đặng thanh hằng tổng quan hệ thống về hiệu lực hiệu quả và chi phí hiệu quả khi kết hợp lf lam với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân hiv

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐẶNG THANH HẰNG TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, HIỆU QUẢ VÀ CHI PHÍ - HIỆU QUẢ KHI KẾT HỢP LF-LAM VỚI CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN KHÁC TRONG SÀNG LỌC L

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐẶNG THANH HẰNG TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, HIỆU QUẢ VÀ CHI PHÍ - HIỆU QUẢ KHI KẾT HỢP LF-LAM VỚI CÁC

PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN KHÁC TRONG SÀNG LỌC LAO TRÊN BỆNH

NHÂN HIV

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐẶNG THANH HẰNG Mã sinh viên: 1901912

TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ HIỆU LỰC, HIỆU QUẢ VÀ CHI PHÍ - HIỆU QUẢ KHI KẾT HỢP LF-LAM VỚI CÁC

PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN KHÁC TRONG SÀNG LỌC LAO TRÊN BỆNH

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Phạm Nữ Hạnh Vân -

phó trưởng khoa Quản lý và Kinh tế Dược trường Đại học Dược Hà Nội và cũng giảng viên hướng dẫn của em trong đề tài này Bên cạnh những kiến thức chuyên môn, cô còn là người truyền cảm hứng cho em trên con đường học vấn, chỉ bảo, động viên em trước, trong và sau quá trình làm khoá luận Những bài học mà cô đã truyền đạt là những hành trang quý giá cho em trên con đường sự nghiệp sau này Em cảm thấy rất may mắn và biết ơn khi được được cô dẫn dắt trong những tháng ngày sinh viên

Em xin chân thành cảm ơn ThS Nguyễn Thiên Phong, anh đã hỗ trợ, hướng

dẫn chúng em rất nhiều trong quá trình bắt đầu bước vào con đường nghiên cứu khoa học thông qua những bài trình bày đầy tâm huyết Anh cũng đưa ra những góp ý quý giá giúp bài khoá luận của em trở nên hoàn thiện hơn

Bên cạnh đó, mình xin gửi lời cảm ơn tới các bạn Nguyễn Thành Chung, Trần

Hải Linh, Đoàn Ngọc Trâm và các em trong nhóm nghiên cứu - những người bạn

đồng môn có chung niềm đam mê Trong suốt quá trình cùng nhau nỗ lực hoàn thành khoá luận, mình đã học hỏi từ các bạn rất nhiều bài học

Mình cũng xin gửi lời cảm ơn đến tất cả những người bạn của mình Cảm ơn

các bạn đã luôn ủng hộ, chia sẻ những giây phút đáng nhớ cùng mình trong quãng đời sinh viên rực rỡ qua

Em muốn bày tỏ lòng biết ơn và tri ân đến các thầy cô, ban Giám hiệu và lãnh

đạo của Trường Đại học Dược Hà Nội vì đã cung cấp cho em một môi trường học tập

chất lượng và sự quan tâm trong suốt 5 năm qua Nhờ sự giúp đỡ này, em đã có cơ hội phát triển và trưởng thành hơn trong cuộc sống, và nuôi dưỡng đam mê không ngừng với nghề nghiệp của mình

Cuối cùng, con xin gửi lời cảm ơn từ đáy lòng tới bố mẹ và các anh chị trong

gia đình Cảm ơn mọi người vì luôn là chỗ dựa vững chắc nhất trên mọi con đường con

đi và luôn ủng hộ con một cách vô điều kiện

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 23 tháng 5 năm 2023

Sinh Viên

Đặng Thanh Hằng

MỤC LỤC

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1.Tổng quan về bệnh lao và bệnh lao ở người nhiễm HIV 3

1.1.1 Một số khái niệm liên quan đến bệnh lao ở người nhiễm HIV 3

1.1.2 Một số cách phân loại bệnh lao 4

1.1.3 Dịch tễ bệnh lao ở người nhiễm HIV 4

1.2.Các phương pháp chẩn đoán bệnh lao 9

1.2.1 Đặc điểm của một số phương pháp chẩn đoán bệnh lao 9

1.2.2 Một số khó khăn, thách thức khi chẩn đoán bệnh lao ngoài phổi 10

1.2.3 Các test nhanh được phê duyệt bởi WHO 10

1.2.4 Nhu cầu phương pháp chẩn đoán lao mới 11

1.3.Phương pháp xét nghiệm LF-LAM tìm lipoarabinomannan 11

1.3.1 Cơ chế hoạt động của phương pháp 11

1.3.2 Đặc điểm của phương pháp 12

1.3.3 Khuyến nghị của WHO đối với LF-LAM 12

1.4.Hiệu lực, hiệu quả của các phương pháp chẩn đoán 13

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1.Tổng quan hệ thống hiệu lực, hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV 15

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 15

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 15

2.2.Tổng quan hệ thống chi phí - hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV 17

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu 17

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu 17

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22

3.1.Kết quả tổng quan hệ thống hiệu lực, hiệu quả và chi phí – hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV 223.1.1 Kết quả tổng quan hệ thống hiệu lực, hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV 22

3.1.2 Kết quả tổng quan hệ thống chi phí - hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV 37

3.2.Bàn luận tổng quan hệ thống hiệu lực, hiệu quả và chi phí – hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV 51

3.2.1 Tổng quan hệ thống hiệu lực, hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp

chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV 51

3.2.2 Tổng quan hệ thống chi phí - hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV 58

3.2.3 Một số vấn đề liên quan đến việc áp dụng LF-LAM trong chẩn đoán lao trên bệnh nhân HIV với bối cảnh Việt Nam 60

3.2.4 Ưu điểm và hạn chế của đề tài 61

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 63

TÀI LIỆU THAM KHẢO 65

PHỤ LỤC 69

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

AFB Acid - Fast Bacill

DALY Disability – Adjusted – Life –

EPTB Extrapulmonary Tuberculosis Bệnh lao ngoài phổi

ICER Incremental Cost - Effectiveness

MDR Multi Drug Resistant Đa kháng

MTB Mycobacterium Tuberculosis Vi khuẩn lao

NTM Nontuberculous Mycobacteria Vi khuẩn không phải là lao

PLHIV People Living With HIV Người nhiễm HIV

RCT Randomized Controlled Trial Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có

đối chứng

LAMP

TB-Loop - Mediated Isothermal Amplification

Kỹ thuật khuếch đại ADN đẳng nhiệt thông qua cấu trúc vòng chẩn đoán lao

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới

Xpert GeneXpert

Hệ thống máy sinh học phân tử genexpert chẩn đoán lao và lao kháng Rifampicin

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt nam 2022 7

Bảng 2.1 Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo khung PICOS về hiệu lực, hiệu quả 15

Bảng 2.2 Tiêu chí lựa chọn và loại trừ bài báo về hiệu lực, hiệu quả 16

Bảng 2.3 Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo khung PICOS về chi phí - hiệu quả 18

Bảng 2.4 Tiêu chí lựa chọn và loại trừ bài báo 19

Bảng 3.1 Đặc điểm các nghiên cứu về hiệu lực, hiệu quả đưa vào tổng quan hệ thống 24

Bảng 3.2 Đặc điểm các đối tượng của các nghiên cứu về hiệu lực, hiệu quả đưa vào tổng quan hệ thống 26

Bảng 3.3 Kết quả độ nhạy và độ đặc hiệu của phác đồ có kết hợp LF-LAM với các phác đồ khác 30

Bảng 3.4 Độ nhạy của một số phác đồ trên các phân nhóm theo số lượng tế bào CD4+ 34

Bảng 3.5 Kết quả giá trị dự đoán dương tính và âm tính 35

Bảng 3.6 Kết quả về tỷ lệ tử vong trong vòng 8 tuần 36

Bảng 3.7 Đặc điểm các nghiên cứu chi phí - hiệu quả đưa vào tổng quan hệ thống 40

Bảng 3.8 Số ca lao phát hiện được thêm và chi phí phải trả thêm 43

Bảng 3.9 Số năm sống trên bệnh nhân của phác đồ kết hợp với LF-LAM và không kết hợp LF-LAM 44

Bảng 3.10 Chi phí hiệu quả của phác đồ kết hợp LF-LAM với soi đờm với các phác đồ bao gồm soi đờm khác 47

Bảng 3.11 Chi phí hiệu quả của phác đồ kết hợp LF-LAM với Xpert với các phác đồ bao gồm Xpert khác 48

DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Ước tính số ca lao mắc mới với những quốc gia có ít nhất 100,000 ca 6

Hình 1.2 Số ca tử vong bởi lao hằng năm trên toàn thế giới từ năm 2010 đến năm 2022 6

Hình 1.3 Số ca tử vong do lao ở những bệnh nhân dương tính và âm tính với HIV hằng năm tại Việt Nam 7

Hình 1.4 Ước tính tỉ lệ hiện mắc HIV ở bệnh nhân mới mắc hoặc tái phát lao 9

Hình 1.5 Kit xét nghiệm LF-LAM tìm lipoarabinomannan 11

Hình 1.6 Mô tả cơ chế hoạt động của kit xét nghiệm LF-LAM 12

Hình 1.7 Ba cấp độ đánh giá tính hữu ích và giá trị của một xét nghiệm chẩn đoán 14

Hình 3.1 Quy trình lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống hiệu lực, hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV 22

Hình 3.2 Quy trình lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống chi phí - hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV 38

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lao là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở bệnh nhân HIV [30] và bệnh lao chiếm 40% số ca tử vong tại bệnh viện ở bệnh nhân HIV nhưng không được chẩn đoán trước khi tử vong [14], [21] Tại Việt Nam, trong năm 2022, số ca mắc lao mới trong số những bệnh nhân HIV là 4,300 người (tương đương tỷ lệ 11.0/100,000 dân) trong khi số ca tử vong ở những bệnh nhân lao đồng nhiễm HIV là 2,600 người (tương đương tỷ lệ 3.0/100,000 dân) [4]

Để sàng lọc dự phòng và chẩn đoán lao, trên lâm sàng người ta có thể sử dụng các phương pháp X-quang ngực, soi đờm, cấy đờm đối với lao phổi và chẩn đoán hình ảnh, nội soi, sinh thiết mô, chọc dò tuỷ sống đối với lao ngoài phổi, ngoài ra, phương pháp xét nghiệm sinh học phân tử có thể sử dụng để chẩn đoán cả hai loại lao trên Các phương pháp này tuy được sử dụng rộng rãi nhưng vẫn bộc lộ nhiều nhược điểm, như mẫu đờm phải có đủ chất lượng và thể tích để đạt được kết quả chính xác hay đòi hỏi phòng xét nghiệm và nhân lực thực hiện xét nghiệm phải đạt tiêu chuẩn Điều này gây khó khăn với những bệnh nhân HIV tiến triển vì họ thường khó khạc đờm và có nguy cơ cao mắc lao ngoài phổi [20] Lateral-flow urine lipoarabinomannan (LF-LAM) là một phương pháp chẩn đoán lao mới, mẫu bệnh phẩm là nước tiểu, chi phí thấp ($4.5), có kết quả sau 30 phút và có thể triển khai như một công cụ xét nghiệm tại chỗ (point of care) [31] Việc sử dụng mẫu bệnh phẩm là nước tiểu có lợi trong việc chẩn đoán lao ở những bệnh nhân HIV nặng mà không thể lấy được đờm [39] Tuy vậy, độ nhạy của phương pháp này thấp với những bệnh nhân âm tính với HIV và với những bệnh nhân dương tính HIV, nó cũng phụ thuộc vào số lượng tế bào CD4+ Với những bệnh nhân có số tượng CD4+ dưới 200 tế bào/μl, độ nhạy của phương pháp là 39-67% nhưng độ đặc hiệu lại cho kết quả cao, trên 95% trong đa số các nghiên cứu [32] Mặt khác, một số nghiên cứu chứng minh việc kết hợp phương pháp này và các phương pháp khác hiện đang thực hiện có hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tử vong và cải thiện độ nhạy, độ đặc hiệu của kết quả xét nghiệm [8], [23]

WHO lần đầu tiên ban hành hướng dẫn sử dụng LF-LAM như một phương pháp hỗ trợ chẩn đoán lao ở những bệnh nhân là người lớn, dương tính với HIV có triệu chứng của lao, có số lượng tế bào CD4+ nhỏ hơn hoặc bằng 100 tế bào/μL hoặc trong tình trạng nặng vào năm 2015 [5] Tại Việt Nam, Quyết định số 162/QĐ-BYT ngày 19/01/2024 của Bộ trưởng Bộ Y tế về việc ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh Lao” cũng đã ra hướng dẫn tương tự đối tất cả bệnh nhân HIV nội trú và bệnh nhân HIV ngoại trú trong tình trạng nặng [2]

Khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp hiện có để chẩn đoán lao trên bệnh nhân HIV, chi phí để chẩn đoán sẽ tăng lên Liệu rằng chi phí tăng thêm này có đem lại hiệu quả về lâm sàng và/hoặc kinh tế so với các phác đồ hiện nay hay không Tổng quan

hệ thống này được thực hiện để tổng hợp các bằng chứng về kinh tế y tế của các phác đồ kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV nhằm cung cấp các bằng chứng cho các cơ quan quản lý và các nhà hoạch định trong việc ra quyết định trong việc sử dụng LF-LAM tại Việt Nam

Tính đến hiện nay, chưa có nghiên cứu tổng quan hệ thống về hiệu lực, hiệu quả nhưng đã có một nghiên cứu tổng quan hệ thống về chi phí - hiệu quả của phác đồ kết hợp LF-LAM với các phương pháp khác để chẩn đoán lao trên bệnh nhân HIV được báo cáo [65] Nghiên cứu này đã đưa ra kết luận rằng việc bao gồm các chi phí liên quan đến ART và chăm sóc HIV đã dẫn đến ICERs cao hơn do chi phí chẩn đoán lao chỉ chiếm một tỷ lệ nhỏ trong tổng chi phí tăng thêm khi tính đến cả phí chăm sóc HIV Các mô hình cho thấy mức đạt chi phí - hiệu quả của LF-LAM ổn định qua nhiều phân tích độ nhạy, các biến đổi trong các tham số quan trọng và qua các bối cảnh và kịch bản quốc gia khác nhau Các yếu tố chính có khả năng ảnh hưởng đến chi phí- hiệu quả bao gồm: tỷ lệ hiện mắc lao, đối tượng mục tiêu, độ đặc hiệu của LF-LAM, chi phí điều trị lao và HIV, tuổi thọ sau khi sống sót sau lao, và thời gian theo dõi

Trong bối cảnh này, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng quan hệ thống về hiệu lực, hiệu quả và chi phí - hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV” với 2 mục tiêu chính:

• Mục tiêu số 1: Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về hiệu lực, hiệu quả khi

kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV

• Mục tiêu số 2: Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về chi phí - hiệu quả khi

kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về bệnh lao và bệnh lao ở người nhiễm HIV 1.1.1 Một số khái niệm liên quan đến bệnh lao ở người nhiễm HIV

• Bệnh lao (lao hoạt động) là một bệnh lây nhiễm do vi khuẩn lao

(Mycobacterium Tuberculosis - MTB) gây nên Bệnh lao có thể gây tổn thương ở tất cả các bộ phận của cơ thể, trong đó lao phổi là thể lao phổ biến (chiếm 80-85%), nguồn lây chính cho người xung quanh Bệnh lao lây qua đường không khí do hít phải các hạt bụi nhỏ có chứa vi khuẩn lao được sinh ra khi người mắc lao phổi trong giai đoạn tiến triển ho, khạc, hắt hơi Bệnh lao có thể gây tử vong, nhưng có thể điều trị khỏi và dự phòng [2]

• Người nghi mắc bệnh lao là người có triệu chứng lâm sàng nghi lao hoặc

có hình ảnh bất thường nghi lao trên phim chụp X-quang hoặc các phương pháp chẩn đoán hình khác [2]

• Người mắc bệnh lao là người bệnh có tình trạng bệnh lý do vi khuẩn lao gây

ra, biểu hiện các triệu chứng của bệnh lao, chẩn đoán dựa trên tìm thấy vi khuẩn lao bằng các kỹ thuật vi sinh hoặc có bằng chứng mô bệnh học của tổn thương do lao hoặc chẩn đoán dựa vào bằng chứng lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng khác (không hoặc chưa tìm thấy bằng chứng vi khuẩn và mô bệnh học) [2]

• Độ nhạy của một xét nghiệm là tỷ lệ những trường hợp thực sự có bệnh và

có kết quả xét nghiệm dương tính trong toàn bộ các trường hợp có bệnh Cho biết khả năng xảy ra (phát hiện) trong những ca nhiễm khuẩn đã được xác định Công thức để tính độ nhạy như sau:

Độ nhạy= số trường hợp dương tính thật

số trường hợp dương tính thật + số trường hợp âm tính giả [6], [35]

• Độ đặc hiệu của một xét nghiệm là tỷ lệ những trường hợp thực sự không có

bệnh và có kết quả xét nghiệm âm tính trong toàn bộ các trường hợp không bị bệnh Cho biết khả năng người không nhiễm là không bị nhiễm khuẩn thực sự Độ đặc hiệu được tính theo công thức sau:

Độ đặc hiệu= 𝑆ố 𝑡𝑟ườ𝑛𝑔 ℎợ𝑝 â𝑚 𝑡í𝑛ℎ 𝑡ℎậ𝑡

𝑠ố 𝑡𝑟ườ𝑛𝑔 ℎợ𝑝 â𝑚 𝑡í𝑛ℎ 𝑡ℎậ𝑡 + 𝑠ố 𝑡𝑟ườ𝑛𝑔 ℎợ𝑝 𝑑ươ𝑛𝑔 𝑡í𝑛ℎ 𝑔𝑖ả [6], [35]

• Giá trị dự đoán dương tính (positive predictive value - PPV) là xác suất có bệnh của một bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính, trong khi giá trị dự đoán

âm tính (negative predictive value – NPV) là xác suất một người không có bệnh khi có

kết quả xét nghiệm âm tính Giá trị dự đoán phụ thuộc vào độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm và quan trọng nhất là tỷ lệ hiện mắc của bệnh trong quần thể được xét nghiệm Các giá trị dự đoán được tính theo công thức sau:

PPV= số trường hợp dương tính thật

số trường hợp dương tính thật + số trường hợp dương tính giả

NPV= số trường hợp âm tính thật

số trường hợp âm tính thật + số trường hợp âm tính giả [7], [35]

1.1.2 Một số cách phân loại bệnh lao

1.1.2.1 Theo vị trí giải phẫu:

• Lao phổi: Bệnh lao có tổn thương ở nhu mô phổi hoặc phế quản, bao gồm cả các trường hợp lao hạch lồng ngực (trung thất và/hoặc rốn phổi) nhưng không có bất thường về X-quang ở phổi Trường hợp tổn thương phối hợp cả ở phổi và cơ quan ngoài phổi được phân loại là lao phổi Lao kê tại phổi được coi là lao phổi [2]

• Lao ngoài phổi: Bệnh lao có tổn thương ở các cơ quan ngoài phổi, như: màng phổi, hạch ngoại vi, ổ bụng, đường sinh dục tiết niệu, da, xương khớp, màng não, màng tim [2]

1.1.2.2 Theo tình trạng nhiễm HIV:

• Người bệnh lao HIV dương tính: người bệnh được chẩn đoán lao có bằng chứng vi khuẩn hoặc bằng chứng mô bệnh học hoặc dựa vào lâm sàng và có kết quả xét nghiệm HIV dương tính tại thời điểm chẩn đoán lao hoặc có bằng chứng ghi nhận đang tham gia vào chương trình chăm sóc, điều trị HIV/AIDS [2]

• Người bệnh lao HIV âm tính: người bệnh chẩn đoán lao có bằng chứng vi khuẩn hoặc bằng chứng mô bệnh học hoặc dựa vào lâm sàng và có kết quả xét nghiệm HIV âm tính tại thời điểm chẩn đoán lao Bất cứ người bệnh nào lúc đầu tình trạng HIV âm tính nhưng sau chuyển sang HIV dương tính thì cần được phân loại lại [2]

• Người bệnh lao không rõ tình trạng HIV: người bệnh chẩn đoán lao có bằng chứng vi khuẩn hoặc bằng chứng mô bệnh học hoặc dựa vào lâm sàng và không có kết quả xét nghiệm HIV hoặc không có bằng chứng ghi nhận đang tham gia vào chương trình chăm sóc, điều trị HIV/AIDS Nếu tình trạng nhiễm HIV của người bệnh sau đó được xác định lại thì người bệnh cần được phân loại lại [2]

1.1.2.2 Theo tính nhạy cảm và kháng thuốc của vi khuẩn lao

• Lao nhạy cảm thuốc: người bệnh được chẩn đoán lao có bằng chứng vi khuẩn hoặc lâm sàng nhưng không có bằng chứng gây ra bởi chủng vi khuẩn lao kháng thuốc [2]

• Lao kháng thuốc: bệnh lao được gây ra bởi chủng vi khuẩn lao kháng với bất cứ thuốc chống lao nào [2]

1.1.3 Dịch tễ bệnh lao ở người nhiễm HIV

1.1.3.1 Gánh nặng về lao trên toàn cầu

Theo báo cáo của Tổ chức Y tế thế giới năm 2023 (WHO Global Tuberculosis Report 2023), số bệnh nhân lao mới được phát hiện và báo cáo năm 2022 trên toàn cầu là 7.5 triệu người Đây là con số cao nhất kể từ khi WHO bắt đầu theo dõi bệnh lao toàn cầu vào năm 1995, cao hơn mức trước COVID (và mức đỉnh lịch sử trước đó) là 7.1

triệu vào năm 2019 và cao hơn từ 5.8 triệu vào năm 2020 và 6.4 triệu vào năm 2021 Con số được ước tính trong năm 2022 có thể bao gồm một lượng lớn những ca bệnh đã tồn đọng trong những năm trước nhưng việc chẩn đoán và điều trị bị trì hoãn, do những tác động của COVID đã ảnh hưởng đến việc tiếp cận và cung cấp các dịch vụ y tế [56]

Trên toàn cầu trong năm 2022, bệnh lao đã gây ra khoảng 1.3 triệu ca tử vong Con số này đã giảm so với ước tính trước đó của WHO là 1.4 triệu trong năm 2020 và 2021, và gần như quay trở lại mức số ca tử vong của năm 2019 Sự gián đoạn của việc tiếp cận và cung cấp các dịch vụ y tế liên quan đến COVID được ước tính đã dẫn đến thêm gần nửa triệu ca tử vong trong ba năm 2020 – 2022 Mức giảm về số ca tử vong do lao trên toàn cầu từ năm 2015 đến năm 2022 là 19%, còn cách rất xa với cột mốc trong Chiến lược chấm dứt bệnh lao của WHO là giảm 75% vào năm 2025 [56]

Trên toàn cầu, ước tính có khoảng 10.6 triệu người mắc lao vào năm 2022, con số này đã tăng so với ước tính trước đó của WHO là 10.3 triệu vào năm 2021 và 10,0 triệu vào năm 2020 Việc quay về xu hướng giảm giống như thời điểm trước đại dịch có khả năng sẽ bắt đầu xảy ra vào năm 2023 hoặc 2024 Tuy nhiên, bên cạnh đó, khoảng cách giữa số người ước tính mắc lao và số ca được báo cáo đã được thu hẹp xuống là 3.1 triệu vào năm 2022, giảm từ khoảng 4 triệu trong cả năm 2020 và 2021, và trở lại mức trước đại dịch COVID trong năm 2019 [56] Trong số tất cả các trường hợp mới mắc bệnh lao vào năm 2022, có 6.3% là những người đang nhiễm HIV Tuy nhiên, tỷ lệ này đã giảm đều trong nhiều năm qua Tỷ lệ người mắc bệnh lao mới và đang nhiễm HIV cao nhất nằm trong các quốc gia thuộc vùng châu Phi của WHO, với tỷ lệ vượt qua 50% ở một số khu vực miền Nam châu Phi [56]

Trong số tất cả các trường hợp mới mắc bệnh lao vào năm 2022, có 6.3% là những người đang nhiễm HIV Tuy nhiên, tỷ lệ này đã giảm đều trong nhiều năm qua Tỷ lệ người mắc bệnh lao mới và đang nhiễm HIV cao nhất nằm trong các quốc gia thuộc vùng châu Phi của WHO, với tỷ lệ vượt qua 50% ở một số khu vực miền Nam châu Phi [56]

Cũng trong báo cáo, hoạt động chẩn đoán và điều trị bệnh lao đã có sự phục hồi mạnh mẽ trên toàn cầu trong năm 2022, sau 2 năm gián đoạn liên quan đến COVID Điều này đã giúp cải thiện những tác động tiêu cực của đại dịch đối với số người chết và mắc lao trên toàn cầu Tuy nhiên, bệnh lao vẫn là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai trên thế giới trong số các bệnh truyền nhiễm vào năm 2022, chỉ sau COVID, và các mục tiêu toàn cầu trong công tác chống lao hiện nay vẫn đang hoàn toàn bị chậm tiến độ [56] Trong năm 2022, bệnh lao là nguyên nhân gây tử vong thứ hai trên toàn cầu do một tác nhân gây nhiễm trùng đơn lẻ, sau COVID-19 Số ca tử vong trên toàn cầu được xác nhận là do bệnh lao vào năm 2022 (1.13 triệu người) gần gấp đôi số ca tử vong do

HIV/AIDS (0.63 triệu người), tỉ lệ tử vong do bệnh lao đã bị ảnh hưởng nghiêm trọng hơn bởi đại dịch COVID-19 so với HIV/AIDS [56]

Hình 1.1 Ước tính số ca lao mắc mới với những quốc gia có ít nhất 100,000 ca

Hình 1.2 Số ca tử vong bởi lao hằng năm trên toàn thế giới từ năm 2010 đến năm

2022

Công cuộc kiểm soát bệnh lao trên toàn cầu vẫn đối diện với nhiều trở ngại và đòi hỏi sự nỗ lực tăng cường từ các quốc gia, đặc biệt là cần chuyển đổi cam kết được

đưa ra tại Cuộc họp cấp cao về bệnh lao của Liên hợp quốc năm 2023 thành các hành động cụ thể [56]

1.1.3.2 Gánh nặng bệnh lao tại Việt Nam

Bảng 1.1 Tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt nam 2022

Ước tính gánh nặng bệnh lao – 2022 Số lượng

Hình 1.3 Số ca tử vong do lao ở những bệnh nhân dương tính và âm tính với HIV

hằng năm tại Việt Nam

Trong các quốc gia có ít nhất 100,000 ca mắc mới trong năm 2022, Việt Nam xếp thứ 11 trong 30 quốc gia có gánh nặng cao, xếp thứ 11 trong số các quốc gia có gánh nặng cao nhất về lao kháng thuốc và xếp thứ 9 trong số các quốc gia có khoảng cách lớn nhất giữa số ca được phát hiện và số mắc lao mới ước tính hàng năm [56]

Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc mới lao đã giảm 42% kể từ năm 2000, nhưng tỷ lệ giảm vẫn chậm hơn so với mục tiêu đề ra Tỷ lệ tử vong của bệnh lao đã tăng sau COVID, từ mức 9 ca trên 100,000 dân vào năm 2020 lên 12 ca trên 100,000 dân vào năm 2021 [4] Tình hình dịch tễ bệnh lao tại Việt Nam được trình bày chi tiết trong Bảng 1 [56] Trong năm 2023, việc triển khai xét nghiệm HIV cho bệnh nhân lao và duy trì phòng PITC trên 63 tỉnh cho các đơn vị chống lao tuyến tỉnh/huyện có gánh năng về HIV với người bệnh lao và phát hiện bệnh lao ở người có HIV bằng xét nghiệm Xpert

• Tổng số bệnh nhân lao thu nhận (số liệu đến quý 3/2023): 78,488 các thể • Số người được tư vấn xét nghiệm HIV: 68,767 người, chiếm tỷ lệ 87.6% • Số người bệnh lao/HIV: 1,728 người, chiếm tỷ lệ 2.5%, thấp hơn tỷ lệ chung toàn cầu là 7.3% trong năm 2022

• Số người được điều trị cả lao và ARV: 1,341 người, chiếm 77.6%, thấp hơn tỷ lệ chung toàn cầu là 85% trong năm 2022 [4]

1.1.3.3 Gánh nặng bệnh lao ở người nhiễm HIV

Lao là bệnh mắc kèm phổ biến nhất trên người HIV [54], người bệnh có các triệu chứng của bệnh lao có tỷ lệ cao không được chẩn đoán và bị ức chế miễn dịch tiến triển [36] Do những hạn chế của các phương pháp chẩn đoán thường quy nên hiện có hàng triệu ca bệnh lao chưa được chẩn đoán và điều trị

Hầu hết các phương pháp chẩn đoán truyền thống dựa trên mẫu đờm, nhưng việc lấy mẫu đờm gặp nhiều khó khăn và độ nhạy chẩn đoán thấp đối với trẻ em, những người mắc lao ngoài phổi (EPTB), và những người mắc HIV (PLHIV) [25] EPTB xảy ra với một phần năm trên tổng số trường hợp mắc lao mới, và đa số (60%) bệnh nhân EPTB không có dấu hiệu lao trong phổi và mẫu đờm [57] và những người sống với HIV thì có tỷ lệ mắc EPTB cao hơn [56]

Theo báo cáo của WHO, ước tính chỉ 56% PLHIV có nguy cơ nhiễm lao năm 2019 được chẩn đoán và xác nhận [61], điều đó có nghĩa là một phần lớn những người mắc lao chưa được tiếp cận với các liệu pháp điều trị lao, trong số đó có >60 % trẻ em được ước tính trong năm 2020 [60]

Nguy cơ mắc bệnh lao trong vòng 2 năm sau khi nhiễm HIV là 50% và tăng lên khoảng 65% sau 4 năm Trong đó, trong năm đầu tiên sau khi nhiễm HIV, người bệnh có nguy cơ nhiễm lao cao nhất Sau 2 năm, có trung bình 60% người trưởng thành nhiễm HIV mắc lao mới trong khi con số này ở đối tượng trẻ em là 50% Số ca tử vong do bệnh lao trong số những người mắc HIV đã tăng lên lần đầu tiên kể từ năm 2010, với 214,000 trường hợp tử vong trong năm 2020 Với việc các dịch vụ chăm sóc bệnh lao gặp tình trạng thiếu hụt nghiêm trọng, các chuyên gia cảnh báo rằng sẽ có thêm sự gia tăng tử vong do bệnh lao trong số những người mắc HIV trong tương lai [50]

Tại Việt Nam, trong năm 2022, số ca mắc lao mới trong số những bệnh nhân HIV tương đương tỷ lệ 11.0/100,000 dân trong khi số ca tử vong ở những bệnh nhân lao đồng nhiễm HIV tương đương tỷ lệ 3.0/100,000 dân [4]

Hình 1.4 Ước tính tỉ lệ hiện mắc HIV ở bệnh nhân mới mắc hoặc tái phát lao

1.2 Các phương pháp chẩn đoán bệnh lao 1.2.1 Đặc điểm của một số phương pháp chẩn đoán bệnh lao

Yếu tố quan trọng nhất trong phòng chống lao là chẩn đoán sớm và điều trị thích hợp bởi việc chậm trễ trong chẩn đoán và điều trị lao làm tăng nguy cơ lây bệnh, tiến triển bệnh nặng hơn và tăng nguy cơ tử vong Một yêu cầu khác của các kỹ thuật chẩn đoán lao là khả năng tiếp cận đơn giản, dễ dàng và nhanh chóng với người mắc bệnh Những xét nghiệm chẩn đoán lao thường quy đã được sử dụng lâu dài tuy nhiên chúng vẫn còn bộc lộ những hạn chế nhất định gây giảm hiệu quả trong quá trình chẩn đoán và điều trị lao Ví dụ như một số phương pháp phổ biến như soi đờm, nuôi cấy vi khuẩn và sinh học phân tử GeneXpert yêu cầu mẫu bệnh phẩm là nước bọt với dung tích và chất lượng thích hợp [42], điều này đặt ra một thách thức đối với những bệnh nhân HIV tiến triển vì họ thường gặp khó khăn trong việc lấy mẫu nước bọt và có nguy cơ cao mắc lao ngoài phổi

1.2.1.1 Phương pháp soi đờm

Soi đờm là kỹ thuật được sử dụng nhiều nhất ở những nơi chịu gánh nặng bệnh lao lớn và là một phương pháp nhanh, dễ thực hiện với giá cả phải chăng [53] Tuy nhiên, phương pháp này không mang lại ý nghĩa lớn trong việc chẩn đoán lao [10] do có độ nhạy thấp (khoảng 50%) và còn thấp hơn với những bệnh nhân HIV [10], [11],

[18] Đặc biệt là phương pháp này không xác định được chủng vi khuẩn kháng thuốc [59]

1.2.1.2 Phương pháp nuôi cấy vi khuẩn

Nuôi cấy vi khuẩn được coi là tiêu chuẩn vàng để xác định vi khuẩn lao [59] do chúng có độ nhạy cao Tuy nhiên phương pháp này không phải lúc nào cũng sẵn có, giá thành cao và cho kết quả chậm Một nhược điểm khác của phương pháp này là yêu cầu cần có cơ sở hạ tầng có đủ điều kiện (ví dụ phải có phòng thí nghiệm riêng để ngăn ngừa việc lây nhiễm bệnh), nhân viên trình độ cao và phải tuân thủ chặt chẽ các yêu cầu an toàn

1.2.1.3 Phương pháp sinh học phân tử

Các phương pháp sinh học phân tử, như GeneXpert, dễ sử dụng, yêu cầu quá trình xử lý đơn giản, có thể phát hiện bệnh lao trong vài giờ và cho phép xác định bệnh nhân kháng rifampicin, một chỉ báo cần thiết cho bệnh lao đa kháng thuốc (MDR TB) [63] Một ưu điểm khác của phương pháp này là cung cấp kết quả nhanh, chỉ sau 2-3 giờ WHO khuyến nghị đây là phương pháp test nhanh cho bất kỳ bệnh nhân nào có dấu hiệu và triệu chứng của bệnh lao [56] Tuy nhiên, độ nhạy của phương pháp Xpert còn hạn chế trên bệnh nhân HIV [9], [24], [52] bởi những bệnh nhân này có tỷ lệ cao có mẫu đờm âm tính với xét nghiệm Xpert và thường mắc lao kê hoặc lao ngoài phổi khiến giảm hiệu quả của xét nghiệm [12]

1.2.2 Một số khó khăn, thách thức khi chẩn đoán bệnh lao ngoài phổi

Do lao ngoài phổi có những triệu chứng không rõ ràng và rất dễ nhầm lẫn với các bệnh khác như giảm cân, chán ăn, mệt mỏi, mồ hôi trộm, bác sĩ rất dễ bỏ sót những bệnh nhân này [17] Hơn nữa, những tổn thương thấy được trên X-quang ở những bệnh nhân lao phổi không có trên X-quang của bệnh nhân lao ngoài phổi và họ cũng thường cho kết quả âm tính với vi khuẩn lao khi xét nghiệm đờm [34] Đặc biệt ở những quốc gia nghèo và ít nguồn lực, chẩn đoán hình ảnh và/hoặc lấy mẫu bệnh phẩm ở các bộ phận khác còn gặp khó khăn [29], [56]

1.2.3 Các test nhanh được phê duyệt bởi WHO

1.2.3.1 Test nhanh sinh học phân tử

Bao gồm 5 phương pháp [59]: • Xpert MTB/RIF

• Xpert ΜLtra • Truenat® MTB • Truenat MTB Plus • TB LAMP

Trong 5 phương pháp trên, ngoại trừ TB LAMP, các phương pháp còn lại đều cho kết quả xác định được bệnh nhân lao có kháng thuốc hay không

1.2.3.2 Xét nghiệm nhanh tại chỗ- Point-of-care test

Xét nghiệm LF-LAM trong nước tiểu là test dựa trên việc phát hiện kháng thể lipoarabinomannan (LAM) trong nước tiểu Loại test này được giới thiệu như một phương pháp xét nghiệm nhanh tại chỗ (Point-of-care) Tuy nhiên, phương pháp này có độ nhạy không cao, do đó không phù hợp để sử dụng làm test trong chẩn đoán lao ở tất cả bệnh nhân Tuy nhiên, khác với các phương pháp chẩn đoán truyền thống, độ nhạy của phương pháp được cải thiện khi chẩn đoán bệnh lao ở những người đồng nhiễm HIV và độ nhạy ước tính còn cao hơn đối với bệnh nhân có số lượng tế bào CD4+ thấp Lateral flow urine LAM assay (LF-LAM) strip-test– the Alere Determine TB LAM Ag (USA), gọi tắt là AlereLAM- hiện là test LAM nước tiểu được thương mại duy nhất có tiềm năng được sử dụng như một test chính thức để chẩn đoán bệnh lao ở bệnh nhân mắc suy giảm miễn dịch do HIV tiến triển và giúp bắt đầu quá trình điều trị lao sớm [59]

1.2.4 Nhu cầu phương pháp chẩn đoán lao mới

Các hướng dẫn trên toàn cầu hiện đưa ra các khuyến nghị về chú trọng chẩn đoán sớm bệnh lao trên người nhiễm HIV Theo báo các lao toàn cầu 2023 [61], để hiện thực hoá các mục tiêu đã đặt ra, cần đẩy mạnh việc chăm sóc tích hợp, chăm sóc và phòng ngừa trong đó lấy người bệnh làm trung tâm trong đó đưa ra sự cần thiết của việc chẩn đoán sớm bệnh lao bao gồm phát hiện lao kháng thuốc, sàng lọc có hệ thống những người có tiếp xúc và nhóm người có nguy cơ cao Bên cạnh đó, WHO cũng cho rằng các hoạt động nhằm tăng cường chẩn đoán lao là cần thiết để tìm ra những ca mắc bệnh bị bỏ sót Việc phát hiện lao sớm là rất quan trọng vì nó cho phép bệnh nhân được bắt đầu điều trị sớm và hiệu quả nhất [59]

1.3 Phương pháp xét nghiệm LF-LAM tìm lipoarabinomannan

Hình 1.5 Kit xét nghiệm LF-LAM tìm lipoarabinomannan

1.3.1 Cơ chế hoạt động của phương pháp

LAM là thành phần glycosid của thành tế bào vi khuẩn lao, là một kháng nguyên làm kích hoạt phản ứng miễn dịch trong cơ thế Người nhiễm HIV/AIDS có MTB khắp cả cơ thể, bao gồm thận nên các các tế bào vi khuẩn này trong thận sẽ thải ra LAM và đi qua đường nước tiểu [38] LF-LAM giúp phát hiện ra MTB LAM trong mẫu nước tiểu giữa dòng

Mục đích sử dụng: LF-LAM là một xét nghiệm miễn dịch trong ống nghiệm, định tính với kết quả hiển thị trực quan, được dùng để phát hiện kháng nguyên LAM của MTB trong nước tiểu người nhằm hỗ trợ việc chẩn đoán tình trạng nhiễm vi khuẩn mycobacterium hoạt tính ở những người dương tính với HIV có dấu hiệu lâm sàng của bệnh lao [33], [42]

Hình 1.6 Mô tả cơ chế hoạt động của kit xét nghiệm LF-LAM

1.3.2 Đặc điểm của phương pháp

Xét nghiệm này dễ dàng thực hiện và yêu cầu ít biện pháp kiểm soát nhiễm trùng [62] LF-LAM được thực hiện bằng cách cho 60μL mẫu bệnh phẩm nước tiểu lên que test và để ở nhiệt độ phòng, cho kết quả sau 25 phút Thêm vào đó, điều kiện bảo quản của test tương đối rộng là từ 2 - 30 độ C [15] Xét nghiệm này được coi là xét nghiệm tại chỗ (Point – of - care), giúp tối giản yêu cầu về cơ sở hạ tầng và chi phí đào tạo nhân lực [19]

1.3.3 Khuyến nghị của WHO đối với LF-LAM

WHO khuyến nghị sử dụng LF-LAM là công cụ hỗ trợ chẩn đoán lao ở các đối tượng người trưởng thành, thanh thiếu niên và trẻ em nhiễm HIV [59], trong đó:

• Với bệnh nhân nội trú có dấu hiệu hoặc triệu chứng của nhiễm khuẩn lao (lao phổi hoặc lao ngoài phổi); Bệnh nhân HIV tiến triển hoặc trong tình trạng nặng hoặc không phân biệt triệu chứng có dấu hiệu nhiễm khuẩn lao và số lượng tế bào CD4+ <200 tế bào/μL

• Với bệnh nhân ngoại trú có dấu hiệu hoặc triệu chứng của nhiễm khuẩn lao (lao phổi hoặc lao ngoài phổi) hoặc trong tình trạng nặng; Không phân biệt triệu chứng và dấu hiệu nhiễm khuẩn lao có số lượng tế bào CD4+ <100 tế bào /μL

Chú ý: • Bệnh HIV tiến triển: Được xác định khi người lớn, vị thành niên và trẻ trên 5 tuổi nhiễm HIV có số lượng tế bào CD4+<200 tế bào/μL, hoặc có bệnh lý giai đoạn lâm sàng 3 hoặc 4; tất cả trẻ nhiễm HIV dưới 5 tuổi được xem là có bệnh HIV tiến triển

• Tình trạng nặng được xác định dựa trên 4 dấu hiệu nguy hiểm: nhiệt độ >39°C, nhịp thở >30 lần/phút, nhịp tim >120 lần/phút hoặc không thể đi bộ mà không có sự trợ giúp

WHO khuyến nghị không sử dụng LF-LAM là công cụ hỗ trợ chẩn đoán lao ở các đối tượng người trưởng thành, thanh thiếu niên và trẻ em nhiễm HIV khi không đánh giá được các triệu chứng nhiễm khuẩn lao; Không có triệu chứng của lao và không biết số lượng tế bào CD4+ hoặc số lượng tế bào CD4+ lớn hơn hoặc bằng 100 tế bào/μL

Năm 2021, WHO đã khuyến nghị sử dụng LF-LAM trong Guideline chẩn đoán cho bệnh nhân điều trị HIV nội trú và ngoại trú [59] Tại Việt Nam, Bộ Y tế đã đề cập đến LF-LAM như một phương pháp hỗ trợ chẩn đoán lao ở bệnh nhân HIV nội trú và ngoại trú thông qua Hướng dẫn Phát hiện tích cực bệnh lao và điều trị lao tiềm ẩn ở người nhiễm HIV (Ban hành kèm theo Quyết định số 4067/QĐ-BYT ngày 24 tháng 08 năm 2021 của Bộ trưởng Bộ Y tế) [3] Trong đó lưu ý bên cạnh xét nghiệm sinh học phân tử, có thể sử dụng xét nghiệm LF-LAM nước tiểu hỗ trợ chẩn đoán lao nhanh ở người nhiễm HIV đối với người bệnh có sàng lọc lao dương tính hoặc có tình trạng nặng hoặc khi CD4+ <100 tế bào/μL Trường hợp kết quả xét nghiệm LF-LAM dương tính có thể điều trị bệnh lao ngay nhưng vẫn cần chỉ định các xét nghiệm SHPT như Xpert MTB/RIF hoặc Ultra và/hoặc các xét nghiệm chẩn đoán khác để khẳng định lao Trường hợp xét nghiệm LF-LAM âm tính thì chưa loại trừ lao, cần kết hợp đánh giá tình trạng lâm sàng và chỉ định xét nghiệm SHPT như Xpert MTB/RIF hoặc Ultra và/hoặc các xét nghiệm chẩn đoán khác để khẳng định

1.4 Hiệu lực, hiệu quả của các phương pháp chẩn đoán

Hình 1.7 miêu tả chi tiết ba cấp độ đánh giá tính hữu ích và giá trị của một xét nghiệm chẩn đoán Hiệu lực đề cập đến khả năng của một phương pháp điều trị hoặc

can thiệp để tạo ra kết quả mong muốn trong điều kiện lý tưởng hoặc kiểm soát Nói cách khác, nó đo lường mức độ mà một phương pháp điều trị hoạt động trong các thử nghiệm lâm sàng được kiểm soát chặt chẽ Hiệu quả đề cập đến khả năng của một phương pháp điều trị hoặc can thiệp để tạo ra kết quả mong muốn trong điều kiện thực tế Nó đo lường mức độ mà một phương pháp điều trị hoạt động trong môi trường thực tế, với tất cả các biến số và yếu tố không kiểm soát được Hiệu quả thường được đánh giá sau khi phương pháp điều trị đã được chấp thuận và triển khai trong cộng đồng hoặc trong thực hành y tế hàng ngày [47]

Hình 1.7 Ba cấp độ đánh giá tính hữu ích và giá trị của một xét nghiệm chẩn đoán

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Tổng quan hệ thống hiệu lực, hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng của tổng quan hệ thống là các thử nghiệm lâm sàng hoặc các nghiên cứu quan sát đánh giá hiệu lực, hiệu quả của các phác đồ kết hợp LF-LAM và các phương pháp chẩn đoán khác so với các phác đồ đó nhưng không có LF-LAM

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp tổng quan hệ thống cập nhật các nghiên cứu báo cáo hiệu lực, hiệu quả dựa trên hướng dẫn của Cochrane [28] và hướng dẫn báo cáo đánh giá Kinh tế Dược theo Quyết định 1315/QĐ-BYT ban hành ngày 17/05/2024 [1]

2.1.2.1 Xác định câu hỏi nghiên cứu

Câu hỏi nghiên cứu được trình bày tóm tắt theo khung PICOS như bảng dưới đây

Bảng 2.1 Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo khung PICOS về hiệu lực, hiệu quả

P (Population- bệnh nhân) Bệnh nhân nhiễm HIV có triệu chứng của lao I (Intervention- phác đồ chẩn

đoán)

Bệnh nhân được chẩn đoán bằng LF-LAM kết hợp với một hoặc một số phương pháp chẩn đoán khác

C (Comparision- phác đồ đồ đối chứng)

- O (Outcome- tiêu chí đầu ra) - S (Study design- thiết kế nghiên cứu)

gian để xác định bài báo mới vào thứ 2 hằng tuần Sau ngày 31 tháng 05 năm 2024, tần suất cập nhật bài báo dự kiến sẽ là 1 tháng/1 lần

Về chiến lược tìm kiếm, các từ khóa tìm kiếm chính được xác định thông qua khung PICOS Đối với Pubmed, việc tìm kiếm được kết hợp với công cụ Mesh nhằm tăng hiệu quả tìm kiếm Câu lệnh tìm kiếm dữ liệu được xây dựng bằng các từ khóa chính kết hợp toán tử “AND”, “OR” và sẽ được điều chỉnh thích hợp trên mỗi cơ sở dữ liệu Kết quả tìm kiếm được trình bày tại Phụ lục 1

2.1.2.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

Tiêu chí lựa chọn và loại trừ bài báo được trình bày chi tiết trong bảng sau đây:

Bảng 2.2 Tiêu chí lựa chọn và loại trừ bài báo về hiệu lực, hiệu quả

Tiêu chí lựa chọn Tiêu chí loại trừ

- Là phân tích hiệu lực, hiệu quả - Đối tượng: Bệnh nhân HIV, có triệu

chứng của lao - Can thiệp: Sử dụng kết hợp LF-LAM

với các phương pháp sàng lọc khác - Tiêu chí đầu ra:

• Hiệu lực: Số ca tử vong sau một khoảng thời gian sau khi bệnh nhân được chẩn đoán

• Hiệu quả: Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính và âm tính

- Các tổng quan y văn, báo cáo ca, hướng dẫn thực hành, ý kiến chuyên gia, phân tích chi phí

- Các bài báo không có sẵn dưới dạng toàn văn

- Các bài báo không được viết bằng ngôn ngữ tiếng Anh

2.1.2.4 Phương pháp đánh giá chất lượng nghiên cứu

Các nghiên cứu được đánh giá thông qua bảng kiểm CONSORT [43] đối với RCT là bảng kiểm STROBE đối với nghiên cứu quan sát [55] Bảng kiểm CONSORT bao gồm 25 mục là những thông tin cần thiết nên được đưa vào báo cáo RCT Do tất cả các nghiên cứu quan sát trong bài đều là nghiên cứu thuần tập nên sử dụng bảng kiểm STROBE phiên bản dành riêng cho nghiên cứu thuần tập bao gồm 22 mục để đánh giá Trong cả 2 bảng kiểm, với mỗi tiêu chí, nghiên cứu đáp ứng hoàn toàn được đánh giá là “Có”, tiêu chí không đáp ứng được đánh giá là “Không”, tiêu chí đáp ứng một trong các yêu cầu đề ra được đánh giá là “Một phần” và tiêu chí không áp dụng trong nghiên cứu thì được đánh giá là “Không áp dụng” Chất lượng cao nhất cho một nghiên cứu được đánh giá bằng bảng kiểm CONSORT và STROBE lần lượt là đáp ứng đầy đủ 25 và 22 tiêu chí

2.1.2.5 Quy trình trích xuất dữ liệu

Các nghiên cứu sau khi lựa chọn được trích xuất dữ liệu liên quan đến: đặc điểm của nghiên cứu, đặc điểm của quần thể nghiên cứu, kết quả đánh giá hiệu lực, hiệu quả các thông tin bao gồm:

• Đặc điểm của nghiên cứu: tên tác giả chính, năm xuất bản, quốc gia tiến hành nghiên cứu, phác đồ chẩn đoán so sánh

• Đặc điểm của bệnh nhân: Số lượng quần thể và tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu

• Kết quả đánh giá hiệu lực, hiệu quả: độ nhạy, độ đặc hiệu, số ca phát hiện được thêm, số ca tử vong sau một khoảng thời gian sau khi sử dụng các phương pháp sàng lọc

Để duy trì tổng quan hệ thống sống (Living systematic review), việc trích xuất dữ liệu, tổng hợp và bổ sung kết quả mới vào phiên bản tổng quan hệ thống cũ bằng phương pháp thủ công định kỳ 6 tháng/lần khi có bất cứ bằng chứng mới nào

2.1.2.6 Phương pháp xử lý số liệu

Thông tin từ các nghiên cứu được trích xuất và nhập vào và lưu trữ vào bảng Dữ liệu được trình bày dưới dạng thích hợp trong bảng bao gồm là tỷ lệ phần trăm, số tiền và số Sau đó các số liệu được đánh giá lại và kiểm tra, rà soát khi có bất kỳ dấu hiệu bất thường hoặc không đầy đủ trước khi được chia vào các bảng để thuận tiện cho việc phân tích và so sánh các yếu tố ảnh hưởng

2.1.2.7 Phương pháp phân tích số liệu

Các số liệu sau khi được xử lý sẽ đánh giá về mức độ thống nhất, các yếu tố ảnh hưởng dựa vào bối cảnh của từng nghiên cứu cụ thể Quá trình phân tích số liệu bao gồm các bước:

• Tính toán và đưa về tỷ lệ phần trăm • Tính toán khoảng tin cậy 95%

2.1.2.8 Duy trì tổng quan hệ thống cập nhật:

Nội dung khoá luận sẽ được cập nhật khi có bất cứ bằng chứng nào mới nào làm thay đổi kết luận hoặc đề xuất Việc cập nhật bằng chứng mới sẽ kết thúc khi quá 5 năm không có bằng chứng mới xuất hiện

2.2 Tổng quan hệ thống chi phí - hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV

2.2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng của tổng quan hệ thống là các nghiên cứu đánh giá kinh tế y tế có đề cập đến tác động kinh tế của phác đồ kết hợp LF-LAM với soi đờm và/hoặc Xpert so với các phác đồ đó nhưng không có LF-LAM

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp tổng quan hệ thống cập nhật các nghiên cứu báo cáo hiệu lực, hiệu quả dựa trên hướng dẫn của Cochrane [28] và hướng dẫn báo cáo đánh giá Kinh tế Dược theo Quyết định 1315/QĐ-BYT ban hành ngày 17/05/2024 [1]

2.2.2.1 Xác định câu hỏi nghiên cứu

Câu hỏi nghiên cứu được trình bày tóm tắt theo khung PICOS như bảng dưới đây

Bảng 2.3 Câu hỏi nghiên cứu diễn giải theo khung PICOS về chi phí - hiệu quả

P (Population- bệnh nhân) Bệnh nhân nhiễm HIV có triệu chứng của lao I (Intervention- phác đồ chẩn

đoán)

Bệnh nhân được chẩn đoán bằng LF-LAM kết hợp với một hoặc một số phương pháp chẩn đoán khác

C (Comparision- phác đồ đồ đối chứng)

- O (Outcome- tiêu chí đầu ra) Nghiên cứu kinh tế y tế bao gồm phân tích chi phí

- hiệu quả, chi phí- thoả dụng, chi phí- lợi ích, chi phí- tối thiểu

S (Study design- thiết kế nghiên cứu)

Về chiến lược tìm kiếm, các từ khóa tìm kiếm chính được xác định thông qua kỹ thuật PICOS kết hợp với công cụ Mesh của Pubmed Câu lệnh tìm kiếm dữ liệu được xây dựng bằng các từ khóa chính kết hợp toán tử “AND”, “OR” và sẽ được điều chỉnh thích hợp trên mỗi cơ sở dữ liệu Kết quả tìm kiếm được trình bày tại Phụ lục 2

2.2.2.3 Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

Tiêu chí lựa chọn và loại trừ bài báo được trình bày chi tiết trong bảng sau đây

Bảng 2.4 Tiêu chí lựa chọn và loại trừ bài báo

Tiêu chí lựa chọn Tiêu chí loại trừ

- Là phân tích chi phí - hiệu quả, phân tích chi phí- thoả dụng, phân tích tối thiểu hoá chi phí

- Đối tượng: Bệnh nhân HIV, có triệu chứng của lao

- Phác đồ so sánh có kết hợp LF-LAM với soi đờm và/ hoặc Xpert

- Phác đồ đối chứng là phác đồ là phác đồ so sánh nhưng không có LF-LAM - Tiêu chí đầu ra: Chi phí, hiệu quả, chỉ số

ICER,IBN

- Các tổng quan y văn, báo cáo ca, hướng dẫn thực hành, ý kiến chuyên gia, phân tích chi phí

- Các bài báo không có sẵn dưới dạng toàn văn

- Các bài báo không được viết bằng ngôn ngữ tiếng Anh

2.2.2.4 Phương pháp đánh giá chất lượng nghiên cứu

Các nghiên cứu được đánh giá chất lượng thông qua bảng kiểm CHEERS Bảng kiểm CHEERS bao gồm 28 tiêu chí Bộ công cụ này mô tả rất cụ thể hầu hết các nội dung theo thứ tự yêu cầu khi trình bày một báo cáo kinh tế dược Với mỗi tiêu chí, nghiên cứu đáp ứng hoàn toàn được đánh giá là “Có”, tiêu chí không đáp ứng được đánh giá là “Không”, tiêu chí đáp ứng một trong các yêu cầu đề ra được đánh giá là “Một phần” và với tiêu chí không áp dụng trong nghiên cứu thì được đánh giá là “Không áp dụng” Chất lượng nghiên cứu cao nhất cho bảng kiểm CHEERS là khi đáp ứng đầy đủ 28 tiêu chí [27]

2.2.2.5 Quy trình trích xuất dữ liệu

Các nghiên cứu sau khi lựa chọn được trích xuất dữ liệu liên quan đến: đặc điểm của nghiên cứu, đặc điểm của quần thể nghiên cứu, kết quả đánh giá hiệu lực, hiệu quả các thông tin bao gồm:

• Đặc điểm của nghiên cứu:

+ Tên tác giả chính, năm xuất bản

+ Quốc gia tiến hành nghiên cứu

+ Phác chẩn đoán so sánh

+ Quan điểm nghiên cứu

+ Mô hình được sử dụng trong nghiên cứu

+ Thời gian nghiên cứu, tỷ lệ chiết khấu

+ Năm báo cáo chi phí

+ Nguồn dữ liệu sử dụng • Kết quả:

+ Tổng chi phí của phác đồ nghiên cứu và phác đồ chẩn đoán so sánh

+ Tổng lợi ích của phác đồ nghiên cứu và phác đồ chẩn đoán so sánh

+ Chỉ số gia tăng chi phí - hiệu quả (ICER)

+ Ngưỡng sẵn sàng chi trả theo từng quốc gia

+ Phương pháp và kết quả phân tích độ nhạy Để duy trì tổng quan hệ thống sống, việc trích xuất dữ liệu, tổng hợp và bổ sung kết quả mới vào phiên bản tổng quan hệ thống cũ bằng phương pháp thủ công định kỳ 6 tháng/lần khi có bất cứ bằng chứng mới nào

2.2.2.6 Phương pháp giải quyết mâu thuẫn trong nghiên cứu

Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thực hiện bởi hai thành viên trong nhóm nghiên cứu Mỗi người sẽ rà soát một cách độc lập tiêu đề và tóm tắt của các nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ đã thống nhất từ trước Kết quả rà soát chéo nếu có bất đồng sẽ được thảo luận lại và hỏi ý kiến giảng viên hướng dẫn cho đến khi đi đến thống nhất Những nghiên cứu được lựa chọn sau khi đọc tiêu đề và tóm tắt được đọc bản đầy đủ dựa trên khả năng cho phép của nguồn thông tin mà nhóm nghiên cứu có thể tham khảo Các nghiên cứu thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và không nằm trong tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào bước đánh giá chất lượng nghiên cứu

2.2.2.7 Phương pháp xử lý số liệu

Thông tin từ các nghiên cứu được trích xuất và nhập vào và lưu trữ vào bảng Dữ liệu được trình bày dưới dạng thích hợp trong bảng bao gồm là tỷ lệ phần trăm, số tiền và số Sau đó các số liệu được đánh giá lại và kiểm tra, rà soát khi có bất kỳ dấu hiệu bất thường hoặc không đầy đủ trước khi được chia vào các bảng để thuận tiện cho việc phân tích và so sánh các yếu tố ảnh hưởng

2.2.2.8 Phương pháp phân tích số liệu

Quá trình phân tích số liệu bao gồm các bước: • Bổ sung chênh lệch giá tiền và chênh lệch kết quả đầu ra ở các nghiên cứu còn thiếu

• Chuẩn hoá các đơn vị tiền tệ khác (euro) sang USA • Chuẩn hoá ICER sang năm 2022

• Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng Trong đó, hình thức chuẩn hóa dữ liệu được lựa chọn là hình thức chuẩn hóa theo giá trị Chi tiết cách thức chuẩn hóa dữ liệu được trình bày như sau:

• Đối với dữ liệu về chi phí:

+ Bước 1: Quy đổi giá (euro) về PPP trong năm thực hiện nghiên cứu theo công thức sau:

PPP giá thuốc tại quốc gia nghiên cứu = tiền tệ quốc gia nghiên cứu * LCU/ PPP quốc gia nghiên cứu, năm thực hiện nghiên cứu.

+ Bước 2: Quy đổi PPP năm thực hiện nghiên cứu về PPP năm 2022 theo công thức sau:

PPP2022 = PPPnăm thực hiện nghiên cứu* CPI 2022/CPI năm thực hiện nghiên cứu• Đối với dữ liệu về ICER:

+ Bước 1: Quy đổi ICER (tính theo euro) về PPP trong năm thực hiện nghiên cứu theo công thức sau:

PPP ICER tại quốc gia nghiên cứu = tiền tệ quốc gia nghiên cứu * LCU/PPPquốc gia nghiên cứu, năm thực hiện nghiên cứu.

+ Bước 2: Tính ICER/GDP năm nghiên cứu

+ Bước 3: Quy đổi ICER/GDP năm thực hiện nghiên cứu về ICER/GDP năm 2022 theo công thức sau:

ICER/GDP2022 = ICER/GDPnăm thực hiện nghiên cứu*CPI 2022/CPI năm thực hiện nghiên cứu

2.2.2.9 Duy trì tổng quan hệ thống cập nhật:

Nội dung khoá luận sẽ được cập nhật khi có bất cứ bằng chứng nào mới nào làm thay đổi kết luận hoặc đề xuất Việc cập nhật bằng chứng mới sẽ kết thúc khi quá 5 năm không có bằng chứng mới xuất hiện

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Kết quả tổng quan hệ thống hiệu lực, hiệu quả và chi phí – hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV

3.1.1 Kết quả tổng quan hệ thống hiệu lực, hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV

3.1.1.1 Kết quả lựa chọn nghiên cứu

Hình 3.1 Quy trình lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống hiệu lực,

hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao

trên bệnh nhân HIV

113 nghiên cứu được tìm thấy từ Pubmed (n= 90), Cochrane (n= 23) Sau khi 07 nghiên cứu được loại bỏ do trùng lặp, 106 nghiên cứu còn lại tiếp tục được sàng lọc tiêu đề, tóm tắt Có 87 nghiên cứu bị loại bỏ do không đáp ứng các tiêu chí lựa chọn

hoặc đáp ứng các tiêu chí loại trừ, chi tiết được nêu rõ trong bảng dưới Sau quá trình sàng lọc, 01 nghiên cứu loại bỏ do chấn đoán so sánh không phù hợp với mục đích nghiên cứu và 12 bài bị loại trừ do hiệu lực, hiệu quả không phải mục tiêu chính Như vậy, 06 nghiên cứu đủ điều kiện được đưa vào phân tích tổng quan Kết quả quá trình tìm kiếm được trình bày theo sơ đồ PRISMA

3.1.1.2 Đánh giá chất lượng nghiên cứu

Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng của các nghiên cứu quan sát thuần tập theo bảng kiểm STROBE dành cho nghiên cứu thuần tập được trình bày ở Phụ lục 3 Các nghiên cứu đạt từ 14.5 đến 17.5 trong tổng số 22 tiêu chí "Bàn luận về khả năng khái quát hóa (tính giá trị bên ngoài) của kết quả nghiên cứu " là tiêu chí không được đề cập ở cả năm bài báo

Chi tiết kết quả đánh giá chất lượng của các nghiên cứu RCT theo bảng kiểm CONSORT được trình bày ở Phụ lục 4 Nghiên cứu NCT01770730 đạt 20 tiêu chí trong khi nghiên cứu STAMP đạt 21 tiêu chí "Liệu có thể xem chi tiết được đề cương nghiên cứu" là tiêu chí không được đề cập ở cả hai nghiên cứu

3.1.1.3 Đặc điểm các nghiên cứu đưa vào tổng quan

Cả 6/6 nghiên cứu đều được thực hiện tại châu Phi trong khoảng thời gian từ năm 2011 đến năm 2019 Có 4/6 nghiên cứu là nghiên cứu quan sát- nghiên cứu thuần tập, 2 nghiên cứu còn lại là nghiên cứu RCT Cỡ mẫu của các nghiên cứu quan sát dao động trong khoảng từ 103 tới 602 người trong khi các nghiên cứu RCT có cỡ mẫu lớn hơn, lần lượt là 2569 và 4788 bệnh nhân Các phác đồ được đưa vào so sánh hiệu lực hiệu quả đa dạng, bao gồm cả phác đồ sử dụng đơn lẻ hoặc kết hợp các phương pháp phổ biến trong chẩn đoán lao như phương pháp vi sinh vật (nhuộm soi, nuôi cấy vi khuẩn lao), phương pháp miễn dịch (test nhanh bằng LF-LAM, ELISA) và phương pháp phân tử (PCR gen đích bằng Xpert và chụp X-quang) Về chỉ số hiệu lực, hiệu quả, 4/4 nghiên cứu cho kết quả về độ nhạy, độ đặc hiệu trong khi nghiên cứu của Lawn, 2012 [33] là nghiên cứu duy nhất đánh giá giá trị dự đoán dương tính và âm tính Kết quả nghiên cứu chính của 2 nghiên cứu RCT đều là tỷ lệ tử vong trong vòng 8 tuần sau khi được sàng lọc Đặc điểm các nghiên cứu được lựa chọn để phân tích được trình bày theo Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm các nghiên cứu về hiệu lực, hiệu quả đưa vào tổng quan hệ thống

STT Tác giả,

năm Quốc gia

Loại nghiên

cứu

Cỡ mẫu Phác đồ đưa vào so sánh

Phương pháp xác nhận mắc

lao

Tiêu chí hiệu lực, hiệu quả

1

Lawn, 2012 [33]

Nam Phi Nghiên

cứu thuần tập

602 - Soi đờm

- TB-ELISA - LF-LAM - Xpert - LF-LAM+ soi đờm - LF-LAM+ Xpert

Nuôi cấy vi khuẩn

- Độ nhạy - Độ đặc hiệu, - Giá trí dự đoán

dương tính và âm tính

2

Shah, 2014 [46]

Uganda Nghiên

cứu thuần tập

103 - Soi đờm

- LF-LAM - LF-LAM+ soi đờm - Soi đờm + Xpert - LF-LAM+ Xpert

Nuôi cấy vi khuẩn

- Độ nhạy - Độ đặc hiệu

3

Huerga, 2017 [25]

cứu thuần tập

474 - Soi đờm

- Xpert (đờm hoặc nước tiểu)* - Chẩn đoán lâm sàng+ Xquang - Chẩn đoán lâm sàng+ soi đờm+ X-quang - Chẩn đoán lâm sàng+ Xpert (đờm hoặc

nước tiểu)*

- Nuôi cấy vi khuẩn

- Xpert

Độ nhạy

Chú thích: *Sử dụng Xpert trong đờm khi lấy được mẫu đờm của bệnh nhân, Xpert trong nước tiểu khi bệnh nhân không có khả năng tạo

đờm

STT Tác giả,

năm Quốc gia

Loại nghiên

cứu

Cỡ mẫu Phác đồ đưa vào so sánh

Phương pháp xác nhận mắc

lao

Tiêu chí hiệu lực, hiệu quả

- Triệu chứng lâm sàng+ Xpert (đờm hoặc nước tiểu) + X-quang

- Các phương pháp trên kết hợp với LAM

LF-4

Huerga, 2019 [26]

Malawi và Mozambique

Nghiên cứu thuần tập

456 - LF-LAM

- Xpert - Soi đờm - LF-LAM+ soi đờm - LF-LAM+ Xpert

- Nuôi cấy vi khuẩn

- Xpert - Soi đờm - LF-LAM

Độ nhạy

5

Peter JG, 2016 [40]

Nam Phi, Tanzania, Zambia, Zimbabwe

MITT và PPA)

2569 - Xpert, nhuộm soi, nuôi cấy

- Các phương pháp trên kết hợp LF-LAM

Không đề cập Tỷ lệ tử vong

trong vòng 8 tuần

6

Wright, 2018 [22]

Gupta-Malawi và Nam Phi

RCT (ITT) 4788 - Xpert

- LF-LAM+ Xpert

Phương pháp vi sinh vật

Tỷ lệ tử vong trong vòng 8 tuần

3.1.1.4 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu

Ngoại trừ 2 nghiên cứu của Huerga được thực hiện vào năm 2017 và 2019 [25], [26] nghiên cứu trên bệnh nhân 15 tuổi, tất cả các nghiên cứu còn lại đều thực hiện trên nhóm bệnh nhân 18 tuổi trở lên Yêu cầu chung với nhóm bệnh nhân nghiên cứu là người mắc HIV, có triệu chứng của lao và không sử dụng thuốc chống lao trong một khoảng thời gian nhất định trước khi mỗi nghiên cứu được thực hiện Có 2/6 có bối cảnh nghiên cứu là bệnh nhân nội trú và ngoại trú, 2/6 chỉ trên bệnh nhân ngoại trú và 2/6 chỉ trên bệnh nhân nội trú Độ tuổi trung bình của các nhóm bệnh nhân trong các nghiên cứu dao động trong khoảng từ 34.1 tới 40 và nữ giới chiếm đa số trong hầu hết nghiên cứu (trừ nghiên cứu của Huerga, 2019 [25] với 44.1% là phụ nữ) Đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu trong các nghiên cứu được trình bày cụ thể trong Bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm các đối tượng của các nghiên cứu về hiệu lực, hiệu quả đưa vào

1

Lawn, 2012 [33]

- 18 tuổi trở lên - Chưa từng được điều trị

với ART và chưa được chẩn đoán mắc lao - Ngoại trú

602 - Tuổi trung bình: 34.1 tuổi

- Giới tính: 64% nữ - BMI trung bình: 23.5 - Số lượng tế bào CD4+:

169.5 tế bào/μl - Lượng người có số lượng

tế bào CD4+

<200: 327 (66%)

- Bệnh nhân HIV ở giai đoạn 3,4 theo WHO: 33%

2

Shah, 2014 [46]

- 18 tuổi trở lên - Người lớn dương tính

HIV có ít nhất một triệu chứng hoặc dấu hiệu của lao

- Nội trú và ngoại trú

103 - Tuổi trung bình: 32 tuổi

- Giới tính: 61% nữ - Số lượng tế bào CD4+: 63

tế bào/μl

3

Huerga, 2017 [25]

- 15 tuổi trở lên - Dương tính HIV, nhập

viện vào khoa nội trú hoặc đã đến phòng khám ngoại trú điều trị bệnh lao; có triệu chứng ho kéo dài hơn 2 tuần hoặc ít nhất một trong các dấu hiệu sau: sút cân, đổ mồ hôi ban đêm hoặc sốt (nghi ngờ bị lao phổi) - Tất cả bệnh nhân nhập

viện và bệnh nhân ngoại trú nếu mắc bệnh nghiêm trọng hoặc có chỉ số CD4+ dưới 200 tế bào/μl hoặc chỉ số BMI dưới 17 Kg/m2

- Nội trú và ngoại trú

474 - Tuổi trung bình: 35 tuổi

- Giới tính: 51.5% nữ - 59.5% người từng được

điều trị với ART - Số lượng tế bào CD4+:

109 tế bào/μl - Lượng người có số lượng

tế bào CD4+ <200: 71.4% - Tất cả bệnh đều cho mẫu

bệnh phẩm nước tiểu, 25.7% bệnh nhân không thể tạo ra nước bọt và 23.3% bệnh nhân không thể tạo ra nước bọt sau khi được kích thích

4

Huerga, 2019 [26]

- 15 tuổi trở lên - Bệnh nhân dương tính

HIV, có dấu hiệu hoặc triệu chứng của lao và chỉ số CD4+ dưới 200 tế bào/μl

- Không sử dụng thuốc chống lao trong vòng 1 tháng

- Ngoại trú - Không sử dụng thuốc

chống lao trong vòng 1 tháng

456 - Tuổi trung bình: 36 tuổi

- Giới tính: 44.3% nữ - Số lượng tế bào CD4+: 50

tế bào/μl - BMI trung bình: 18.8 - Trong quá trình điều trị

ART trong lần khảo sát đầu: 52.9%

- Triệu chứng: ho (95.6%), sốt (76.3%), đau ngực (68.6%)

- Khám lâm sàng: Nhịp thở >20 lần/phút ( 37.3%)

5

Peter JG, 2016 [40]

- 18 tuổi trở lên - Có một trong các triệu

chứng: ho, sốt, đổ mồ hôi đêm, tự báo cáo sụt cân; ốm nặng cần thiết phải nhập viện; đồng ý tham gia nghiên cứu - Loại trừ: Bệnh nhân

không nhiễm HIV; Điều trị thuốc kháng lao trong vòng 60 ngày trước khi kiểm tra; không có khả năng cung cấp ít nhất 30ml nước tiểu

- Nội trú

2569 - Tuổi trung bình: 37 tuổi

- Giới tính: 51% nữ - Số lượng tế bào CD4+: 84

tế bào/μl - Giai đoạn HIV theo WHO:

53% Giai đoạn 3 và 17% giai đoạn 4

- Triệu chứng: ho (93%), sụt câu (86%)

6

Wright, 2018 [22]

Gupta Bệnh nhân dương tính với HIV từ 18 tuổi trở lên

- Loại trừ: Những người đang điều trị lao hoặc đã được điều trị bệnh lao trong 12 tháng trước đó; Sử dụng thuốc phòng ngừa isoniazid trong vòng 6 tháng; Không thể hoặc không muốn cung cấp thông tin; Đã nhập viện trên 48 giờ vào thời điểm kiểm tra; Hoặc sống ngoài khu vực bệnh viện được xác định trước

- Nội trú

4788 - Tuổi trung bình: 39.6 tuổi

với nhóm không LF-LAM và 39.7 tuổi với nhóm có LF-LAM

- Giới tính: 57% nữ với nhóm không LF-LAM và 56% nữ với nhóm có LF-LAM Số lượng tế bào - 87% người đang điều trị

bằng ART, thời gian trung bình điều trị là 3 năm ở nhóm không LF-LAM; con số tương ứng ở nhóm có LF-LAM là 85% và 3 năm

- Triệu chứng phổ biến: sụt cân, sốt

- Số lượng tế bào CD4+: 222 tế bào/μl với nhóm không LF-LAM và 277 tuổi với nhóm có LF-LAM

Chú thích: * Tần số hô hấp>30 lần/phút; nhiệt độ >39°C; nhịp tim >120 lần/phút;

hoặc không thể đi lại mà không cần sự giúp đỡ

3.1.1.5 Tổng hợp và so sánh hiệu lực, hiệu quả khi kết hợp LF-LAM với các phương pháp chẩn đoán khác trong sàng lọc lao trên bệnh nhân HIV

3.1.1.5.1 Độ nhạy và độ đặc hiệu của phác đồ có kết hợp LF-LAM với các phương pháp khác

• Trên toàn bộ bệnh nhân được nghiên cứu Kết quả độ nhạy, độ đặc hiệu của phác đồ kết hợp LF-LAM với các phương pháp khác so với các phương pháp khác khi dùng đơn độc/kết hợp được trình bày trong Bảng 9 Nghiên cứu của Lawn, 2012 [33] và Shah 2014 [46] đưa ra kết quả của cả độ nhạy và độ đặc hiệu trong khi 2 nghiên cứu của Huerga thực hiện vào năm 2017 và 2019 [25], [26] chỉ đánh giá kết quả độ nhạy Việc kết hợp thêm LF-LAM giúp tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của mọi phác đồ được đánh giá, trong đó tăng cao nhất ở phác đồ LF-LAM+ soi đờm so với soi đờm (tăng từ 15.3 đến 30.8% qua 3 nghiên cứu có đánh giá)

Theo nghiên cứu của Shah, 2014 [46] sự kết hợp giữa xét nghiệm Xpert và LAM nước tiểu có độ nhạy là 85% (88/103, 95% CI 0.77-0.92), vượt trội hơn so với độ nhạy của Xpert dùng đơn độc (76%, P =0.002) hoặc LF-LAM dùng đơn độc (49%, P <0.001) nhưng tương đương với kết quả xét nghiệm hai mẫu đờm nuôi cấy trên môi trường Lowenstein-Jensen (80%, P =0.24) hoặc trong môi trường MGIT (92%, P =0.17)

LF-Nghiên cứu này còn so sánh việc sử dụng ngưỡng thấp hơn trong việc đánh giá kết quả dương tính của LF-LAM, được gọi là LF-LAM/grade 1 Việc thay đổi ngưỡng đã tăng đáng kể độ nhạy nhưng làm giảm đặc hiệu của sự kết hợp xét nghiệm Xpert và LF-LAM Độ nhạy của việc kết hợp Xpert và LF-LAM/grade 1 là 90% (93/103, 95% CI 0.83-0.95) và vượt trội hơn so với độ nhạy của Xpert đơn lẻ (76%, P <0.001) hoặc LF-LAM/grade 1 đơn lẻ (63%, P <0.001), và không có sự khác biệt đáng kể so với xét nghiệm hai mẫu đờm bằng phương pháp nuôi cấy MGIT (92%, P =0.79) Tuy nhiên, độ đặc hiệu của kết hợp này chỉ là 86% (90/105, 95% CI 0.77-0.92) và thấp hơn đáng kể so với Xpert đơn lẻ (98%, P <0.001), nhưng không khác biệt đáng kể so với LF-LAM/grade 1 đơn lẻ (88%, P =0.16)

Nghiên cứu cũng chỉ ra sự kết hợp xét nghiệm hai mẫu đờm bằng phương pháp fluorescence và xét nghiệm LF-LAM trên nước tiểu xác định được 69 trong số 103 trường hợp lao (67%, 95% CI 0.57-0.76), có độ nhạy vượt trội hơn so với LF-LAM/grade 2 đơn lẻ (49%, P <0.001) hoặc fluorescence đơn lẻ (42%, P <0.001) Độ đặc hiệu của 2 phương pháp soi đờm bao gồm Ziehl–Neelsen hoặc fluorescence kết hợp với xét nghiệm LF-LAM/grade 2 là 97% (102/105, 95% CI 0.92-0.99) và không khác biệt đáng kể so với cả hai xét nghiệm đơn lẻ hay xét nghiệm Xpert trên mẫu đờm (P =0.65)

Bảng 3.3 Kết quả độ nhạy và độ đặc hiệu của phác đồ có kết hợp LF-LAM với các phác đồ khác

Phác đồ Lawn, 2012 [33] Shah, 2014 [46]

Huerga, 2017 [25]

Huerga, 2019 [26] Độ nhạy Độ đặc hiệu Độ nhạy Độ đặc hiệu Độ nhạy Độ nhạy

(0.19–0.39)

99.8% (0.99–1)

30% (0.21–0.40)*

42% (0.32–0.51)**

100% (0.97–1)*

100% (0.97–1)**

45.5 (37.5–53.7)

(0.32–0.55)

98.4% (0.97- 0.99)

57% (0.46–0.66)*

67% (0.57–0.76)**

97% (0.92–0.99)*

98%, (0.93–0.99)**

76.3 (68.8–82.7)

(39.4–55.6) LF-LAM+ dấu hiệu lâm sàng+ X-

quang

84.0 (77.3–89.4)

(54.1–69.8) LF-LAM+ dấu hiệu lâm sàng+ soi

đờm

82.1 (75.1–87.7) Dấu hiệu lâm sàng+ soi đờm+ X-

quang

73.1 (65.4–79.9)

60.5 (52.1–63.8) LF-LAM+ dấu hiệu lâm sàng + soi

đờm+ X-quang

89.1 (83.1–93.5)

98.5 (0.93–0.99)

(0.46–0.68)

99.1% (0.98–1)

76% (0.66-0.84)

98% (0.93–0.99)

64.7 (56.7–72.2)

(0.50–0.72)

97.7% (0.96–0.99)

85% (0.77–0.92)

95% (0.89–0.98)

85.3 (78.7–90.4)

Chú thích:

- % (95% CI) - *Soi đờm theo phương pháp nhuộm Ziehl–Neelsen - **Soi đờm theo phương pháp dùng kính hiển vi huỳnh quang (FM) - ***Đờm với mẫu đờm, nước tiểu với bệnh nhân không thể tạo ra mẫu đờm

Phác đồ Lawn, 2012 [33] Shah, 2014 [46]

Huerga, 2017 [25]

Huerga, 2019 [26] Độ nhạy Độ đặc hiệu Độ nhạy Độ đặc hiệu Độ nhạy Độ nhạy

(66.1–80.4) LF-LAM+ Xpert* (đờm hoặc nước

tiểu)

85.3 (78.7–90.4)

(66.8–81.0) LF-LAM+ dấu hiệu lâm sàng+

Xpert

87.8 (81.6–92.5) Dấu hiệu lâm sàng+ Xpert* (đờm

hoặc nước tiểu)

81.4 (74.4–87.2) LF-LAM+ dấu hiệu lâm sàng+

Xpert* (đờm hoặc nước tiểu)

89.1 (83.1–93.5) Dấu hiệu lâm sàng+ Xpert+ X-

quang

83.3 (76.5–88.8)

65.4 (57.4–72.8) LF-LAM+ dấu hiệu lâm sàng+

Xpert+ X-quang

94.2 (89.3–97.3

100 (0.97-1) Dấu hiệu lâm sàng+ Xpert***

(đờm hoặc nước tiểu)+ X-quang

89.1 (83.1–93.5) LF-LAM+ dấu hiệu lâm sàng+

Xpert*** (đờm hoặc nước tiểu)+ X-quang

95.5 (91.0–98.2)

Cuối cùng, việc thêm xét nghiệm Xpert lên phương pháp soi đờm kết hợp xét nghiệm LF-LAM đã tăng độ nhạy từ 67% lên 86% (89/103, 95% CI 0.78-0.92, P <0.001); độ đặc hiệu của phác đồ này 100/105 (95%, 95% CI 0.89-0.98) Việc thêm xét nghiệm nuôi cấy MGIT vào sự kết hợp giữa 2 phương pháp bao gồm soi đờm fluorescence, LF-LAM (grade 2) và Xpert MTB/RIF xác định được 101 trên 103 trường hợp lao (98%, 95% CI 0.93-1)

Nghiên cứu của Huerga vào năm 2017 [25] ở Kenya đã so sánh 5 cặp phác đồ được khi có và không có LF-LAM Cả 5 cặp phác đồ này đều cho thấy độ nhạy đều tăng khi kết hợp với LF-LAM trong chẩn đoán, giúp phát hiện được tối thiểu 75.6% trường hợp mắc bệnh, trong đó tăng mạnh nhất ở phác đồ soi đờm đơn độc (tăng 36.6%) và phác đồ kết hợp soi đờm và đánh giá dựa vào dấu hiệu lâm sàng (30.8%) Các phác đồ còn lại đều tăng từ 6.4% đến 19.9%

• Trên các phân nhóm nhỏ dựa vào số lượng tế bào CD4+ hoặc tình trạng bệnh nhân

Theo nghiên cứu của Lawn, 2012 [33], việc kết hợp LF-LAM với phương pháp soi đờm (kết quả sự kết hợp được cho là dương tính khi bất kỳ xét nghiệm nào trong 2 xét nghiệm dương tính) giúp độ nhạy đối với bệnh nhân có số lượng tế bào CD4+ dưới 50, dưới 100, dưới 150 và dưới 200 tế bào/μL đã tăng lên, lần lượt là 72.2%, 65.5%, 58.7% và 52.5% Nghiên cứu cũng phân tích độ nhạy của LF-LAM đối với bệnh nhân dương tính HIV ở giai đoạn 3 và 4 theo WHO (chiếm 46,0% tổng số; 95% CI 29,5-63,1), triệu chứng dương tính theo WHO (31,4%; 95% CI, 20,9-43,6), và đối với những người có bức xạ hình ảnh ngực bất thường (27,9%; 95% CI, 17,1-40,8) Khi kết hợp LF-LAM với phương pháp soi đờm, độ nhạy đối với ba nhóm này lần lượt là 59,5% (giai đoạn 3 hoặc 4), 48,6% (triệu chứng dương tính) và 45,9% (bức xạ hình ảnh ngực bất thường) Khi so sánh hiệu quả chẩn đoán giữa việc kết hợp LF-LAM với soi đờm so với xét nghiệm Xpert, độ nhạy và đặc hiệu của Xpert cao hơn so với phác đồ kết hợp trên Tuy nhiên, khi kiểm tra các bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng bao gồm bệnh nhân có số lượng tế bào CD4+ dưới 50 tế bào/μL hoặc dưới 100 tế bào/μl, độ nhạy của phác đồ kết hợp không khác biệt đáng kể so với Xpert

Trong nghiên cứu của Shah, 2014 [46], độ nhạy của sự kết hợp Xpert và LAM không cho thấy sự khác biệt giữa các trường hợp lao trong bệnh viện (74/86 (86%)) hoặc ngoại trú (14/17 (82%), P =0.69), và xấp xỉ giá trị của các nhóm phân loại dựa trên số lượng tế bào CD4+ (89% cho số lượng tế bào CD4+<50, 88% cho số lượng tế bào CD4+ 50-100, 84% cho số lượng tế bào CD4+ 100-200, và 76% cho số lượng tế bào CD4+>200; P =0.56) Tuy nhiên, trong số bệnh nhân ngoại trú, độ nhạy của kết hợp Xpert và LF-LAM (82%) không khác biệt đáng kể so với Xpert đơn lẻ (82%, P =1.0),