Thông tin tài liệu
BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI - - NGUYỄN THANH TÙNG NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THỂ MUỐI CỦA ALBENDAZOL VỚI ACID CARBOXYLIC HƢỚNG CẢI THIỆN ĐỘ HỊA TAN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2022 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THANH TÙNG Mã sinh viên: 1701645 NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THỂ MUỐI CỦA ALBENDAZOL VỚI ACID CARBOXYLIC HƢỚNG CẢI THIỆN ĐỘ HỊA TAN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Văn Hải ThS Phạm Văn Hùng Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp dƣợc Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội HÀ NỘI - 2022 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin gửi lời cảm ơn đến thầy TS Nguyễn Văn Hải, người dẫn dắt em tới nghiên cứu khoa học người trực tiếp hướng dẫn suốt trình em thực đề tài Thầy cho em biết ý nghĩa công việc nghiên cứu khoa học tác phong người làm việc nghiên cứu Và hết, thầy gương học mãi, tận tụy say mê với công việc Tiếp theo, xin gửi lời cảm ơn tới thầy ThS Phạm Văn Hùng, thầy hướng dẫn sát sao, nhắc nhở, sửa chữa lỗi sai trình thực nghiệm em gặp phải Thầy bảo cho em cách tư khoa học, từ bắt đầu ý tưởng đến cách thực ý tưởng Dù đơi có khắt khe, thầy quan tâm, động viên, giúp đỡ để em hồn thành khóa luận Em xin cảm ơn GS TS Nguyễn Đình Luyện, PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên, TS Nguyễn Văn Giang thầy cô môn Công nghiệp Dược tạo điều kiện, giúp đỡ để em hồn thành khóa luận Em xin cảm ơn các anh chị, bạn nghiên cứu khoa học phịng thí nghiệm Tổng hợp hóa dược phịng thí nghiệm Bào chế môn Công nghiệp Dược, người đồng hành, sẻ chia, tạo môi trường học tập, nghiên cứu hăng say, vui vẻ suốt quãng thời gian thực khóa luận Cuối em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình bạn bè động viên tinh thần, tạo chỗ dựa vững nguồn động lực to lớn để em vượt qua khó khăn suốt thời gian học suốt q trình thực khóa luận tốt nghiệp Do thời gian làm thực nghiệm kiến thức thân cịn hạn chế, nên khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót Rất mong nhận đóng góp tận tình q thầy bạn để khóa luận hồn thiện Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 27 tháng 06 năm 2022 Sinh viên Nguyễn Thanh Tùng MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ DANH MỤC CÁC BẢNG CHƢƠNG TỔNG QUAN .2 1.1 Tổng quan albendazol 1.1.1 Cấu trúc hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tác dụng dƣợc lý 1.1.4 Dƣợc động học 1.1.5 Các dạng bào chế thị trƣờng .3 1.2 Muối dƣợc phẩm 1.2.1 Khái niệm phân nhóm muối dƣợc phẩm 1.2.2 Quy tắc pKa hình thành muối .4 1.2.3 Muối albendazol với số acid carboxylic 1.2.5 Vai trò số ứng dụng thực tế tạo muối dƣợc phẩm 1.3 Các phƣơng pháp chế tạo tinh thể muối 1.3.1 Phƣơng pháp kết tinh sử dụng dung môi .9 1.3.2 Phƣơng pháp kết tinh không sử dụng dung môi 11 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phƣơng pháp nghiên c ứu 14 2.3.1 Khảo sát lựa chọn số acid carboxylic để tạo muối với albendazol 14 2.3.2 Khảo sát phƣơng pháp tạo muối albendazol với acid carboxylic 14 2.3.3 Kiểm tra sơ độ tinh khiết xác định cấu trúc sản phẩm 14 2.3.4 Đánh giá độ tan sản phẩm muối, đánh giá độ hòa tan sản phẩm muối độ hòa tan sản phẩm muối đƣa vào viên nén 15 CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20 3.1 Khảo sát lựa chọn số acid carboxylic để tạo muối với albendazol 20 3.1.1 Lựa chọn acid carboxylic tạo muối 20 3.2 Khảo sát phƣơng pháp tạo muối 20 3.2.1 Phƣơng pháp bay dung môi 20 3.2.2.Phƣơng pháp kết tinh phản ứng 22 3.2.2 Phƣơng pháp kết tinh làm lạnh 23 3.3 Xác định cấu trúc phƣơng pháp phổ 25 3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 25 3.3.2 Phổ khối lƣợng (MS) 26 3.3.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (1H-NMR) 27 3.3.4 Phổ cộng hƣởng từ carbon (13C-NMR) 27 3.3.5 Phổ nhiễu xạ tia X (PXRD) 28 3.4 Đánh giá độ tan sản phẩm muối, đánh giá độ hòa tan sản phẩm muối độ hòa tan sản phẩm muối đƣa vào viên nén 30 3.4.1 Định lƣợng muối albendazol với acid carboxylic sản phẩm 30 3.4.2 Thử độ tan sản phẩm muối 30 3.4.3 Thử độ hòa tan 32 3.5 Bàn luận 36 3.5.1 Về acid carboxylic tạo muối 36 3.5.2 Về phƣơng pháp tạo muối 36 3.5.3 Về đặc trƣng sản phẩm 38 3.5.4 Về đánh giá độ tan, độ hòa tan sản phẩm muối độ hịa tan đƣa sản phẩm muối vào cơng thức viên 40 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC ∆T 13 C-NMR DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Khoảng nhiệt độ nóng chảy (Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy) Phổ cộng hƣởng từ carbon 13 (Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy) Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân proton CTCT Công thức cấu tạo DSC (Differential scanning calorimetry) Quét nhiệt lƣợng vi sai đvC Đơn vị carbon H IR (Infrared spectroscopy) Phổ hồng ngoại MS (Mass spectrometry) Phổ khối lƣợng STT Số thứ tự tonc Nhiệt độ nóng chảy to Nhiệt độ v/v Tỷ lệ thể tích/ thể tích XRD (X-ray powder diffraction) Nhiễu xạ tia X API (Active pharmaceutical ingredients) Dƣợc chất Co-former Thành phần kết hợp với dƣợc chất C Nồng độ ABZ ABZ.OA ABZ.MA Albendazol Muối albendazol với acid oxalic Muối albendazol với acid Malei H-NMR DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo albendazol Hình 1.2 Phân loại dƣợc chất rắn Hình 3.1 Phản ứng tạo muối phƣơng pháp bay dung môi 20 Hình 3.2 Phản ứng tạo muối phƣơng pháp kết tinh phản ứng 22 Hình 3.3 Phản ứng tạo muối phƣơng pháp kết tinh làm lạnh 24 Hình 3.4 Độ tan mẫu môi trƣờng nƣớc 31 Hình 3.5 Độ tan mẫu môi trƣờng HCl 0,1M 32 Hình 3.6 Biễu diễn tỉ lệ dƣợc chất hòa tan theo thời gian mẫu bột 33 Hình 3.7: Biễu diễn tỉ lệ dƣợc chất hòa tan theo thời gian mẫu viên nén 35 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phân nhóm muối dƣợc phẩm Bảng 1.2 Dự đoán sản phẩm tạo thành Bảng 1.3 Một số acid carboxylic tạo muối với albendazol Bảng 1.4 Tần suất sử dụng số acid carboxylic tạo muối dƣợc phẩm .5 Bảng 1.5 Cấu trúc số muối albendazol với acid hữu công bố Bảng 1.6 Ứng dụng việc tạo muối dƣợc phẩm thƣơng mại Bảng 1.7 Phân loại số phƣơng pháp kết tinh không dùng dung môi 11 Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng xuất xứ 13 Bảng 2.2 Thiết bị, máy móc dụng cụ nghiên cứu 13 Bảng 2.3 Đối tƣợng thử độ hòa tan 18 Bảng 3.1 Dự đoán sản phẩm từ giá trị ΔpKa ABZ acid carboxylic 20 Hình 3.1 Sơ đồ phản ứng tạo muối 20 Bảng 3.2 Kết khảo sát phƣơng pháp bay dung môi (methanol) 21 Bảng 3.3 Kết khảo sát phƣơng pháp bay dung môi (ethanol 96%) 21 Bảng 3.4 Kết khảo sát phƣơng pháp kết tinh phản ứng dung môi methanol 22 Bảng 3.5 Kết khảo sát phƣơng pháp kết tinh phản ứng dung môi ethanol 96% 23 Bảng 3.6 Kết khảo sát phƣơng pháp kết tinh làm lạnh dung môi methanol 24 Bảng 3.7 Kết khảo sát phƣơng pháp kết tinh làm lạnh dung môi ethanol 96% 25 Bảng 3.8 Kết phân tích phổ IR muối ABZ.OA ABZ.MA 25 Bảng 3.9 Kết phân tích phổ khối lƣợng muối ABZ.OA ABZ.MA 26 Bảng 3.10 Kết phân tích phổ 1H-NMR muối ABZ.OA ABZ.MA 27 Bảng 3.11 Kết phân tích phổ 13C-NMR muối ABZ.OA ABZ.MA 27 Bảng 3.12 Kết phân tích phổ XRD muối ABZ.OA 28 Bảng 3.13 Kết phân tích phổ XRD muối ABZ.MA 29 Bảng 3.14 Kết định lƣợng sản phẩm tổng hợp 30 Bảng 3.15 Kết độ tan nƣớc 30 Bảng 3.16 Kết độ tan HCl 0,1M 31 Bảng 3.17 Các mẫu bột đem thử độ hòa tan 32 Bảng 3.18 Kết thử độ hòa tan mẫu bột dƣợc chất 33 Bảng 3.19 Dự kiến công thức viên 34 Bảng 3.20 Kết thử độ hòa tan mẫu viên dƣợc chất 34 Bảng 3.21 Kết khảo sát độ lặp mẻ 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Albendazol dẫn chất benzimidazol carbamat, đƣợc tổng hợp Robert J Gyurik Vassilios J Theodorides, đƣợc cấp sáng chế vào năm 1975 [10] Năm 1977, albendazol đƣợc giới thiệu nhƣ thuốc tẩy giun dành cho cừu Úc Năm 1982 đƣợc đăng ký sử dụng cho ngƣời [2] Albendazol có phổ tác dụng rộng, khả dung nạp tốt, giá thành rẻ, nằm danh sánh thuốc thiết yếu WHO [16], [18] Thuốc đƣợc dùng để điều trị bệnh ấu trùng sán lợn nhu mô thần kinh bệnh nang sán ấu trùng sán chó gây Albendazol có phổ tác dụng rộng giun đƣờng ruột nhƣ giun đũa, giun móc, giun tóc, giun lƣơn, giun kim, giun xoắn Albendazol có tác dụng thể ấu trùng di trú da [2] Albendazol đƣợc hấp thu qua đƣờng tiêu hóa [2] Theo hệ thống phân loại sinh dƣợc học, albendazol thuộc nhóm II, với độ tan thấp (9 mg/L) tính thấm cao (LogP 2.54) [15] Trong điều trị bệnh sán toàn thân, độ tan dẫn tới lƣợng thuốc vào đƣợc vịng tuần hồn chung thấp, nên liều lƣợng dùng để đạt đƣợc tác dụng điều trị cao (800 mg/ngày sử dụng từ 8–30 ngày), điều dẫn đến số tác dụng không mong muốn nhƣ sốt, mẩn đỏ ngứa da, đau họng, rụng tóc, mệt mỏi, độc tính gan [29] Một số nghiên cứu đƣợc thực với mục đích cải thiện độ hòa tan albendazol nhƣ tạo phức với cyclodextrin, tạo hệ phân tán rắn với polyvinylpyrrolidon (PVP), tạo tinh thể nano, tạo muối với acid hydrochloric [7] Trong đó, nghiên cứu tạo muối albendazol với acid carboxylic hƣớng nhƣng lại có nghiên cứu đƣợc thực giới Do đó, với mong muốn giải vấn đề độ hòa tan thấp albendazol, tiến hành thực đề tài với mục tiêu: - Chế tạo tinh thể muối albendazol với số acid carboxylic - Đánh giá thử độ tan độ hòa tan tinh thể muối chế tạo đƣợc CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan albendazol 1.1.1 Cấu trúc hóa học Hình 1.1 Công thức cấu tạo albendazol - Tên khoa học: methyl (5-(propylthio)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl) carbamat [1], [31] - Công thức phân tử: C12 H15 N3O2S [1] - Thành phần nguyên tố: C 54,32%; H 5,70%; N 15,84%; O 12,06%; S 12,08% [31] - Khối lƣợng phân tử: 265,33 [1] - Một số tên khác: albendazolum [31] 1.1.2 Tính chất lý hóa - Mơ tả: Bột màu trắng, vàng [1] - Hình dạng tiểu phân: Dạng vơ định hình, dạng tinh thể có dạng I II [16] (phụ lục 14) - Độ tan: Thực tế không tan nƣớc dễ tan acid formic khan, tan methanol [1] - Điểm nóng chảy: 208 - 210°C [31] - pKa: 6,9 [31] 1.1.3 Tác dụng dược lý Albendazol dẫn chất benzimidazol carbamat, có cấu trúc liên quan với thiabendazol mebendazol Thuốc đƣợc dùng để điều trị bệnh ấu trùng sán lợn nhu mô thần kinh bệnh nang sán ấu trùng sán chó gây [2] Albendazol có phổ tác dụng rộng giun đƣờng ruột nhƣ giun đũa, giun móc, giun tóc, giun lƣơn, giun kim giun xoắn Albendazol có tác dụng thể ấu trùng di trú da Albendazol có tác dụng điều trị bệnh sán gan [2] 1.1.4 Dược động học Albendazol đƣợc hấp thu qua đƣờng tiêu hóa, nhƣng hấp thu tăng lên đáng kể dùng thức ăn có chất béo Thuốc đƣợc phân bố rộng khắp dịch thể, vào dịch não tủy, nang sán, gan, huyết thanh, nƣớc tiểu Liên kết với protein huyết tƣơng cao (70%) Chuyển hóa nhanh mạnh qua gan bƣớc để Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR ABZ.OA Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR ABZ.MA Phụ lục 10: Phổ 13C-NMR ABZ.OA Phụ lục 11: Phổ 13C-NMR ABZ.MA TungDHD ABZ-OA 15000 d=14.509 14000 13000 12000 11000 10000 8000 7000 6000 5000 d=2.560 d=2.644 d=2.799 d=3.687 d=4.076 d=3.887 d=4.438 d=5.011 d=4.815 1000 d=5.616 d=8.114 2000 d=7.232 3000 d=3.224 d=3.539 4000 d=9.568 Lin (Cps) 9000 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale TungDHD ABZ-OA - File: TungDHD ABZ-OA.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 60.000 ° - Step: 0.020 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 Phụ lục 12: Phổ XRD ABZ.OA 60 TungDHD ABZ-MA 2000 1900 1800 d=13.700 1700 1600 1500 1400 d=7.421 1300 1100 d=2.301 d=2.229 d=2.489 d=2.726 d=2.880 d=3.510 d=4.303 d=4.145 d=4.074 d=3.967 d=3.831 d=3.701 d=4.615 d=4.553 d=3.054 200 d=6.137 300 d=8.192 400 d=9.118 500 d=14.653 600 d=4.996 d=4.897 700 d=5.463 d=7.770 800 d=3.213 900 d=3.907 d=12.327 1000 d=27.606 d=24.701 Lin (Cps) 1200 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale TungDHD ABZ-MA - File: TungDHD ABZ-MA.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 60.000 ° - Step: 0.020 ° - Step time: s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 Phụ lục 13: Phổ XRD ABZ.MA 60 ABZ : acid oxalic 1:1 ABZ tinh thể Acid salicylic kết tinh đơn thành phần ABZ : acid maleic 1:1 Phụ lục 14: Hình ảnh tinh thể từ phƣơng pháp kết tinh bay dung môi Muối ABZ.OA Muối ABZ.OA Muối ABZ.MA Muối ABZ.MA Muối ABZ.OA Muối ABZ.MA Phụ lục 15: Hình ảnh hiển vi số mẫu sản phẩm phƣơng pháp kết tinh phản ứng kết tinh làm lạnh Phụ lục 16: THẨM ĐỊNH PHƢƠNG PHÁP Độ đặc hiệu 1.1 Mẫu âm tính Mẫu trắng: Mẫu trắng chuẩn bị nhƣ mẫu chuẩn nhƣng khơng có chất chuẩn thêm vào Mẫu placebo: - Mẫu acid Oxalic: 100 mg acid oxalic Cách chuẩn bị: Cân xác 100 mg acid Oxalic Hòa tan 10 mL HCl 0,1M/MeOH, định mức vừa đủ HCl 0,1M bình định mức 50 mL (1000 ppm) Hút xác 5,0 mL từ dung dịch vừa pha trên, pha vào bình định mức 50 mL, định mức vừa đủ HCl 0,1M (100 pmm) Hút xác 1,0 mL dung dịch 100 ppm trên, pha vào bình định mức 10, định mức vừa đủ NaOH 0,1M (thu đƣợc dung dịch Placebo) - Mẫu acid maleic Cách chuẩn bị: tƣơng tự phần acid oxalic - Mẫu acid citric Cách chuẩn bị: tƣơng tự phần acid oxalic 1.2 Mẫu dƣơng tính Mẫu chuẩn: Albendazol nguyên liệu (chuẩn) 10 pmm - Cách chuẩn bị: Cân 50 mg Albendazol nguyên liệu Hòa tan 10 mL HCl 0,1M methanol, định mức vừa đủ HCl 0,1M bình định mức 50 mL (dung dịch 1000 pmm) Hút xác 5,0 mL từ dung dịch vừa pha trên, pha vào bình định mức 50 mL, định mức vừa đủ HCl 0,1M (dung dịch 100 pmm) Hút xác 1,0 mL dung dịch vào bình định mức 10 mL, định mức vừa đủ NaOH 0,1M , thu đƣợc dung dịch chuẩn có nồng độ C =10 pmm - Quét phổ & Đo quang dung dịch chuẩn bƣớc sóng 308nm 350nm Mẫu tự tạo: Albendazol chuẩn (mẫu nguyên liệu ABZ) với tá dƣợc (acid carboxylic) - Chuẩn bị: Cân 50 mg Albendazol nguyên liệu Hòa tan 10 mL HCl 0,1M methanol chứa 100 mg OA, định mức vừa đủ HCl 0,1M bình định mức 50 mL (dung dịch 1000 pmm) Hút xác 5,0 mL dung dịch 1000 ppm trên, pha vào bình định mức 50 mL, định mức vừa đủ HCl 0,1M (dung dịch 100 pmm) Hút xác 1,0 mL dung dịch 100 ppm vào bình định mức 10 mL, định mức vừa đủ NaOH 0,1M - Quét phổ & Đo quang dung dịch mẫu tự tạo bƣớc sóng 308nm 350nm Yêu cầu: - Độ hấp thụ mẫu Placebo = A>0, %ảnh hƣởng ≤ 2% ( 2%) - Chồng phổ chuẩn tự tạo cho hệ số Match ≥ 0,999 λmax = ±2nm Kết quả: STT Độ hấp thụ Placebo Chuẩn Chuẩn+Placebo Mẫu muối ABZ.MA khôi lƣợng cân Mẫu m chuẩn Placebo Chuẩn 0,051 Chuẩn+Placebo 0,0502 A308 0,007 0,782 0,724 m placebo 0,1037 0,1028 A350 0,004 0,003 0,006 % Ảnh hƣởng 0,38 Kết Quét phổ Mẫu chuẩn Mẫu tự tạo Kết STT Độ hấp thụ Placebo Chuẩn Đạt yêu cầu WL (nm) 308 308 Peak 0,772 0,719 Đạt yêu cầu Mẫu muối ABZ.OA khôi lƣợng cân Mẫu m chuẩn Placebo Chuẩn 0,0521 Chuẩn+Placebo 0,0545 A308 -0,004 0,764 m placebo 0,102 0,1138 A350 -0,005 0,01 ≤ Chuẩn+Placebo 0,82 0,002 % Ảnh hƣởng 0,13 Kết Đạt yêu cầu Quét phổ Mẫu chuẩn Mẫu tự tạo Kết Đƣờng chuẩn WL (nm) 308 308 Peak 0,737 0,82 Đạt yêu cầu Xây dựng đƣờng chuẩn từ ABZ chuẩn (nguyên liệu) Các mức nồng độ cần pha cách pha: Các mức nồn độ (pmm) - Pha dãy nồng độ: C1=1 C2=5 C3= C4= 10 C4=12.5 C5=20 Cân 50 mg Albendazol nguyên liệu Hòa tan 10 mL HCl 0,1M methanol, định mức vừa đủ HCl 0,1M bình định mức 50 mL (dung dịch 1000 pmm) Hút mL dung dịch 1000 ppm trên, pha vào bình định mức 50 mL, định mức vừa đủ HCl 0,1M (dung dịch 100 pmm) C2: 50%: hút xác 1,0 mL từ dung dịch 100ppm, pha vào bình định mức 20 mL, định mức vừa đủ NaOH 0,1M (nồng độ pmm) C3: 80%: hút xác 2,0 mL từ dung dịch 100 ppm, pha vào bình định mức 25 mL, định mức vừa đủ NaOH 0.1M (nồng độ pmm) C4: 100%: hút xác 2,0 mL từ dung dịch100 ppm, pha vào bình định mức 20 mL, định mức vừa đủ NaOH 0,1M (nồng độ 10pm) C1: 10%: hút xác 1,0 mL từ dung dịch 100%, pha vào bình định mức 10, định mức vừa đủ NaOH 0,1M (nồng độ pmm) C5: 125%: Hút xác 5,0 mL từ dung dịch 100 ppm, pha định mức vừa đủ NaOH 0,1M bình định mức 20 mL; hút xác 5,0 mL dung dịch từ bình 20 mL, pha loãng định mức vừa đủ NaOH 0,1M bình định mức 10 mL C6: 200% hút xác 5,0 mL từ dung dịch mẹ pha vào bình định mức 25 mL, định mức vừa đủ NaOH 0,1M (nồng độ 20 pmm) - Mẫu trắng: chuẩn bị tƣơng tự mẫu chuẩn (nhƣng khơng có ABZ) mức nồng độ C4 =10 pmm - Đo quang dung dịch chuẩn bƣớc sóng 308 nm 350 nm Lập phƣơng trình chuẩn A=Cx+b - Yêu cầu: Hệ số tƣơng quan r ≥ 0.995 Hệ số chắn C4 ≤ 2% (Y%= x 100% ≤ 2%) - Kết quả: y = 0,074x - 0,0069; R² = 0,9999 (Đạt yêu cầu) Phương trình đường chuẩn Độ hấp thụ 1,5 y = 0,074x - 0,0069 R² = 0,9999 0,5 0 10 15 20 25 Nồng độ ( ppm) Độ Với tá dƣợc Oxalic - Mẫu chuẩn mẫu Albendazol chuẩn (nguyên liệu): 10 pmm - Chuẩn bị mẫu tự tạo Mẫu 80% (8 pmm), tiến hành với mẫu: Cân 40 mg ABZ nguyên liệu vào bình định mức 50 có sẵn 100 mg Acid oxalic Hòa tan 10 mL HCl 0,1M/MeOH, định mức vừa đủ HCl 0,1M bình định mức 50 mL Hút mL từ dung dịch vừa pha trên, pha vào bình định mức 50 mL, định mức vừa đủ HCl 0,1M (80 pmm) Hút mL dung dịch 80 ppm vào bình định mức 10 mL, định mức vừa đủ NaOH 0,1M Dung dịch có đọ pha lỗng D=5000 lần Mẫu 100% (10 pmm), tiến hành với (6) mẫu: Cân 50 mg ABZ nguyên liệu vào bình định mức 50 mL có sẵn 100 mg Acid oxalic, pha lỗng 10 MeOH acid, định mức vừa đủ HCl 0,1M Hút mL từ dung dịch trên, pha vào bình định mức 50 mL, định mức vừa đủ HCl 0,1M (100 pmm) Hút mL dung dịch 100 ppm vào bình định mức 10 mL, định mức vừa đủ NaOH 0,1M Dung dịch có đọ pha loãng D=5000 lần Mẫu 120% (12 pmm), tiến hành với mẫu: Cân 60 mg ABZ ngun liệu vào bình định mức 50 có sẵn 100 mg Acid oxalic, pha loãng 10 MeOH acid, định mức vừa đủ HCl 0,1M Hút mL từ dung dịch trên, pha vào bình định mức 50 mL, định mức vừa đủ HCl 0,1M (120 pmm) Hút mL dung dịch 120 ppm trên vào bình định mức 10, định mức vừa đủ NaOH 0,1M Đƣợc dung dịch có đọ pha lỗng D=5000 lần - Đo quang bƣớc sóng 308, 350 nm Tính độ thu hồi % thu hồi x 100% Yêu cầu: RSD% thu hồi ≤ 2% Độ tìm lại mẫu khoảng 98-102% Mẫu tá dƣợc acid maleic làm tƣơng tự nhƣ mẫu tá dƣợc acid oxalic Mẫu ABZ.MA mẫu 80% m API (g) m Placebo (g) 0,0418 0,04 0,0408 0,1035 0,1019 0,104 mẫu 80% % thu hồi TB RSD % 98,1 99,6 104,9 100,9 3,5 mẫu 80% m API (g) m Placebo (g) 0.0402 0,0428 0,0396 0,1055 0,1073 0,1034 mẫu 80% % thu hồi 97,6 Mẫu 100 % mẫu 100 % m API (g) m Placebo (g) 0,0495 0,0508 0,0502 0,0985 0,0989 0,102 % thu hồi 105,3 105,9 105,3 105,5 Mẫu 120 % mẫu 120 % m API m Pla(g) cebo (g) 0,0608 0,0606 0,0609 % thu hồi 98,8 104,8 98,2 100,6 0,3 Mẫu ABZ.OA Mẫu m API m Place100 (g) bo (g) % 0,0495 0,0985 0,0508 0,0989 0,0502 0,102 mẫu 100 % thu hồi % 98,4 0,1022 0,1108 0,1018 3,6 Mẫu 120 % mẫu 120 % m API m Pla(g) cebo (g) 0,0676 0,0598 0,0614 0,1141 0,103 0,1098 % thu hồi 98,2 98,9 98,9 100,9 98,3 TB 99,1 2,0 98,5 2,0 RSD 1,7 0,3 % - Kết quả: Đạt yêu cầu với mẫu ABZ.OA ABZ.MA 98,2 100,0 98,8 1,0 Độ lặp lại Với tá dƣợc Oxalic Mẫu chuẩn mẫu Albendazol chuẩn (nguyên liệu): nồng độ10 pmm Mẫu 100% (10 pmm), tiến hành với mẫu: Cân 50 mg ABZ nguyên liệu vào bình định mức 50 mL có sẵn 100 mg acid oxalic, pha loãng 10 ml HCl 0,1M methanol, định mức vừa đủ HCl 0,1M Hút xác 5,0 mL từ bình định mức trên, pha vào bình định mức 50 mL, định mức vừa đủ HCl 0,1M Hút xác 1,0 mL dung dịch từ bình định mức vừa pha vào bình định mức 10 mL, định mức vừa đủ NaOH 0,1M Đƣợc dung dịch có đọ pha lỗng D=5000 lần - Đo quang bƣớc sóng 308, 350 nm Tính độ thu hồi % thu hồi x 100% Yêu cầu: RSD% thu hồi ≤ 2% Độ tìm lại mẫu khoảng 98-102% Kết quả: Mẫu Oxalic: m (g) C 0,05 0,0511 0,0511 0,0503 0,0505 0,0512 Mẫu Maleic: P % thu hồi 0,1026 0,1008 0,1009 0,1049 0,1002 0,1092 98,8 96,3 98,8 99,8 99,1 100,9 m (g) C P % thu hồi 0,0495 0,0508 0,0502 0,049 0,052 0,0505 0,0985 0,0989 0,102 0,1013 0,102 0,105 98,4 98,9 98,3 102,4 98,0 98,0 RSD (%) Kết 98,9 1,5 Đạt yêu cầu TB RSD (%) Kết 1,7 Đạt yêu cầu TB 99,0 ... TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THANH TÙNG Mã sinh viên: 1701645 NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THỂ MUỐI CỦA ALBENDAZOL VỚI ACID CARBOXYLIC HƢỚNG CẢI THIỆN ĐỘ HỊA TAN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người... hành thực đề tài với mục tiêu: - Chế tạo tinh thể muối albendazol với số acid carboxylic - Đánh giá thử độ tan độ hòa tan tinh thể muối chế tạo đƣợc CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan albendazol 1.1.1... tạo muối với acid hydrochloric [7] Trong đó, nghiên cứu tạo muối albendazol với acid carboxylic hƣớng nhƣng lại có nghiên cứu đƣợc thực giới Do đó, với mong muốn giải vấn đề độ hịa tan thấp albendazol,
Ngày đăng: 21/08/2022, 19:37
Xem thêm:
