BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG THANH HẰNG TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, HIỆU QUẢ VÀ CHI PHÍ - HIỆU QUẢ KHI KẾT HỢP LF-LAM VỚI CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN KHÁC TRONG SÀNG LỌC L
TỔNG QUAN
Tổng quan về bệnh lao và bệnh lao ở người nhiễm HIV
1.1.1 Một số khái niệm liên quan đến bệnh lao ở người nhiễm HIV
• Bệnh lao (lao hoạt động) là một bệnh lây nhiễm do vi khuẩn lao
(Mycobacterium Tuberculosis - MTB) gây nên Bệnh lao có thể gây tổn thương ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là thể lao phổ biến (chiếm 80-85%), nguồn lây chính cho người xung quanh Bệnh lao lây qua đường không khí do hít phải các hạt bụi nhỏ có chứa vi khuẩn lao được sinh ra khi người mắc lao phổi trong giai đoạn tiến triển ho, khạc, hắt hơi Bệnh lao có thể gây tử vong, nhưng có thể điều trị khỏi và dự phòng [2]
• Người nghi mắc bệnh lao là người có triệu chứng lâm sàng nghi lao hoặc có hình ảnh bất thường nghi lao trên phim chụp X-quang hoặc các phương pháp chẩn đoán hình khác [2]
• Người mắc bệnh lao là người bệnh có tình trạng bệnh lý do vi khuẩn lao gây ra, biểu hiện các triệu chứng của bệnh lao, chẩn đoán dựa trên tìm thấy vi khuẩn lao bằng các kỹ thuật vi sinh hoặc có bằng chứng mô bệnh học của tổn thương do lao hoặc chẩn đoán dựa vào bằng chứng lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng khác (không hoặc chưa tìm thấy bằng chứng vi khuẩn và mô bệnh học) [2]
• Độ nhạy của một xét nghiệm là tỷ lệ những trường hợp thực sự có bệnh và có kết quả xét nghiệm dương tính trong toàn bộ các trường hợp có bệnh Cho biết khả năng xảy ra (phát hiện) trong những ca nhiễm khuẩn đã được xác định Công thức để tính độ nhạy như sau: Độ nhạy= số trường hợp dương tính thật số trường hợp dương tính thật + số trường hợp âm tính giả [6], [35]
• Độ đặc hiệu của một xét nghiệm là tỷ lệ những trường hợp thực sự không có bệnh và có kết quả xét nghiệm âm tính trong toàn bộ các trường hợp không bị bệnh Cho biết khả năng người không nhiễm là không bị nhiễm khuẩn thực sự Độ đặc hiệu được tính theo công thức sau: Độ đặc hiệu= 𝑆ố 𝑡𝑟ườ𝑛𝑔 ℎợ𝑝 â𝑚 𝑡í𝑛ℎ 𝑡ℎậ𝑡
• Giá trị dự đoán dương tính (positive predictive value - PPV) là xác suất có bệnh của một bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính, trong khi giá trị dự đoán âm tính (negative predictive value – NPV) là xác suất một người không có bệnh khi có kết quả xét nghiệm âm tính Giá trị dự đoán phụ thuộc vào độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm và quan trọng nhất là tỷ lệ hiện mắc của bệnh trong quần thể được xét nghiệm Các giá trị dự đoán được tính theo công thức sau:
PPV= số trường hợp dương tính thật số trường hợp dương tính thật + số trường hợp dương tính giả
NPV= số trường hợp âm tính thật số trường hợp âm tính thật + số trường hợp âm tính giả [7], [35]
1.1.2 Một số cách phân loại bệnh lao
1.1.2.1 Theo vị trí giải phẫu:
• Lao phổi: Bệnh lao có tổn thương ở nhu mô phổi hoặc phế quản, bao gồm cả các trường hợp lao hạch lồng ngực (trung thất và/hoặc rốn phổi) nhưng không có bất thường về X-quang ở phổi Trường hợp tổn thương phối hợp cả ở phổi và cơ quan ngoài phổi được phân loại là lao phổi Lao kê tại phổi được coi là lao phổi [2]
• Lao ngoài phổi: Bệnh lao có tổn thương ở các cơ quan ngoài phổi, như: màng phổi, hạch ngoại vi, ổ bụng, đường sinh dục tiết niệu, da, xương khớp, màng não, màng tim [2]
1.1.2.2 Theo tình trạng nhiễm HIV:
• Người bệnh lao HIV dương tính: người bệnh được chẩn đoán lao có bằng chứng vi khuẩn hoặc bằng chứng mô bệnh học hoặc dựa vào lâm sàng và có kết quả xét nghiệm HIV dương tính tại thời điểm chẩn đoán lao hoặc có bằng chứng ghi nhận đang tham gia vào chương trình chăm sóc, điều trị HIV/AIDS [2]
• Người bệnh lao HIV âm tính: người bệnh chẩn đoán lao có bằng chứng vi khuẩn hoặc bằng chứng mô bệnh học hoặc dựa vào lâm sàng và có kết quả xét nghiệm HIV âm tính tại thời điểm chẩn đoán lao Bất cứ người bệnh nào lúc đầu tình trạng HIV âm tính nhưng sau chuyển sang HIV dương tính thì cần được phân loại lại [2]
• Người bệnh lao không rõ tình trạng HIV: người bệnh chẩn đoán lao có bằng chứng vi khuẩn hoặc bằng chứng mô bệnh học hoặc dựa vào lâm sàng và không có kết quả xét nghiệm HIV hoặc không có bằng chứng ghi nhận đang tham gia vào chương trình chăm sóc, điều trị HIV/AIDS Nếu tình trạng nhiễm HIV của người bệnh sau đó được xác định lại thì người bệnh cần được phân loại lại [2]
1.1.2.2 Theo tính nhạy cảm và kháng thuốc của vi khuẩn lao
• Lao nhạy cảm thuốc: người bệnh được chẩn đoán lao có bằng chứng vi khuẩn hoặc lâm sàng nhưng không có bằng chứng gây ra bởi chủng vi khuẩn lao kháng thuốc [2]
• Lao kháng thuốc: bệnh lao được gây ra bởi chủng vi khuẩn lao kháng với bất cứ thuốc chống lao nào [2]
1.1.3 Dịch tễ bệnh lao ở người nhiễm HIV
1.1.3.1 Gánh nặng về lao trên toàn cầu
Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới năm 2023 (WHO Global Tuberculosis Report 2023), số bệnh nhân lao mới được phát hiện và báo cáo năm 2022 trên toàn cầu là 7.5 triệu người Đây là con số cao nhất kể từ khi WHO bắt đầu theo dõi bệnh lao toàn cầu vào năm 1995, cao hơn mức trước COVID (và mức đỉnh lịch sử trước đó) là 7.1 triệu vào năm 2019 và cao hơn từ 5.8 triệu vào năm 2020 và 6.4 triệu vào năm 2021 Con số được ước tính trong năm 2022 có thể bao gồm một lượng lớn những ca bệnh đã tồn đọng trong những năm trước nhưng việc chẩn đoán và điều trị bị trì hoãn, do những tác động của COVID đã ảnh hưởng đến việc tiếp cận và cung cấp các dịch vụ y tế [56]
Trên toàn cầu trong năm 2022, bệnh lao đã gây ra khoảng 1.3 triệu ca tử vong Con số này đã giảm so với ước tính trước đó của WHO là 1.4 triệu trong năm 2020 và
2021, và gần như quay trở lại mức số ca tử vong của năm 2019 Sự gián đoạn của việc tiếp cận và cung cấp các dịch vụ y tế liên quan đến COVID được ước tính đã dẫn đến thêm gần nửa triệu ca tử vong trong ba năm 2020 – 2022 Mức giảm về số ca tử vong do lao trên toàn cầu từ năm 2015 đến năm 2022 là 19%, còn cách rất xa với cột mốc trong Chiến lược chấm dứt bệnh lao của WHO là giảm 75% vào năm 2025 [56]
Các phương pháp chẩn đoán bệnh lao
1.2.1 Đặc điểm của một số phương pháp chẩn đoán bệnh lao
Yếu tố quan trọng nhất trong phòng chống lao là chẩn đoán sớm và điều trị thích hợp bởi việc chậm trễ trong chẩn đoán và điều trị lao làm tăng nguy cơ lây bệnh, tiến triển bệnh nặng hơn và tăng nguy cơ tử vong Một yêu cầu khác của các kỹ thuật chẩn đoán lao là khả năng tiếp cận đơn giản, dễ dàng và nhanh chóng với người mắc bệnh Những xét nghiệm chẩn đoán lao thường quy đã được sử dụng lâu dài tuy nhiên chúng vẫn còn bộc lộ những hạn chế nhất định gây giảm hiệu quả trong quá trình chẩn đoán và điều trị lao Ví dụ như một số phương pháp phổ biến như soi đờm, nuôi cấy vi khuẩn và sinh học phân tử GeneXpert yêu cầu mẫu bệnh phẩm là nước bọt với dung tích và chất lượng thích hợp [42], điều này đặt ra một thách thức đối với những bệnh nhân HIV tiến triển vì họ thường gặp khó khăn trong việc lấy mẫu nước bọt và có nguy cơ cao mắc lao ngoài phổi
Soi đờm là kỹ thuật được sử dụng nhiều nhất ở những nơi chịu gánh nặng bệnh lao lớn và là một phương pháp nhanh, dễ thực hiện với giá cả phải chăng [53] Tuy nhiên, phương pháp này không mang lại ý nghĩa lớn trong việc chẩn đoán lao [10] do có độ nhạy thấp (khoảng 50%) và còn thấp hơn với những bệnh nhân HIV [10], [11],
[18] Đặc biệt là phương pháp này không xác định được chủng vi khuẩn kháng thuốc [59]
1.2.1.2 Phương pháp nuôi cấy vi khuẩn
Nuôi cấy vi khuẩn được coi là tiêu chuẩn vàng để xác định vi khuẩn lao [59] do chúng có độ nhạy cao Tuy nhiên phương pháp này không phải lúc nào cũng sẵn có, giá thành cao và cho kết quả chậm Một nhược điểm khác của phương pháp này là yêu cầu cần có cơ sở hạ tầng có đủ điều kiện (ví dụ phải có phòng thí nghiệm riêng để ngăn ngừa việc lây nhiễm bệnh), nhân viên trình độ cao và phải tuân thủ chặt chẽ các yêu cầu an toàn
1.2.1.3 Phương pháp sinh học phân tử
Các phương pháp sinh học phân tử, như GeneXpert, dễ sử dụng, yêu cầu quá trình xử lý đơn giản, có thể phát hiện bệnh lao trong vài giờ và cho phép xác định bệnh nhân kháng rifampicin, một chỉ báo cần thiết cho bệnh lao đa kháng thuốc (MDR TB) [63] Một ưu điểm khác của phương pháp này là cung cấp kết quả nhanh, chỉ sau 2-3 giờ WHO khuyến nghị đây là phương pháp test nhanh cho bất kỳ bệnh nhân nào có dấu hiệu và triệu chứng của bệnh lao [56] Tuy nhiên, độ nhạy của phương pháp Xpert còn hạn chế trên bệnh nhân HIV [9], [24], [52] bởi những bệnh nhân này có tỷ lệ cao có mẫu đờm âm tính với xét nghiệm Xpert và thường mắc lao kê hoặc lao ngoài phổi khiến giảm hiệu quả của xét nghiệm [12]
1.2.2 Một số khó khăn, thách thức khi chẩn đoán bệnh lao ngoài phổi
Do lao ngoài phổi có những triệu chứng không rõ ràng và rất dễ nhầm lẫn với các bệnh khác như giảm cân, chán ăn, mệt mỏi, mồ hôi trộm, bác sĩ rất dễ bỏ sót những bệnh nhân này [17] Hơn nữa, những tổn thương thấy được trên X-quang ở những bệnh nhân lao phổi không có trên X-quang của bệnh nhân lao ngoài phổi và họ cũng thường cho kết quả âm tính với vi khuẩn lao khi xét nghiệm đờm [34] Đặc biệt ở những quốc gia nghèo và ít nguồn lực, chẩn đoán hình ảnh và/hoặc lấy mẫu bệnh phẩm ở các bộ phận khác còn gặp khó khăn [29], [56]
1.2.3 Các test nhanh được phê duyệt bởi WHO
1.2.3.1 Test nhanh sinh học phân tử
Trong 5 phương pháp trên, ngoại trừ TB LAMP, các phương pháp còn lại đều cho kết quả xác định được bệnh nhân lao có kháng thuốc hay không
1.2.3.2 Xét nghiệm nhanh tại chỗ- Point-of-care test
Xét nghiệm LF-LAM trong nước tiểu là test dựa trên việc phát hiện kháng thể lipoarabinomannan (LAM) trong nước tiểu Loại test này được giới thiệu như một phương pháp xét nghiệm nhanh tại chỗ (Point-of-care) Tuy nhiên, phương pháp này có độ nhạy không cao, do đó không phù hợp để sử dụng làm test trong chẩn đoán lao ở tất cả bệnh nhân Tuy nhiên, khác với các phương pháp chẩn đoán truyền thống, độ nhạy của phương pháp được cải thiện khi chẩn đoán bệnh lao ở những người đồng nhiễm HIV và độ nhạy ước tính còn cao hơn đối với bệnh nhân có số lượng tế bào CD4 + thấp Lateral flow urine LAM assay (LF-LAM) strip-test– the Alere Determine TB LAM Ag (USA), gọi tắt là AlereLAM- hiện là test LAM nước tiểu được thương mại duy nhất có tiềm năng được sử dụng như một test chính thức để chẩn đoán bệnh lao ở bệnh nhân mắc suy giảm miễn dịch do HIV tiến triển và giúp bắt đầu quá trình điều trị lao sớm [59]
1.2.4 Nhu cầu phương pháp chẩn đoán lao mới
Các hướng dẫn trên toàn cầu hiện đưa ra các khuyến nghị về chú trọng chẩn đoán sớm bệnh lao trên người nhiễm HIV Theo báo các lao toàn cầu 2023 [61], để hiện thực hoá các mục tiêu đã đặt ra, cần đẩy mạnh việc chăm sóc tích hợp, chăm sóc và phòng ngừa trong đó lấy người bệnh làm trung tâm trong đó đưa ra sự cần thiết của việc chẩn đoán sớm bệnh lao bao gồm phát hiện lao kháng thuốc, sàng lọc có hệ thống những người có tiếp xúc và nhóm người có nguy cơ cao Bên cạnh đó, WHO cũng cho rằng các hoạt động nhằm tăng cường chẩn đoán lao là cần thiết để tìm ra những ca mắc bệnh bị bỏ sót Việc phát hiện lao sớm là rất quan trọng vì nó cho phép bệnh nhân được bắt đầu điều trị sớm và hiệu quả nhất [59].
Phương pháp xét nghiệm LF-LAM tìm lipoarabinomannan
Hình 1.5 Kit xét nghiệm LF-LAM tìm lipoarabinomannan
1.3.1 Cơ chế hoạt động của phương pháp
LAM là thành phần glycosid của thành tế bào vi khuẩn lao, là một kháng nguyên làm kích hoạt phản ứng miễn dịch trong cơ thế Người nhiễm HIV/AIDS có MTB khắp cả cơ thể, bao gồm thận nên các các tế bào vi khuẩn này trong thận sẽ thải ra LAM và đi qua đường nước tiểu [38] LF-LAM giúp phát hiện ra MTB LAM trong mẫu nước tiểu giữa dòng
Mục đích sử dụng: LF-LAM là một xét nghiệm miễn dịch trong ống nghiệm, định tính với kết quả hiển thị trực quan, được dùng để phát hiện kháng nguyên LAM của MTB trong nước tiểu người nhằm hỗ trợ việc chẩn đoán tình trạng nhiễm vi khuẩn mycobacterium hoạt tính ở những người dương tính với HIV có dấu hiệu lâm sàng của bệnh lao [33], [42]
Hình 1.6 Mô tả cơ chế hoạt động của kit xét nghiệm LF-LAM
1.3.2 Đặc điểm của phương pháp
Xét nghiệm này dễ dàng thực hiện và yêu cầu ít biện pháp kiểm soát nhiễm trùng [62] LF-LAM được thực hiện bằng cách cho 60μL mẫu bệnh phẩm nước tiểu lên que test và để ở nhiệt độ phòng, cho kết quả sau 25 phút Thêm vào đó, điều kiện bảo quản của test tương đối rộng là từ 2 - 30 độ C [15] Xét nghiệm này được coi là xét nghiệm tại chỗ (Point – of - care), giúp tối giản yêu cầu về cơ sở hạ tầng và chi phí đào tạo nhân lực [19]
1.3.3 Khuyến nghị của WHO đối với LF-LAM
WHO khuyến nghị sử dụng LF-LAM là công cụ hỗ trợ chẩn đoán lao ở các đối tượng người trưởng thành, thanh thiếu niên và trẻ em nhiễm HIV [59], trong đó:
• Với bệnh nhân nội trú có dấu hiệu hoặc triệu chứng của nhiễm khuẩn lao (lao phổi hoặc lao ngoài phổi); Bệnh nhân HIV tiến triển hoặc trong tình trạng nặng hoặc không phân biệt triệu chứng có dấu hiệu nhiễm khuẩn lao và số lượng tế bào CD4 + 120 lần/phút hoặc không thể đi bộ mà không có sự trợ giúp
WHO khuyến nghị không sử dụng LF-LAM là công cụ hỗ trợ chẩn đoán lao ở các đối tượng người trưởng thành, thanh thiếu niên và trẻ em nhiễm HIV khi không đánh giá được các triệu chứng nhiễm khuẩn lao; Không có triệu chứng của lao và không biết số lượng tế bào CD4 + hoặc số lượng tế bào CD4 + lớn hơn hoặc bằng 100 tế bào/μL
Năm 2021, WHO đã khuyến nghị sử dụng LF-LAM trong Guideline chẩn đoán cho bệnh nhân điều trị HIV nội trú và ngoại trú [59] Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã đề cập đến LF-LAM như một phương pháp hỗ trợ chẩn đoán lao ở bệnh nhân HIV nội trú và ngoại trú thông qua Hướng dẫn Phát hiện tích cực bệnh lao và điều trị lao tiềm ẩn ở người nhiễm HIV (Ban hành kèm theo Quyết định số 4067/QĐ-BYT ngày 24 tháng 08 năm 2021 của Bộ trưởng Bộ Y tế) [3] Trong đó lưu ý bên cạnh xét nghiệm sinh học phân tử, có thể sử dụng xét nghiệm LF-LAM nước tiểu hỗ trợ chẩn đoán lao nhanh ở người nhiễm HIV đối với người bệnh có sàng lọc lao dương tính hoặc có tình trạng nặng hoặc khi CD4 + 120 lần/phút; hoặc không thể đi lại mà không cần sự giúp đỡ
3.1.1.5 Tổng hợp và so sánh hiệu lực, hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV
3.1.1.5.1 Độ nhạy và độ đặc hiệu của phác đồ có kết hợp LF-LAM với các phương pháp khác
• Trên toàn bộ bệnh nhân được nghiên cứu
Kết quả độ nhạy, độ đặc hiệu của phác đồ kết hợp LF-LAM với các phương pháp khác so với các phương pháp khác khi dùng đơn độc/kết hợp được trình bày trong Bảng 9 Nghiên cứu của Lawn, 2012 [33] và Shah 2014 [46] đưa ra kết quả của cả độ nhạy và độ đặc hiệu trong khi 2 nghiên cứu của Huerga thực hiện vào năm 2017 và 2019 [25], [26] chỉ đánh giá kết quả độ nhạy Việc kết hợp thêm LF-LAM giúp tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của mọi phác đồ được đánh giá, trong đó tăng cao nhất ở phác đồ LF- LAM+ soi đờm so với soi đờm (tăng từ 15.3 đến 30.8% qua 3 nghiên cứu có đánh giá)
Theo nghiên cứu của Shah, 2014 [46] sự kết hợp giữa xét nghiệm Xpert và LF- LAM nước tiểu có độ nhạy là 85% (88/103, 95% CI 0.77-0.92), vượt trội hơn so với độ nhạy của Xpert dùng đơn độc (76%, P =0.002) hoặc LF-LAM dùng đơn độc (49%, P
