NGUYỄN THỊ TUYẾT NGHIÊN cứu bào CHẾ NHŨ TƢƠNG CURCUMIN sử DỤNG CYCLODEXTRIN KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dƣợc sĩ

7 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TUYẾT NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NHŨ TƢƠNG CURCUMIN SỬ DỤNG CYCLODEXTRIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TUYẾT MÃ SINH VIÊN: 1401669 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NHŨ TƢƠNG CURCUMIN SỬ DỤNG CYCLODEXTRIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Dƣơng Thị Hồng Ánh Nơi thực : Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành khóa luận này, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc chân thành tới: TS Dƣơng Thị Hồng Ánh Là người thầy tận tình hướng dẫn, động viên tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình thực khóa luận Và tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô, Ban giám hiệu nhà trường Đại học Dược Hà Nội, người dạy dỗ bảo tơi tận tình suốt năm học tập trường Xin cảm ơn thầy cô, anh chị kĩ thuật viên môn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi suốt q trình thực khóa luận Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị, bạn bè bên động viên, giúp đỡ lúc khó khăn q trình học tập nghiên cứu để tơi hồn thành tốt khóa luận Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2019 Sinh viên Nguyễn Thị Tuyết DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan curcumin 1.1.1 Nguồn gốc 1.1.2 Công thức 1.1.3 Tính chất vật lý, hóa học 1.1.4 Độ ổn định 1.1.5 Định tính, định lượng 1.1.6 Tác dụng dược lý 1.1.7 Sinh khả dụng 1.2 Tổng quan nhũ tƣơng 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Thành phần nhũ tương 1.3 Một số hƣớng nghiên cứu bào chế nhũ tƣơng gần CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 13 2.1.1 Nguyên liệu 13 2.1.2 Thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 13 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch curcumin 14 2.3.2 Phương pháp bào chế 14 2.3.3 Phương pháp đánh giá đặc tính hệ nhũ tương curcumin sử dụng không sử dụng cyclodextrin 17 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20 3.1 Kết xây dựng đƣờng chuẩn biểu thị mối tƣơng quan độ hấp thụ quang nồng độ dung dịch curcumin 20 3.1.1 Kết xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ dung dịch curcumin EtOH tuyệt đối 20 3.1.2 Kết xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan độ hấp thụ quang nồng độ dung dịch curcumin dung dịch EtOH: nước tỷ lệ 7:3(tt/tt) 21 3.2 Kết khảo sát xây dựng công thức nhũ tƣơng trắng 23 3.2.1 Bào chế nhũ tương trắng sử dụng β-cyclodextrin không sử dụng chất diện hoạt 23 3.2.2 Bào chế nhũ tương trắng sử dụng chất diện hoạt không sử dụng cyclodextrin 24 3.2.3 Bào chế nhũ tương trắng sử dụng chất diện hoạt β-cyclodextrin 24 3.3 Kết khảo sát xây dựng công thức nhũ tƣơng curcumin 25 3.3.1 Bào chế nhũ tương curcumin sử dụng chất diện hoạt không sử dụng cyclodextrin 25 3.3.2 Bào chế nhũ tương curcumin sử dụng chất diện hoạt β- cyclodextrin 25 3.3.3 Bào chế nhũ tương curcumin sử dụng chất diện hoạt -cyclodextrin 36 3.4 Đánh giá số đặc tính hệ nhũ tƣơng curcumin sử dụng cyclodextrin với công thức đƣợc lựa chọn 39 3.4.1 Kết hình thái kích thước nhũ tương với cơng thức lựa chọn kính hiển vi điện tử truyền qua Tem (Transmission electron microscope) 39 3.4.2 Kết đo KTTP PDI công thức lựa chọn 40 3.4.3 Kết đo độ nhớt 40 3.4.4 Kết định lượng hàm lượng dược chất toàn phần 40 3.4.5 Kết đánh giá khả giải phóng in vitro curcumin nhũ tương với công thức lựa chọn 40 ĐỀ XUẤT VÀ KIẾN NGHỊ PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Curcumin CUR Cyclodextrin CD Cyclodextrin-curcumin CDC Chất diện hoạt CDH Dầu nước D/N Dầu nước N/D Methanol MeOH Ethanol EtOH Thể tích/ thể tích tt/tt Khối lượng/ khối lượng kl/kl Khối lượng/thể tích kl/tt Vừa đủ vđ Kích thước tiểu phân KTTP Kích thước tiểu phân trung bình KTTPTB Polydiversity index – số đa phân tán PDI Tween 80 Tw DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Thành phần công thức nhũ tương trắng 15 Bảng 2.2 Thành phần công thức bào chế nhũ tương CUR 15 Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang dung dịch chuẩn CUR môi trường EtOH tuyệt đối 21 Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang dung dịch chuẩn CUR dung dịch EtOH: nước tỷ lệ 7:3 (tt/tt) 22 Bảng 3.3 Thành phần công thức nhũ tương trắng sử dụng β-CD không sử dụng chất diện hoạt 23 Bảng 3.4 Thành phần công thức nhũ tương trắng sử dụng chất diện hoạt không sử dụngCD 24 Bảng 3.5 Thành phần công thức nhũ tương trắng sử dụng CDH β-CD nhũ tương trắng sử dụng CDH 24 Bảng 3.6 Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng CDH không sử dụng CD 25 Bảng 3.7 Thành phần công thức nhũ tương curcumin sử dụng β-cyclodextrin với loại pha dầu khác 26 Bảng 3.8 Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng β-CD với pha dầu dầu thực vật sử dụng nồng độ Tw khác .27 Bảng 3.9 Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng β-CD với pha dầu dầu hướng dương sử dụng nồng độ Tw khác 29 Bảng 3.10 Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng β-CD với pha dầu dầu lạc sử dụng nồng độ Tw khác .30 Bảng 3.11 Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng β-CD với pha dầu dầu thực vật sử dụng nồng độ β-CD khác 31 Bảng 3.12 Kết đo độ nhớt nhũ tương CUR với nồng độ β-CD khác .32 Bảng 3.13 Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng β-CD với pha dầu dầu hướng dương sử dụng nồng độ β-CD khác 34 Bảng 3.14 Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng β-CD với pha dầu dầu lạc sử dụng nồng độ β-CD khác 35 Bảng 3.15 Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng -CD với pha dầu dầu thực vật sử dụng nồng độ Tw khác .36 Bảng 3.16 Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng -CD với pha dầu dầu thực vật sử dụng nồng độ -CD khác 37 Bảng 3.17 Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng -CD β-CD 38 Bảng 3.18 Thành phần khối lượng công thức nhũ tương CUR lựa chọn 39 DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo curcumin Hình 1.2 Dạng hỗ biến ceto-enol curcumin Hình 1.3 Các loại nhũ tương (a) Nhũ tương quy ước (b) Nhũ tương nhiều lớp (c) Nhũ tương ổn định nhờ chất rắn dạng hạt nhỏ (d) Nhũ tương nano kích thước 50-200 nm .7 Hình 1.4 Sơ đồ mô tả ổn định nhũ tương D/N phụ thuộc vào nồng độ CDs pha nước Hình 1.5 Hình thái phức hợp cộng hợp -CD–tetradecan (I) β-CD–tetradecan (II) quan sát kính hiển vi điện tử quét (SEM) Hình 1.6 Cấu trúc hình cầu phức hợp cộng hợp -CD- tetradecan (a) Quá trình hình thành cấu trúc hình cầu (b) Cùng mẫu sau 15 phút lam kính 10 Hình 1.7 Hình ảnh siêu nhỏ nhũ tương (a) n- dodecan/-CD nước, (b) ndodecan/β-CD nước, (c) n- dodecan/-CD nước 12 Hình 3.1 Phổ hấp thụ UV – VIS dung dịch curcumin EtOH tuyệt đối .20 Hình 3.2 Đồ thị thể mối tương quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch CUR EtOH tuyệt đối 21 Hình 3.3 Phổ hấp thụ UV – VIS dung dịch curcumin dung dịch EtOH: nước tỷ lệ 7:3 (tt/tt) 22 Hình 3.4 Đồ thị thể mối tương quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch CUR dung dịch EtOH: nước tỷ lệ 7:3 (tt/tt) 23 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI mẫu nhũ tương với loại pha dầu khác 26 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn thay đổi KTTPTB nhũ tương curcumin bào chế với loại pha dầu khác 26 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI mẫu nhũ tương bào chế với nồng độ CDH khác sử dụng pha dầu dầu thực vật .28 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI mẫu nhũ tương bào chế với nồng độ CDH khác với pha dầu dầu hướng dương 29 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI mẫu nhũ tương với nồng độ CDH khác với pha dầu dầu lạc 30 tách lớp giọt dầu bề mặt nhũ tương, pha dầu nhũ tương chưa nhũ hóa hoàn toàn Đề tài chọn nồng độ Tw 1,5% để tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng thay đổi nồng độ -CD 3.3.3.2 Ảnh hưởng nồng độ  -CD Các mẫu nhũ tương bào chế với công thức trình bày bảng 3.16 theo phương pháp bào chế trình bày mục 2.3.2.2 Bảng 3.16 Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng -CD với pha dầu dầu thực vật sử dụng nồng độ -CD khác Khối lượng (g) 0,01 0,01 0,01 0,30 0,30 0,30 2,00 2,00 2,00 0,30 0,40 0,50 20,00 20,00 20,00 Pha dầu Curcumin 0,01 0,01 Tw 0,30 0,30 Dầu thực vật 2,00 2,00 Pha 0,60 -CD nước Nước tinh 20,00 20,00 khiết Kết đánh giá KTTPTB PDI theo phương pháp mục 2.3.3.2 trình bày hình 3.17 320.00 0.300 310.53 315.00 0.217 310.23 310.00 304.00 0.204 0.200 300.00 295.00 288.77 290.00 285.00 0.250 0.211 0.150 PDI KTTPTB (nm) 305.00 0.211 285.57 0.114 PDI 0.100 280.00 275.00 0.050 270.00 265.00 0.000 CD 0% CD 1,5% CD 2% CD 2,5% CD 3% Nồng độ CD pha ngoại Hình 3.16 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI nhũ tương với nồng độ - CD khác với pha dầu dầu thực vật 37 KTTPTB Nhận xét: Nhũ tương sử dụng -CD 2,5% có KTTPTB nhỏ PDI nhỏ, nhũ tương CUR sử dụng -CD nồng độ 2,5% nồng độ thích hợp để ổn định nhũ tương với -CD Để so sánh khả tăng cường độ ổn định hai loại CD sử dụng, tiến hành bào chế nhũ tương với cơng thức trình bày bảng 3.17 theo phương pháp trình bày mục 2.3.2.2 Bảng 3.17 Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng -CD β-CD Khối lượng (g) Pha dầu Curcumin 0,01 0,01 Tw 0,30 0,30 Dầu thực vật 2,00 2,00 Pha nước 0,30 -CD β-CD 0,30 Nước tinh khiết 20,00 20,00 Đánh giá độ ổn định nhũ tương theo phương pháp trình bày mục 2.3.3.6a, kết thể hình 3.17 350.0 317.2 324.6 319.0 312.8 KTTPTB (nm) 300.0 283.6 310.2 290.5 250.0 β- CD 1.5% 200.0 a-CD 1.5% 150.0 100.0 Thời gian (tuần) Hình 3.17 Đồ thị biểu diễn thay đổi KTTPTB nhũ tương CUR sử dụng -CD β-CD tháng điều kiện thường Nhận xét: Ngay sau bào chế, KTTPTB nhũ tương với hai loại CD khác khơng có khác biệt đáng kể Kết KTTPTB tháng cho thấy hai mẫu tương đối ổn định, khơng thay đổi kích thước thời gian theo dõi không thấy tượng tách lớp Trong tuần thứ 3, xuất kết tụ CUR vài giọt dầu bề mặt nhũ tương nhũ tương sử dụng -CD, tượng 38 xảy tuần thứ nhũ tương sử dụng β-CD nhũ tương CUR sử dụng β-CD ổn định -CD Như vậy, qua thí nghiệm đánh giá ảnh hưởng yếu tố thuộc công thức (loại pha dầu, nồng độ chất diện hoạt, nồng độ CD, loại CD) lên hình thành ổn định nhũ tương, hệ nhũ tương CUR sử dụng CD bào chế với công thức lựa chọn bảng 3.18 Bảng 3.18 Thành phần khối lượng công thức nhũ tương CUR lựa chọn Pha dầu Pha nước Thành phần Curcumin Tween 80 Dầu thực vật β-CD Nước tinh khiết Khối lượng (g) 0,01 0,30 2,00 0,60 20,00 3.4 Đánh giá số đặc tính hệ nhũ tƣơng curcumin sử dụng cyclodextrin với công thức đƣợc lựa chọn Các nhũ tương bào chế theo công thức bảng 3.18 theo phương pháp trình bày mục 2.3.2.2 Đề tài đánh giá số đặc tính nhũ tương bào chế Kết thể sau 3.4.1 Kết hình thái kích thước nhũ tương với cơng thức lựa chọn kính hiển vi điện tử truyền qua Tem (Transmission electron microscope) Đánh giá hình thái kích thước nhũ tương lựa chọn theo phương pháp trình bày mục 2.3.3.1 50nm 39 Hình 3.18 Hình thái nhũ tương bào chế theo cơng thức lựa chọn qua kính hiển vi điện tử truyền qua TEM Nhận xét: giọt nhũ tương có cấu trúc hình cầu, đường kính khoảng 200nm 3.4.2 Kết đo KTTP PDI cơng thức lựa chọn Hình 3.19 KTTP PDI công thức lựa chọn 3.4.3 Kết đo độ nhớt Tiến hành đo độ nhớt mẫu nhũ tương bào chế theo công thức lựa chọn theo phương pháp trình bày mục 2.3.3.3 Độ nhớt mẫu nhũ tương 70,3cp nhiệt độ 25ºC 3.4.4 Kết định lượng hàm lượng dược chất toàn phần Định lượng hàm lượng dược chất toàn phần theo phương pháp trình bày mục 2.3.3.4 Mẫu nhũ tương CUR sử dụng CD với công thức lựa chọn có hàm lượng dược chất tồn phần 98,3% so với khối lượng cân ban đầu 3.4.5 Kết đánh giá khả giải phóng in vitro curcumin nhũ tương với công thức lựa chọn Kết thử giải phóng thể hình 3.20 40 Phần trăm giải phóng (%) 80.00 70.00 60.00 50.00 40.00 30.00 20.00 10.00 0.00 10 15 20 25 Thời gian giải phóng (giờ) Hình 3.20 Phần trăm giải phóng dược chất mẫu nhũ tương CUR cơng thức lựa chọn Kết quả: nhũ tương CUR công thức thích hợp giải phóng 42,78% sau 9h 70,28% sau 24h 41 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thời gian tiến hành thí nghiệm, khóa luận thu số kết sau: Đã xây dựng công thức nhũ tương curcumin sử dụng cyclodextrin Thành phần công thức nhũ tương CUR sử dụng CD lựa chọn trình bày bảng 3.18 Đã đánh giá số đặc tính nhũ tương với công thức lựa chọn  Nhũ tương CUR sử dụng CD thu có hình cầu, kích thước tiểu phân 200nm  Về độ nhớt: Độ nhớt mẫu nhũ tương có cơng thức lựa chọn 70,3cp nhiệt độ 25ºC  Hệ nhũ tương thu có KTTPTB 311.0 nm, hệ số đa phân tán PDI 0,274  Hàm lượng CUR toàn phần 98,3% so với khối lượng cân ban đầu  Về khả giải phóng: nhũ tương CUR cơng thức lựa chọn giải phóng 42,78% sau 9h 70,28% sau 24h Kiến nghị: Do hạn chế thời gian lực thiết bị, kết khóa luận bước đầu để bào chế hệ nhũ tương CUR sử dụng CD có tác dụng tăng cường độ ổn định Trên sở đó, đề tài đưa đề xuất sau:  Đánh giá số đặc tính vật lý nhũ tương  Tiến hành nghiên cứu độ ổn định vòng tháng 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt: Dương Thị Hồng Ánh (2017), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano nhằm tăng sinh khả dụng curcumin dùng theo đường uống, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, pp 2-6 Võ Xuân Minh , Phạm Ngọc Bùng (2016), Kĩ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, Hà Nội, pp 1-287 Tài liệu tiếng Anh: Abend S, Bonnke N, et al (1998), "Stabilization of emulsions by heterocoagulation of clay minerals and layered double hydroxides", Colloid and Polymer Science, 276(8), pp 730-737 Aggarwal B B Kumar A., Bharti A C, (2003), "Anticancer potential of curcumin: preclinical and clinical studies", Anticancer research, 23(1/A), pp 363-398 Araiza-Calahorra Andrea, Akhtar Mahmood, et al (2018), "Recent advances in emulsion-based delivery approaches for curcumin: From encapsulation to bioaccessibility", Trends in food science & technology, 71, pp 155-169 Aveyard Robert, Binks Bernard P, et al (2003), "Emulsions stabilised solely by colloidal particles", Advances in Colloid and Interface Science, 100, pp 503546 Bansal Shyam S, Goel Mehak, et al (2011), "Advanced drug delivery systems of curcumin for cancer chemoprevention", Cancer prevention research, 4(8), pp 1158-1171 Beevers Christopher S, Huang Shile (2011), "Pharmacological and clinical properties of curcumin", Botanics: Targets and Therapy, 1(5), pp 5-18 Binks Bernard P, Clint John H (2002), "Solid wettability from surface energy components: relevance to Pickering emulsions", Langmuir, 18(4), pp 12701273 10 Bisht Savita, Feldmann Georg, et al (2007), "Polymeric nanoparticleencapsulated curcumin (" nanocurcumin"): a novel strategy for human cancer therapy", Journal of nanobiotechnology, 5(1), pp 11 Bruschi Marcos Luciano (2015), Strategies to Modify the Drug Release from Pharmaceutical Systems, Woodhead Publishing, pp 159-162 12 Chevalier Yves, Bolzinger Marie-Alexandrine (2013), "Emulsions stabilized with solid nanoparticles: Pickering emulsions", Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 439, pp 23-34 13 Dickinson Eric (2017), "Biopolymer-based particles as stabilizing agents for emulsions and foams", Food hydrocolloids, 68, pp 219-231 14 Dickinson Eric (2012), "Use of nanoparticles and microparticles in the formation and stabilization of food emulsions", Trends in food science & technology, 24(1), pp 4-12 15 Dickinson Eric (2009), "Hydrocolloids as emulsifiers and emulsion stabilizers", Food hydrocolloids, 23(6), pp 1473-1482 16 Finkle Philip, Draper Hal D, et al (1923), "The theory of emulsification1", Journal of the American Chemical Society, 45(12), pp 2780-2788 17 Goel A., Kunnumakkara A B Aggarwal B B (2008), "Curcumin as “Curecumin”: from kitchen to clinic", Biochemical pharmacology, 75(4), pp 787-809 18 Goel Ajay, Kunnumakkara Ajaikumar B, et al (2008), "Curcumin as “Curecumin”: from kitchen to clinic", Biochemical pharmacology, 75(4), pp 787-809 19 Gong ChangYang, Wu QinJie, et al (2013), "A biodegradable hydrogel system containing curcumin encapsulated in micelles for cutaneous wound healing", Biomaterials, 34(27), pp 6377-6387 20 Gordon Odaine N, Luis Paula B, et al (2015), "Unraveling curcumin degradation autoxidation proceeds through spiroepoxide and vinylether intermediates en route to the main bicyclopentadione", Journal of Biological Chemistry, 290(8), pp 4817-4828 21 Hasan Mohamed, Belhaj Nabila, et al (2014), "Liposome encapsulation of curcumin: physico-chemical characterizations and effects on MCF7 cancer cell proliferation", International journal of pharmaceutics, 461(1-2), pp 519-528 22 Hashizaki Kaname, Kageyama Takashi, et al (2007), "Study on preparation and formation mechanism of n-alkanol/water emulsion using α-cyclodextrin", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55(11), pp 1620-1625 23 Inoue Motoki, Hashizaki Kaname, et al (2009), "Preparation and characterization of n-alkane/water emulsion stabilized by cyclodextrin", Journal of oleo science, 58(2), pp 85-90 24 Kharat Mahesh, Du Zheyuan, et al (2017), "Physical and chemical stability of curcumin in aqueous solutions and emulsions: Impact of pH, temperature, and molecular environment", Journal of agricultural and food chemistry, 65(8), pp 1525-1532 25 Leclercq Loïc, Nardello-Rataj Véronique (2016), "Pickering emulsions based on cyclodextrins: a smart solution for antifungal azole derivatives topical delivery", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 82, pp 126-137 26 Li Xue, Li Haiyan, et al (2014), "Two-way effects of surfactants on Pickering emulsions stabilized by the self-assembled microcrystals of α-cyclodextrin and oil", Physical Chemistry Chemical Physics, 16(27), pp 14059-14069 27 Li Xue Li, Haiyan Xiao, Qun Wang, Liuyi Wang, Manli Lu, Xiaolong York, Peter Shi, Senlin Zhang, Jiwen (2014), "Two-way effects of surfactants on Pickering emulsions stabilized by the self-assembled microcrystals of αcyclodextrin and oil", Physical Chemistry Chemical Physics, 16(27), pp 1405914069 28 Mathapa Baghali G, Paunov Vesselin N (2013), "Self-assembly of cyclodextrin–oil inclusion complexes at the oil–water interface: a route to surfactant-free emulsions", Journal of Materials Chemistry A, 1(36), pp 1083610846 29 McClements David Julian, Rao Jiajia (2011), "Food-grade nanoemulsions: formulation, fabrication, properties, performance, biological fate, and potential toxicity", Critical reviews in food science and nutrition, 51(4), pp 285-330 30 The United States Pharmacopoeia (USP) 39 (2016) and the National Formulary 34, pp 6582 31 R Ravichandran (2013), "Studies on dissolution behaviour of nanoparticulate curcumin formulation", Advances in Nanoparticles, 2(01), pp 51 32 Rachmawati H Al Shaal L., Müller R H., et al, (2013), "Development of curcumin nanocrystal: physical aspects", Journal of pharmaceutical sciences, 102(1), pp 204-214 33 Rachmawati H Al Shaal L., Müller R H., et al (2013), "Development of curcumin nanocrystal: physical aspects", Journal of pharmaceutical sciences, 102(1), pp 204-214 34 Schneider Claus, Gordon Odaine N, et al (2015), "Degradation of curcumin: from mechanism to biological implications", Journal of agricultural and food chemistry, 63(35), pp 7606-7614 35 Sebastià Natividad, Soriano Jose M, et al (2012), "Medicinal properties and health benefits of curcumin", Curcumin: Biosynthesis, Medicinal Uses and Health Benefits Nova Science Publishers, Hauppauge, USA, pp 132-145 36 Sharma R Gescher A., Steward W, (2005), "Curcumin: the story so far", European journal of cancer, 41(13), pp 1955-1968 37 Sy Papa Mady, Anton Nicolas, et al (2018), "Pickering nano-emulsion as a nanocarrier for pH-triggered drug release", International journal of pharmaceutics, 549(1-2), pp 299-305 38 Thorat A A., Dalvi S V (2015), "Solid-state phase transformations and storage stability of curcumin polymorphs", Crystal Growth & Design, 15(4), pp 17571770 39 Trans J Chem Soc (1907), Pickering CXCVI.–emulsions, pp 2001-2021 40 Yallapu Murali Mohan, Jaggi Meena, et al (2010), "β-Cyclodextrin-curcumin self-assembly enhances curcumin delivery in prostate cancer cells", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 79(1), pp 113-125 41 Yang Kuo-Yi, Lin Lei-Chwen, et al (2007), "Oral bioavailability of curcumin in rat and the herbal analysis from Curcuma longa by LC–MS/MS", Journal of chromatography B, 853(1-2), pp 183-189 DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục Kết KTTPTB PDI mẫu nhũ tương với loại pha dầu khác Phụ lục Kết thay đổi KTTPTB nhũ tương CUR bào chế với loại pha dầu khác thời gian tháng Phụ lục Kết KTTPTB PDI mẫu nhũ tương bào chế với nồng độ CDH khác sử dụng pha dầu dầu thực vật Phụ lục Kết KTTPTB PDI mẫu nhũ tương bào chế với nồng độ CDH khác với pha dầu dầu hướng dương Phụ lục Kết KTTPTB PDI mẫu nhũ tương bào chế với nồng độ CDH khác với pha dầu dầu lạc Phụ lục Kết KTTPTB PDI mẫu nhũ tương có nồng độ β-CD khác với pha dầu dầu thực vật Phụ lục Kết thay đổi KTTPTB nhũ tương CUR với nồng độ β-CD khác tháng điều kiện thường với pha dầu dầu thực vật Phụ lục Phần trăm giải phóng dược chất mẫu nhũ tương CUR sử dụng không sử dụng β-CD Phụ lục Kết KTTPTB PDI có nồng độ β-CD khác với pha dầu dầu hướng dương Phụ lục 10 Kết KTTPTB PDI nhũ tương có nồng độ β-CD khác với pha dầu dầu lạc Phụ lục 11 Kết KTTPTB PDI nhũ tương sử dụng -CD với nồng độ Tw khác với pha dầu dầu thực vật Phụ lục 12 Kết KTTPTB PDI nhũ tương với nồng độ - CD khác với pha dầu dầu thực vật Phụ lục 13 Kết thay đổi KTTPTB nhũ tương CUR sử dụng -CD β-CD tháng điều kiện thường Phụ lục 14 Phần trăm giải phóng dược chất mẫu nhũ tương CUR công thức lựa chọn PHỤ LỤC Phụ lục Kết KTTPTB PDI mẫu nhũ tương với loại pha dầu khác Loại pha dầu KTTPTB (nm) PDI Dầu thực vật 317,2±0,28 1,586±0,008 Dầu hướng dương 322,9±0,24 2,511±0,126 Dầu lạc 312,3±0,24 1,516±0,016 Phụ lục Kết thay đổi KTTPTB nhũ tương CUR bào chế với loại pha dầu khác thời gian tháng KTTPTB (nm) Loại pha dầu 0h tuần tuần tuần 317,2 324,6 319,0 312,8 Dầu thực vật Dầu hướng dương 322,9 314,7 289,3 294,9 Dầu lạc 312,3 311,3 314,6 Lắng Phụ lục Kết KTTPTB PDI mẫu nhũ tương bào chế với nồng độ CDH khác sử dụng pha dầu dầu thực vật Nồng độ Tw KTTPTB (nm) PDI Tw 1% 356,5 ±3,20 Tw 1,5% Tw 2% 329,75±5,45 284,6 ±5,78 0,268 ±0,003 0,294±0,015 Tw 2,5% 251,9±1,84 0,268±0,007 0,255±0,002 Tw 3% 213,1±2,82 0,154±0,004 Phụ lục Kết KTTPTB PDI mẫu nhũ tương bào chế với nồng độ CDH khác với pha dầu dầu hướng dương Nồng độ Tw Tw 1% Tw 1,5% Tw 2% Tw 2,5% Tw 3% KTTPTB (nm) 400,8 ±8,67 330,07 ±6,05 280,07±6,08 245,27 ±2,76 189,17±2,33 PDI 0,247 ±0,061 0,260±0,031 0,212 ±0,048 0,208±0,030 0,305±0,018 Phụ lục Kết KTTPTB PDI mẫu nhũ tương bào chế với nồng độ CDH khác với pha dầu dầu lạc Nồng độ Tw KTTPTB (nm) PDI Tw 1% 401,3±4,64 0,217±0,020 Tw 1,5% 305,9 ± 5,60 0,230±0,029 Tw 2% 250,9 ±2,95 0,238±0,018 Tw 2,5% 228,3 ±2,02 0,218±0,014 Tw 3% 211,9 ±0,57 0,223±0,013 Phụ lục Kết KTTPTB PDI mẫu nhũ tương có nồng độ β-CD khác với pha dầu dầu thực vật Nồng độ CD KTTPTB (nm) PDI CD 0% 304,0 ± 4,17 0,130 ± 0,031 CD 1,5% 317,2 ± 2,96 0,285 ± 0,008 CD 2% 311,4 ± 0,65 0,259±0,008 CD 2,5% 307,7 ± 2,54 0,298±0,012 CD 3% 315,2±3,04 0,294±0,014 Phụ lục Kết thay đổi KTTPTB nhũ tương CUR với nồng độ β-CD khác tháng điều kiện thường với pha dầu dầu thực vật KTTPTB (nm) Nồng độ CD 0h 304,0 tuần 277,9 tuần Lắng tuần 317,2 324,6 319,0 312,8 CD 2% 311,4 317,9 300 305,0 CD 2,5% 307,7 294,3 289,5 277,2 CD 3% 315,2 301,0 314,5 300,7 CD 0% CD 1,5% Phụ lục Phần trăm giải phóng dược chất mẫu nhũ tương CUR sử dụng khơng sử dụng β-CD Phần trăm giải phóng (%) Thời gian (giờ) CD 0% CD 1,5% CD 2% CD 2,5% CD 3% 11,87 11,41 4,16 2,44 7,33 20,84 11,25 10,20 13,16 12,47 25,32 15,10 18,50 19,10 16,87 35,26 22,82 23,04 21,23 21,55 37,35 27,07 28,00 26,39 27,20 50,52 30,68 32,41 29,95 31,34 55,12 35,04 36,12 34,27 35,47 63,10 39,06 40,17 37,18 38,75 66,44 43,40 43,30 39,72 42,78 24 98,67 73,68 71,20 67,27 70,28 Phụ lục Kết KTTPTB PDI có nồng độ β-CD khác với pha dầu dầu hướng dương Nồng độ CD KTTPTB (nm) PDI 339,2±5,50 CD 0% 0,123±0,021 CD 1,5% 22,9±1,89 0,170±0,032 CD 2% 294,3±6,79 0,182±0,014 CD 2,5% 320,4±3,96 0,167±0,048 CD 3% 315,1±4,81 0,152±0,013 Phụ lục 10 Kết KTTPTB PDI nhũ tương có nồng độ β-CD khác với pha dầu dầu lạc Nồng độ CD KTTPTB (nm) PDI CD 0% 335,9±4,17 0,130±0,031 CD 1,5% 312,3±4,01 0,242±0,016 CD 2% 308,0±2,13 0,249±0,054 CD 2,5% 285,5±5,15 0,235±0,006 CD 3% 313,4±2,32 0,276±0,075 Phụ lục 11 Kết KTTPTB PDI nhũ tương sử dụng -CD với nồng độ Tw khác với pha dầu dầu thực vật Nồng độ Tw Tw 1% Tw 1,5% Tw 2% Tw 2,5% Tw 3% KTTPTB (nm) 399.7 ±0.20 325.3 ±3.60 267.1 ±5.80 241.5 ±0.05 217.1 ±2.35 PDI 0.333 ±0.042 0.285 ±0.026 0.271 ±0.020 0.190 ±0.015 0.239 ±0.016 Phụ lục 12 Kết KTTPTB PDI nhũ tương với nồng độ - CD khác với pha dầu dầu thực vật Nồng độ Tw KTTPTB (nm) PDI Tw 1% 399,7 ±0,20 0,333 ±0,042 Tw 1,5% 325,3 ±3,60 0,285 ±0,026 Tw 2% 267,1 ±5,80 0,271 ±0,020 Tw 2,5% 241,5 ±0,05 0,190 ±0,015 Tw 3% 217,1 ±2,35 0,239 ±0,016 Phụ lục 13 Kết thay đổi KTTPTB nhũ tương CUR sử dụng -CD β-CD tháng điều kiện thường KTTPTB (nm) Loại CD 0h tuần tuần tuần β- CD 1,5% 317,2 324,6 319 312,8 -CD 1,5% 310,2 290,5 283,6 Lắng Phụ lục 14 Phần trăm giải phóng dược chất mẫu nhũ tương CUR cơng thức lựa chọn Thời gian (giờ) 24 Phần trăm giải phóng (%) 7,33 12,47 16,87 21,55 27,20 31,34 35,47 38,75 42,78 70,28 ... TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ TUYẾT MÃ SINH VIÊN: 1401669 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NHŨ TƢƠNG CURCUMIN SỬ DỤNG CYCLODEXTRIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Dƣơng Thị Hồng Ánh... dung nghiên cứu Xây dựng cơng thức quy trình bào chế nhũ tương curcumin sử dụng cyclodextrin 13 Đánh giá số đặc tính hệ nhũ tương curcumin sử dụng cyclodextrin bào chế 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu. .. chất nhũ hóa- ổn định [2] 1.3 Một số hƣớng nghiên cứu bào chế nhũ tƣơng gần Trên giới có nhiều cơng trình nghiên cứu bào chế chế phẩm dạng nhũ tương để ổn định dược chất Một số hướng nghiên cứu bào