BÀO CHẾ VI NANG BERBERIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP TÁCH PHA ĐÔNG tụ KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dƣợc sĩ

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THANH ĐẠT BÀO CHẾ VI NANG BERBERIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP TÁCH PHA ĐƠNG TỤ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THANH ĐẠT MÃ SINH VIÊN : 1401137 BÀO CHẾ VI NANG BERBERIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP TÁCH PHA ĐƠNG TỤ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS Đàm Thanh Xuân DS Trần Thị Kim Anh Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dƣợc HÀ NỘI - 2019 Lời cảm ơn Lời đầu tiên, với tất kính trọng lòng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời biết ơn đến PGS TS Đàm Thanh Xuân - Giảng viên môn công nghiệp Dược – trường Đại học Dược Hà Nội tận tâm hướng dẫn, động viên tạo điều kiện giúp tơi suốt q trình nghiên cứu hồn thành khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn DS Trần Thị Kim Anh – giảng viên môn Bào chế - trường Cao đẳng Dược Hải Dương ln tận tình giúp đỡ, hướng dẫn bảo tơi q trình nghiên cứu Tơi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy giáo, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược; viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia; Bộ môn Bào chế; Bộ môn Thực vật dược – trường Đại học Dược Hà Nội hết lòng quan tâm tạo điều kiện sở vật chất trang thiết bị cho tơi thực khóa luận Xin cảm ơn Ban giám hiệu, cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội quan tâm giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn đến gia đình, bạn bè đồng nghiệp cổ vũ, động viên tạo điều kiện giúp đỡ thời gian học tập thực luận văn Hà Nội,20 tháng năm 2019 Học viên Nguyễn Thanh Đạt MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng I: TỔNG QUAN 1.1 Berberin clorid 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Đặc tính dược động học 1.1.5 Một vài chế phẩm thị trường 1.2 Thuốc giải phóng đại tràng 1.2.1 Đặc điểm đại tràng liên quan tới thiết kế hệ đưa thuốc 1.2.2 Lợi ích hạn chế thuốc giải phóng đại tràng 1.2.3 Các phương pháp đưa thuốc tới đại tràng 1.3 Một vài nét vi nang 1.3.1 Khái niệm vi nang 1.3.2 Đặc điểm vi nang 1.3.3 Một số phương pháp bào chế vi nang 1.4 Một vài tá dƣợc sử dụng 11 1.4.1 Alginat 11 1.4.2 Eudragit L100 12 1.5 Một số nghiên cứu bào chế vi nang berberin giới 13 Chƣơng II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 14 2.1.1 Nguyên liệu 14 2.1.2 Thiết bị 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.2.1 Xây dựng công thức phương pháp bào chế vi nang berberin 15 2.2.2 Đánh giá vài tiêu chuẩn vi nang berberin 16 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan nồng độ berberin clorid môi trường mật độ quang 16 2.3.2 Phương pháp tạo vi nang berberin 16 2.3.3 Các phương pháp đánh giá đặc tính vi nang 20 Chƣơng III KẾT QỦA NGHIÊN CỨU 24 3.1 Xây dựng đƣờng chuẩn định lƣợng 24 3.2 Bào chế vi nang berberin phƣơng pháp tách pha đông tụ 25 3.2.1 Bào chế nhân vi nang berberin phương pháp nhũ tương hóa 25 3.2.2 Bào chế nhân vi nang berberin phương pháp nhỏ giọt 27 3.2.3 Bao vi nang Berberin hướng giải phóng đại tràng 33 3.3 Đánh giá vài tiêu chất lƣợng vi nang 34 3.3.1 Đánh giá hình thức nhân vi nang 34 3.3.2 Đánh giá phân bố kích thước nhân vi nang 34 3.3.3 Kết định tính berberin clorid 35 3.3.4 Đánh giá số thông số tiêu chuẩn nhân vi nang chứa berberin clorid bào chế theo phương pháp nhỏ giọt 36 3.3.5 Đánh giá khả giải phóng dược chất berberin chlorid từ nhân vi nang 37 3.3.6 Đánh giá hình thức vi nang sau bao 38 3.3.7 Khảo sát độ hòa tan vi nang berberin bao hướng giải phóng đại tràng 39 Chƣơng IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 4.1 Bào chế vi nang Berberin clorid phƣơng pháp tách pha đông tụ 41 4.2 Đánh giá vài tiêu chất lƣợng vi nang thu đƣợc 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 43 Phụ lục 48 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT db Khối lượng riêng biểu kiến EC Ethylcellulose %H Hiệu suất HL BBR Hàm lượng berberin clorid HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose IR Quang phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy) LDL Lipoprotein tỉ trọng thấp LDLR Receptor lipoprotein tỉ trọng thấp %mgp Phần trăm khối lượng dược chất giải phóng TG Triglycerid huyết tương TLVB Tỷ lệ vỏ bao T2MD Đái tháo đường typ (Type diabetes) Tlag Thời gian tiềm tàng VSV Vi sinh vật DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa berberin thị trường Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng bào chế vi nang Berberin 14 Bảng 2.2: Các thiết bị sử dụng trình nghiên cứu 15 Bảng 3.1 Mật độ quang dung dịch berberin clorid môi trường pH khác 24 Bảng 3.3: Khảo sát khả hấp phụ berberin eudragit L100 27 Bảng 3.4 Bảng công thức tạo vi nang nhỏ giọt Berberin thay đổi tỷ lệ tinh bột 30 Bảng 3.5: Tỷ lệ vỏ nang/ vi nang 33 Bảng 3.6 Kết đánh giá số tiêu chất lượng nhân vi nang 36 DANH MỤC HÌNH ẢNH, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo berberin clorid Hình 1.2 Cơng thức hai đơn vị monomeric acid alginic 11 Hình 2.1 Hình ảnh máy bao phim mini CALEVA 19 Hình 3.1 Mối quan hệ mật độ quang nồng độ berberin clorid môi trường 25 Hình 3.2 Hình ảnh vi nang tạo theo phương pháp đông tụ từ nhũ tương với berberin clorid tự trước sấy (a); sau sấy (b); kính hiển vi vật kính 40 (c);soi 26 Hình 3.3:Đồ thị thể khả hấp phụ berberin eudragit L100 28 Hình 3.4 Hình ảnh eudragit L100 trước (a,b) sau hấp phụ berberin clorid (c,d) 29 Hình 3.5 Ảnh hưởng nồng độ tinh bột lên hình dạng vi nang nhỏ giọt berberin clorid sau sấy khô (a Vi nang khơng có tinh bột, b Vi nang chứa 3% tinh bột, c Vi nang chứa 6% tinh bột) 30 Hình 3.6: Vi nang thu phương pháp nhỏ giọt 32 Hình 3.7: Hình ảnh vi nang quan sát kính hiển vi soi 34 Hình 3.8: Phân bố kích thước vi nang 35 Hình 3.9 : Khả giải phóng berberin từ nhân vi nang môi trường pH 6,8 38 Hình 3.10: Hình ảnh vi nang nhỏ giọt berberin clorid (a,b,c) hình ảnh mặt cắt vi nang sau bao màng mỏng 39 Hình ảnh 3.11: khảo sát khả giải phóng dược chất berberin clorid mơi trường pH đường tiêu hóa 39 ĐẶT VẤN ĐỀ Giải phóng thuốc đại tràng trọng tâm nhiều nghiên cứu năm gần khả điều trị bệnh liên quan đến đại tràng giảm thiểu tác dụng phụ toàn thân Một số bệnh liên quan đến đại tràng như: Bệnh Crohn, viêm loét đại tràng, hội chứng ruột kích thích Việc cung cấp thuốc đến đại tràng yêu cầu thuốc không hấp thu đường tiêu hóa thuốc giải phóng tối đa đại tràng [44] Đáp ứng yêu cầu số dạng bào chế đời: Dạng thuốc giải phóng đích, hệ phụ thuộc vào thời gian [17], [20]; hệ phụ thuộc vào pH; hệ phân phối dựa việc sử dụng vi khuẩn [12], [20]… Berberin clorid muối amoni bậc berberin tự nhiên có nguồn gốc từ thực vật Berberin sử dụng hoạt động kháng khuẩn với nhiều loại vi sinh vật bao gồm: Vi khuẩn, nấm, chlamydia giun sán; điều trị bệnh da mắt [16], [25] Berberin sử dụng điều trị tiêu chảy, viêm dày ruột nhiều kỷ y học cổ truyền phương Đông Hiện Berberin chứng minh có tác dụng điều trị viêm loét đại tràng động vật thí nghiệm người [26] Hiện phương pháp tạo vi nang hướng giải phóng đại tràng thu hút nhiều nhà bào chế, khắc phục rò rỉ dược chất mơi trường đường tiêu hóa đưa thuốc nhiều đến đại tràng Tuy nhiên, nghiên cứu vi nang hướng giải phóng đại tràng hạn chế Việt Nam Vì vậy, tiến hành thực đề tài: “ Bào chế vi nang berberin phƣơng pháp tách pha đông tụ” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức phương pháp bào chế vi nang berberin Đánh giá số tiêu chất lượng vi nang berberin 3.3 Đánh giá vài tiêu chất lƣợng vi nang Do đặc điểm có nhiều phương pháp chế tạo vi nang trình sản xuất tương đối phức tạp nên đòi hỏi cần thiết phải kiểm tra cách đầy đủ chất lượng vỏ bao tiêu lý, hóa vi nang [10] 3.3.1 Đánh giá hình thức nhân vi nang Hình ảnh nhân vi nang quan sát mắt thường kính hiển vi soi thể hình 3.7 đây: Hình 3.7: Hình ảnh vi nang quan sát kính hiển vi soi Nhận xét: Nhân vi nang có hình thức đẹp, màu sắc đẹp, viên tròn bề mặt tương đối nhẵn phù hợp việc bao film hướng giải phóng đại tràng 3.3.2 Đánh giá phân bố kích thƣớc nhân vi nang Các nghiên cứu trước tiến hành xác định kích thước tiểu phân phương pháp: soi kính hiển vi đo kích thước vi nang VSV, xác định thơng qua cỡ rây theo Dược điển Việt Nam V [1] Do đánh giá phân bố kích thước vi nang berberin sử dụng cỡ rây: 0,125 mm; 0,250 mm; 0,8 mm; mm; mm phương pháp xác định tiến hành mục 2.3.5b phần phương pháp nghiên cứu Kết phân bố kích thước (PBKT) vi nang berberin thể đồ thị hình 3.8 đây: 34 PBKT vi nang nhỏ giọt BBR % phân bố kích thước vi nang 80.00 70.00 60.00 phần trăm phân bố 50.00 40.00 30.00 20.00 10.00 0.00 kích thước Hình 3.8: Phân bố kích thước vi nang Nhận xét: Nhân vi nang tạo thành theo phương pháp nhỏ giọt có kích thước lớn kích thước nhân vi nang nhỏ giọt tập trung chủ yếu từ 1-2mm chiếm 70,85%, kích thước < 0.8mm chiếm 0,28%, kích thước 0,8 - 1mm chiếm 21,69%, kích thước >2mm chiếm 7,18% Với phương pháp nhỏ giọt thủ cơng kích thước vi nang thường phụ thuộc nhiều vào người nhỏ giọt, thường gây kích thước khơng gây phần nhân vi nang có kích thước bất thường 3.3.3 Kết định tính berberin clorid Dung dịch chuẩn cho pic berberin clorid xuất ≈ 8,1 phút Dung dịch mẫu thử mẫu nhân vi nang berberin clorid tạo theo phương pháp nhỏ giọt xuất pic thời gian lưu ≈ 8,1 phút có phổ UV giống với phổ UV pic berberin clorid sắc ký đồ dung dịch chuẩn Hệ số tinh khiết pic 1,0000 Dung dịch mẫu placebo mẫu nhân vi nang berberin clorid tạo theo phương pháp nhỏ giọt không xuất pic thời gian lưu 8,1 phút 35 Dung dịch mẫu placebo + chuẩn berberin clorid mẫu nhân vi nang tạo theo phương pháp nhỏ giọt xuất pic thời gian lưu ≈ 8,1 phút có phổ UV giống với phổ UV pic berberin clorid sắc ký đồ dung dịch chuẩn Hệ số tinh khiết pic 1,0000 Nhận xét: Hàm lượng thấp, tá dược hữu có nhiều liên kết gây trở ngại lớn việc sử dụng phương pháp IR định tính berberin clorid HPLC phương pháp tốt cho trường hợp này, nhiên, để phương pháp có kết tốt cần phương pháp xử lý mẫu tốt Kết cho thấy áp dụng phương pháp HPLC hiệu quả, qua áp dụng phương pháp HPLC định lượng berberin clorid mẫu vi nang, nhiên chi phí đắt quy trình phức tạp phương pháp định lượng quang phổ UVVIS Kết luận: Phép thử định tính berberin clorid mẫu HPLC đạt yêu cầu 3.3.4 Đánh giá số thông số tiêu chuẩn nhân vi nang chứa berberin clorid đƣợc bào chế theo phƣơng pháp nhỏ giọt Các thông số lựa chọn bao gồm: khối lượng riêng biểu kiến, hàm ẩm, hiệu suất vi nang hóa, hàm lượng berberin có 1g vi nang tạo thành tiến hành đánh mục 2.3.3 phần phương pháp nghiên cứu lặp lại lần điều kiện thử Kết đánh giá số tiêu vi nang berberin thể bảng 3.6 đây: Bảng 3.6 Kết đánh giá số tiêu chất lượng nhân vi nang db (g/ml) Hàm ẩm (%) HS vi nang hóa (H%) HL Berberin (mg/g) 0,93 ± 0,05 2,1 ± 0,34 85,21 ± 3,18 32,5 Nhận xét: Các số liệu bảng 3.6 cho thấy + Khối lượng riêng biểu kiến nhân vi nang nhỏ giọt berberin clorid 0,933 g/ml 36 + Hàm ẩm nhân vi nang có hàm ẩm < 3% + Hiệu suất tạo nhân vi nang berberin clorid theo phương pháp nhỏ giọt tạo thành với hiệu suất 85,21 ± 3,18 %, có hư hao trình nhỏ giọt, lượng hư hao dịch dược chất bám lại dụng cụ thao tác người thực + Hàm lượng berberin clorid gam nhân vi nang tạo thành nhân vi nang nhỏ giọt 32,5mg/g Hàm lượng berberin vi nang tạo từ phương pháp nhỏ giọt tương đối cao, lượng berberin thất thoát tương đối thấp Mặc dù, berberin clorid hấp phụ eudragit L100, nhiên hấp phụ khơng hồn tồn Với việc sử dụng tỷ lệ eudragit L100 : berberin clorid 5:1, lượng berberin clorid hấp phụ lên khoảng 50%, lượng berberin clorid lại dạng tự tạo thành nhân vi nang thất thoát berberin clorid xảy Điều đó, khiến berberin clorid nhân vi nang tạo thành định lượng 3,25% nhỏ so với 4% lý thuyết 3.3.5 Đánh giá khả giải phóng dƣợc chất berberin chlorid từ nhân vi nang Tiến hành đánh giá khả giải phóng dược chất từ nhân vi nang mục 2.3.3.7 đề cập Kết thể hình 3.9 đây: 37 Hình 3.9 : Khả giải phóng berberin từ nhân vi nang môi trường pH 6,8 Nhận xét: Dược chất berberin chlorid giải phóng ổn định mơi trường pH 6,8 gần giống pH đại tràng Kết cho thấy khả giải phóng berberin clorid nhân vi nang môi trường pH 6,8 ổn định Trong nửa thời gian đầu thử môi trường, dược chất giải phóng nhiều so với nửa thời gian lại (khoảng 60% 40%) berberin clorid tồn nhân vi nang dạng tự hấp phụ eudragit Do vậy, thời gian đầu lượng berberin clorid tự giải phóng nhanh 3.3.6 Đánh giá hình thức vi nang sau bao Vi nang sau hoàn thành rắn chắc, mặt khác, vi nang có hình cầu kích thước tương đối nhỏ gây khó khăn q trình cắt vi nang Vì vậy, trước cắt vi nang ngâm môi trường pH 1,2 giúp làm mềm vi nang Tiến hành soi kính hiển vi soi nổi, quan sát hình thức mặt cắt vi nang nhỏ giọt berbeirn bao theo mục 2.3.3.8 nêu Kết hình thức vi nang berberin bao thể hình 3.10 a b c c d e 38 Hình 3.10: Hình ảnh vi nang nhỏ giọt berberin clorid (a,b,c) hình ảnh mặt cắt vi nang sau bao màng mỏng Nhận xét: Quan sát hình 3.10, vi nang berberin nhỏ giọt sau bao với hình cầu, đồng nhất, bề mặt vi nang sau bao tương đối nhẵn, lớp vỏ bao đồng toàn vi nang, hình thức vi nang đạt yêu cầu 3.3.7 Khảo sát độ hòa tan vi nang berberin bao hƣớng giải phóng đại tràng Cân vi nang Berberin clorid tương ứng với lượng dược chất berberin clorid thích hợp với mẫu vi nang berberin tạo theo phương pháp nhỏ giọt với tỷ lệ vỏ bao 8,3% (mẫu thử 1), 15,9% (mẫu thử 2) 22,3% (mẫu thử 3) Tiến hành khảo sát độ hòa tan vi nang bao bảo vệ điều kiện pH đường tiêu hóa mục 2.3.3.10 phần phương pháp nghiên cứu Kết thu thể hình ảnh 3.11 Phần trăm giải phóng Berberin 100 90 80 70 60 50 MB1 40 MB2 30 MB3 20 10 0 10 12 14 thời gian (giờ) Hình ảnh 3.11: khảo sát khả giải phóng dược chất berberin clorid mơi trường pH đường tiêu hóa Nhận xét: 39 Trong mơi trường pH 1,2 pH 7,4: sau thử, khả bảo vệ dược chất vi nang đạt yêu cầu (≤10% pH 1,2 20% pH 7,4) Trong môi trường pH 6,8: khả giải phóng dược chất mẫu có khác biệt lớn Mẫu với lượng vỏ màng bao lớn cho thấy khả giải phóng dược chất ổn định Ngược lại, mẫu với lượng vỏ màng bao nhỏ cho thấy khả giải phóng dược chất ổn định (dược chất bị giải phóng ạt thời điểm từ đến khoảng 10 thời gian thử nghiệm) Qua đó, vỏ nang có khả bảo vệ nhân vi nang dù tỷ lệ thấp (khoảng 8%) với môi trường pH 1,2 (giải phóng dược chất 10%) mơi trường pH 7,4 ( giải phóng dược chất 20%) Tăng lượng vỏ nang tạo khác biệt môi trường pH 6,8; dược chất giải phóng ổn định từ từ so với mẫu có lượng vỏ nang nhỏ Việc tăng lượng vỏ nang giúp bao nhân vi nang hồn tồn hơn, khơng để lại kẽ hở vi nang có vỏ nang thấp, qua ổn định vi nang môi trường pH 6,8 (môi trường pH gần với dịch đại tràng nhất) Bảng 3.7: So sánh khả giải phóng dược chất mẫu Mẫu Thời điểm Thời điểm 10,5 Mẫu 27,36% 89,49% Mẫu 25,35% 67,79% Mẫu 21.1% 58,12% Như vậy, theo kết từ bảng 3.7 cho thấy, việc tăng khối lượng màng bao giúp vi nang bền mơi trường pH đại tràng, qua giúp tăng thời gian lưu đại tràng nhằm thuận lợi cho trình hấp thu dược chất 40 Chƣơng IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận: Đề tài đạt hai mục tiêu: 4.1 Bào chế vi nang Berberin clorid phƣơng pháp tách pha đông tụ Về kết bào chế vi nang: - Đã sử dụng berberin clorid phối hợp với chất mang eudragit L100 với tỷ lệ 1:5 để điều chế nhân vi nang Berberin theo phương pháp nhỏ giọt Công thức vi nang bào chế theo phƣơng pháp nhỏ giọt Berberin clorid 0,5g Eudragit L100 2,5g Tinh bột 6g Natri alginat 3g Nước cất vừa đủ 100ml Nhân vi nang Berberin clorid tạo theo công thức đạt hiệu suất 85,21 ± 3,18% tiến hành bao film hướng giải phóng đại tràng Bao film nhân vi nang hƣớng giải phóng đại tràng: Cơng thức màng bao hướng giải phóng đại tràng cho 50g nhân vi nang berberin tạo theo phương pháp nhỏ giọt: Chitosan: Eudragit L100 (1:5) 7,2g EC 4,8 g Talc 2,4 g PEG 6000 2,4g Tween 80 0,8 g Cồn 800 vừa đủ 200 ml Vi nang Berberin sau bao ổn định giải phóng dược chất môi trường mô pH đường tiêu hóa 4.2 Đánh giá vài tiêu chất lƣợng vi nang thu đƣợc Một vài tiêu vi nang berberin clorid đánh giá như: 41 Đặc tính: hình thức viên đẹp, cầu đều, bề mặt vi nang mịn, màu sắc đẹp Kích thước vi nang: 70% vi nang có kích thước 1-2mm Định lượng: vi nang có hàm lượng 32,5mg/g Khối lượng riêng biểu kiến: 0,93g/ml Độ hòa tan: vi nang có khả bảo vệ dược chất môi trường pH 1,2 7,4 giải phóng ổn định pH 6,8 Đề xuất: Tạo nhân vi nang berberin phương pháp tách pha đông tụ phương pháp chưa có cơng bố khoa học thức Viêt Nam Đề tài tiến hành nghiên cứu hấp phụ berberin clorid lên chất mang eudragit L100 bước đầu có hiệu chưa tối ưu thời gian tiến hành nghiên cứu có hạn Q trình thực nghiệm ngắn nên đề tài hạn chế Vì đề tài có số đề xuất sau: - Nghiên cứu phương pháp làm tăng hàm lượng dược chất nhân vi nang Berberin clorid tạo theo phương pháp nhỏ giọt quy mơ cơng nghiệp - Hồn thiện xây dựng tiêu đánh giá vi nang 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tham khảo tiếng việt Bộ y tế (2018), "Dược điển Việt Nam V", NXB Y học, 1, pp chuyên luận berberin clorid Đàm Thanh Xuân cộng (2017), "Nghiên cứu khả bảo vệ Lactobacillus acidophilus ATCC 4356 vi nang alginat-tinh bột bao chitosan", Tạp chí dược học, Bộ Y Tế, 57(492), pp 10-11 Đàm Thanh Xuân cộng (2017), "Đánh giá ảnh hưởng tinh bột glycerin đến đặc tính vi nang alginat tạo theo phương pháp tách pha đông tụ", Nghiên cứu dược thông tin thuốc, tập 8(số 4), pp Đỗ Tất Lợi (1999), "Những thuốc vị thuốc Việt Nam", NXB Y học, pp 195197 Lê Nguyễn Thành Nam (2018), "Nghiên cứu bào chế viên nén berberin hydroclorid giải phóng đại tràng với tá dược pectin kết hợp với muối calci", luận văn thạc sĩ Dược học, trường Đại học Dược Hà Nội Lê Quan Nghiệm , Huỳnh Văn Hóa (2007), "Bào chế sinh dược học", NXB Giáo dục Hà Nội, pp 10-16 Nguyễn Thị Hồng Thúy (2017), "Nghiên cứu bào chế viên nén berberin clorid giải phóng đại tràng phương pháp bao bồi từ bột pectin", luận văn thạc sĩ Dược học, trường Đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thu Quỳnh, Phạm Thị Minh Huệ (2014), "Nghiên cứu bào chế viên nén metronidazol giải phóng đại tràng phương pháp bao dập", tạp chí Dược học, 53(4), pp 17-20 Nguyễn Văn Long (2005), "Một số chuyên đề bào chế đại", NXB Y học, pp 114-130 10 Nguyễn Văn Long (1997), "Vi nang", tài liệu sau đại học, trường Đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng anh 11 A Nayak, al et (2011), "Development of diclofenac sodium-loaded alginat-PVP K 30 microbeads using central composite desing", Daru: journal of Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Science, 19(5), pp 356 12 Amidon S., Brown, J E., & Dave, V S (2015), "Colon-targeted oral drug delivery systems: design trends and approaches ", Aaps Pharmscitech, 16(4), pp 731-741 13 Anal Anil Kumar, Singh Harjinder (2007), "Recent advances in microencapsulation of probiotics for industrial applications and targeted delivery", Trends in Food Science & Technology, 18(5), pp 240-251 14 Basit Abdul W (2005), "Advances in colonic drug delivery", Drugs, 65(14), pp 1991-2007 15 Bhardwaj T R., Kanwar M., et al (2000), "Natural gums and modified natural gums as sustained-release carriers", Drug Dev Ind Pharm, 26(10), pp 1025-38 16 Birdsall Timothy C (1997), "Berberine: Therapeutic Potential of Alkaloid Found in Several Medicinal Plants", Altern Med Rev., 2, pp 94-103 17 Bourgeois S., Harvey, R., & Fattal, E (2005), "Polymer colon drug delivery systems and their application to peptides, proteins, and nucleic acids", American journal of drug delivery, 3(3), pp 171-204 18 C Favaro – Trindade, al et (2011), "Developments in probiotic encapsulation", CAB Rev, 6, pp 1-8 19 Chia Hung Liu, al et (2015), "Berberine inhibits the metastatic ability of prostate cancer cells by suppressing epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)-associated genes with predictive and prognostic relevance", International journal of medical sciences, 12(1), pp 63 20 Chourasia M K., & Jain, S K (2004), "Polysaccharides for colon targeted drug delivery.", Drug Delivery, 11(2), pp 129-148 21 Doggrell SA et al (2010), "Berberine−a novel approach to cholesterol lowering", Expert Opin Investig Drugs, 14(5), pp 22 GHAFFARI ALIREZA, OSKOUI MAHVASH, et al (2006), "Pectin/chitosan/Eudragit® RS mixed-film coating for bimodal drug delivery from theophylline pellets: Preparation and evaluation", Acta Pharmaceutica, 56(3), pp 299-310 23 Gombotz Wayne R., Wee SiowFong (1998), "Protein release from alginate matrices", Advanced Drug Delivery Reviews, 31(3), pp 267-285 24 Grant Gregor T., Edwin R MON/~]S., et al (1973), "Biological interactions between polysaccharides and divalent cations: the egg-box mode", FEBS letters, 32(1), pp 195-198 25 Hayashi K Minoda K, Nagaoka Y, Hayashi T, Uesato S (2007), " Antiviral activity of berberine and related compounds against human cytomegalovirus", Bioorg Med Chem Lett, 17(6), pp 1562-4 26 HY Zhou, al et (2000), "The effect of Berberine chloride on experimental colitis in Rats In vivo and In vitro", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 294(3), pp 822-859 27 Jun Y Xinga and J Y (2008), "Efficacy of Berberin in Patients with Type Diabetes", Metabolism, 57(5), pp 712-717 28 Kablitz Caroline Désirée, Kappl Michael, et al (2008), "Parameters influencing polymer particle layering of the dry coating process", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 69(2), pp 760-768 29 Lam Pik-Ling, Lee Kenneth Ka-Ho (2012), "Development of formaldehyde-free agar/gelatin microcapsules containing berberine HCl and gallic acid and their topical and oral applications", Soft Matter, 8, pp 5027 30 Lautenschläger Christian, Schmidt Carsten, et al (2014), "Drug delivery strategies in the therapy of inflammatory bowel disease", Advanced drug delivery reviews, 71, pp 58-76 31 Li Yuzhuo, Li Hui, et al (2012), "Preparation and adsorption behavior of berberin hydroclorid imprinted polymers by using slica gel as sacrificed support material", Applied Surface Science, 258, pp 4314-4321 32 Liu L., Fishman, M L., Kost, J., & Hicks, K B (2003), "Pectin-based systems for colon-specific drug delivery via oral route", Biomaterials, 24(19), pp 3333-3343 33 Murtaza ghulam, al et (2011), "alginat microparticles for biodelivery: A review", african joural of pharmacy and pharmacology, 5(25), pp 2726-2737 34 Murtaza Ghulam, Waseem Amir, et al (2011), "Alginate microparticles for biodelivery: A review", African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 5(25), pp 2726-2737 35 Olav Smidsrød, Glover R.M., et al (1973), "The relative extension of alginates having different chemical composition", Carbohydrate Research, 27(1), pp 107118 36 Patra Ch Niranjan, Priya Richa, et al (2017), "Pharmaceutical significance of Eudragit: A review", Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 3(1), pp 33-45 37 Philip A K., & Philip, B (2010), "Colon targeted drug delivery systems: a review on primary and novel approaches", Oman medical journal, 25(2), pp 79 38 Qureshi A M., Momin, M., Rathod, S., Dev, A., & Kute, C (2013), "Colon targeted drug delivery system: A review on current approaches", Ind J Pharm Biol Res, 1(4), pp 130-47 39 Rathbone M J., Hadgraft, J., Roberts, M S., & Lane, M E (2008), "Modifiedrelease drug delivery technology", CRC Press, pp 40 Ren Yachao, al et (2016), "Design and preparation of a novel colon- targeted table of hydrocortisone", Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 52(2), pp 239250 41 Sareen R et al (2014), "Curcumin loaded micropongens for colon targeting in inflammatory bowel disease: fabrication, optimization, and in vitro and pharmacodynamics evalution", BioMed Research Int., pp 42 Semyonov D, Ramon O, et al (2010), "Microencapsulation of lactobacillus paracasei by spray freeze drying", Food Res, 43, pp 193-202 43 Shuang Guo Guanhua Wang, et al (2017), "Dispersion of berberin hydrochloride and Eudragit S100: Formulation physicochemical characterization and cytotoxicity evaluation", Journal of Drug Delivery Science and technology, 40, pp 21-27 44 Yao Jing Kong WeiJia, et al (2015), "Learning from berberin: Treating chronic diseases through multiple targets", Science China Life Sciences, 58(9), pp 854859 45 zhang Di, al et (2017), "Berberine containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylorieradication", Medicine (Baltimore), 96(32), pp 7697 46 Zhang Ye, Liu Hongming (2016), "Development of Bioadhesive Microspheres for Oral Bioavailability Enhancement of Berberine Hydrochloride", International Jurnal of Polymer Science, 2016, pp 47 Zhu Ai Mei, Hua Chen Jian, et al (2011), "Controlled release of berberine hydrochloride from alginate microspheres embedded within carboxymethyl chitosan hydrogels", Journal of applied polymer science, 120(4), pp 2374-2380 Phụ lục Phụ lục kết đồ thị hình 3.11 Thời gian (giờ) MB1 MB2 MB3 0 0 5.83 4.42 2.56 2.5 14.08 12.27 10.44 14.96 13.1 10.87 3.5 15.96 12.97 13.24 18.78 16.77 14.88 4.5 23.88 23.07 18.37 27.36 25.35 21.10 5.5 35.15 33.68 30.57 35.95 36.22 30.81 6.5 38.41 37.54 34.42 43.34 40.73 37.53 7.5 51.29 50.99 43.27 59.73 58.19 45.02 8.5 74.17 59.1 46.84 77.71 63.52 45.49 9.5 83.09 64.5 53.46 10.5 89.49 67.79 58.12 11 90.2 73.06 66.42 11.5 91.02 84.28 69.99 12.5 90.09 89.84 89.98 13 91.5 92.18 93.35 ... 24 3.2 Bào chế vi nang berberin phƣơng pháp tách pha đông tụ 25 3.2.1 Bào chế nhân vi nang berberin phương pháp nhũ tương hóa 25 3.2.2 Bào chế nhân vi nang berberin phương pháp nhỏ giọt...BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THANH ĐẠT MÃ SINH VI N : 1401137 BÀO CHẾ VI NANG BERBERIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP TÁCH PHA ĐƠNG TỤ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS TS... pháp bào chế nhân vi nang berberin theo phương pháp tách pha đông tụ  Xây dựng đường chuẩn định lượng berberin clorid  Tạo vi nang theo phương pháp nhũ tương hóa  Tạo vi nang theo phương pháp