PHÂN TÍCH CHI PHÍ HIỆU QUẢ của TICAGRELOR và CLOPIDOGREL TRONG điều TRỊ hội CHỨNG MẠCH VÀNH cấp KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dƣợc sĩ

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐẶNG THANH CHÚC PHÂN TÍCH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA TICAGRELOR VÀ CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐẶNG THANH CHÚC MÃ SINH VIÊN: 1401074 PHÂN TÍCH CHI PHÍ - HIỆU QUẢ CỦA TICAGRELOR VÀ CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Ngƣời hƣớng dẫn: ThS Phạm Nữ Hạnh Vân Nơi thực hiện: Bộ mơn Quản lí Kinh tế dƣợc HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN năm học, có lẽ q ngắn với hành trình đời, đủ dài để lưu giữ kỉ niệm đẹp đáng nhớ thời sinh viên mái trường Đại học Dược Hà Nội Ngày bảo vệ khóa luận tốt nghiệp tới, ngày kết thúc năm học đầy ý nghĩa mở hành trình hấp dẫn đầy cam go, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc chân thành đến người giúp đỡ quãng thời gian sinh viên đặc biệt q trình thực khóa luận này: Người quan trọng mà muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc ThS Phạm Nữ Hạnh Vân, người thầy trực tiếp hướng dẫn, tận tình bảo tạo điều kiện giúp đỡ để tơi hồn thành khóa luận Tơi cảm thấy thực may mắn học trò cô Cô không cho lời khuyên, định hướng nghiên cứu mà dạy tơi nhiều học sống Tôi xin cảm ơn ThS Nguyễn Phƣơng Anh, Viện Tim mạch Quốc gia, Bệnh viện Bạch Mai, người tận tình cho tơi lời khuyên, giải thích rõ ràng vấn đề khó khăn mà tơi gặp phải q trình thực khóa luận Tiếp theo, tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội, người thầy với niềm yêu nghề tận tâm, giúp đỡ bước đường trưởng thành, để đến ngày hôm nay, tự hào sinh viên trường Đại học Dược Hà Nội Cuối cùng, khóa luận khơng thể hồn thành khơng có hỗ trợ, động viên từ bạn bè gia đình tơi, đặc biệt bố mẹ, em gái - người luôn bên động viên yêu thương Tôi xin gửi tới người thân yêu biết ơn sâu sắc từ tận trái tim Do thời gian thực khóa luận hạn chế nên khơng tránh khỏi thiếu sót, tơi xin chân thành cảm ơn góp ý q báu thầy bạn Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2019 Đặng Thanh Chúc MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 Một số vấn đề liên quan đến hội chứng mạch vành cấp 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Dịch tễ hội chứng mạch vành cấp 1.1.3 Điều trị hội chứng mạch vành cấp 1.2 Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép 1.2.1 Vai trò điều trị hội chứng mạch vành cấp 1.2.2 Các thuốc lựa chọn liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép 1.3 Phƣơng pháp mơ hình hóa đánh giá chi phí-hiệu 1.3.1 Vai trò 1.3.2 Các loại mơ hình định 1.3.3 Các bước tiến hành 1.4 Tổng quan hệ thống chi phí-hiệu ticagrelor so với clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 1.4.1 Đặc điểm nghiên cứu 1.4.2 Đặc điểm mơ hình .12 1.4.3 Chi phí-hiệu ticagrelor so với clopidogrel 14 Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 18 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 18 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 18 2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 18 2.2.3 Mơ hình .19 2.2.4 Phạm vi đánh giá chi phí-hiệu 20 2.2.5 Xác định tham số đầu vào phương pháp thu thập liệu 22 2.2.6 Xử lí số liệu biểu diễn kết 24 Chƣơng 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28 3.1 Kết nghiên cứu .28 3.1.1 Kết tìm kiếm ước tính tham số đầu vào mơ hình 28 3.1.2 Phân tích chi phí-hiệu phác đồ ticagrelor so với clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành cấp 32 3.2 Bàn luận 38 3.2.1 Về tham số đầu vào mơ hình 38 3.2.2 Về kết phân tích chi phí-hiệu .42 3.2.3 Ưu điểm nghiên cứu 45 3.2.4 Hạn chế nghiên cứu 45 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU Ký hiệu Tiếng Anh Tiếng Việt ACS Acute coronary syndromes Hội chứng mạch vành cấp AHA American Heart Association Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ BHYT Bảo hiểm y tế BN Bệnh nhân CBA Cost Benefit Analysis Phân tích chi phí-lợi ích CEA Cost Effectiveness Analysis Phân tích chi phí-hiệu Cost-effectiveness acceptability Đường cong chấp nhận chi phí- curve hiệu Cost Minimization Analysis Phân tích chi phí tối thiểu CEAC CMA CP Chi phí CP-HQ Chi phí-hiệu CUA Cost Benefit Analysis Phân tích chi phí-thỏa dụng ĐMV Động mạch vành ĐQ Đột quỵ GDP Gross domestic product Tổng sản phẩm quốc nội HCMVC Hội chứng mạch vành cấp HT Hệ thống ICER Incremental cost-effectiveness ratio Tỷ số chi phí-hiệu gia tăng KBC Khơng biến cố NMCT Nhồi máu tim NSTEMI Nhồi máu tim khơng có ST chênh lên Ký hiệu Tiếng Anh Tiếng Việt Can thiệp động mạch vành qua da PCI Platelet inhibition and patient Ức chế kết tập tiểu cầu đầu Outcomes bệnh nhân PSA Probabilistic sensitivity analysis Phân tích độ nhạy xác suất QALY Quality adjusted life year RCTs Randomized Controlled Trial RR Relative risk PLATO Năm sống điều chỉnh theo chất lượng Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên Nguy tương đối STEMI Nhồi máu tim có ST chênh lên STT Số thứ tự TLTK Tài liệu tham khảo TV Tử vong VNĐ Việt Nam đồng WHO World Health Organization Tổ chức y tế giới WTP Willingness to pay Ngưỡng sẵn sàng chi trả DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Đặc điểm nghiên cứu 10 Bảng 1.2 Chi phí-hiệu phác đồ 15 Bảng 2.1 Công thức tính chi phí trạng thái mơ hình Markov .23 Bảng 2.2 Các tham số dùng phân tích độ nhạy chiều 26 Bảng 3.1 Xác suất dịch chuyển sử dụng mơ hình .28 Bảng 3.2 Số liệu chi phí sử dụng mơ hình (Đơn vị: triệu VNĐ) 30 Bảng 3.3 Tham số trọng số chất lượng sống 31 Bảng 3.4 Kết chi phí hiệu phân tích 32 Bảng 3.5 Kết ICER phân tích 32 Bảng 3.6 Kết phân tích độ nhạy chiều 35 Bảng 4.1 Xác suất tử vong theo độ tuổi số nước .39 Bảng 4.2 Chi phí điều trị trạng thái mơ hình Markov 40 Bảng 4.3 Hệ số thỏa dụng giảm năm trạng thái 42 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Sơ đồ kết tìm kiếm lựa chọn nghiên cứu Hình 1.2 Mơ hình đánh giá CP-HQ ticagrelor so với clopidogrel 12 Hình 1.3 Mơ hình đánh giá hiệu lâm sàng CP-HQ ticagrelor so với clopidogrel theo điều trị thơng thường điều trị cá thể hóa .13 Hình 1.4 Mơ hình đánh giá CP-HQ ticagrelor so với clopidogrel 13 Hình 2.1 Mơ hình đánh giá chi phí-hiệu ticagrelor so với clopidogrel 20 Hình 3.1 Đường cong chấp nhận CP-HQ ticagrelor so với clopidogrel 33 Hình 3.2 Biểu đồ phân tán ICER ticagrelor so với clopidogrel 34 Hình 3.3 Biểu đồ Tornado mô tả ảnh hưởng tham số thỏa dụng 37 Hình 3.4 Biểu đồ Tornado mô tả ảnh hưởng tham số chi phí 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tim mạch nguyên nhân gây tử vong hàng đầu giới [50] Năm 2008, số ca tử vong bệnh tim mạch ước tính 17,3 triệu người, chiếm gần 30% tổng số ca tử vong tồn cầu Con số dự đốn tăng lên 23,4 triệu, chiếm 35% tổng số ca tử vong vào năm 2030 [51] Đáng ý, 80% số ca tử vong xảy quốc gia có thu nhập trung bình thấp [21] Trong bệnh tim mạch, hội chứng mạch vành cấp (HCMVC), bao gồm nhồi máu tim khơng có ST chênh lên, NMCT có ST chênh lên đau thắt ngực không ổn định, nguyên nhân gây gánh nặng bệnh tật gánh nặng kinh tế toàn giới [54] Theo thống kê bệnh tim mạch đột quỵ Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ, năm 2018 Mỹ có khoảng 720.000 người gặp biến cố mạch vành (được xác định nhồi máu tim nhập viện lần đầu tử vong bệnh động mạch vành) 335.000 người gặp biến cố mạch vành tái phát [60] Ngoài ra, sau 42 giây, người Mỹ gặp biến cố nhồi máu tim lần [38] Tổng chi phí để điều trị bệnh động mạch vành châu Âu Mỹ (quy đổi năm 2018) 264,5 tỷ USD 297,7 tỷ USD chi phí y tế chiếm khoảng 61% tổng số chi phí [61], [37] Đáng ý, Mỹ, số dự đoán lên tới 1000 tỷ USD vào năm 2035 [57] Tại Việt Nam, với bệnh tim mạch khác, bệnh động mạch vành trở thành gánh nặng cho sức khỏe cộng đồng với xu hướng tăng lên rõ rệt (từ 1,7% vào năm 2003 tăng lên 3,4% vào năm 2007 mô hình bệnh tật điều trị nội trú bệnh viện Tim mạch quốc gia Việt Nam [8] Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu điều trị hội chứng mạch vành cấp Trong đó, phác đồ ticagrelor clopidogrel phối hợp aspirin phác đồ định đầu tay hướng dẫn điều trị Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ Hiệp hội Tim mạch châu Âu [32], [41] Theo thơng tư 30/2018/TT-BYT, clopidogrel BHYT tốn 100% bệnh viện đặc biệt, hạng I hạng II nằm danh mục BHYT chi trả từ năm 2011 Ticagrelor gần đưa vào danh mục BHYT chi trả từ quý I năm 2019 với tỷ lệ chi trả 70% bệnh viện đặc biệt hạng I [1] Tuy nhiên Việt Nam, chứng chi phí-hiệu ticagrelor so với clopidogrel điều trị hội chứng mạch vành 46 Wallentin L., Becker R.C., Budaj A cộng (2009) Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes N Engl J Med, 361(11), 1045–1057 47 Wang Y., Yan B.P., Liew D cộng (2018) Cost-effectiveness of cytochrome P450 2C19 *2 genotype-guided selection of clopidogrel or ticagrelor in Chinese patients with acute coronary syndrome Pharmacogenomics J, 18(1), 113– 120 48 World Health Organization (2003), WHO guide to cost-effectiveness analysis 49 World Health Organization (2017), Life tables by country Vietnam 50 World Health Organization (2017) The top 10 causes of death 51 World Health Organization (2013) Causes of death: Mortality and health status 52 Yamwong S., Permsuwan U., Tinmanee S cộng (2014) Long-term cost effectiveness of ticagrelor in patients with acute coronary syndromes in Thailand Health Econ Rev, 4(1), 17 53 Zhao Y.J., Khoo A.L., Lin L cộng (2016) Cost-Effectiveness Analysis of Ticagrelor and Prasugrel for the Treatment of Acute Coronary Syndrome Value Health Reg Issues, 9, 22–27 54 World Health Organization (2016), The global burden of diseases: 2016 update 55 Corrigendum to: Incremental prognostic utility of coronary CT angiography for asymptomatic patients based upon extent and severity of coronary artery calcium: results from the COronary CT Angiography EvaluatioN For Clinical Outcomes InteRnationalMulticenter (CONFIRM) Study [Eur Heart J (2015) 36 (8): 501–508; doi:10.1093/eurheartj/ehu358] Eur Heart J, 36(46), 3287 56 James S., Åkerblom A., Cannon C.P cộng (2009) Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y12 receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Rationale, design, and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial American Heart Journal, 157(4), 599–605 57 Cardiovascular disease costs will exceed $1 trillion by 2035: Nearly half of Americans will develop pre-existing cardiovascular disease conditions, analysis shows ScienceDaily, , accessed: 28/04/2019 58 America Heart Association (2018) U.S Population Mortality Observations Updated with 2016 Experience 55 59 Anukoolsawat P., Sritara P., Teerawattananon Y (2006) Costs of Lifetime Treatment of Acute Coronary Syndrome at Ramathibodi Hospital Thai Heart J, 19 60 Benjamin Emelia J., Virani Salim S., Callaway Clifton W cộng (2018) Heart Disease and Stroke Statistics—2018 Update: A Report From the American Heart Association Circulation, 137(12), e67–e492 61 Leal J., Luengo-Fernández R., Gray A cộng (2006) Economic burden of cardiovascular diseases in the enlarged European Union European heart journal, 27(13), 1610–1619 62 Nguyen T Le T (2016) Inpatient Treatment Cost of Post-Stroke: An Analysis in Hospital of Occupational Diseases and Rehabilitation, Vietnam Value in Health, 19(7), A649 63 TN Le TT Nguyen, HT Nguyen, and NH Nguyen, (2016), "Inpatient Treatment Cost of Stroke: An Analysis in Ho Chi Minh City 115 People's Hospital, Vietnam", Value in Health, pp A649 64 Nguyen T., Nguyen T., Le T cộng (2016) Treatment Cost of Post Myocardial Infarction: An Analysis in Heart Institute in Ho Chi Minh City, Vietnam Value in Health, 19(7), A650 65 Puente C., Vallejos C., Bustos L cộng (2016) Ticagrelor was cost effective versus Clopidogrel in acute coronary syndrome in Chile Journal of Clinical Epidemiology, 86 66 Global, Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases for 10 Causes, 1990 to 2015 - ScienceDirect , accessed: 16/05/2019 67 Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions , accessed: 28/04/2019 68 CCEMG - EPPI-Centre Cost Converter v.1.4 , accessed: 12/05/2019 69 Health economic analysis of ticagrelor in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive therapy - PubMed - NCBI , accessed: 26/04/2019 70 GHO | By category | Life tables by country - Thailand WHO, , accessed: 05/05/2019 71 M810141 - Age-Specific Death Rates, Annual | SingStat Table Builder , accessed: 05/05/2019 72 GHO | By category | Life tables by country - United Kingdom WHO, , accessed: 05/05/2019 PHỤ LỤC Phụ lục Đặc điểm chung nghiên cứu PLATO Nghiên cứu PLATO thử nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm, thực quần thể 18.624 bệnh nhân 862 trung tâm từ 43 quốc gia Nghiên cứu thực để đánh giá hiệu mặt lâm sàng phác đồ ticagrelor so với clopidogrel việc ngăn ngừa biến cố tim mạch HCMVC Dựa vào liệu thực nghiệm từ nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu Kinh tế Y tế PLATO gồm Nikolic cộng thực đánh giá CP-HQ phác đồ ticagrelor clopidogrel Đây coi nghiên cứu ngoại suy từ kết thử nghiệm PLATO Tiêu chuẩn lựa chọn loại trừ bệnh nhân tham gia nghiên cứu PLATO Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân ≥ 18 tuổi, nhập viện HCMVC, có khơng có ST chênh lên, khởi phát triệu chứng 24 trước  Với bệnh nhân bị HCMVC khơng có ST chênh lên, cần đáp ứng tiêu chí sau:  Thay đổi ST điện tâm đồ cho thấy có thiếu máu cục  Xét nghiệm dương tính với dấu ấn sinh học cho thấy hoại tử tim  Một yếu tố nguy (tuổi ≥60 tuổi; có tiền sử NMCT ghép bắc cầu động mạch vành; bệnh động mạch vành; có tiền sử đột quỵ thiếu máu cục bộ, thiếu máu não thoáng qua, hẹp động mạch cảnh 50%, tái thơng mạch máu não; bệnh đái tháo đường; bệnh động mạch ngoại biên; rối loạn chức thận mạn tính, định nghĩa độ thải creatinin 79 tuổi Thỏa dụng bệnh nhân không gặp biến cố từ > 79 tuổi 0,7810 5% beta de_U_NMCT Giảm thỏa dụng năm trạng thái NMCT so với trạng thái KBC 0,1470 5% beta 36 STT Ký hiệu Ý nghĩa tham số Giá trị trung bình Sai số chuẩn SE Phân phối 0,2260 5% beta 37 de_U_ ĐQ Giảm thỏa dụng năm trạng thái ĐQ so với trạng thái KBC 38 de_U_SNMCT Giảm năm trạng thái sau NMCT so với trạng thái KBC 0,1470 5% beta 39 de_U_ SĐQ Giảm năm trạng thái sau ĐQ so với trạng thái KBC 0,2260 5% beta Phụ lục Các thuốc dùng kèm mô hình định Tên thuốc Ticagrelor Clopidogrel Khác biệt (Khoảng tin cậy Giá trị (N=9333) (N=9291) Thuốc đối kháng H2 17 18 -1 (-3;1) 0,344 Thuốc ức chế bơm proton 91 92 -1 (-5;3) 0,497 Thuốc điều trị loét dày 1 (-1;0) 0,044 Insulins tác dụng nhanh 18 17 (-1;4) 0,477 -1 (-1; -0.4) 0,477 Insulin tac dụng nhanh -1 (-2;0.3) 0,172 Insulin tác dụng trung bình 6 (-2;1) 0,619 Biagunide 30 30 (-3;3) 0,969 Sulfunamide, dẫn xuất ure 27 27 (-2;3) 0,741 Thuốc đối kháng vitamin K 6 (-1;2) 0,396 Heparin 8 (-0.3;2) 0,255 298 295 (-1;6) 0,224 Enzym