực tiếp đến nguy cơ phát triển bệnh tim mạch, bao gồm nhồi máu cơ tim và đột quỵ Bằng cách kết hợp hai cơ chế hoạt
45 động khác nhau – rosuvastatin giúp giảm tổng hợp cholesterol trong gan, trong khi ezetimibe ức hấp thu cholesterol từ ruột – liệu pháp phối hợp rosuvastatin /ezetimibe có khả năng giảm LDL-C mạnh mẽ hơn so với khi sử dụng từng loại thuốc đơn lẻ.
Tổng quan hệ thống về chi phí - hiệu quả của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu
❖ Về quan điểm nghiên cứu
Nghiên cứu sử dụng quan điểm hệ thống y tế do đó chỉ ước tính chi phí trực tiếp trong điều trị, với hai loại chi phí thuốc và viện phí được đưa vào nghiên cứu Điều này có sự tương đồng với các khuyến cáo của Việt Nam hiện nay khi khuyến cáo sử dụng quan điểm của người chi trả bởi:
- Xây dựng tính toán gói chi phí dễ dàng và minh bạch hơn
- Đối với những gói quyền lợi như Bảo hiểm y tế, quan điểm từ phía người nắm giữ quỹ là quan trọng
Như vậy, nghiên cứu của Yang và cộng sự sử dụng quan điểm người chi trả sẽ phù hợp hơn với điều kiện thực tế tại Việt Nam
❖ Sự ảnh hưởng của khung thời gian đánh giá đến kết quả ICER
Thử nghiệm lâm sàng thực hiện theo dõi quần thể trong 3 tháng khiến nghiên cứu phân tích chi phí - hiệu quả phải sử dụng phép ngoại suy cho khung thời gian đánh giá lên tới 240 tháng Điều này có thể ảnh hưởng nhỏ tới kết quả nghiên cứu Việc đánh giá khả năng đạt chi phí - hiệu quả của rosuvastatin/ezetimibe sẽ cần được cập nhật khi dữ liệu mới về hiệu quả lâu dài xuất hiện từ quá trình theo dõi liên tục của bệnh nhân đăng ký thử nghiệm
Ngưỡng chi trả được tham khảo trong bài là 59.660 CNY Hiện nay, Việt Nam chưa có ngưỡng sẵn sàng chi trả cụ thể nên đang sử dụng khuyến cáo từ WHO là 1-3 GDP Vì vậy, để đảm bảo tính đầy đủ và hiệu quả, Việt Nam cần sớm triển khai và hoàn thiện nghiên cứu xác định ngưỡng sẵn sàng chi trả
Nghiên cứu sử dụng mô hình MARKOV, 5 trạng thái đưa vào mô hình: không có bệnh sau đợt tim mạch đầu, tái phát bệnh mạch vành, tái phát đột quỵ, tử vong liên quan đến bệnh tim mạch và tử vong không liên quan đến bệnh tim mạch Các trạng thái đưa vào mô hình là các trạng thái phổ biến, thường gặp trong các đánh giá kinh tế dược của các thuốc điều trị rối loạn lipid máu
❖ Về kết quả chi phí - hiệu quả
Kết quả ở nghiên cứu của Yang cho thấy ICER thu được là 47.102,99 CNY/QALY Với ngưỡng chi trả 59.660 CNY/QALY ở Trung Quốc, việc sử dụng rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu đạt chi phí - hiệu quả và có
46 thể mang lại lợi ích cho những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao ở Trung Quốc Điều này góp phần cung cấp bằng chứng kinh tế cho việc lựa chọn rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị cho bệnh nhân tăng cholesterol máu Nghiên cứu phân tích độ nhạy xác suất và độ nhạy một chiều chỉ ra yếu tố sự bất định của tham số xác suất tử vong do yếu tố tim mạch có thể làm giá trị ICER vượt ngưỡng sẵn sàng chi trả, tỷ lệ tử vong do tim mạch ở những nước châu Á là cao hơn phương Tây, do đó làm tăng giá trị ICER Để đánh giá đúng tiềm năng của rosuvastatin/ezetimibe nhằm mang lại lợi ích tốt nhất cho người bệnh cũng như hệ thống y tế, cần có thêm các nghiên cứu trong tương lai đánh giá chi phí - hiệu quả của rosuvastatin/ezetimibe sử dụng dữ liệu thực tế tại Việt Nam, nhằm làm rõ hơn vai trò của phối hợp hai thuốc này trong điều trị tăng cholesterol máu tại Việt Nam.
Ưu điểm và hạn chế của đề tài
❖ Ưu điểm của đề tài
➢ Thứ nhất, nhóm nghiên cứu đã thực hiện tổng quan hệ thống dựa bốn nguồn cơ sở dữ liệu là Pubmed, InaHTA, ClinicalTrial và Cochrane để tổng hợp các bằng chứng hiện có về hiệu lực, tính an toàn và chi phí - hiệu quả của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu
Thứ hai, đề tài sử dụng phương pháp tổng quan hệ thống, trong đó chiến lược tìm kiếm rõ ràng đảm bảo không bỏ sót các nghiên cứu có liên quan Tiêu chí lựa chọn và loại trừ nghiên cứu được xác định phù hợp và minh bạch, giúp hạn chế sai lệch Từ đó, đề tài đưa ra được các bằng chứng đáng tin cậy để củng cố kết luận và hỗ trợ quyết định xem xét đưa rosuvastatin/ezetimibe vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế tại Việt Nam.
➢ Thứ ba, về can thiệp điều trị, đề tài lựa chọn tất cả những can thiệp rosuvastatin /ezetimibe so với tất cả các phương pháp điều trị khác Điều này giúp đề tài đa dạng các bài báo và kết quả tìm được phản ánh đầy đủ về hiệu lực, tính an toàn cũng như tính chi phí - hiệu quả của liệu pháp nghiên cứu
➢ Thứ tư, đề tài thực hiện đánh giá chất lượng các nghiên cứu được đưa vào tổng quan hệ thống Mặc dù số lượng nghiên cứu được đưa vào tổng quan hệ thống không nhiều nhưng các nghiên cứu đều có chất lượng tốt, giúp tổng quan hệ thống đảm bảo tính chính xác và tính tổng quát
➢ Thứ năm, đề tài có tiêu chí lựa chọn tất cả những thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu quan sát, giúp tổng quan hệ thống được đa dạng hơn
❖ Hạn chế của đề tài
➢ Thứ nhất, ngoài các cơ sở dữ liệu tìm kiếm đã được sử dụng, vẫn còn những nguồn dữ liệu khác như Embase, Web of Science, vì vậy có thể bỏ sót những nghiên cứu từ các cơ sở dữ liệu khác, điều này có thể làm hạn chế số lượng bài báo đưa vào tổng quan hệ thống Tuy nhiên, để giảm thiểu sai sót này, nghiên cứu đã tiến hành tìm kiếm thủ công dựa trên danh mục tài liệu tham khảo của các nghiên cứu được đưa vào trong tổng quan
➢ Thứ hai, đề tài giới hạn tìm kiếm các nghiên cứu với ngôn ngữ tiếng Anh, do đó có thể các nghiên cứu viết bằng các ngôn ngữ khác đã bị loại khỏi tổng quan hệ thống
➢ Thứ ba, các nghiên cứu đánh giá chi phí - hiệu quả của rosuvastatin /ezetimibe còn hạn chế, chỉ có 1 nghiên cứu, tính khái quát mà đề tài thu được chưa cao
➢ Thứ tư, kĩ năng, kinh nghiệm và kiến thức của bản thân người làm nghiên cứu còn thiếu sót, dẫn đến việc tiến hành nghiên cứu nói chung, cũng như các bước thu thập, trích xuất, phân tích và bàn luận về dữ liệu về tổng quan nói riêng còn hạn chế, cần bổ sung học hỏi nhiều hơn nữa trong tương lai
Nhìn chung, đề tài bước đầu cung cấp thông tin về hiệu lực, an toàn và chi phí - hiệu quả của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu Bằng chứng từ tổng quan hệ thống sẽ hỗ trợ các nhà nghiên cứu và nhà hoạch định chính sách đưa ra quyết định trong điều trị lâm sàng và xây dựng chính sách chi trả của quỹ Bảo hiểm Y tế liên quan đến việc sử dụng rosuvastatin/ezetimibe để điều trị tăng cholesterol máu.