lê thị duyên tổng quan hệ thống về hiệu lực an toàn và chi phí hiệu quả của phác đồ kết hợp thuốc rosuvastatin và ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ DUYÊN TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ KẾT HỢP THUỐC ROSUVASTATIN VÀ EZETIMIBE TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ DUYÊN

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA

PHÁC ĐỒ KẾT HỢP THUỐC ROSUVASTATIN VÀ EZETIMIBE

TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CHOLESTEROL MÁU

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THỊ DUYÊN Mã sinh viên: 1901148

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, AN TOÀN VÀ CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA

PHÁC ĐỒ KẾT HỢP THUỐC ROSUVASTATIN VÀ EZETIMIBE

TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CHOLESTEROL MÁU KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 TS Nguyễn Thị Thu Cúc 2 TS Trần Thị Lan Anh

Nơi thực hiện:

Khoa Quản lý và Kinh tế dược

HÀ NỘI – 2024

LỜI CẢM ƠN

Trước khi trình bày về nội dung nghiên cứu trong khóa luận tốt nghiệp, em muốn bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến những người đã hỗ trợ và động viên em suốt thời gian qua, giúp em hoàn thành đề tài của mình một cách tốt nhất

Đặc biệt, em xin bày tỏ lòng biết ơn, lòng kính trọng sâu sắc nhất đến hai giảng viên hướng dẫn là TS Nguyễn Thị Thu Cúc và TS Trần Thị Lan Anh - Giảng viên Khoa Quản lý và Kinh tế Dược - Trường Đại học Dược Hà Nội Các cô không chỉ tạo điều kiện thuận lợi nhất cho em trong quá trình nghiên cứu mà còn tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, truyền cho em tinh thần làm việc sáng tạo, miệt mài trong quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Em cũng muốn cảm ơn các thầy cô của Khoa Quản lý và Kinh tế Dược cũng như các bạn bè cùng thực hiện khóa luận tốt nghiệp tại Khoa đã đồng hành và hỗ trợ em thực

hiện đề tài Đồng thời, em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè, đã luôn bên cạnh động

viên, ủng hộ em trong suốt 5 năm học vừa qua Cuối cùng, em xin kính chúc các thầy cô giáo sức khỏe dồi dào để gặt hái nhiều thành công hơn trong sự nghiệp và cuộc sống

Trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày 03 tháng 06 năm 2024

Sinh viên

Lê Thị Duyên

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

1.1.4 Điều trị tăng cholesterol máu 5

1.2 Các nhóm thuốc điều trị tăng cholesterol máu 8

1.2.1 Rosuvastatin 8

1.2.2 Ezetimibe 10

1.2.3 Thuốc phối hợp rosuvastatin và ezetimibe 11

1.3 Đánh giá công nghệ y tế 12

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13

2.1 Đối tượng nghiên cứu 14

2.2 Phương pháp nghiên cứu 14

2.2.2 Thiết lập câu hỏi nghiên cứu: 14

2.2.3 Phương pháp tìm kiếm tài liệu 14

2.2.4 Lựa chọn nghiên cứu 15

2.2.5 Trích xuất dữ liệu nghiên cứu 16

2.2.6 Đánh giá chất lượng của các bài báo 17

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 17

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 19

3.1 Kết quả tìm kiếm nghiên cứu 19

3.2 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, tính an toàn của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu 20

3.2.1 Đánh giá chất lượng các nghiên cứu 20

3.2.2 Đặc điểm các nghiên cứu hiệu lực, tính an toàn trong tổng quan hệ thống 20 3.2.3 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu 25

3.2.4 Hiệu lực của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu 29

3.2.5 Tính an toàn của rosuvastatin/ezetimibe điều trị tăng cholesterol máu 33

3.3 Tổng quan hệ thống về chi phí - hiệu quả của rosuvastatin/ezetimibe trong điều

trị tăng cholesterol máu 37

3.3.1 Đánh giá chất lượng nghiên cứu 37

3.3.2 Đặc điểm của nghiên cứu 37

3.3.3 Kết quả nghiên cứu 39

4.3 Ưu điểm và hạn chế của đề tài 46

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 47 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

95% CI Khoảng tin cậy 95%

95% Confidence Interval AE Biến cố bất lợi

Adverse Events AESI Biến cố bất lợi nghiêm trọng

Adverse Events of Special Interest ALT Alanine Aminotransferase

CT Cholesterol toàn phần

DALY Số năm sống được điều chỉnh theo mức độ bệnh tật

Disability-adjusted life years ESC/EAS

Hội tim mạch Châu Âu/Hội xơ vữa động mạch Châu Âu European Society of Cardiology and European Atherosclerosis Society

FDA Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

Food and Drug Administration HDL-C Cholesterol trong lipoprotein tỉ trọng cao

High Density Lipoprotein Cholesterol HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A

High-risk HTMHVN Hội tim mạch học Việt Nam ICER Tỷ số gia tăng chi phí – hiệu quả

Incremental cost-effectiveness ratio LDL-C Lipoprotein trong cholesterol tỷ trọng thấp

Low density lipoprotein cholesterol

LY Số năm sống thêm

Life years gained NCTT Nghiên cứu thuần tập PCSK9 Proprotein convertase subtilisin-kexin typ 9 QALY Số năm sống điều chỉnh theo chất lượng cuộc sống

Quality-adjusted life-year RCT Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng RLLP Rối loạn lipid máu

SAE Biến cố bất lợi nghiêm trọng

Serious Adverse Event

Standard Deviation T2DM Đái tháo đường typ 2

Type 2 diabetes mellitus TEAE Biến cố bất lợi liên quan đến điều trị

Treatment emergent adverse events

ULN Cận trên của khoảng bình thường

Upper limit of normal VHR Nguy cơ rất cao

Very high-risk VLDL-C Cholesterol trong lipoprotein tỷ trọng rất thấp

Very low density Lipoprotein-Cholesterol WHO Tổ chức Y tế thế giới

World Health Organization

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Khuyến cáo về mục tiêu điều trị đối với LDL-C 6

Bảng 1.2 Liệu pháp statin cường độ cao, vừa và thấp 7

Bảng 1.3 Khuyến cáo điều trị tăng LDL-C bằng thuốc [12] 7

Bảng 1.4 Thông tin cơ bản về rosuvastatin 9

Bảng 1.5 Thông tin cơ bản về ezetimibe 10

Bảng 1.6 Thông tin về thuốc phối hợp rosuvastatin và ezetimibe 12

Bảng 2.1 Diễn giải câu hỏi nghiên cứu theo khung PICOS 14

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn, loại trừ các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống 15

Bảng 2.3 Thông tin trích xuất dữ liệu tổng quan hệ thống hiệu lực, tính an toàn và chi phí - hiệu quả 16

Bảng 3.1 Đặc điểm các nghiên cứu đánh giá hiệu lực, tính an toàn của thuốc rosuvastatin/ezetimibe 21

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu đánh giá hiệu lực, tính an toàn của thuốc rosuvastatin/ezetimibe 26

Bảng 3.3 Thay đổi các chỉ số lipid trong đánh giá hiệu lực của rosuvastatin/ezetimibe điều trị tăng cholesterol máu 29

Bảng 3.4 Tỷ lệ bệnh đạt mục tiêu điều trị 32

Bảng 3.5 An toàn của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu 35

Bảng 3.6 Đặc điểm các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống chi phí - hiệu quả của liệu pháp điều trị tăng cholesterol máu 37

Bảng 3.7 Kết quả phân tích chi phí - hiệu quả 39

DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ Hình 3.1 Sơ đồ PRISMA tóm tắt kết quả tìm kiếm nghiên cứu 20

Hình 3.2: Mô hình Markov 38

Hình 3.3 Mặt phẳng chi phí - hiệu quả 40

Hình 3.4 Đường cong chi phí - hiệu quả 40

Hình 3.5 Biểu đồ Tornado 41

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2019, bệnh tim mạch là nguyên nhân gây ra tử vong hàng đầu trên thế giới, trong đó các bệnh tim mạch do xơ vữa chiếm đa số [65] Việc điều trị tăng cholesterol máu là cần thiết để giảm nguy cơ xơ vữa mạch vành Trong những năm gần đây, tình trạng tăng cholesterol máu đang ở mức báo động và có xu hướng tiếp tục gia tăng Năm 2019, cholesterol trong máu cao gây ra 4,4 triệu ca tử vong trên toàn thế giới và đã tăng 46,7% so với năm 1990 [67]

Việt Nam đang chứng kiến sự gia tăng tỷ lệ bệnh nhân mắc cholesterol máu cao do phát triển kinh tế, dân số già, đô thị hóa, những thay đổi trong thói quen ăn uống và lối sống [33] Gánh nặng của tăng cholesterol máu được phản ánh qua các biến cố tim mạch cấp tính và chi phí chăm sóc sức khỏe Cholesterol máu cao làm tăng chi phí điều trị, kéo dài thời gian bệnh tật cho bệnh nhân và chi phí tăng cao hơn khi bệnh nhân mắc các biến cố tim mạch

Mục tiêu điều trị chung của tăng cholesterol máu là phối hợp điều trị bằng thuốc và thay đổi lối sống để giảm mức LDL-C [4] Nhóm thuốc đầu tay được sử dụng điều trị tăng cholesterol máu là thuốc ức chế men HMG-CoA reductase (statin), thuốc giúp làm giảm LDL-C từ 22% xuống 50% [37] Tại Việt Nam, có nhiều loại thuốc statin khác nhau được sử dụng, bao gồm atorvastatin, rosuvastatin, simvastatin, lovastatin, Nhóm thuốc statin đã được chứng minh là làm giảm các biến cố tim mạch trong cả thử nghiệm phòng ngừa tiên phát và thứ phát [60], trong đó có rosuvastatin

Mặc dù có khả năng dung nạp tương đương với các statin khác, rosuvastain lại chứng minh hiệu quả giảm LDL-C vượt trội hơn đáng kể so với atorvastatin và simvastatin, từ đó tạo thành sự lựa chọn hàng đầu để điều trị chứng tăng cholesterol máu [20], [55] Tuy nhiên, hiệu quả kiểm soát LDL-C của rosuvastatin bị giới hạn khi tăng liều (hiệu quả giảm LDL-C của thuốc chỉ đạt 46% ở liều khởi đầu 10mg và đạt 52% khi tăng liều gấp đôi) [39] Như vậy khi tăng liều rosuvastatin gấp đôi thì lợi ích trong việc giảm LDL-C chỉ tăng thêm 6% và nếu muốn hạ LDL-C thêm khoảng 18% thì liều rosuvastatin cần tăng gấp 3 lần (từ 10mg lên 40mg) Việc tăng liều nhằm làm tăng hiệu quả điều trị không mang lại kết quả đáng kể, ngược lại gây ra nhiều tác động không mong muốn và giảm an toàn cho người bệnh do dùng liều quá cao [19] Ezetimibe là thuốc hạ lipid ức chế hấp thu cholesterol trong thức ăn và mật mà không gây ảnh hưởng đến chất dinh dưỡng hấp thu trong chất béo Sự phối hợp giữa statin và ezetimibe đã mang lại hiệu quả cải thiện và được chứng minh trong các nghiên cứu trước đây [63] Chính vì vậy, gần đây, sự phối hợp giữa rosuvastatin và ezetimibe đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu phê duyệt vào năm 2021 [23],[26] Sử dụng rosuvastatin kết hợp với ezetimibe cho hiệu quả lâm sàng tốt hơn so với sử dụng đơn trị rosuvastatin; cụ thể, tỷ lệ giảm LDL-C tăng từ 49,4%

đến 59,1% ở thử nghiệm MRS-ROZE trong điều trị tăng cholesterol máu nguyên phát và đạt LDL-C mục tiêu lên đến 92,3% [35] Tại Việt Nam, rosuvastatinin và ezetimibe đã được phê duyệt chi trả và lưu hành, thuốc nằm trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết chuyển hóa - Rối loạn lipid máu” do Bộ Y tế ban hành [4]

Trên thế giới, đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu quan sát tiến hành nghiên cứu hiệu lực, tính an toàn của việc phối hợp rosuvastatin và ezetimibe và đã có một nghiên cứu tổng quan hệ thống phân tích hiệu lực, tính an toàn của rosuvastatin phối hợp với ezetimibe được công bố vào năm 2020 [57] Chưa có nghiên cứu tổng quan hệ thống nào về phân tích chi phí - hiệu quả của việc phối hợp rosuvastatin và ezetimibe

Chính vì vậy, nghiên cứu “Tổng quan hệ thống về hiệu lực, an toàn và chi phí - hiệu quả của phác đồ kết hợp thuốc rosuvastatin và ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu” được tiến hành nhằm đưa ra cái nhìn toàn diện không những về chi

phí - hiệu quả mà còn cập nhật các kết quả về hiệu lực và an toàn của liệu pháp phối hợp rosuvastatin và ezetimibe Đây là cơ sở để thực hiện các nghiên cứu tiếp theo về đánh giá kinh tế dược và là cơ sở hỗ trợ các nhà lâm sàng trong việc chỉ định thuốc trong thực tế điều trị, cơ sở cho các nhà quyết định chính sách xem xét bổ sung thuốc vào danh mục chi trả Để giải quyết bài toán trên, nghiên cứu thực hiện các mục tiêu sau:

Mục tiêu nghiên cứu:

1 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, tính an toàn của rosuvastatin/ezetimibe so với các thuốc khác trên cùng chỉ định điều trị tăng cholesterol máu nhằm cung cấp bằng chứng có hệ thống về hiệu lực, an toàn của thuốc để hỗ trợ cho đánh giá kinh tế dược

2 Tổng quan hệ thống về chi phí - hiệu quả của rosuvastatin/ezetimibe so với các thuốc khác trên cùng chỉ định điều trị tăng cholesterol máu nhằm cung cấp dữ liệu và chứng cứ cho phần đánh giá kinh tế dược dựa trên số liệu thực tế tại Việt Nam

1.1 Tổng quan về rối loạn lipid máu và tăng cholesterol máu 1.1.1 Định nghĩa

Rối loạn lipid máu (RLLPM) là tình trạng rối loạn và/hoặc tăng nồng độ các thành phần lipid trong máu, tăng cholesterol toàn phần (CT), tăng triglycerid (TG), tăng lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) hay giảm lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) hậu quả làm tăng nguy cơ bệnh tim mạch, đột quỵ [4]

Tăng cholesterol máu là một dạng RLLPM phổ biến, được định nghĩa LDL-C cao trong huyết tương, từ đó phát triển xơ vữa động mạch và có liên quan trực tiếp đến nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch Tăng cholesterol máu phân thành 2 nhóm: thứ phát hoặc nguyên phát Tăng cholesterol máu thứ phát xảy ra do một

nguyên nhân xác định như có thai, hội chứng thận hư, suy giáp, tâm thần, ứ mật hoặc một số loại thuốc khác Bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát khi không có bất kì tình trạng thứ phát hoặc yếu tố thúc đẩy nào và đáp ứng một trong các trường hợp sau [41]:

- Tăng cholesterol máu di truyền, có nghiên cứu di truyền chẩn đoán và/hoặc tiền sử gia đình rõ ràng

- Tăng cholesterol máu nguyên phát vô căn: LDL-C ≥ 190 mg/dL (4,9 mmol/L) hoặc non-HDL-C ≥220 mg/dL và không có tiêu chí về tăng cholesterol máu di truyền hoặc tăng cholesterol máu nguyên phát

- Tăng cholesterol máu đa yếu tố: Tăng cholesterol máu với LDL-C ≥ 130 mg/dL (3.4 mmol/L) hoặc non-HDL-C ≥ 160 mg/dL (4.1 mmol/L) và không có tiêu chí về tăng cholesterol máu nguyên phát và thứ phát

Yếu tố nguy cơ của tăng cholesterol máu là thừa cân, béo phì, ít vận động, hội chứng chuyển hoá, tiền đái tháo đường, đái tháo đường, chế độ ăn giàu chất béo bão hoà, bệnh thận mạn với GFR < 30 ml/phút, uống rượu > 30ml/ngày hoặc sử dụng một số loại thuốc (estrogen, corticosteroid, retinoids, interferon) [41]

1.1.2 Dịch tễ tăng cholesterol máu 1.1.2.1 Trên thế giới

Trên toàn cầu, tỷ lệ dân số mắc bệnh tăng cholesterol máu tương đối cao Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã báo cáo tỷ lệ mắc bệnh toàn cầu là 39% trong năm 2008 và có xu hướng tăng lên theo hàng năm do già hóa, kinh tế phát triển và đô thị hóa [66] Từ 2017 - 2020, trong độ tuổi người trưởng thành ở Mỹ, 32,8% nam giới và 36,2% nữ giới có mức cholesterol toàn phần ≥ 200 mg/dL, 25,6% nam giới và 25,4% nữ giới có LDL-C ≥ 130 mg/dL, và 24,9% nam giới và 9,3% nữ giới có HDL-C < 40 mg/dL [61] Tại Ba Lan, tỷ lệ bệnh nhân tăng cholesterol máu ở độ tuổi 20 - 99 trong năm 2013 - 2014 ở nam giới là 70,3%, nữ giới là 64,3%, trong đó 60,6% số bệnh nhân không nhận thức được bản thân tăng cholesterol máu, chỉ 6% được điều trị đạt mục tiêu [52]

Tăng cholesterol máu là vấn đề đáng quan tâm ở các nước châu Á Một nghiên cứu ở đánh giá gánh nặng của tình trạng tăng cholesterol máu dựa trên đánh giá nguy cơ tim mạch toàn cầu ở người dân châu Á, cho thấy tỷ lệ dân số mắc bệnh tăng cholesterol máu khoảng 30% [43] Ở Đông Nam Á, tỷ lệ bệnh nhân tăng cholesterol máu ở Thái Lan là 43,8% [59] và tỷ lệ này ở Malaysia là 47,7% [48].

1.1.2.2 Việt Nam

Theo điều tra quốc gia về yếu tố nguy cơ của bệnh không truyền nhiễm Việt Nam, năm 2015 có 30,2% dân số có mức cholesterol toàn phần ≥ 5,0 mmol/L hoặc ≥ 190 mg/dL hoặc đang dùng thuốc điều trị tăng cholesterol máu Tỷ lệ mắc giữa nam và nữ lần lượt là 25,2% và 35,0% Theo báo cáo này, nhóm tuổi tăng cholesterol cao nhất ở nhóm 50 - 69 tuổi [5] Nghiên cứu thực trạng rối loạn cholesterol máu ở người trưởng thành thừa cân béo phì ở Hà Nội vào năm 2022 đưa ra kết quả tỷ lệ tăng cholesterol máu là 45,6% [14] Nghiên cứu dịch tễ học đánh giá thực trạng RLLPM ở người cao tuổi ở 2 huyện nông thôn của tỉnh Thái Bình, tỷ lệ RLLPM ở nhóm 60 - 74 tuổi là 65,9%, trong đó tăng cholesterol máu chiếm 37% [15] Tỷ lệ người trưởng thành có tăng cholesterol máu ở Việt Nam khá cao Tình trạng này dẫn đến sự tăng tỷ lệ người có nguy cơ mắc các bệnh mạn tính không lây nhiễm, đặc biệt là tim mạch và đái tháo đường [3]

1.1.3 Gánh nặng bệnh tật 1.1.3.1 Gánh nặng sức khỏe

Cholesterol máu tăng quá cao có thể gây ra sự tích tụ cholesterol và các chất lắng đọng khác trên thành động mạch (xơ vữa động mạch) Những mảng bám này có thể làm giảm lưu lượng máu qua động mạch, có thể gây ra các biến chứng, đau ngực, đau tim, đột quỵ Nghiên cứu dịch tễ về cholesterol máu trong bệnh xơ vữa động mạch tại Framingham đã phát hiện mối tương quan thuận giữa nồng độ cholesterol máu và tỷ lệ tử vong do xơ vữa động mạch [21] Theo Kannel, khi cholesterol tăng > 2,5 g/l thì nguy cơ mắc bệnh mạch vành tăng 2,25-3,25 lần Khi cholesterol từ 5,2-6,5 mmol/l thì tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành tăng gấp đôi Khi cholesterol từ 5,2-7,8 mmol/l, tỷ lệ tử

vong này tăng gấp bốn lần [17] Tăng cholesterol máu có liên quan đến việc tăng nguy

cơ mắc bệnh tim mạch, với LDL-C trong huyết tương tăng cao là yếu tố nguy cơ tử vong đứng thứ 15 vào năm 1990, tăng lên thứ 11 vào năm 2007 và thứ 8 vào năm 2019 [53]

Tăng cholesterol máu không có triệu chứng và chỉ có thể được phát hiện thông qua xét nghiệm máu Khảo sát Y tế Úc vào năm 2011-2012 cho thấy trong số 5,6 triệu người có lượng cholesterol toàn phần bất thường và chỉ có 5% đang dùng thuốc điều trị [62] Tại Bồ Đào Nha vào năm 2010 có 1.689 ca tử vong là do tăng cholesterol máu, tương ứng với 1,6% tổng số ca tử vong DALY do bệnh tật và tử vong sớm do tăng cholesterol máu trong năm 2010 là 12.174 [29]

Một nghiên cứu đã báo cáo rằng từ năm 1990 đến năm 2017, số ca tử vong do cholesterol máu cao đã tăng hơn gấp ba lần ở Đông Á và tăng hơn gấp đôi ở Đông Nam Á Số ca tử vong do cholesterol máu cao ở Đông Nam Á và Nam Á chiếm 25% số ca tử vong do cholesterol máu cao trên toàn thế giới vào năm 1990 và tăng lên khoảng 50% vào năm 2017 [49] Trên toàn thế giới vào năm 2019, bệnh tim thiếu máu cục bộ gây ra 8,54 triệu ca tử vong, trong đó 3,78 triệu ca tử vong do nồng độ LDL-C huyết tương cao và đột quỵ do thiếu máu cục bộ gây ra 2,73 triệu ca tử vong, trong đó 0,61 triệu ca tử vong do nồng độ LDL-C huyết tương cao [53]

1.1.3.2 Gánh nặng kinh tế

Tỷ lệ bệnh nhân mắc cholesterol trong máu cao ngày càng tăng dẫn đến sự phân bổ chi phí lớn cho hệ thống chăm sóc sức khỏe ở các nước trên thế giới Gánh nặng kinh tế liên quan đến tăng cholesterol máu bao gồm hai thành phần là gánh nặng kinh tế liên quan trực tiếp đến tăng cholesterol máu, bao gồm chi phí thuốc, xét nghiệm, thăm khám và gánh nặng kinh tế liên quan đến biến cố do tăng cholesterol máu gây ra, cụ thể là đột quỵ do thiếu máu cục bộ và bệnh tim thiếu máu cục bộ [29]

Một nghiên cứu ở Bồ Đào Nha, chi phí trực tiếp ước tính do tăng cholesterol máu năm 2013 là 320 triệu Euro, chi phí gián tiếp do tăng cholesterol máu gây ra lên tới 198 triệu Euro Do đó, chi phí chung cho bệnh tật ước tính khoảng 518 triệu Euro, khoảng 0,3% GDP của Bồ Đào Nha [29] Tại Úc, năm 2017, tổng chi phí bao gồm sử dụng thuốc, điều trị bệnh tim và đột quỵ do tăng cholesterol máu là 3.996,8 triệu USD [62] Nghiên cứu của Henk và cộng sự năm 2015 tại Hoa Kỳ, cho thấy chi phí trong năm đầu sau biến cố tim mạch do tăng cholesterol máu 41.937 USD, năm thứ hai và thứ ba, chi phí giảm xuống lần lượt là 16.786 USD và 15.133 USD, tính theo USD của năm 2020, chi phí năm thứ nhất và thứ hai sau biến cố lần lượt là $55.775,15 và $21.242,40 [32]

1.1.4 Điều trị tăng cholesterol máu 1.1.4.1 Mục tiêu điều trị

Điều trị tăng cholesterol máu nhằm giảm thiểu các biến cố tim mạch do xơ vữa động mạch [16] Ngoài ra, cần loại trừ nguyên nhân tăng cholesterol máu thứ phát như hội chứng thận hư, suy giáp, sử dụng quá nhiều rượu, thai nghén, lạm dụng

corticosteroid, chứng biến ăn và thuốc ức chế miễn dịch [16]

LDL-C (lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp) là lipoprotein trung gian chính gây ra bệnh xơ vữa động mạch [30] Hội Hội Tim mạch học Việt Nam (HTMHVN) năm 2015 và Hiệp hội Tim mạch Châu Âu năm 2019 đồng thuận LDL-C là mục tiêu điều trị chính, do có nhiều bằng chứng lâm sàng cho thấy việc giảm LDL-C giúp dự phòng nguyên phát và thứ phát các biến cố tim mạch [12],[47]

Theo HTMHVN [12], khuyến cáo mục tiêu điều trị LDL-C được trình bày ở Bảng 1.1

Bảng 1.1 Khuyến cáo về mục tiêu điều trị đối với LDL-C

Ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch RẤT CAO (bệnh tim mạch, đái tháo đường týp 2, đái tháo đường týp 1 có tổn thương cơ quan đích, bệnh thận mạn trung bình - nặng hoặc điểm SCORE ≥10%), mục tiêu LDL-C là <1,8 mmol/l (~70 mg/dl) và/hoặc giảm LDL-C ≥ 50% khi không thể đạt được mục tiêu điều trị

Ở bệnh nhân có nguy cơ rất cao như bệnh nhân SAU HỘI CHỨNG VÀNH CẤP thì mức mục tiêu cần đạt là <1,8 mmol/l (~70 mg/dl) và tốt hơn nữa là đạt đến mức 1,3mmol/L (53 mg/dl)

Ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch CAO (các yếu tố nguy cơ đơn độc tăng rõ rệt, điểm SCORE ≥ 5% đến < 2,5 mmol/l (~100 mg/dl)

Ở những đối tượng có nguy cơ TRUNG BÌNH (điểm SCORE > 1% đến ≤ 5%), nên xem xét mục tiêu LDL-C < 3,0 mmol/l (~115 mg/dl)

• Hướng dẫn điều trị:

Trong các hướng dẫn điều trị theo Chương trình giáo dục bệnh nhân rối loạn cholesterol quốc gia (NCEP-ATP III), Hội Tim mạch học Việt Nam (HTMHVN) năm 2015, Đại học Tim mạch Hoa Kỳ / Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (ACC/AHA) năm 2018, Hiệp hội Tim mạch Châu Âu / Hội xơ vữa động mạch Châu Âu (ESC/EAS) năm 2019 đều đưa ra các khuyến nghị về liệu pháp statin bằng cách sử dụng các công cụ khác nhau để ước tính nguy cơ tim mạch do xơ vữa trong 10 năm [12],[24],[31],[47]

Ước tính nguy cơ tim mạch: Đánh giá nguy cơ tim mạch theo thang điểm SCORE

dành cho các nước có nguy cơ tim mạch thấp Thang điểm SCORE dự báo tỷ lệ mắc bệnh tim mạch gây tử vong trong 10 năm của bệnh nhân [12]

Theo HTMHVN 2015 và ESC/EAS 2019, hướng dẫn thực hành điều trị tương tự nhau và được thực hiện như sau:

- Xét nghiệm lipid máu được thực hiện sau 12 giờ nhịn đói: cholesterol toàn phần, LDL-C, HDL-C và TG

- Phân tầng nguy cơ tim mạch bệnh nhân: rất cao, cao, trung bình, thấp - Xác định mức LDL-C mục tiêu tùy theo phân tầng nguy cơ bệnh nhân - Chọn loại statin với liều thích hợp để đạt được mức LDL-C mục tiêu - Kê đơn, chỉnh liều statin để đạt mức LDL-C mục tiêu, theo dõi hiệu quả và tác dụng

phụ của statin - Chọn thuốc thay thế statin khi bệnh nhân không dung nạp statin - Phối hợp thuốc khi đơn trị statin không đạt mức LDL-C mục tiêu - Thực hiện điều chỉnh lối sống và chọn lựa thực phẩm ảnh hưởng tốt đến LDL-C

Bảng 1.2 Liệu pháp statin cường độ cao, vừa và thấp Liệu pháp statin cao

Atorvastatin 40 (80)mg Rosuvastatin 20(40)mg

Liều dùng hàng ngày làm giảm trung bình LDL-C khoảng 30% đến <50% Atorvastatin 10 (20) mg Rosuvastatin (5)10mg Simvastatin 20-40mg Pravastatin 40 (80) mg Lovastatin 40mg

Fluvastatin XL 80mg bid

Fluvastatin 40mg bid

Pitavastatin 2-4mg

Liều dùng hàng ngày làm giảm trung bình LDL-C khoảng < 30%

Simvastatin 10mg

Pravastatin 10-20mg Lovastatin 20mg

Fluvastatin 20-40mg Pitavastatin 1mg

Ghi chú: Các statin và liều dùng in nghiêng đã được FDA chấp thuận nhưng chưa đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng Liều atorvastatin (40)mg chỉ được đánh giá trong một nghiên cứu duy nhất IDEAL: Liều này được dùng nếu bệnh nhân không dung nạp liều 80mg

Bảng 1.3 Khuyến cáo điều trị tăng LDL-C bằng thuốc [12]

Kê đơn statin đến liều cao nhất được khuyến cáo mà bệnh nhân có thể dung nạp để đạt được mục tiêu điều trị

Nếu không đạt được mục tiêu điều trị thì phối hợp statin với thuốc ức chế hấp thu cholesterol (ezetimibe), nhất là trong bệnh thận mạn hoặc sau hội chứng vành cấp

Thuốc ức chế hấp thu cholesterol cũng có thể được xem xét trong trường hợp không dung nạp statin

1.2 Các nhóm thuốc điều trị tăng cholesterol máu

Các nhóm thuốc thường dùng để điều trị tăng cholesterol máu bao gồm:

- Nhóm thuốc statin: Đây là nhóm thuốc phổ biến nhất trong việc điều trị tăng

cholesterol máu, thuốc hoạt động bằng cách ức chế enzyme HMG-CoA reductase, từ đó giảm tổng hợp cholesterol và giảm lượng cholesterol tự do trong máu Các statin thường được sử dụng gồm: Lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin và pravastatin

- Nhóm thuốc ức chế hấp thu cholesterol: Thuốc hoạt động bằng cách gắn trực tiếp

vào protein vận chuyển NPC1L1 và ức chế quá trình hấp thu cholesterol tại ruột non Thuốc đại diện trong nhóm này là ezetimibe

- Nhóm thuốc ức chế PCSK9: Thuốc có tác dụng ức chế proprotein convertase

subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) từ đó làm tăng số lượng LDL-C receptor ở bề mặt tế bào gan, kết quả là làm giảm nồng độ LDL-C trong máu Các thuốc trong nhóm này bao gồm: alirocumab và evolocumab

1.2.1 Rosuvastatin

Rosuvastatin là thuốc thuộc nhóm ức chế HMG-CoA reductase (nhóm statin) với chỉ định điều trị rối loạn lipid máu Rosuvastatin có hai dạng bào chế là viên nén và viên nang Công thức dạng viên nén của rosuvastatin lần đầu tiên được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt vào năm 2003 dưới tên thương hiệu Crestor [27] Nhiều thuốc generic của viên rosuvastatin đã được phê duyệt Thuốc cũng có sẵn dưới dạng viên nang, được phê duyệt vào năm 2018 với tên thương hiệu Ezallor Sprinkle Tại Việt Nam, rosuvastatin được cấp giấy phép đăng ký lần đầu tiên vào ngày 25/10/2010 với tên thuốc Agirovastin 10 (dưới dạng rosuvastatin calcium) hàm lượng 10mg Sau đó, các dạng hàm lượng khác của Agirovastin là 20mg cũng lần lượt được phê duyệt vào ngày 23/12/2010 [10]

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã khuyến cáo giảm liều rosuvastatin ở bệnh nhân người châu Á vì các nghiên cứu dược động học cho thấy nồng

độ rosuvastatin trong máu ở người châu Á cao gấp 2 lần so với người da trắng khi sử dụng cùng mức liều rosuvastatin [25] Ngày 19/04/2022, Cục Quản lý Dược, Bộ Y tế ban hành Quyết định số 186/QĐ-QLD về việc thu hồi Giấy đăng ký lưu hành thuốc, thu hồi thuốc lưu hành trên thị trường đối với các thuốc có chứa hoạt chất Rosuvastatin 40mg với lí do: Thuốc chứa hoạt chất rosuvastatin 40mg đã có chống chỉ định cho người châu Á [9]

Các thông tin cơ bản về rosuvastatin trong điều trị tăng cholesterol máu được trình bày trong bảng dưới đây:

Bảng 1.4 Thông tin cơ bản về rosuvastatin

Dạng bào chế (những dạng đã được cấp giấy đăng ký tại Việt Nam)

Viên nén Viên nén bao phim Viên nang cứng Chỉ định - Tăng cholesterol máu: Các chất ức chế HMG - CoA

reductase được chỉ định bổ trợ cho liệu pháp ăn uống để giảm nồng độ cholesterol toàn phần và cholesterol LDL ở người bệnh tăng cholesterol máu tiên phát (typ IIa và IIb) triglycerid giảm ít

- Dự phòng tiên phát (cấp 1) biến cố mạch vành: Ở người tăng cholesterol máu mà không có biểu hiện lâm sàng rõ rệt về mạch vành, chỉ định các chất ức chế HMG - CoA

reductase nhằm: + Giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim + Giảm nguy cơ làm các thủ thuật tái tạo mạch vành tim + Giảm nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch

- Xơ vữa động mạch: Ở người bệnh tăng cholesterol máu có biểu hiện lâm sàng về bệnh mạch vành, kể cả nhồi máu cơ tim trước đó, chỉ định các chất ức chế HMG - CoA reductase nhằm:

+ Làm chậm tiến triển vữa xơ mạch vành + Giảm nguy cơ biến cố mạch vành cấp [13] Cơ chế Rosuvastatin ức chế chọn lọc và cạnh tranh HMG-CoA

reductase, một enzym xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, tiền chất của cholesterol, từ đó làm giảm

tổng hợp cholesterol trong gan và giảm nồng độ cholesterol trong tế bào, kích thích làm tăng các thụ thể LDL-C trên màng tế bào gan, làm tăng thanh thải LDL ra khỏi tuần hoàn Rosuvastatin làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-C và VLDL-C trong huyết tương Rosuvastatin cũng có khuynh hướng làm giảm nồng độ triglycerid và làm tăng HDL-C trong huyết tương [18]

Rosuvastatin nằm trong danh mục được bảo hiểm y tế chi trả theo thông tư 20/2022/TT-BYT ban hành danh mục và tỷ lệ, điều kiện thanh toán đối với thuốc hóa dược, sinh phẩm, thuốc phóng xạ và chất đánh dấu thuộc phạm vi được hưởng của người tham gia bảo hiểm y tế với mức chi trả 100% ở tất cả hạng bệnh viện [2]

Dựa theo danh mục thuốc trúng thầu năm 2023, đơn giá bình quân gia quyền của rosuvastatin như sau:

- Rosuvastatin 5mg: 802,00 VNĐ/viên - Rosuvastatin 10mg: 467,00 VNĐ/viên - Rosuvastatin 20mg: 1.348,00 VNĐ/viên

1.2.2 Ezetimibe

Ezetimibe là chất 2-azetidinone tổng hợp, thuốc dùng để giảm cholesterol ở những người có cholesterol trong máu cao Ezetimibe đã được chấp thuận cho sử dụng tại y tế Hoa Kỳ vào năm 2002 [28] Tại Việt Nam, ezetimibe với biệt dược là Ezelip đã được cấp giấy đăng ký lưu hành vào ngày 24/2/2010 hàm lượng 10mg

Liệu pháp phối hợp ezetimibe và statin được chỉ định ở những bệnh nhân mắc bệnh mỡ máu nguyên phát hoặc hỗn hợp và tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử Các nguyên nhân thứ phát gây tăng lipid máu cần được đánh giá trước khi bắt đầu điều trị bằng ezetimibe [56]

Các thông tin cơ bản về Ezetimibe được trình bày trong bảng dưới đây:

Bảng 1.5 Thông tin cơ bản về ezetimibe

Đặc điểm Ezetimibe

Dạng bào chế (những dạng

đã được cấp giấy đăng ký tại Việt Nam)

Viên nén Viên nén bao phim

Chỉ định - Ezetimibe được chỉ định trong điều trị tăng cholesterol máu

nguyên phát và rối loạn lipid máu hỗn hợp - Ezetimibe dùng hỗ trợ trong điều trị tăng cholesterol máu gia đình kiểu đồng hợp tử

- Ezetimibe dùng hỗ trợ trong điều trị tăng Sitosterol (phytosterol) máu gia đình kiểu đồng hợp tử [1]

Cơ chế - Ezetimibe làm giảm cholesterol máu bằng cách ức chế sự hấp thu

cholesterol ở ruột non mà không làm thay đổi sự hấp thu các vitamin tan trong chất béo Phân tử đích của ezetimibe là Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), chịu trách nhiệm về sự hấp thu cholesterol và phytosterol ở ruột Ezetimibe không ức chế tổng hợp cholesterol trong gan hoặc làm tăng bài tiết acid mật Thay vào đó ezetimibe khu trú ở bờ rìa ruột non và ức chế hấp thu cholesterol ở ruột vào gan, dẫn đến giảm dự trữ cholesterol ở gan và làm tăng thanh thải cholesterol từ máu, cơ chế này bổ sung cho cơ chế của statin và fenofibrat [56] - Các statin làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan Hai cơ chế riêng biệt này bổ sung cho nhau cùng làm giảm cholesterol trong máu Ezetimibe nằm trong danh mục được bảo hiểm y tế chi trả theo thông tư 20/2022/TT-BYT quy định danh mục và tỷ lệ, điều kiện thanh toán đối với thuốc hóa dược, sinh phẩm, thuốc phóng xạ và chất đánh dấu thuộc phạm vi được hưởng của người tham gia bảo hiểm y tế với mức chi trả 100% ở các hạng bệnh viện đặc biệt, I, II, III [2]

Dựa theo danh mục thuốc trúng thầu năm 2023, đơn giá thuốc bình quân gia quyền của ezetimibe 10mg là 3.922,00 VNĐ/viên

1.2.3 Thuốc phối hợp rosuvastatin và ezetimibe

Tại Việt Nam, rosuvastatin phối hợp với ezetimibe (rosuvastatin/ezetimibe) đã được đề cập trong “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị rối loạn lipid máu - 2015” của Hội tim mạch học quốc gia Việt Nam, đối với điều trị rối loạn lipid máu ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp hoặc can thiệp động mạch vành [12] Trong khuyến cáo về dự

phòng bệnh lý tim mạch trong thực hành lâm sàng, rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị rối loạn lipid máu khi bệnh nhân không đạt được mục tiêu LDL-C với mức liều statin tối đa có thể dung nạp được [11]

Thông tin về hoạt chất, hàm lượng, số đăng ký, dạng bào chế và giá kê khai của thuốc phối hợp hai hoạt chất rosuvastatin và ezetimibe, được trình bày trong bảng sau:

Bảng 1.6.Thông tin về thuốc phối hợp rosuvastatin và ezetimibe

Tên thuốc Hoạt chất

- Hàm lượng

Dạng bào chế

Tuổi thọ

Quy cách đóng gói Số đăng ký

Giá kê khai (VND)

Lypstaplus [8]

Rosuvastatin (rosuvastatin calcium) 20mg, Ezetimibe 10mg

Viên nén bao phim

36 tháng

Hộp 3 vỉ x 10 viên

890110192723

12.714

Lypstaplus [8]

rosuvastatin (rosuvastatin calcium) 10mg, ezetimibe 10mg

Viên nén bao phim

36 tháng

Hộp 3 vỉ x 10 viên

890110192823

11.559

Apitor - Ez 10/10 [7]

rosuvastatin (rosuvastatin calcium) 10mg, ezetimibe 10mg

Viên nén bao phim

36 tháng

Hộp 3 vỉ x 10 viên Hộp 10 vỉ x 10 viên

893110464423

Femadex 5 [6]

rosuvastatin (rosuvastatin calcium) 5mg, ezetimibe 10mg

Viên nang

24 tháng

Hộp 3 vỉ x 10 viên

5601104395

23

18.300

Femadex 10 [6]

rosuvastatin (rosuvastatin calcium) 10mg, ezetimibe 10mg

Viên nang

24 tháng

Hộp 3 vỉ x 10 viên

560110439423

22.600

Femadex 20 [6]

rosuvastatin (rosuvastatin calcium) 20mg, ezetimibe 10mg

Viên nang

24 tháng

Hộp 3 vỉ x 10 viên

560110439323

26.500

1.3 Đánh giá công nghệ y tế

Đánh giá công nghệ y tế (Health Technology Assessment - HTA) là phương pháp đánh giá khía cạnh y học, dịch tễ học, xã hội học và kinh tế học của các can thiệp y tế Theo định nghĩa về HTA của Mạng lưới quốc tế các đơn vị đánh giá công nghệ y tế (InaHTA) và Tổ chức đánh giá công nghệ y tế quốc tế (HTAi) [50], phạm vi của đánh giá công nghệ y tế bao gồm:

- Đánh giá tính an toàn, hiệu quả

- Đánh giá kinh tế y tế - Đánh giá tác động ngân sách - Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Tuy nhiên, đánh giá công nghệ y tế không luôn đảm bảo đầy đủ mọi thông tin trên, mà phụ thuộc vào nhiều yếu tố như nguồn lực, thời gian và nhân lực thực hiện nghiên cứu

❖ Tổng quan hệ thống

Tổng quan hệ thống (systematic reviews) là phương pháp thực hiện quá trình tìm kiếm, thu thập, đánh giá, phân tích và so sánh toàn bộ bằng chứng thực tế một cách cẩn thận, phù hợp với các tiêu chuẩn đã được đặt ra trước, nhằm giải đáp một câu hỏi nghiên cứu cụ thể Tổng quan hệ thống áp dụng các phương pháp thích hợp để giảm thiểu sai sót đến mức tối thiểu và có hệ thống chi tiết để đảm bảo thu thập và phân tích mọi bằng chứng đáng tin cậy nhất để đưa ra quyết định [40]

Kết quả của tổng quan hệ thống đặc biệt quan trọng trong lĩnh vực chăm sóc sức khỏe Bằng cách cung cấp bản tóm tắt tốt nhất về bằng chứng so sánh các can thiệp y tế, giúp làm rõ về lợi ích và tác hại tiềm ẩn của thuốc, thiết bị y tế và các dịch vụ chăm sóc sức khỏe Kết quả của tổng quan hệ thống có thể được sử dụng cho các bác sĩ lâm sàng muốn tích hợp các kết quả nghiên cứu vào thực hành hàng ngày để hỗ trợ bệnh nhân tiếp cận các phương pháp chăm sóc và điều trị tốt hơn Ngoài ra, tổng quan hệ thống cũng hữu ích cho các hiệp hội y tế và các tổ chức khác trong việc phát triển các hướng dẫn thực hành lâm sàng [38]

NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng của tổng quan hệ thống là các thử nghiệm lâm sàng hoặc các nghiên cứu quan sát đánh giá hiệu lực, tính an toàn, các nghiên cứu đánh giá chi phí - hiệu quả của rosuvastatin/ezetimibe so với những can thiệp điều trị khác trong điều trị tăng cholesterol máu được báo cáo bằng tiếng Anh

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu là tổng quan hệ thống được thực hiện dựa trên hướng dẫn

PRISMA về tổng quan hệ thống [51] 2.2.2 Thiết lập câu hỏi nghiên cứu:

Câu hỏi nghiên cứu được diễn giải theo khung PICOS như bảng dưới đây: Bảng 2.1 Diễn giải câu hỏi nghiên cứu theo khung PICOS

Thành phần PICOS

Nội dung diễn giải Hiệu lực, tính an toàn Chi phí - hiệu quả

Dân số mục tiêu (P - Population) Bệnh nhân trưởng thành tăng cholesterol máu Can thiệp đánh giá

(I - Intervention) Phối hợp rosuvastatin và ezetimibe Can thiệp so sánh

(C– Comparators) Tất cả các liệu pháp so sánh tìm được Đầu ra

(O - Outcomes)

Các chỉ số hiệu quả lâm sàng, tính an toàn, khả năng dung nạp của thuốc

Các chỉ số chi phí - hiệu quả: ICER, ICUR, CER, CUR

Thiết kế (S - Study designs)

Nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (Randomized controlled trial - RCTs), nghiên cứu quan sát

Nghiên cứu chi phí - hiệu quả, chi phí - thỏa dụng

2.2.3 Phương pháp tìm kiếm tài liệu 2.2.3.1 Nguồn dữ liệu tìm kiếm

Bốn nguồn cơ sở dữ liệu tìm kiếm chính là PubMed, Clinicaltrials, Cochrane và InaHTA Pubmed là hệ thống tìm kiếm dữ liệu của Thư viện quốc gia Mỹ, quản lý dữ liệu thuộc lĩnh vực y tế, dược học, kinh tế y tế, kinh tế dược, thông tin sinh học,… Cochrane Library chứa bộ cơ sở dữ liệu khổng lồ trong giới y khoa, được cung cấp bởi tổ chức Cochrane ClinicalTrial là cơ sở dữ liệu lớn nhất về các thử nghiệm lâm sàng trên toàn cầu, cung cấp thông tin chi tiết về các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến

hành InaHTA là tổ chức quốc tế gồm các cơ quan đánh giá công nghệ y tế từ nhiều quốc gia, được thành lập để trao đổi thông tin trong việc đánh giá các công nghệ y tế

2.2.3.2 Chiến lược tìm kiếm

Để tối đa ưu kết quả tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu trực tuyến Pubmed và Cochrane, câu lệnh tìm kiếm được xây dựng bằng cách kết hợp giữa trường quần thể nghiên cứu (thuật ngữ tìm kiếm liên quan đến tăng cholesterol máu) và trường can thiệp (thuật ngữ liên quan đến thuốc nghiên cứu rosuvastatin, ezetimibe) để tìm kiếm Đồng thời kết hợp với tìm kiếm thủ công bằng cách rà soát danh mục tài liệu tham khảo của các nghiên cứu thu được Ngày tìm kiếm cập nhật nhất là ngày 25 tháng 04 năm 2024 Cú pháp tìm kiếm và các từ khóa tìm kiếm được trình bày ở Phụ lục 1

Trên các website của các cơ quan đăng ký các thử nghiệm lâm sàng ClinicalTrials và cơ quan đánh giá công nghệ y tế quốc tế International HTA, sử dụng tên hoạt chất của thuốc (rosuvastatin và ezetimibe) để tìm kiếm tất cả các báo cáo, đánh giá có liên quan đến hiệu lực, tính an toàn và chi phí - hiệu quả của rosuvastatin/ezetimibe trên chỉ định điều trị tăng cholesterol máu

2.2.4 Lựa chọn nghiên cứu 2.2.4.1 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nghiên cứu

Việc lựa chọn hoặc loại trừ các nghiên cứu được thực hiện dựa trên tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ đã được xác định trước, cụ thể theo Bảng 2.2

Bảng 2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn, loại trừ các nghiên cứu trong tổng quan hệ thống

Hiệu lực, tính an toàn Chi phí - hiệu quả

Tiêu chuẩn

lựa chọn

Đối tượng: Bệnh nhân trưởng thành tăng cholesterol máu Biện pháp can thiệp: Dùng thuốc phối hợp rosuvastatin và ezetimibe

Tiêu chí đầu ra: Các kết quả về hiệu lực, tính an toàn của liệu pháp điều trị

Tiêu chí đầu ra: Tỷ số chi phí - hiệu quả gia tăng (incremental cost -effectiveness ratio - ICER), tỷ số chi phí - thỏa dụng gia tăng (incremental cost - utility ratio - ICUR)

Là các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCTs) và nghiên cứu quan sát đánh giá hiệu lực, tính an toàn và khả năng dung nạp của thuốc

Các nghiên cứu phân tích chi phí - hiệu quả (Cost - effectiveness analysis - CEA) và phân tích chi phí - thỏa dụng (Cost - utility analysis -CUA)

Các công bố không phải là nghiên cứu gốc: tổng quan, tổng quan hệ thống, phân tích gộp, ý kiến chuyên gia, hướng dẫn điều trị

Tiêu chuẩn loại trừ

Tóm lược nghiên cứu không có bản toàn văn Nghiên cứu không được viết bằng ngôn ngữ Tiếng Anh

2.2.4.2 Sàng lọc

Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện theo 2 bước: Bước 1: Hai thành viên trong nhóm sẽ rà soát một cách độc lập tiêu đề, tóm tắt của các bản ghi thu được dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ Kết quả quá rà soát chéo nếu có sự bất đồng sẽ được rà soát lại hoặc hỏi ý kiến người nghiên cứu cấp cao hơn cho đến khi thống nhất

Bước 2: Các bản ghi với tiêu đề, tóm tắt được lựa chọn sau khi đọc tiêu đề, tóm tắt, hai thành viên sẽ rà soát độc lập bản toàn văn dựa trên khả năng cho phép của nguồn thông tin mà nhóm có thể tham khảo Các nghiên thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn được đưa vào tổng quan hệ thống Kết quả rà soát chéo nếu có sự bất đồng sẽ được rà soát lại hoặc hỏi ý kiến người nghiên cứu cấp cao hơn cho đến khi thống nhất

Kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu được tóm tắt trong biểu đồ PRISMA

2.2.5 Trích xuất dữ liệu nghiên cứu

Dữ liệu từ các nghiên cứu được trích xuất theo Mẫu thu thập dữ liệu đã được thiết kế sẵn Các phần chính của Mẫu thu thập dữ liệu được tổng hợp trong Bảng 2.3

Bảng 2.3 Thông tin trích xuất dữ liệu tổng quan hệ thống hiệu lực,

tính an toàn và chi phí - hiệu quả Hiệu lực, tính an toàn Chi phí - hiệu quả

Đặc điểm nghiên cứu:

Tác giả (năm công bố) Quốc gia/ khu vực Bối cảnh nghiên cứu Đặc điểm bệnh nhân

Đặc điểm nghiên cứu:

Tác giả (năm công bố) Quốc gia/ khu vực Bối cảnh nghiên cứu

Phương pháp nghiên cứu:

Thiết kế nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu (cỡ mẫu nghiên cứu, tiêu chí lựa chọn bệnh nhân)

Can thiệp (can thiệp chính, can thiệp so sánh)

Thời gian theo dõi bệnh nhân

Phương pháp nghiên cứu:

Quan điểm chi trả Mô hình

Khung thời gian phân tích Thời gian điều trị

Mức chiết khấu Năm quy đổi Can thiệp đánh giá, can thiệp so sánh Ngưỡng sẵn sàng chi trả

Dữ liệu về hiệu quả thuốc Dữ liệu về chi phí thuốc

Kết quả:

Tiêu chí hiệu quả

Tiêu chí an toàn Phân tích dưới nhóm

Kết quả:

Chi phí/ chi phí gia tăng Hiệu quả/ hiệu quả gia tăng ICER

ICER/LY Kết quả phân tích độ nhạy, bối cảnh

Thông tin khác:

Tài trợ, mâu thuẫn lợi ích

Thông tin khác:

Tài trợ, mâu thuẫn lợi ích

2.2.6 Đánh giá chất lượng của các bài báo

Các bài báo sau khi lựa chọn và đọc bản đầy đủ sẽ được đánh giá chất lượng Các nghiên cứu RCT sẽ được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT [42], các nghiên cứu quan sát được đánh giá bằng bảng kiểm STROBE [64] Các nghiên cứu RCT được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT [42] Bảng kiểm CONSORT bao gồm 25 mục là những thông tin cần thiết nên được đưa vào báo cáo RCT Các nghiên cứu quan sát được đánh giá bằng bảng kiểm STROBE [64] Bảng kiểm STROBE bao gồm 22 mục, trong đó 18 mục áp dụng cho tất cả các loại nghiên cứu quan sát là nghiên cứu thuần tập, bệnh chứng và cắt ngang, 4 mục còn lại (mục số 6, 12, 14 và 15) có sự phân chia cụ thể theo từng loại nghiên cứu Với cả 2 bảng kiểm, mỗi mục được tính 1 điểm nếu nghiên cứu đầy đủ thông tin yêu cầu của mục đó, 0,5 điểm nếu báo cáo một phần và 0 điểm nếu không có thông tin

Chất lượng các nghiên cứu đánh giá kinh tế dược được chọn sẽ được đánh giá thông qua bảng kiểm CHEERS (Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards – Tiêu chuẩn Báo Cáo Đánh giá Kinh tế Y tế hợp nhất) [36]

Tương tự như quá trình lựa chọn và trích xuất nghiên cứu, đánh giá chất lượng nghiên cứu được thực hiện độc lập bởi hai thành viên, sự không đồng thuận hoặc khác biệt sẽ được thảo luận hoặc hỏi ý kiến người nghiên cứu cấp cao hơn để đưa ra quyết định cuối cùng

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

Thông tin từ các nghiên cứu được trích xuất và nhập vào bảng kết quả bằng phần mềm Microsoft Excel 365 Dữ liệu được trình bày dưới dạng số lượng, tỷ lệ phần trăm,

trung bình, độ lệch chuẩn (SD), khoảng tin cậy 95% (95% CI) Sử dụng phần mềm

EndNote để lưu trữ, quản lý, loại bỏ các bản ghi trùng lặp và trích dẫn tài liệu

3 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Kết quả tìm kiếm nghiên cứu

Sau khi tìm kiếm ở 4 cơ sở dữ liệu Pubmed, Cochrane, Clinicaltrials và InaHTA, nhóm nghiên cứu thu được 664 bản ghi Quá trình loại bản ghi trùng lặp, phát hiện 111 bản ghi giống hệt nhau từ các nguồn cơ sở trên Như vậy còn 553 bản ghi tiếp tục sàng lọc bằng cách rà soát các tiêu đề và tóm tắt Có 465 bản ghi tiếp tục bị loại trừ dựa trên các tiêu chí lựa chọn và loại trừ đã xác định trước, 88 bản ghi đưa vào đọc toàn văn Quá trình sàng lọc thu được 7 bản ghi đưa vào tổng quan hệ thống, trong đó có 6 bài báo đánh giá hiệu lực, tính an toàn và 1 bài báo đánh giá kinh tế dược của rosuvastatin/ezetimibe với chỉ định điều trị tăng cholesterol máu

Kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu để đưa vào tổng quan hệ thống được trình bày theo sơ đồ PRISMA [51] (Hình 3.1)

Pubmed (n= 300)

Cochrane (n=309) InaHTA (n=18) ClinicalTrials (n=37)

Bản ghi sau loại bỏ trùng lặp (n=553)

Bản ghi được đưa vào sàng lọc toàn văn

(n=88) )

Số lượng bài báo được lựa chọn vào nghiên cứu tổng quan (n=7)

Sau khi sàng lọc tiêu đề và tóm tắt, 465 bản ghi được lọai bỏ vì:

Không liên quan đến chủ đề nghiên cứu: 117

Không tìm thấy bản tóm tắt: 21Không viết bằng tiếng Anh: 2Sai loại bài báo: 124

Sai đối tượng nghiên cứu: 10Sai thuốc nghiên cứu: 169 Sai bệnh: 22

82 bản ghi được loại bỏ vì: Không tìm thấy bản toàn văn: 11Trùng lặp nghiên cứu: 8

Không viết bằng tiếng Anh: 1Sai loại bài báo: 5

Sai bệnh: 10Sai mục tiêu nghiên cứu: 2Sai thuốc nghiên cứu: 23Chưa có kết quả nghiên cứu: 10Các nghiên cứu đã được tổng quan: 12

3.2 Tổng quan hệ thống về hiệu lực, tính an toàn của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu

3.2.1 Đánh giá chất lượng các nghiên cứu

3.2.1.1 Kết quả đánh giá các RCT theo bảng kiểm CONSORT

Nhìn chung, 4 nghiên cứu RCT đều đáp ứng bảng kiểm CONSORT với số điểm đạt từ 18/25 điểm trở lên, cho thấy chất lượng của các nghiên cứu tương đối cao Tiêu chí mà các nghiên cứu đáp ứng đầy đủ bao gồm tiêu đề và tóm tắt, tổng quan mục tiêu, đối tượng nghiên cứu, can thiệp, phương pháp thống kê và trình tự tiến hành nghiên cứu Có 3/4 nghiên cứu đáp ứng tiêu chí về thời gian tuyển chọn và theo dõi đối tượng nhưng không có nghiên cứu nào nêu rõ vì sao kết thúc hoặc dừng lại Tiêu chí được đáp ứng ít nhất là cách tiến hành và làm mù, không được đề cập trong tất cả các nghiên cứu Chi tiết đánh giá chất lượng được trình bày ở Phụ lục 2.1

3.2.1.2 Kết quả đánh giá các nghiên cứu quan sát theo bảng kiểm STROBE

Số điểm đáp ứng các tiêu chí theo bảng kiểm STROBE của hai nghiên cứu quan sát lần lượt là 17/22 và 19/22 điểm Tiêu chí sai số và cỡ mẫu đều không được báo cáo đến trong 2 nghiên cứu Trong nghiên cứu của Lee J.C [44], tiêu đề và tóm tắt không đề cập đến phương pháp nghiên cứu Tiêu chí thiết kế nghiên cứu đều bị thiếu trong cả hai nghiên cứu và không nêu rõ là nghiên cứu thuần tập mà chỉ đề cập đến phương pháp tiến cứu Chi tiết đánh giá chất lượng được trình bày ở Phụ lục 2.2

3.2.2 Đặc điểm các nghiên cứu hiệu lực, tính an toàn trong tổng quan hệ thống

Tóm tắt kết quả tổng quan hệ thống về hiệu lực của liệu pháp điều trị tăng cholesterol máu được trình bày ở Bảng 3.1

Hình 3.1 Sơ đồ PRISMA tóm tắt kết quả tìm kiếm nghiên cứu

Bảng 3.1 Đặc điểm các nghiên cứu đánh giá hiệu lực, tính an toàn của thuốc rosuvastatin/ezetimibe

STT Tác giả (năm công bố)

Quốc gia tiến hành

Thiết kế NC Thời gian

tiến hành

Khoảng thời gian điều trị

Đối tượng NC Can thiệp

chính

Can thiệp so sánh Kết quả hiệu lực Tài

trợ

1 Lee S.A (2021) [46]

Hàn Quốc

RCT, mù đôi, đa trung tâm, pha III

2020 8 tuần BN tăng

cholesterol máu R2.5/E10

E10 R2.5 R5

Tiêu chí chính: thay

đổi chỉ số LDL-C so với mức nền sau 8 tuần

Tiêu chí phụ: thay đổi

chỉ số lipid và tỷ lệ BN đạt mục tiêu LDL-C sau 4 và 8 tuần theo dõi

Có

2 Catapano A.L (2022) [22]

Đa quốc gia*

RCT, pha III, đa trung tâm, giả đôi, mù đôi, song song, có đối chứng tích cực

2018-2021 6 tuần

BN tăng cholesterol máu nguyên phát

Tiêu chí chính thay

đổi chỉ số LDL-C so với mức nền sau 6 tuần

Tiêu chí phụ: Mức

thay đổi chỉ số lipid và tỷ lệ đạt được mục tiêu LDL-C sau 6 tuần theo dõi

Có

STT Tác giả (năm công bố)

Quốc gia tiến hành

Thiết kế NC Thời gian

tiến hành

Khoảng thời gian điều trị

Đối tượng NC Can thiệp

chính

Can thiệp so sánh Kết quả hiệu lực Tài

trợ

3 Su Q (2023) [58]

Trung Quốc

RCT, pha III mù đôi, giả đôi, có đối chứng tích cực (ROZEL)

2020-2022 8 tuần

BN tăng cholesterol máu nguyên phát

R10/E10 R10

Tiêu chí chính: thay

đổi chỉ số LDL-C so với mức nền sau 8 tuần

Tiêu chí phụ: thay đổi

TC, HDL-C, TG và tỷ lệ đạt được mục tiêu LDL-C sau 8 tuần

Có

4 Hong J.H (2022) [34]

Hàn Quốc

NCTT, nhãn mở, đơn nhánh, đa trung tâm

2016-2018 12 tháng BN tăng

cholesterol máu R5-20/E10 Statin

Tiêu chí chính: thay

đổi LDL-C so với mức nền sau 12 tháng

Tiêu chí phụ: thay đổi

TC, HDL-C, TG sau 12 tháng

Có

5 Lee J (2020) [45]

Hàn Quốc

RCT, đa trung tâm, nhãn mở, nhóm song song

2018-2019 8 tuần

BN đái tháo đường typ 2 và tăng cholesterol máu

Có

STT Tác giả (năm công bố)

Quốc gia tiến hành

Thiết kế NC Thời gian

tiến hành

Khoảng thời gian điều trị

Đối tượng NC Can thiệp

chính

Can thiệp so sánh Kết quả hiệu lực Tài

trợ

6 Lee J.C (2022) [44]

Hàn Quốc

NCTT, không ngẫu nhiên 2017-2020 12 tuần

BN đái tháo đường typ 2 và tăng cholesterol máu

R5/E10 R5

Những thay đổi về LDL-C so với mức nền sau 12 tuần

Không có thông tin

Chú thích: BN: bệnh nhân; RCT: thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng; R2.5,5,10,20,40: Rosuvastatin 2.5mg, 5mg,10mg, 20mg, 40mg;

E10: Ezetimibe 10mg; NCTT: Nghiên cứu thuần tập; LDL-C (low density lipoprotein cholesterol) lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp; NC: nghiên cứu;VHR (very high-risk): nguy cơ rất cao; HR (high-risk): nguy cao mắc bệnh tim mạch; *: Bulgaria, Cộng hòa Séc, Ý, Mexico,

Ba Lan, Nga, Slovakia và Ukraine

Thiết kế nghiên cứu

Trong 6 bài báo công bố có 4 thử nghiệm lâm sàng và 2 nghiên cứu quan sát, 4 thử nghiệm lâm sàng đều là RCT và 2 nghiên cứu quan sát là nghiên cứu thuần tập Trong đó có 6 nghiên cứu đánh giá tính hiệu lực và 5 nghiên cứu đánh giá tính an toàn của phối hợp rosuvastatin và ezetimibe Tất cả nghiên cứu đều được công bố từ năm 2020 trở lại đây Về quốc gia tiến hành nghiên cứu, có 1 nghiên cứu tiến hành ở nhiều quốc gia trên thế giới [22] và 5 nghiên cứu tiến hành ở các quốc gia châu Á (Trung Quốc, Hàn Quốc) [34],[44], [45],[46],[58]

Đối tượng nghiên cứu là bệnh nhân tăng cholesterol máu, trong đó có 2 nghiên cứu chọn đối tượng là bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát và 2 nghiên cứu chọn bệnh nhân mắc đồng thời tăng cholesterol máu và đái tháo đường typ 2 Trong nghiên cứu đa quốc gia của tác giả Catapano, quần thể bệnh nhân được phân tầng theo nguy cơ tim mạch: VHR (very high risk - nguy cơ rất cao), HR (high risk - nguy cơ cao) mắc bệnh tim mạch [22]

Loại can thiệp

Có 5/6 nghiên cứu trình bày liệu pháp can thiệp là rosuvastatin/ezetimibe so với

đơn trị liệu rosuvastatin Rosuvastatin được sử dụng ở mức liều từ cường độ thấp đến

cao (2.5mg - 40mg), ezetimibe được sử dụng với mức liều 10 mg, chế độ liều thấp nhất là rosuvastatin 2.5mg/ezetimibe 10mg, mức liều cao nhất là rosuvastatin 40mg /ezetimibe 10mg, trong đó nghiên cứu của Lee S.A báo cáo thêm nhóm thuốc phối hợp rosuvastatin/ezetimibe so với ezetimibe đơn trị Ngoài ra, nghiên cứu của Hong báo cáo liệu pháp rosuvastatin 5-20mg/ezetimibe 10mg so với nhóm thuốc statin

Liệu pháp rosuvastatin/ezetimibe được sử dụng dưới dạng liều cố định ở 5 nghiên cứu [22],[34],[45],[46],[58] và 1 nghiên cứu sử dụng thuốc riêng biệt [44] Trong tất cả các nghiên cứu, thuốc được chỉ định một lần trong ngày

Khoảng thời gian theo dõi:

Cả 6 nghiên cứu có khoảng thời gian theo dõi ít nhất 6 tuần, trong đó nghiên cứu của Hong có thời gian theo dõi dài nhất là 12 tháng [34] Trong khoảng thời gian này, bệnh nhân vừa phối hợp dùng thuốc và thay đổi lối sống trị liệu

Về chỉ tiêu đầu ra, các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên chỉ số lipid trong máu (chỉ số chính là LDL-C), tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị LDL-C và chỉ số apoB/apoA1

Về chỉ số đánh giá an toàn bao gồm tỷ lệ bệnh nhân gặp các biến cố bất lợi (biến cố bất lợi nghiêm trọng, phản ứng có hại của thuốc, tỷ lệ ngừng điều trị) và các kết quả xét nghiệm lâm sàng

Về tài trợ, có 5 nghiên cứu được tài trợ bởi các công ty dược, riêng nghiên cứu của Lee JC và cộng sự [44] không báo cáo nguồn tài trợ.

3.2.3 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu

Các đặc điểm của đối tượng nghiên cứu trong tổng quan hiệu lực, tính an toàn bao gồm số lượng bệnh nhân, tuổi trung bình, giới tính, chỉ số BMI, tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường, tỷ lệ bệnh nhân tăng huyết áp, mức LDL-C, và tiêu chuẩn lựa chọn được trình bày trong Bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân trong các nghiên cứu đánh giá hiệu lực, tính an toàn của thuốc rosuvastatin/ezetimibe

Tên tác giả, năm

công bố

Can thiệp

Cỡ mẫu (BN)

Tuổi (Năm)

¶

Giới tính (Nam)

% BMI (kg/m2)

¶

BN ĐTĐ

(%)

BN THA

(%)

LDL-C, mmol/L, trung bình ¶

Thời gian tăng cholesterol máu (năm) ¶

Đặc điểm bệnh nhân (tiêu chí lựa chọn)

Lee S.A (2021) [46]

R2.5/E10 68 63,8 (9,4) 64,70 25,0 (2,5) 30,90 63,20 - -

BN tăng cholesterol máu LDL-C lúc đói ≤ 250 mg/dL TG < 500 mg/dL

E10 70 62,0 (10,5) 65,70 25,0 (3,0) 28,60 64,30 - - R2.5 67 63,1 (10,7) 44,80 25,9 (3,2) 31,30 61,20 - - R5 70 60,5 (11,4) 65,70 25,0 (2,6) 30,00 54,30 - -

Catapano A.L (2022) [22]

R20/E10 82 58,9 (9,8) 62,00 29,4 (4,2) 40,20 78 2,613 (0,577) 5,6 (4,55)

R40 83 60,8 (11,1) 50,60 28,5 (5,3) 32,50 84,30 2,447 (0,653) 7,1 (5,99)

HR R10/E10 104 56,7 (11,1) 33,70 28,7 (4,9) 22,10 81,70 3,197 (0,786) 3,8 (4,42) BN tăng cholesterol máu không

được kiểm soát LDL-C ≥ 100 đến 190 mg/dL (2,6-4,9 mmol/L)

R20 104 57,4 (10,1) 40,40 29,5 (5,2) 23,10 85,60 3,121 (0,802) 4,5 (5,87)

Su Q (2023) [58]

R10/E10 153 54,6 (11,9) 41,80 25,169 (3,235) 11,10 37,90 - 3,4 (4,25) BN tăng cholesterol máu nguyên

phát LDL-C ≥ 100 đến 190 mg/dL (2,6-4,9 mmol/L) mg/dl]) với liều ổn định R10 hoặc liều tương đương của các statin khác

R10 152 55,6 (11,6) 45,40 25,051 (3,402) 13,20 40,8 - 3,66 (4,48)

Tên tác giả, năm

công bố

Can thiệp

Cỡ mẫu (BN)

Tuổi (Năm)

¶

Giới tính (Nam)

% BMI (kg/m2)

¶

BN ĐTĐ

(%)

BN THA

(%)

LDL-C, mmol/L, trung bình ¶

Thời gian tăng cholesterol máu (năm) ¶

Đặc điểm bệnh nhân (tiêu chí lựa chọn)

Hong J.H (2022) [34]

R5/E10 280 60,85 (10,85) 18,90 24,98 (3,05) - - 117,01 (49,76) - BN tăng cholesterol máu, theo

định nghĩa (1) LDL-C > 100 mg/dL ở những người sử dụng statin trước đó, (2) LDL-C > 130 mg/dL với > 2 yếu tố nguy cơ

(3) LDL-C > 160 mg/dL có 1 hoặc không có yếu tố nguy cơ

R10/E10 196 61,04 (10,95) 16,10 25,33 (3,41) - - 118,57 (49,06) -

R20/E10 49 57,16 (11,94) 3,70 25,98 (2,96) - - 122,82 (47,53) - Statin 175 61,06 (11,03) 12,60 25,21 (3,52) - - 109,51 (40,64) - Lee J

(2020) [45]

R5/E10 68 53,7 (9,7) 54,40 26,2 (3,3) - 22,10 133,5 (27,3)b 38,3a (56,8)

BN mắc T2DM ( [HbA1c] < 8,5%) và tăng cholesterol máu

R10 68 56,9 (8,9) 55,90 25,4 (3,2) - 25 140,0 (28,1)b 31,0a (46,8)

Lee J.C (2022) [44]

R5/E10 56 54,11 (12,13) 50,00 - - - 128,78

(25,58)b -

BN mắc T2DM, LDL-C ≥ 100 mg/dL, không lạm dụng rượu hoặc ma túy, không dị ứng với statin hoặc ezetimibe

R5 59 57,41 (12,00) 45,80 - - - 131,68

(28,72)b -

Chú thích: a: tháng; b:mg/dL; ¶: dữ liệu được trình bày dưới dạng trung bình ± (SD); ĐTĐ: đái tháo đường; THA: tăng huyết áp; T2DM: đái tháo đường

typ 2; BMI (Body mass Index): chỉ số khối cơ thể; R2.5,5,10,20,40: Rosuvastatin 2.5mg, 5mg,10mg, 20mg, 40mg; E10: Ezetimibe 10mg; VHR (very

high-risk): nguy cơ rất cao; HR (high-high-risk): nguy cơ cao; LDL-C (low density lipoprotein cholesterol) lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp; TG: Triglyceride;

-: không báo cáo kết quả.

Về quần thể bệnh nhân, bài báo của Hong là nghiên cứu có cỡ mẫu nghiên cứu lớn nhất với 700 người tham gia [34] Trong nghiên cứu của Catapano, quần thể bệnh nhân được phân thành 2 tầng nguy cơ cao (HR) và nguy cơ rất cao (VHR) mắc các bệnh tim mạch không được kiểm soát bằng rosuvastatin và kết quả được báo cáo độc lập với hai phân tầng này Nguy cơ mắc bệnh tim mạch được đánh giá 10 năm theo thang điểm SCORE Trước khi bước vào giai đoạn mù đôi để đánh giá hiệu quả, bệnh nhân được sử dụng rosuvastatin nhãn mở trong 6 tuần trước khi chuyển sang liều cố định rosuvastatin/ezetimibe [22]

Trong nghiên cứu của Su, hiệu quả được đánh giá ở nhóm bệnh nhân được điều trị bằng rosuvastatin/ezetimibe, vốn là những bệnh nhân không đáp ứng điều trị với rosuvastatin trước đó Để giải quyết vấn đề này, nghiên cứu đã được thiết kế với giai đoạn sử dụng rosuvastatin nhãn mở ban đầu, sau đó ngẫu nhiên hóa những bệnh nhân không đáp ứng với điều trị

Bệnh nhân tham gia nghiên cứu tuổi trung bình/trung vị đều trên 50 tuổi, nhìn chung cân bằng giữa các nhóm Tuy giới tính cũng phân bố đồng đều giữa các nhóm, nhưng có sự chênh lệch đáng kể về tỷ lệ (>10%) trong nghiên cứu của Hong [34]

Trong 6 nghiên cứu, phần lớn bệnh nhân đều có chỉ số khối cơ thể (BMI) trên 25 kg/m2 Trong 2 nghiên cứu của Lee JC và Lee J, tất cả bệnh nhân lựa chọn đều mắc đái tháo đường, trong khi 3 nghiên cứu khác có tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường không khác biệt giữa các nhóm Có 4 nghiên cứu đánh giá bệnh nhân tăng huyết áp, trong đó nghiên cứu của Catapano có tỷ lệ cao nhất, với hơn 80% [34] Ngoài ra 4 nghiên cứu báo cáo chỉ số LDL-C trung bình/trung vị ban đầu và 3 nghiên cứu báo cáo thời gian mắc cholesterol máu cao

Về tiêu chí chọn bệnh nhân, đối tượng nghiên cứu đều mắc tăng cholesterol máu Trong đó, nghiên cứu Hong và cộng sự lựa chọn bệnh nhân tăng cholesterol máu là những người có:

(1) LDL-C >100 mg/dL và đã sử dụng statin trước đó, (2) LDL-C >130 mg/dL và có trên 2 yếu tố nguy cơ, (3) LDL-C >160 mg/dL có 1 hoặc không có yếu tố nguy cơ Năm yếu tố nguy gồm: (1) tuổi (nam ≥ 45 tuổi; nữ ≥ 55 tuổi); (2) tiền sử gia đình mắc bệnh động mạch vành khởi phát sớm; (3) tăng huyết áp; (4) tiền sử hút thuốc; (5) HDL-C thấp (< 40 mg/dL)

Nghiên cứu Lee J trên bệnh nhân mắc đồng thời tăng cholesterol máu và đái tháo đường typ 2 được thực hiện trên nhóm bệnh nhân với [HbA1c] (hemoglobin glycosyl hóa) < 8.5% [45] Các tiêu chí khác được trình bày trong Bảng 3.2

3.2.4 Hiệu lực của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu 3.2.4.1 Thay đổi các chỉ số lipid

Bảng 3.3 trình bày sự thay đổi các chỉ số lipid trong đánh giá hiệu lực của rosuvastatin/ezetimibe trong điều trị tăng cholesterol máu Có 4 nghiên cứu báo cáo sự thay đổi các chỉ số lipid dưới dạng phần trăm thay đổi so với ban đầu, trong khi 1 nghiên cứu thể hiện qua mức giảm so với ban đầu Ngoài ra, nghiên cứu của Lee JC trình bày cụ thể giá trị của chỉ số lipid trước và sau khi can thiệp ở mỗi nhóm [44]

Bảng 3.3 Thay đổi các chỉ số lipid trong đánh giá hiệu lực của rosuvastatin/ezetimibe điều trị tăng cholesterol máu

Tên tác giả (Năm công

bố)

Nhóm nghiên cứu

Phần trăm thay đổi so với ban đầu

LDL-C Giá trị p TG Giá trị p HDL-C Giá trị p TC Giá trị p

Lee S.A (2021) [46]

R2.5/E10 -45,67 -14 8,98 -30,49 E10 -16,72 p<0,0001 -2,8 p<0,05 4,38 p<0,05 -21,27 p<0,01 R2.5 -32,58 p<0,0001 -2,8 NS 8,66 NS -12,33 p<0,01 R5 -38,91 p<0,0001 -13,9 NS 10,69 NS -27,21 p<0,01 Catapano

A.L (2022) [22] – VHR

R40/E10a -34,28 -8,54 -2,66 -22,23 R20/E10b -26,9 -10,22 -0,23 -19,12 R40 -14,62 p<0,001

a

p=0,015b -0,7 NS 2,27 p=0,01

a

NSb -8,83 p<0,001a,b Catapano

A.L (2022) [22] – HR

R10/E10 -2,702 -3,62 1,25 -17,37 R20 -2,182 NS -0,04 NS 2,1 NS -13,71 NS Su Q (2023)

[58]

R10/E10 -21,98 -6,73 3,58 -14,67 R10 -8,12 p<0,0001 0,29 p<0.05 0,95 NS -4,9 p<0,0001 Hong J.H

(2022) [34]

20/E10 -39,13 -18,24 1,24 -39,18 Statin -19,19 p<0,001 -9,53 NS 1,03 p<0,01 -23,85 p<0,0001

R5-Mức độ giảm các chỉ số lipid (mg/dL) ( LSM±SE)

Lee J (2020) [45]

R5/E10 -77,3 ±

2,6

-41,6 ± 5,9 0,4 ± 0,8

-81,4 ± 2,8 R10 -63,2 ±

2,6 p<0,001

-42,8 ± 5,9 p=0,88 4,5 ± 0,8 p<0,001

-62,6 ± 2,8 p<0,001

Tên tác giả (Năm công

bố)

Nhóm nghiên cứu

Phần trăm thay đổi so với ban đầu

LDL-C Giá trị p TG Giá trị p HDL-C Giá trị p TC Giá trị p Lee J.C

(2022) [44]

R5/E10

128,78 ± 25,58 → 64,75 ± 21,52

R5

131,68 ± 28,72 →87,13 ± 27,04

Chú thích: Được đánh giá sau 6 tuần [22], 8 tuần [46] [58] [45], 12 tháng [34]; NS: Không

khác biệt có ý nghĩa thống kê với mức ý nghĩa p = 0,05; R2.5,5,10,20,40: Rosuvastatin 2.5mg,5mg,10mg,20mg,40mg; E10: Ezetimibe 10mg; LDL-C: cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp; TG: Triglyceride; HDL-C (High Density Lipoprotein Cholesterol): cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao; -: không báo cáo kết quả

Thay đổi chỉ số LDL-C

Khi so sánh rosuvastatin/ezetimibe với rosuvastatin ở các mức liều tương ứng, bao gồm rosuvastatin 2.5mg/ ezetimibe 10mg so với rosuvastatin 2.5mg ở nghiên cứu của Lee SA [46], rosuvastatin 40mg/ezetimibe 10mg so với rosuvastatin 40mg ở nghiên cứu của Catapano [22], rosuvastatin 10 mg/ezetimibe 10mg so với rosuvastatin 10mg ở nghiên cứu của Su [58], rosuvastatin 5mg/ezetimibe 10mg so với rosuvastatin 5mg ở nghiên cứu của Lee JC [44], các kết quả cho thấy rosuvastatin/ezetimibe làm giảm LDL-C nhiều hơn so với đơn trị liệu ở mỗi liều tương ứng với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

Khi so sánh liều rosuvastatin/ezetimibe với đơn trị rosuvastatin ở mức liều gấp đôi, bao gồm rosuvastatin 2.5mg/ezetimibe 10mg so với rosuvastatin 5mg ở nghiên cứu của Lee SA [46], rosuvastatin 5mg/ezetimibe 10mg so với rosuvastatin 10mg ở nghiên cứu của Lee J [45], rosuvastatin 20mg/ezetimibe 10mg so với rosuvastatin 40mg ở nghiên cứu của Catapano, kết quả cho thấy rosuvastatin/ezetimibe làm giảm LDL-C nhiều hơn so với tăng gấp đôi liều rosuvastatin, với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Tuy nhiên trong nhóm rosuvastatin 10mg/ezetimibe 10mg so với rosuvastatin 20mg ở nghiên cứu của Catapano, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, sau đó nghiên cứu hậu kiểm loại trừ các giá trị ngoại lệ và cho thấy sự vượt trội của rosuvastatin 10mg/ezetimibe