PHẠM THỊ HUỆ NGHIÊN cứu bào CHẾ HYDROGEL CHỨA hệ TIỂU PHÂN NANO IBUPROFEN KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ HUỆ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HYDROGEL CHỨA HỆ TIỂU PHÂN NANO IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ HUỆ Mã sinh viên: 1301184 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HYDROGEL CHỨA HỆ TIỂU PHÂN NANO IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Trần Ngọc Bảo Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia Bộ môn Công nghiệp Dược HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Với kính trọng lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến ThS Trần Ngọc Bảo - người thầy trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình truyền đạt kinh nghiệm quý báu động viên em suốt thời gian thực khóa luận tốt nghiệp Em xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến – người thầy định hướng tạo điều kiện thuận lợi giúp em hồn thành khóa luận Em xin trân trọng cảm ơn tồn thể thầy giáo, anh chị nghiên cứu viên, kĩ thuật viên, bạn sinh viên nghiên cứu khoa học thực khóa luận tốt nghiệp Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Bào chế giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp Em xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu Nhà trường phòng Đào tạo tồn thể thầy giáo Trường Đại học Dược Hà Nội dạy dỗ, giúp đỡ tạo điều kiện cho em suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình bạn bè thân thiết ln động viên, khích lệ thời gian em hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 18 tháng năm 2018 Sinh viên Phạm Thị Huệ MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về ibuprofen (IBP) 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Độ ổn định .2 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Chống định 1.2 Tổng quan về hệ tiểu phân nano lipid .3 1.2.1 Phân loại cấu trúc 1.2.2 Thành phần 1.2.3 Ưu nhược điểm 1.2.4 Phương pháp bào chế 1.3 Tởng quan về gel dùng ngồi da .7 1.3.1 Định nghĩa .7 1.3.2 Phân loại 1.3.3 Một số nghiên cứu ứng dụng hệ tiểu phân nano vào gel 1.4 Ứng dụng hệ tiểu phân nano lipid IBP vào gel đường dùng qua da khác CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .13 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 13 2.1.1 Nguyên vật liệu 13 2.1.2 Thiết bị 13 2.2 Nội dung nghiên cứu .14 2.2.1 Xây dựng công thức bào chế đánh giá số đặc tính hệ nano IBP……… 14 2.2.2 Xây dựng công thức bào chế đánh giá số đặc tính hydrogel chứa hệ tiểu phân nano IBP 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 2.3.1 Phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano IBP 14 2.3.2 Phương pháp đánh giá đặc tính hệ tiểu phân nano IBP 15 2.3.3 Phương pháp bào chế gel chứa hệ tiểu phân nano IBP 17 2.3.4 Phương pháp đánh giá đặc tính gel chứa hệ tiểu phân nano lipid IBP 18 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 Kết khảo sát phương pháp định lượng 22 3.2 Kết đánh giá đặc tính hệ tiểu phân nano IBP 23 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng natri hydroxid đến đặc tính hệ nano 23 3.2.2 Khảo sát nồng độ Tween 80 pha nước 25 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ lipid:dược chất đến đặc tính hệ nano 26 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng tỷ lệ lecithin:dược chất đến đặc tính hệ nano 26 3.2.5 Phổ hồng ngoại 28 3.3 Kết thử giải phóng in vitro gel chứa hệ tiểu phân nano IBP 29 3.3.1 Kết khảo sát tá dược tạo gel 29 3.3.2 Kết thử giải phóng gel chứa nano IBP với tỉ lệ lipid:dược chất khác nhau… .30 3.3.3 Kết thử giải phóng gel chứa nano IBP với tỷ lệ lecithin:dược chất khác nhau… .32 3.4 Kết đánh giá lượng dược chất tích lũy da chuột sau giải phóng 33 3.5 So sánh đường cong giải phóng in vitro với gel IBP đối chiếu 34 3.6 Kết đánh giá hình thái gel .35 3.7 Kết đánh giá sơ tính lưu biến 36 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .38 KẾT LUẬN 38 KIẾN NGHỊ 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril BP British Pharmacopoeia - Dược điển Anh DDAB Didodecyldimethylammonium bromide DĐVN Dược điển Việt Nam EE Encapsulation Efficiency – Hiệu suất mang thuốc HPLC High Performance Liquid Chomatography – Sắc ký lỏng hiệu cao IBP Ibuprofen KTTP Kích thước tiểu phân KTTPTB Kích thước tiểu phân trung bình LC Loading Capacity – Khả nạp thuốc LDCs Lipid-Drug conjugates – hệ liên hợp dược chất-lipid LP Lipid Na CMC Natri Carboxymethyl Cellulose NLCs Nanostructured Lipid Carriers – Hệ tiểu phân chất nano sử dụng chất mang lipid PDI Polydispersity Index – Chỉ số đa phân tán SCA Cetostearyl alcol SEM Scanning electron microscopy - Kính hiển vi điện tử quét SLNs Solid lipid nanoparticles – Hệ tiểu phân nano lipid rắn TCCS Tiêu chuẩn sở TKHH Tinh khiết hóa học USP United States Pharmacopoeia - Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng trình bào chế 13 Bảng 3.1.Mối tương quan diện tích pic nồng độ IBP 22 Bảng 3.2 Công thức hệ nano IBP khảo sát ảnh hưởng lượng NaOH 1M 23 Bảng 3.3 Kết đặc tính hệ nano IBP khảo sát ảnh hưởng lượng NaOH 1M (n=3) 23 Bảng 3.4 Công thức hệ nano IBP khảo sát thời điểm thêm NaOH 24 Bảng 3.5 Kết đặc tính nano IBP khảo sát thời điểm thêm NaOH (n=3) 24 Bảng 3.6 Công thức hệ nano IBP khảo sát nồng độ Tween 80 25 Bảng 3.7 Kết đặc tính nano IBP khảo sát nồng độ Tween 80 (n=3) 25 Bảng 3.8 Công thức hệ nano IBP khảo sát tỉ lệ SCA:dược chất 26 Bảng 3.9 Kết đặc tính hệ nano IBP khảo sát tỉ lệ SCA:dược chất (n=3) 26 Bảng 3.10 Công thức hệ nano IBP khảo sát tỷ lệ lecithin: dược chất 27 Bảng 3.11 Kết đặc tính hệ nano IBP khảo sát tỷ lệ lecithin:dược chất (n=3) 27 Bảng 3.12 Công thức gel chứa hệ tiểu phân nano IBP với tá dược tạo gel khác 29 Bảng 3.13 Công thức gel chứa hệ tiểu phân nano IBP với tỉ lệ lipid:dược chất khác 31 Bảng 3.14 Công thức gel chứa hệ tiểu phân nano IBP với tỷ lệ lecithin:dược chất khác 32 Bảng 3.15 Chỉ số f2 so sánh giống đường cong giải phóng gel chứa nano IBP bào chế gel Nurofen 34 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học IBP Hình 2.1 Sơ đồ mơ tả phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano IBP 15 Hình 3.1 Đồ thị biểu thị mối liên quan diện tích pic nồng độ IBP 22 Hình 3.2 Đồ thị biểu thị đặc tính SLN17, SLN26, SLN27 27 Hình 3.3 Phở FT-IR thành phần hệ tiểu phân nano IBP .28 Hình 3.4 Đồ thị thể lượng % IBP giải phóng qua da chuột sau gel chứa hệ tiểu phân nano IBP với tá dược tạo gel khác (n=3) .30 Hình 3.5 Đồ thị thể % IBP giải phóng qua da chuột sau gel chứa nano IBP tỷ lệ lipid:dược chất khác (n=3) .31 Hình 3.6 Đồ thị thể % IBP giải phóng qua da chuột sau gel chứa nano IBP tỷ lệ lecithin:dược chất khác (n=3) 32 Hình 3.7 Đồ thị thể % lượng IBP tích lũy da chuột sau gel chứa nano IBP (n=3) 33 Hình 3.8 Đồ thị thể lượng dược chất giải phóng qua da chuột đơn vị diện tích gel chứa nano IBP (μg/cm2) 35 Hình 3.9 Ảnh chụp SEM Gel17.1 35 Hình 3.10 Đồ thị thể kết đo ứng suất trượt gel chứa nano IBP gel Nurofen .36 Hình 3.11 Đồ thị thể kết đo độ nhớt gel chứa nano IBP gel Nurofen 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Công nghệ nano ứng dụng rộng rãi nhiều lĩnh vực khoa học kỹ thuật đó có ngành Dược Hiện nay, hệ tiểu phân nano cơng cụ vơ hữu ích cần thiết để đạt tiến bào chế đại [5] Ibuprofen (IBP) thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs) IBP chất ức chế enzym cyclooxygenase (COX) không chọn lọc, sử dụng rộng rãi liệu pháp điều trị đau sau phẫu thuật, thấp khớp viêm khớp dạng thấp [3] Thuốc có nhiều dạng bào chế (đường uống, đường tiêm…) đó dạng gel dùng qua da dễ sử dụng, không gây kích ứng dày đường uống có tác dụng khu trú chỗ tốt bệnh khớp Ở Việt Nam, IBP có nhiều dạng bào chế chủ yếu sử dụng dạng uống tiêm Do đó việc nghiên cứu chế phẩm dùng ngồi da IBP ứng dụng cơng nghệ nano hướng mới, giúp tận dụng ưu điểm hệ tiểu phân nano Đã có nhiều nghiên cứu việc ứng dụng hệ tiểu phân nano vào gel, nhiều kết ghi nhận gel chứa hệ tiểu phân nano giúp gia tăng đáng kể việc hấp thu thuốc qua da chế phẩm gel thông thường Việc bào chế hệ nano lipid chứa IBP ứng dụng vào gel nghiên cứu, nhiên hàm lượng IBP công thức nano từ 0,4% đến 0,6% [6], [9] thấp nhiều chế phẩm gel dùng da hàm lượng - 10% thị trường Từ đó, tiến hành nghiên cứu bào chế gel chứa hệ tiểu phân nano lipid IBP với tên đề tài “Nghiên cứu bào chế hydrogel chứa hệ tiểu phân nano IBP” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế đánh giá hệ nano lipid chứa IBP Xây dựng công thức bào chế đánh giá hydrogel chứa hệ tiểu phân nano IBP CHƯƠNG 1: TỞNG QUAN 1.1 Tởng quan về ibuprofen (IBP) 1.1.1 Cơng thức cấu tạo Hình 1.1 Cấu trúc hóa học IBP - Tên khoa học: Acid RS-2-(4-isobutyl phenyl) propionic - Công thức phân tử: C13H18O2 - Khối lượng phân tử: 206,28 g/mol [1] 1.1.2 Tính chất lý hóa - IBP tồn dạng bột kết tinh trắng tinh thể không màu, mùi vị nhẹ [2] - Thực tế không tan nước, tan 1,5 phần ethanol, phần cloroform, phần ete 1,5 phần aceton, tan hydroxyd kiềm loãng carbonat kiềm [18] - Nhiệt độ nóng chảy: 75ºC - 78ºC [16], [19] - IBP có tính acid yếu (pKa = 5,3) [16] - Thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học, tính thấm tốt độ hịa tan 1.1.3 Đợ ởn định IBP bền vững nhiệt độ 110oC nhất ngày điều kiện khơng có oxy IBP có đồng phân quang học Ở trạng thái không ổn định, đồng phân R (-) khơng có hoạt tính trở thành dạng có hoạt tính R (+) [16] 1.1.4 Chỉ định - IBP dùng chống viêm, giảm đau từ nhẹ đến vừa bệnh: viêm đa khớp dạng thấp, đặc biệt viêm đa khớp dạng thấp tuổi thiếu niên - Viêm khớp cấp mãn, viêm dính cột sống, viêm bao hoạt dịch - Viêm đau lưng phẫu thuật, giảm đau thống kinh, nhức đầu giảm bớt liều morphin dùng cho đau đại phẫu thuật đau ung thư, hạ sốt trẻ em [3] 1.1.5 Chống định Không dùng IBP trường hợp sau: 27% dược chất sau giờ, Gel24 chứa 0,5g SCA giải phóng 40% dược chất sau 3.3.3 Kết thử giải phóng gel chứa nano IBP với tỷ lệ lecithin:dược chất khác Sử dụng tá dược tạo gel gôm xanthan để tạo gel với SLN17, SLN26, SLN27 theo mục 2.3.3, tiến hành thử giải phóng tương tự mục 2.3.4.3, so sánh với gel bão hòa GelBH chế phẩm Nurofen Kết thể hình 3.6 Bảng 3.14 Cơng thức gel chứa hệ tiểu phân nano IBP với tỷ lệ lecithin:dược chất khác Công thức Gel17.1 Gel26 Gel27 Tỷ lệ lecithin:dược chất 3:10 3:5 SLN (10 ml) SLN17 SLN25 SLN26 Gôm xanthan (g) 0,1 25% 20% 15% 10% 5% 0% GelBH Nurofen Gel26 Gel27 Giờ Gel17.1 Hình 3.6 Đồ thị thể % IBP giải phóng qua da chuột sau gel chứa nano IBP tỷ lệ lecithin:dược chất khác (n=3) Nhận xét: Các Gel26, Gel27 có chứa lecithin cơng thức cho kết lượng IBP giải phóng qua da chuột sau đạt 6,6%, gần ngang với Nurofen (7,3%) so với Gel17.1 (22%) Có thể thấy gel tạo từ nano IBP chứa lecithin với tiểu phân nano zeta âm không làm tăng khả giải phóng dược chất so với gel bão hòa Mặt 32 khác, KTTPTB nano trước tạo gel Gel26 Gel27 lớn 200 nm nên tốc độ thấm qua da Gel17.1 (Gel17.1 chứa hệ nano có KTTPTB khoảng 100 nm) 3.4 Kết đánh giá lượng dược chất tích lũy da chuột sau giải phóng Phần trăm lượng dược chất tích lũy da chuột sau giải phóng xác định mục 2.3.4.4 Kết trình bày hình 3.7 15% 10% 5% 0% Gel17.1 Gel23 Gel24 Gel26 Gel27 Nurofen Hình 3.7 Đồ thị thể % lượng IBP tích lũy da chuột sau gel chứa nano IBP (n=3) Về lượng dược chất tích lũy da chuột sau thử giải phóng, Gel24 có lượng dược chất tích lũy da chuột lớn nhất sau (14,16%) lớn gel Nurofen (7,95%) Có thể thấy gel giải phóng tốt đồng thời đạt lượng dược chất tích lũy da tốt Công thức Gel17.1, Gel23 Gel24 có lượng tích lũy 5,12%, 7,14% 14,16%, lượng tích lũy tăng dần theo lượng SCA công thức Công thức gel17.1, Gel26, Gel27 có chứa lecithin tăng dần từ đến 0,3 g đạt lượng tích lũy da tăng dần 5,12%, 5,99% 12,48% Như kết cho thấy, thành phần SCA công thức gel không giúp gel có độ thấm dược chất qua da tốt mà giúp tăng khả tích lũy dược chất da; ra, lecithin công thức giúp tăng lượng dược chất tích lũy da 33 3.5 So sánh đường cong giải phóng in vitro với gel IBP đối chiếu Chỉ số f2 so sánh đường cong giải phóng gel chứa hệ tiểu phân nano IBP bào chế đường cong giải phóng gel Nurofen xác định theo mục 2.3.4.6 Kết thể bảng 3.15 Bảng 3.15 Chỉ số f2 so sánh giống đường cong giải phóng gel chứa nano IBP bào chế gel Nurofen Công thức Gel17.1 Gel17.2 Gel23 Gel24 Gel26 Gel27 f2 50,54 66,38 41,67 31,84 97,41 98,76 Nhận xét: Bảng số liệu cho thấy công thức Gel26 Gel27 có f2 lớn nhất 97,41 98,76, f2 > 50 gần 100 chứng tỏ đường cong giải phóng Gel26 Gel27 gần tương đương với gel Nurofen Các Gel17.1, Gel23, Gel24 có f2 giảm dần, Gel24 có f2 thấp nhất (f2 = 31,84) cho thấy khác biệt đường cong giải phóng Gel24 Nurofen Điều với kết thử giải phóng trình bày trên, khả thấm Gel24 tốt gel Nurofen Như vậy, khả giải phóng dược chất qua da chuột sau giờ, Gel24 cho kết tốt nhất đạt gần 40% sau giờ, gấp 5,19 lần GelBH 5,24 lần Nurofen Công thức Gel24 cho kết tích lũy dược chất da chuột nhiều nhất (14,16%) Kết cho thấy công thức gel chứa hệ tiểu phân nano IBP 5% có khả giải phóng tương đương tốt GelBH Nurofen Cụ thể, tăng lượng lipid công thức (Gel17.1, Gel23, Gel24) làm tăng khả thấm dược chất Các công thức chứa lecithin (Gel26, Gel27) cho kết khả giải phóng gần tương đương với gel bão hịa Về đường so sánh đường cong giải phóng với gel Nurofen thị trường, công thức Gel26 Gel27 đạt số f2 gần 100, cho thấy khả giải phóng tương đương với Nurofen Lượng dược chất giải phóng đơn vị diện tích da chuột (μg/cm2) gel chứa hệ tiểu phân nano IBP gel bão hòa, gel Nurofen thể rõ hình 3.8 34 Lượng IBP thấm qua da đơn vị diện tích μg/cm2 4000 3000 2000 1000 0 GelBH Gel23 Nurofen Gel24 Gel17.2 Gel26 Giờ Gel17.1 Gel27 Hình 3.8 Đồ thị thể lượng dược chất giải phóng qua da chuột đơn vị diện tích gel chứa nano IBP (μg/cm2) Kết đánh giá hình thái gel 3.6 Ảnh chụp SEM cơng thức Gel17.1 trình bày hình 3.9 B A C D Hình 3.9 Ảnh chụp SEM Gel17.1 35 Ảnh chụp SEM Gel17.1 chứa 0,1 g SCA nồng độ gôm xanthan 1% cho thấy gơm xanthan tạo thành mạng lưới bao phủ Có thể dự đoán thành phần phân tán gel phân tán sợi cấu trúc gôm xanthan, sợi liên kết với giữ ổn định cho thành phần phân tán hệ Điều cho thấy gơm xanthan đóng vai trị quan trọng việc tạo khung giữ ổn định cho hệ gel chứa tiểu phân nano IBP 3.7 Kết đánh giá sơ tính lưu biến Các mẫu thử gel chứa hệ tiểu phân nano IBP 5% gel Nurofen tiến hành đo theo mục 2.3.4.6 Các giá trị tốc độ trượt (shear rate), ứng suất trượt (stress) độ nhớt (viscosity) thể hình 3.10 hình 3.11 Ứng suất trượt (Pa) 160 140 Gel17.1 120 Nurofen 100 Gel23 80 Gel24 60 Gel26 40 Gel27 20 0 20 40 60 80 -1 Tốc độ trượt (s ) 100 120 Hình 3.10 Đồ thị thể kết đo ứng suất trượt gel chứa nano IBP gel Nurofen Nhận xét: Khi tăng tốc độ trượt (shear rate), cấu trúc hệ gel thay đổi dẫn đến đáp ứng hệ thể qua ứng suất trượt (stress) thay đổi Hiện tượng tiểu phân hệ liên kết với qua nhiều loại lực: liên kết hydro, tương tác Van der Waals Đây lực yếu nên chúng dễ dàng bị phá vỡ tăng tốc độ trượt tác động lên hệ, làm độ nhớt hệ giảm, cấu trúc hệ thay đổi trở trạng thái ban đầu thể qua khác biệt giá trị ứng suất trượt Từ đồ thị biểu diễn đường cong chảy gel theo tốc độ trượt cho thấy Nurofen gel chứa nano IBP 5% có tính chất giả dẻo [12] 36 350 300 Gel17.1 Độ nhớt (Pa.s) 250 Gel23 200 Gel24 150 Gel26 100 Gel27 50 Nurofen 0 50 100 150 200 Ứng suất trượt (Pa) Hình 3.11 Đồ thị thể kết đo độ nhớt gel chứa nano IBP gel Nurofen Gel17.1, Gel23 Gel 24 với lượng SCA tăng dần công thức có độ nhớt ban đầu giảm dần, cho thấy SCA có ảnh hưởng đến độ nhớt hệ Gel17.1, Gel26 Gel27 với lượng lecithin tăng dần công thức có độ nhớt ban đầu tăng dần, cho thấy lecithin có ảnh hưởng độ nhớt hệ Nhìn chung, gel chứa hệ tiểu phân nano IBP có độ nhớt giảm mạnh ứng suất trượt bắt đầu tăng Trong đó Nurofen độ nhớt giảm từ từ ứng suất tăng (hình 3.11) Mặt khác, gel Nurofen có ứng śt trượt biến đổi tăng dần tăng tốc độ trượt, đường cong chảy ứng suất trượt Nurofen cao hẳn gel cịn lại (hình 3.10) Điều cho thấy gel Nurofen có tính ởn định hơn, khác biệt tương ứng với thể chất gel: Gel Nurofen thể chất suốt, lỏng; gel chứa nano IBP 5% màu trắng đục, chứa lượng lớn chất phân tán Ngoài ra, sử dụng gel có độ nhớt cao cần nhiều lực tác động để dàn mỏng gel da, đó có thể nói với gel chứa hệ tiểu phân nano bào chế được, cần tác động lực ban đầu sau đó dễ dàng dàn mỏng lên bề mặt sử dụng 37 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Qua q trình nghiên cứu thực nghiệm, khóa luận đạt số kết sau: Đã xây dựng công thức bào chế đánh giá hệ tiểu phân nano lipid IBP Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế hệ tiểu phân nano lipid IBP 5% theo phương pháp đồng nhất hóa nóng Đánh giá đặc tính hệ: KTTPTB < 200 nm, PDI < 0,3, EE khoảng 60% khảo sát số đặc tính nano IBP thêm chất diện hoạt (lecithin) NaOH Công thức bào chế: Tween 80 5% 10 ml IBP 0,5 g SCA 0,5 g NaOH 1M ml Thơng số quy trình: Thời gian siêu âm phút Công suất siêu âm 120 W Đã xây dựng công thức bào chế đánh giá hydrogel chứa hệ tiểu phân nano IBP Xây dựng công thức bào chế hệ gel từ hệ tiểu phân nano lipid IBP: Tá dược tạo gel gôm xanthan; nồng độ tá dược tạo gel 1%; thể chất đồng nhất, mịn; pH 7,5; hàm lượng dược chất gel gần 5% Đánh giá gel chứa hệ tiểu phân nano IBP: Phần trăm dược chất thấm qua da thời điểm đạt gần 40% (Gel24); phần trăm dược chất lưu giữ da chuột sau đạt từ – 14% lượng dược chất thấm qua da thời điểm từ 640 - 1880 µg/cm2 Bào chế Gel24 có khả giải phóng qua da chuột cống cao gấp lần chế phẩm Nurofen (IBP 5%) thị trường 38 KIẾN NGHỊ Để tiếp tục hoàn thiện đề tài, xin đưa kiến nghị sau: - Đánh giá khả chống viêm gel chứa hệ tiểu phân nano IBP 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ mơn Hóa dược (2006), Hóa dược tập 1, Trường đại học Dược Hà Nội Bộ Y tế (2010), Dược Điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2002), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 552 – 553 Nguyễn Minh Đức, Trương Công Trị, (2010), Tiểu phân nano, kỹ thuật bào chế, phân tích ứng dụng ngành Dược, Nhà xuất Y học, tr 93-106, 147-176 Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ (2013), Kỹ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm, mỹ phẩm, Đại học Dược Hà Nội, tr 1-49 Lê Thị Ngọc (2017), Nghiên cứu bào chế hệ gel chứa nano lipid ibuprofen, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Thị Phượng (2013), Nghiên cứu bào chế gel chứa tiểu phân nano lipd vitamin E, Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Lê Thị Thắm (2010), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano vitamin A, Khóa luận tốt nghiệp dược sỹ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Thị Phương Thúy (2016), Nghiên cứu báo chế hệ nano lipid rắn chứa Ibuprofen, Khóa luân tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội 10 Ngô Thu Trang (2012), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin K1, ứng dụng vào dạng gel, Luận văn thạc sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội 11 Nguyễn Thị Thùy Trang (2015), Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano lipid chứa Natri Diclofenac, ứng dụng vào gel, Luận văn Thạc sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội Tiếng Anh 12 Alderborn G, Aulton M (2002), "Pharmaceutics: the science of dosage form design", Pharmaceutics: The Science of Dosage form Design, pp 48-58 13 Beck Ruy, Guterres Silvia, et al (2011), Nanocosmetics and nanomedicines: new approaches for skin care, Springer 14 Ekambaram P, Sathali A Abdul Hasan, et al (2012), "Solid lipid nanoparticles: a review", Sci Rev Chem Commun, 2(1), pp 80-102 15 Gupta Ram B, Kompella Uday B (2006), Nanoparticle technology for drug delivery, CRC Press 16 Lund Walter (1994), The pharmaceutical codex: Principles and practice of pharmaceutics, The Pharmaceutical Press, London, pp 987-992 17 Swarbrick J et al (2007), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare, USA, pp 2384-2398 18 Sweetman Scan C (2009), Martindale: The completed drug reference, Pharmaceutical press, Pharmaceutical press, pp 55-57 19 Pharmaceutical Manufacturing Handbook Production and Processes Wiley 2008, pp 283-318 20 Abioye Amos Olusegun, Issah Sureya, et al (2015), "Ex vivo Skin permeation and retention studies on chitosan–ibuprofen–gellan ternary nanogel prepared by in situ ionic gelation technique—A tool for controlled transdermal delivery of ibuprofen", International journal of pharmaceutics, 490(1-2), pp 112-130 21 Bhalekar Mangesh R, Pokharkar Varsha, et al (2009), "Preparation and evaluation of miconazole nitrate-loaded solid lipid nanoparticles for topical delivery", AAPS PharmSciTech, 10(1), pp 289-296 22 Chen Huabing, Chang Xueling, et al (2006), "Microemulsion-based hydrogel formulation of ibuprofen for topical delivery", International Journal of Pharmaceutics, 315(1-2), pp 52-58 23 Food, Administration Drug (1997), "Dissolution testing of immediate release solid oral dosage forms", GuidanceforIndustry, Centerfor Drug Evaluation and Research (CDER), US Government Printing Office, Washington, DC, USA 24 Garud Akanksha, Singh Deepti, et al (2012), "Solid lipid nanoparticles (SLN): Method, characterization and applications", International Current Pharmaceutical Journal,, 1(11), pp 384-393 25 Karaiskou Stefania, Blekas Georgios, et al (2008), "Aroma release from gum arabic or egg yolk/xanthan-stabilized oil-in-water emulsions", Food Research International, 41(6), pp 637-645 26 Mei Zhinan, Wu Qunrong, et al (2005), "Triptolide loaded solid lipid nanoparticle hydrogel for topical application", Drug development and industrial pharmacy, 31(2), pp 161-168 27 Mukherjee S, Ray S, et al (2009), "Solid lipid nanoparticles: a modern formulation approach in drug delivery system", Indian journal of pharmaceutical sciences, 71(4), pp 349 28 Nastruzzi Claudio (2004), Lipospheres in drug targets and delivery: Approaches, methods, and applications, CRC Press 29 Patidar Ajay, Thakur Devendra Singh, et al (2010), "A review on novel lipid based nanocarriers", International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2(4), pp 30-35 30 Pople Pallavi V, Singh Kamalinder K (2006), "Development and evaluation of topical formulation containing solid lipid nanoparticles of vitamin A", Aaps Pharmscitech, 7(4), pp E63-E69 31 Sevastre Ani-Simona, Cazacincu R, et al (2010), "Influence of some dissolution enhancing agents on the pharmacokinetic profile of meloxicam delivered from hydrophilic ointments", Curr Health Sci J., 36, pp 151-157 32 Shah Kumar A, Date Abhijit A, et al (2007), "Solid lipid nanoparticles (SLN) of tretinoin: potential in topical delivery", International journal of pharmaceutics, 345(1-2), pp 163-171 33 Singhal Girish B, Patel Rakesh P, et al (2011), "Solid lipid nanoparticles and nano lipid carriers: As novel solid lipid based drug carrier", Int Res J Pharm, 2(2), pp 20-52 34 Sinha Vivek Ranjan, Srivastava Saurabh, et al (2010), "Solid Lipid Nanoparticles (SLN'S)-Trends and Implications in Drug Targeting", International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences, 1(3) 35 Yadav NEHA, Khatak SUNIL, et al (2013), "Solid lipid nanoparticles-a review", Int J Appl Pharm, 5(2), pp 8-18 PHỤ LỤC Sơ xây dựng công thức bào chế đánh giá gel chứa hệ tiểu phân nano IBP 0,2 % 0,4% Ibuprofen 0,2% Bảng PL1.1 Công thức hệ nano IBP 0,2% khảo sát ảnh hưởng DDAB 10 ml Tween80 2% phút 100 W Size (nm), Zeta, EE (%) Pha dầu IBP (mg) SCA (mg) 40 20 DDAB (mg) 2,5 SLN1 SLN3 Công suất siêu âm 120 0.4 90 0.3 60 0.2 30 0.1 PDI SLN1 SLN2 Thời gian siêu âm SLN3 Pha nước SLN2 Công thức -30 -0.1 Size Zeta EE PDI Hình PL1.1 Đồ thị biểu thị đặc tính SLN1, SLN2, SLN3 Bảng PL1.2 Công thức gel chứa nano IBP 0,2% Công thức Gel1 Gel2 Gel3 SLN (10 ml) SLN1 SLN2 SLN3 Carbopol 934 (g) 0,05 0,05 0,05 Bảng PL1.3 Kết thử giải phóng qua màng cellulose acetat 0,45 μm gel chứa nano IBP 0,2% (n=3) Giờ Gel1 62,14% ± 8,62% 77,47% ± 1,79% 85,03% ± 1,90% 85,77% ± 3,44% 87,90% ± 2,69% 90,30% ± 0,79% Gel2 47,23% ± 1,14% 70,00% ± 3,20% 84,80% ± 6,02% 91,30% ± 5,12% 93,33% ± 4,39% 95,67% ± 4,56% Gel3 39,30% ± 8,88% 66,57% ± 7,95% 73,07% ± 4,44% 78,80% ± 4,66% 86,37% ± 2,45% 91,70% ± 6,75% Ibuprofen 0,4% Bảng PL1.4 Công thức hệ nano IBP 0,4% khảo sát ảnh hưởng DDAB lecithin 200 0.4 150 0.3 100 0.2 50 0.1 Zeta 40 EE -0.1 PDI SLN13 10 250 0.35 200 0.28 150 0.21 100 0.14 50 0.07 -50 PDI 0.5 0 20 40 SLN6 250 -50 Size 80 60 40 80 80 SLN12 100 W SCA (mg) Pha dầu IBP (mg) DDAB Lecithin (mg) (mg) SLN11 SLN10 SLN6 Size (nm), PDI (mV), EE (%) phút Công suất siêu âm Size (nm), Zeta (mV), EE (%) SLN6 SLN10 10 ml SLN11 Tween 80 SLN12 2% SLN13 Thời gian siêu âm PDI Pha nước Công thức Size EE Zeta-0.07 PDI Hình PL1.2 Đồ thị biểu thị đặc tính Hình PL1.3 Đồ thị biểu thị đặc tính SLN6, SLN10, SLN10, SLN11 SLN6, SLN12, SLN13 Bảng PL1.5 Các công thức gel chứa nano IBP 0,4% Công thức Gel6 GelBH0.4 SLN (10 ml) 10 ml SLN6 40 mg IBP nguyên liệu bão hòa 10 ml nước 10 ml SLN10 10 ml SLN11 10 ml SLN12 10 ml SLN13 Gel10 Gel11 Gel12 Gel13 Carbopol 934 (g) 0,05 Bảng PL1.6 Kết thử giải phóng qua màng cellulose acetat 0,45 μm gel chứa nano 0,4% (n=3) Giờ Gel6 61,43 ± 1,51% 76,37 ± 4,82% 79,93 ± 2,51% 80,69± 2,06% 83,14 ± 2,72% 82,50 ± 1,57% Gel12 50,52 ± 10,02% 75,27 ± 10,37% 80,41 ± 8,16% 85,35 ± 10,86% 86,87 ± 6,55% 86,22 ± 5,78% Gel13 43,59 ± 5,35% 60,43 ± 7,30% 71,29 ± 11,17% 76,87 ± 9,8% 80,57 ± 9,64% 81,05 ± 9,48% GelBH0.4 58,60 ± 3,18% 80,72 ± 8,04% 86,61 ± 1,21% 84,83 ± 9,81% 91,62 ± 7,33% 93,07 ± 9,24% Bảng PL1.7 Kết thử giải phóng qua da chuột gel chứa nano IBP 0,4% Giờ GelBH0.4 5,05% 8,58% 13,38% 16,70% 23,39% 27,93% Gel6 1,76% 3,07% 12,00% 16,60% 17,10% 23,74% Gel10 5,34% 4,00% 6,33% 8,17% 11,68% 14,30% Gel11 4,91% 6,00% 7,58% 11,02% 14,30% 16,50% Gel12 6,30% 7,30% 9,43% 12,10% 15,34% 16,70% Gel13 6,67% 11,80% 16,90% 20,46% 22,49% 25,36% PHỤ LỤC Kết thử giải phóng in vitro gel chứa hệ tiểu phân nano IBP 5% Bảng PL2.1 Kết thử giải phóng cơng thức gel chứa nano IBP với tá dược tạo gel khác (n=3) Giờ GelBH 1,52 ± 0,32% 2,25 ± 0,32% 3,25 ± 0,44% 4,37 ± 0,17% 6,02 ± 0,18% 7,36 ± 0,31% Nurofen 1,11 ± 0,01% 1,53 ± 0,05% 2,74 ± 0,04% 4,09 ±0,08% 5,94 ± 0,13% 7,28 ± 0,19% Gel17.2 3,09 ± 0,51% 5,14 ± 0,23% 7,57 ± 0,23% 9,15 ± 0,47% 11,76 ± 0,39% 12,47 ± 0,23% Gel17.1 2,84 ± 0,14% 8,05 ± 1,19% 11,26 ± 1,71% 13,88 ± 1,17% 18,60 ± 2,20% 21,56 ± 1,56% Bảng PL2.2 Kết thử giải phóng cơng thức gel chứa nano IBP với tỷ lệ lipid:dược chất khác (n=3) Giờ GelBH Nurofen Gel17.1 Gel23 Gel24 1,52 ± 0,32% 1,11 ± 0,01% 2,84 ± 0,14% 4,89 ± 0,08% 7,74 ± 0,38% 2,25 ± 0,32% 1,53 ± 0,05% 8,05 ± 1,19% 10,43 ± 1,12% 15,05 ± 1,46% 3,25 ± 0,44% 2,74 ± 0,04% 11,26 ± 1,71% 15,60 ± 0,61% 24,57 ± 1,30% 4,37 ± 0,17% 4,09 ±0,08% 13,88 ± 1,17% 19,87 ± 0,81% 30,19 ± 1,41% 6,02 ± 0,18% 5,94 ± 0,13% 18.60 ± 2,20% 25,49 ± 1,52% 35,10 ± 0,65% 7,36 ± 0,31% 7,28 ± 0,19% 21,56 ± 1,56% 27,18 ± 1,94% 38,19 ± 0,94% Bảng PL2.3 Kết thử giải phóng cơng thức gel chứa nano IBP với tỷ lệ lecithin:dược chất khác (n=3) Giờ GelBH Nurofen Gel17.1 Gel26 Gel27 1,52 ± 0,32% 1,11 ± 0,01% 2,84 ± 0,14% 1,77 ± 0,06% 1,35 ± 0,12% 2,25 ± 0,32% 1,53 ± 0,05% 8,05 ± 1,19% 2,15 ± 0,08% 1,88 ± 0,11% 3,25 ± 0,44% 2,74 ± 0,04% 11,26 ± 1,71% 3,14 ± 0,17% 3,01 ± 0,11% 4,37 ± 0,17% 4,09 ±0,08% 13,88 ± 1,17% 4,38 ± 0,19% 4,48 ± 0,32% 6,02 ± 0,18% 5,94 ± 0,13% 18,60 ± 2,20% 5,60 ± 0,29% 5,87 ± 0,24% 7,36 ± 0,31% 7,28 ± 0,19% 21,56 ± 1,56% 6,62 ± 0,05% 6,72 ± 0,01% ...BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THỊ HUỆ Mã sinh viên: 1301184 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HYDROGEL CHỨA HỆ TIỂU PHÂN NANO IBUPROFEN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Trần... cứu bào chế hydrogel chứa hệ tiểu phân nano IBP” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức bào chế đánh giá hệ nano lipid chứa IBP Xây dựng công thức bào chế đánh giá hydrogel chứa hệ tiểu phân nano. .. tạo thành nano (mg) MHệ: Tổng khối lượng hệ nano bao gồm dược chất tá dược sử dụng bào chế nano (mg) 2.3.3 Phương pháp bào chế gel chứa hệ tiểu phân nano IBP Gel chứa nano IBP bào chế qua bước