LÊ THỊ hào NGHIÊN cứu bào CHẾ hệ TIỂU PHÂN NANO LIPID CHỨA METRONIDAZOL KHOÁ LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ HÀO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID CHỨA METRONIDAZOL KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2020 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ HÀO Mã sinh viên: 1501148 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID CHỨA METRONIDAZOL KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: GS TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia HÀ NỘI – 2020 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành sâu sắc tới: GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Là người thầy ln tận tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ tơi suốt q trình thực hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tơi xin chân thành cảm ơn ThS Lê Thiện Giáp, ThS Lê Hồng Hảo ThS Trần Trọng Biên có góp ý quý báu, bảo, động viên tạo điều kiện cho tơi q trình thực khố luận Tơi xin chân thành cảm ơn tồn thể thầy cô giáo, nghiên cứu viên, kỹ thuật viên Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, môn Công nghiệp Dược, môn Bào chế giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho q trình làm thực nghiệm hồn thành khóa luận Tôi xin chân thành cảm ơn thầy Ban giám hiệu, phịng Đào tạo tồn thể thầy mơn cán phòng ban trường Đại học Dược Hà Nội tận tình dạy dỗ tơi năm tháng học tập trường Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè ln bên cạnh, động viên giúp đỡ suốt trình học tập rèn luyện trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày 20 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Lê Thị Hào MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN Vài nét metronidazol Công thức cấu tạo Tính chất lý hố Độ ổn định bảo quản Tác dụng Chỉ định Tác dụng không mong muốn Chống định Một số dạng bào chế metronidazol thị trường Vài nét hệ mang lipid kích thước nano (NLC) Cấu tạo Phân loại Thành phần Phương pháp bào chế Ưu nhược điểm NLC đường dùng da 10 Một số nghiên cứu nano metronidazol 11 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 Nguyên vật liệu thiết bị 14 Nguyên vật liệu 14 Thiết bị 15 Nội dung nghiên cứu 16 Xây dựng công thức xác định số thơng số quy trình bào chế hệ tiểu phân nano metronidazol 16 Đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano bào chế 16 Phương pháp nghiên cứu 16 Phương pháp bào chế 16 Phương pháp đánh giá 18 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 Kết thẩm định số tiêu phương pháp định lượng 23 Độ đặc hiệu 23 Độ tuyến tính 23 Độ tương thích hệ thống 24 Kết bào chế hệ tiểu phân nano metronidazol 24 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố công thức 24 Khảo sát ảnh hưởng thơng số quy trình 31 Kết đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano metronidazol 34 Kích thước tiểu phân trung bình, phân bố kích thước tiểu phân 34 Hiệu suất nano hoá tỷ lệ dược chất nano 34 Phổ hồng ngoại FT-IR 35 Phân tích nhiệt vi sai DSC 36 Hình thái kích thước tiểu phân nano metronidazol 36 Sơ đánh giá khả giải phóng dược chất từ hệ nano metronidazol 37 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Cách viết tắt Thuật ngữ Giải thích CDR Nồng độ thuốc giải phóng CT Công thức D Distribution coefficient DCM Dicloromethan DĐVN Hệ số phân bố Dược điển Việt Nam DSC Differential Scanning Calorimetry Phân tích nhiệt vi sai EE Encapsulation Efficiency Hiệu suất nano hoá FT-IR Fourier transform infrared spectroscopy Phổ hồng ngoại biến đổi GMS Glyceryl monostearat HHTD Hỗn hợp tá dược HHVL Hỗn hợp vật lý HLB Hydrophilic Lipophilic Balance Hệ số cân dầu nước HPLC High Performance Liquid Chromatography Sắc ký lỏng hiệu cao KTTP Kích thước tiểu phân KTTPTB Kích thước tiểu phân trung bình Tỷ lệ dược chất nano LC Loading Capacity MeOH Methanol MTZ Metronidazol NLC Nanostructured Lipid Carrier OA Acid oleic P Partition coefficient Hệ số phân bố octanol/nước PDI Polydispersity index Chỉ số đa phân tán RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối SEM Scanning Electron Microscope Kính hiển vi điện tử quét SLN Solid Lipid Nanoparticle Tiểu phân nano lipid rắn Hệ mang lipid kích thước nano TCCS Tiêu chuẩn sở TKHH Tinh khiết hoá học USP United States Pharmacopoeia Dược điển Mỹ w/v Khối lượng/ thể tích w/w Khối lượng/ khối lượng DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1 Một số dạng bào chế metronidazol thị trường Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng trình thực nghiệm 14 Bảng 3.1 Mối tương quan diện tích pic nồng độ metronidazol 23 nước Bảng 3.2 Kết khảo sát độ tương thích hệ thống 24 Bảng 3.3 Cơng thức kết khảo sát ảnh hưởng lipid rắn đến đặc 25 tính hệ tiểu phân nano metronidazol Bảng 3.4 Kết KTTPTB PDI mẫu khảo sát lipid lỏng 26 Bảng 3.5 Kết KTTPTB, PDI tính EE mẫu khảo sát chất 27 diện hoạt pha nước Bảng 3.6 Kết KTTPTB PDI mẫu khảo sát nồng độ chất 28 diện hoạt pha nước Bảng 3.7 Kết KTTPTB PDI mẫu khảo sát tỷ lệ dược chất: 29 lipid Bảng 3.8 Kết KTTPTB, PDI EE mẫu khảo sát tỷ lệ lipid 30 rắn : lipid lỏng Bảng 3.9 Kết KTTPTB PDI mẫu khảo sát công suất siêu 31 âm Bảng 3.10 Kết KTTPTB PDI mẫu khảo sát thời gian siêu 32 âm Bảng 3.11 Công thức phương pháp bào chế hệ tiểu phân nano metronidazol 33 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Tên hình vẽ, sơ đồ, đồ thị Trang Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo metronidazol Hình 1.2 Cấu trúc tiểu phân nano lipid A SLN; B NLC [35] Hình 1.3 Các dạng NLC [30] Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế NLC metronidazol 17 Hình 3.1 Mối tương quan diện tích pic nồng độ metronidazol nước 23 Hình 3.2 Ảnh hưởng lipid lỏng đến KTTPTB PDI hệ tiểu phân nano metronidazol 26 Hình 3.3 Ảnh hưởng chất diện hoạt pha nước đến KTTPTB PDI hệ tiểu phân nano metronidazol 27 Hình 3.4 Ảnh hưởng nồng độ Tween 80 đến KTTPTB PDI hệ tiểu phân nano metronidazol 28 Hình 3.5 Ảnh hưởng tỷ lệ dược chất : lipid đến KTTPTB PDI hệ tiểu phân nano metronidazol 29 Hình 3.6 Ảnh hưởng tỷ lệ lipid rắn : lipid lỏng đến KTTPTB PDI hệ tiểu phân nano metronidazol 30 Hình 3.7 Ảnh hưởng cơng suất siêu âm đến KTTPTB PDI hệ tiểu phân nano metronidazol 31 Hình 3.8 Ảnh hưởng thời gian siêu âm đến KTTPTB PDI hệ tiểu phân nano metronidazol 32 Hình 3.9 Kết đo kích thước tiểu phân PDI NLC metronidazol CT8 34 Hình 3.10 Phổ IR mẫu metronidazol nguyên liệu, Precirol ATO5, hỗn hợp tá dược, hỗn hợp vật lý, NLC metronidazol CT8 35 Hình 3.11 Phổ DSC mẫu metronidazol nguyên liệu, Precirol ATO5, hỗn hợp tá dược, hỗn hợp vật lý, NLC metronidazol CT8 36 Hình 3.12 Hình ảnh chụp SEM mẫu nano metronidazol CT8 36 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn phần trăm metronidazol giải phóng tích luỹ qua màng thẩm tích theo thời gian 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Trong năm gần đây, công nghệ nano ngày thu hút quan tâm ứng dụng nhiều lĩnh vực khác đời sống có lĩnh vực dược phẩm Hệ mang thuốc nano có nhiều ưu điểm so với dạng thuốc truyền thống khả vận chuyển thuốc đặc hiệu, tính ổn định cao, khả thấm qua màng sinh học cao, cải thiện sinh khả dụng kéo dài tác dụng thuốc [4] Metronidazol dẫn xuất 5-nitroimidazol sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn có nhiễm trùng da, cấu trúc da, mụn trứng cá hồng ban Metronidazol hấp thu nhanh hoàn toàn theo đường uống nên dùng đường lượng nhỏ dược chất đến da Các dạng thuốc dùng da metronidazol gel, cream giúp tối ưu tác dụng da giảm tác dụng phụ toàn thân, mang lại hiệu cao điều trị bệnh da [21] Metronidazol có khối lượng phân tử 171,2 g/mol (< 500 g/mol) thích hợp để phân phối thuốc qua da tính ưa nước (log P = - 0,02) dẫn đến khó lưu giữ da thấm qua da Các hệ mang thuốc dựa công nghệ nano giúp điều chỉnh thẩm thấu, tăng khả lưu giữ thuốc tác dụng metronidazol da [21], [34], [38] Trong đó, hệ tiểu phân nano lipid với nhiều ưu điểm sử dụng chất mang lipid tương thích sinh học cao, tăng diện tích tiếp xúc với bề mặt da, chất mang lipid vừa có vai trị lưu giữ thuốc da, vừa tăng tính thấm dược chất cho thấy tiềm việc ứng dụng vào dạng bào chế dùng da Với đặc điểm xin tiến hành nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano lipid chứa metronidazol” với mục tiêu sau: Xây dựng công thức xác định số thơng số quy trình bào chế hệ tiểu phân nano metronidazol Đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano bào chế TỔNG QUAN Vài nét metronidazol Công thức cấu tạo Hình 1.1 Công thức cấu tạo metronidazol Công thức phân tử: C6H9N3O3 Khối lượng phân tử: 171,2 g/mol Tên khoa học: 2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)-ethanol Dạng dược dụng: metronidazol, metronidazol benzoat, metronidazol hydroclorid [1] Tính chất lý hố Metronidazol (MTZ) tồn dạng bột kết tinh màu trắng vàng, khơng mùi, bền vững ngồi khơng khí sẫm màu dần tiếp xúc với ánh sáng [1] Độ tan metronidazol 20oC: nước 10 mg/ml, ethanol mg/ml, ether, cloroform 0,5 mg/ml [1], [27] Phân loại sinh dược học: MTZ thuộc phân nhóm I - thuốc có độ tan tốt tính thấm tốt Giá trị log P - 0,02; log D - 0,27 (pH 5,0) [31] Nhiệt độ nóng chảy: 159 - 163oC [1] Hố tính: Tính base yếu dị vịng imidazol, hấp thụ mạnh xạ dị vịng imidazol, khử hố nhóm nitro thơm tạo amin thơm Các tính chất ứng dụng để định tính định lượng MTZ, điều chế muối hydroclorid dễ tan nước để pha dung dịch tiêm [1] Định tính: Xác định điểm chảy, phổ hồng ngoại IR Định lượng: Phổ hấp thụ UV – VIS, HPLC [1], [37] Độ ổn định bảo quản Bảo quản nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng [1] Phân tích nhiệt vi sai DSC Tiến hành đo phổ DSC mẫu metronidazol nguyên liệu, Precirol ATO 5, hỗn hợp tá dược, hỗn hợp vật lý, NLC metronidazol CT8 thiết bị phân tích nhiệt vi sai nêu mục 2.3.2.2.d Kết thể hình 3.11 Hình 3.11 Phổ DSC mẫu metronidazol nguyên liệu, Precirol ATO 5, hỗn hợp tá dược, hỗn hợp vật lý, NLC metronidazol CT8 Nhận xét: Phổ DSC mẫu MTZ cho thấy có đỉnh thu nhiệt mạnh 162oC tương ứng với nhiệt độ nóng chảy MTZ Đỉnh thu nhiệt xuất phổ DSC hỗn hợp vật lý dịch chuyển phía bên trái Trên phổ DSC mẫu nano metronidazol đỉnh không xuất Kết gợi ý có hịa tan/phân tán MTZ vào cốt lipid chuyển dạng MTZ từ kết tinh sang vơ định hình Hình thái kích thước tiểu phân nano metronidazol Hình thái kích thước tiểu phân nano xác định kính hiển vi điện tử quét Hitachi S – 4800 (Nhật) Kết thể qua hình 3.12 Hình 3.12 Hình ảnh chụp SEM mẫu nano metronidazol CT8 36 Nhận xét: Dựa vào hình ảnh thu kính hiển vi điện tử quét, thấy tiểu phân nano có hình cầu gần cầu, KTTPTB nhỏ (khoảng 150 nm), phân bố kích thước khoảng hẹp, phù hợp với kết KTTPTB PDI đo phương pháp tán xạ ánh sáng động Sơ đánh giá khả giải phóng dược chất từ hệ nano metronidazol Tiến hành thử giải phóng theo phương pháp trình bày mục 2.3.2.3.f Kết % MTZ giải phóng tích luỹ (%) trình bày hình 3.13 100 80 60 40 20 0 Thời gian (giờ) NLC MTZ DCHT Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn phần trăm metronidazol giải phóng tích luỹ qua màng thẩm tích theo thời gian Nhận xét: Kết thử giải phóng cho thấy lượng metronidazol giải phóng từ dung dịch dược chất hồ tan (DCHT) qua màng thẩm tích nhanh đạt 100% sau Đường cong giải phóng mẫu nano thể giải phóng theo pha: pha thuốc giải phóng ạt (sau 30 phút phần trăm MTZ giải phóng tích luỹ đạt 67,12 ± 2,65% ), pha thuốc giải phóng từ từ (sau phần trăm MTZ giải phóng tích luỹ đạt 88,18 ± 1,88%) Sự giải phóng nhanh giai đoạn đầu giải phóng metronidazol hấp phụ bề mặt tiểu phân nano lipid Tại thời điểm sau thuốc giải phóng từ từ cho thấy NLC metronidazol có khả kiểm sốt giải phóng dược chất Những kết thử giải phóng tương tự báo cáo nghiên cứu nano lipid metronidazol số thuốc ưa nước isoniazid, tobramycin, thuốc giải phóng theo pha: giải phóng nhanh ban đầu sau giải phóng kéo dài [19], [32], [34] 37 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Trong trình nghiên cứu thực nghiệm, số kết thu sau: Đã bào chế hệ tiểu phân nano metronidazol phương pháp đồng hoá nhờ lực siêu âm kết hợp khuấy từ; khảo sát ảnh hưởng yếu tố cơng thức quy trình đến KTTPTB PDI hệ tiểu phân  Công thức bào chế cuối sau: Pha dầu Pha nước Metronidazol 0,15 g Precirol ATO 0,60 g Acid oleic 0,15 g Dicloromethan ml Methanol ml Tween 80 0,375 g Nước 25 ml  Thơng số quy trình Công suất siêu âm: 130 W Thời gian siêu âm: phút Đã đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano - Kích thước tiểu phân trung bình nhỏ (141,6 ± 1,2 nm), phân bố kích thước tiểu phân tương đối đồng (PDI = 0,206 ± 0,008) - Hiệu suất nano hoá EE = 23,77 ± 0,86%, tỷ lệ dược chất nano LC = 1,54 ± 0,07% - Tiểu phân nano có dạng hình cầu gần cầu, dược chất phân tán dạng vơ định hình cốt lipid - Kết phổ hồng ngoại FT-IR chứng minh có mặt metronidazol hỗn hợp lipid mẫu nano - Thử nghiệm in vitro: hệ tiểu phân nano metronidazol có khả kiểm sốt giải phóng dược chất, giải phóng nhanh 30 phút sau giải phóng từ từ, sau lượng thuốc giải phóng khỏi hệ nano 88,18 ± 1,88% 38 ĐỀ XUẤT Do điều kiện hạn chế thiết bị máy móc thời gian thực nên kết khóa luận bước đầu bào chế hệ tiểu phân nano metronidazol đánh giá số đặc tính hệ Trên sở đó, chúng tơi xin đưa số đề xuất sau: - Nghiên cứu biện pháp để cải thiện hiệu suất nano hoá hệ tiểu phân nano metronidazol - Tiếp tục nghiên cứu đưa NLC metronidazol vào dạng bào chế gel, cream để khai thác ưu điểm NLC với đường dùng da 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y tế (2002), Hoá Dược, Tập 2, Nhà xuất Y học, tr 191-193 Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 979-983 Nguyễn Minh Đức, Trương Công Trị (2010), Tiểu phân nano, kỹ thuật bào chế, phân tích ứng dụng ngành Dược, Nhà xuất Y học, tr 93-106 Nguyễn Ngọc Chiến, Hồ Hoàng Nhân (2019), Công nghệ nano ứng dụng sản xuất thuốc, Nhà xuất Y học, tr 8-110 Tiếng Anh Aihua Song, Xiaoshu Zhang et al (2016), "Effect of liquid-to-solid lipid ratio on characterizations of flurbiprofen-loaded solid lipid nanoparticles (SLNs) and nanostructured lipid carriers (NLCs) for transdermal administration", Drug development and industrial pharmacy 42 (8), pp 1308-1314 Bialik-Wąs K., Pielichowski K (2013), "Poly (acrylic acid-co-methyl methacrylate)/metronidazole systems: synthesis and complexation", Acta Biochimica Polonica 60 (4), pp 835-838 Cavalcanti S., Nunes C et al (2018), "Optimization of nanostructured lipid carriers for Zidovudine delivery using a microwave-assisted production method", European Journal of Pharmaceutical Sciences 122, pp 22-30 Chauhan I., Yasir M et al (2020), "Nanostructured Lipid Carriers: A Groundbreaking Approach for Transdermal Drug Delivery", Advanced Pharmaceutical Bulletin 10 (2), pp 150-165 Dewan I., Islam M et al (2015), "Surface deposition and coalescence and coacervation phase separation methods: in vitro study and compatibility analysis of Eudragit RS30D, Eudragit RL30D, and Carbopol-PLA loaded metronidazole microspheres", Journal of pharmaceutics, pp 10 Elzatahry A., Eldin M.M (2008), "Preparation and characterization of metronidazole‐loaded chitosan nanoparticles for drug delivery application", Polymers for Advanced Technologies 19 (12), pp 1787-1791 11 Fang C.L., A Al Suwayeh S et al (2013), "Nanostructured lipid carriers (NLCs) for drug delivery and targeting", Recent patents on nanotechnology (1), pp 4155 12 Fei Han, Sanming Li et al (2008), "Effect of surfactants on the formation and characterization of a new type of colloidal drug delivery system: nanostructured lipid carriers", Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects 315 (1-3), pp 210-216 13 Ghasemiyeh P., Mohammadi-Samani S (2018), "Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers as novel drug delivery systems: applications, advantages and disadvantages", Research in pharmaceutical sciences 13 (4), pp 288 14 Jaiswal P., Gidwani B et al (2016), "Nanostructured lipid carriers and their current application in targeted drug delivery", Artificial cells, nanomedicine, and biotechnology 44 (1), pp 27-40 15 Jensen L.B., Magnussson E et al (2010), "Corticosteroid solubility and lipid polarity control release from solid lipid nanoparticles", International journal of pharmaceutics 390 (1), pp 53-60 16 Jie Liu, Wen Hu et al (2007), "Isotretinoin-loaded solid lipid nanoparticles with skin targeting for topical delivery", International journal of pharmaceutics 328 (2), pp 191-195 17 Kaur S., Narang R et al (2017), "Formulation and development of colon-targeted mucopenetrating metronidazole nanoparticles", Tropical Journal of Pharmaceutical Research 16 (5), pp 967-973 18 Lauterbach A., Müller-Goymann C.C (2015), "Applications and limitations of lipid nanoparticles in dermal and transdermal drug delivery via the follicular route", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 97, pp 152163 19 María Moreno-Sastre, Marta Pastor et al (2016), "Pulmonary delivery of tobramycin-loaded nanostructured lipid carriers for Pseudomonas aeruginosa infections associated with cystic fibrosis", International journal of pharmaceutics 498 (1-2), pp 263-273 20 Mehnert W., Mäder K (2012), "Solid lipid nanoparticles: production, characterization and applications", Advanced drug delivery reviews 64, pp 83101 21 Meng Yu, Huixian Ma et al (2014), "In vitro/in vivo characterization of nanoemulsion formulation of metronidazole with improved skin targeting and anti-rosacea properties", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 88 (1), pp 92-103 22 Mhasal S., Mali B et al (2017), "Drug-Excipient Interaction Study of Lornoxicam with Polymers", Sch Academic J Pharm 6, pp 423-428 23 Mukherjee S., Ray S et al (2009), "Solid lipid nanoparticles: a modern formulation approach in drug delivery system", Indian journal of pharmaceutical sciences 71 (4), pp 349 24 Mukul S., Gaurav J (2019), "Development of sodium alginate coated nanoparticles of metronidazole for the treatment of periodontitis", International Journal of Applied Pharmaceutics 11 (5), pp 105-110 25 Müller R.H., Radtke M et al (2002), "Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) in cosmetic and dermatological preparations", Advanced drug delivery reviews 54, pp 131-155 26 Myhal A.V., Golovchenko O.S et al (2016), "IR-spectroscopy research into the structure of products of interaction between metronidazole and metal salts", pp 148-154 27 O'Neil M.J., Smith A et al (2001), The Merck Index-An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals Whitehouse Station, NJ: Merck and Co, Inc, pp 1096 28 Pezeshki A., Ghanbarzadeh B et al (2014), "Encapsulation of vitamin A palmitate in nanostructured lipid carrier (NLC)-effect of surfactant concentration on the formulation properties", Advanced Pharmaceutical Bulletin (Suppl 2), pp 563-568 29 Premaratne W., Priyadarshana W et al (2014), "Synthesis of nanosilica from paddy husk ash and their surface functionalization", Journal of Science of the University of Kelaniya Sri Lanka 8, pp 33-48 30 Purohit D.K (2016), "Nano-lipid carriers for topical application: Current scenario", Asian Journal of Pharmaceutics (AJP): Free full text articles from Asian J Pharm 10 (1), pp 1-9 31 Rediguieri C.F., Porta V et al (2011), "Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: metronidazole", Journal of Pharmaceutical sciences 100 (5), pp 1618-1627 32 Rohit B., Pal K.I (2013), "A method to prepare solid lipid nanoparticles with improved entrapment efficiency of hydrophilic drugs", Current Nanoscience (2), pp 211-220 33 Sales-Campos H., Reis de Souza P et al (2013), "An overview of the modulatory effects of oleic acid in health and disease", Mini reviews in medicinal chemistry 13 (2), pp 201-210 34 Shinde U.A., Parmar S.J et al (2019), "Metronidazole-loaded nanostructured lipid carriers to improve skin deposition and retention in the treatment of rosacea", Drug development and industrial pharmacy 45 (7), pp 1039-1051 35 Škalko-Basnet N., Vanić Ž (2017), "Lipid-based nanopharmaceuticals in antimicrobial therapy", Functionalized Nanomaterials for the Management of Microbial Infection, Elsevier, pp 111-152 36 Tiwari R., Pathak K (2011), "Nanostructured lipid carrier versus solid lipid nanoparticles of simvastatin: comparative analysis of characteristics, pharmacokinetics and tissue uptake", International journal of pharmaceutics 415 (1-2), pp 232-243 37 United States Pharmacopeial Convention (2018), United States Pharmacopeia and National Formulary (USP 41‐NF 36), pp 2720-2729 38 Victorelli F.D., Calixto G.M.F et al (2018), "Metronidazole-loaded polyethyleneimine and chitosan-based liquid crystalline system for treatment of staphylococcal skin infections", Journal of biomedical nanotechnology 14 (1), pp 227-237 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Sắc ký đồ Mẫu trắng tá dược Mẫu thử độ đặc hiệu Mẫu chuẩn metronidazol µg/ml Mẫu chuẩn metronidazol µg/ml Mẫu chuẩn metronidazol µg/ml Mẫu chuẩn metronidazol 10 µg/ml Mẫu chuẩn metronidazol 15 µg/ml Mẫu chuẩn metronidazol 20 µg/ml Mẫu thử xác định dược chất tồn phần CT8 Mẫu thử xác định lượng dược chất phân tử tự CT8 Phụ lục Phổ FT- IR Metronidazol nguyên liệu Precirol ATO Hỗn hợp tá dược Hỗn hợp vật lý NLC Metronidazol CT8 Phụ lục Phổ DSC Metronidazol nguyên liệu Precirol ATO Hỗn hợp tá dược Hỗn hợp vật lý NLC Metronidazol CT8 ...BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ HÀO Mã sinh viên: 1501148 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO LIPID CHỨA METRONIDAZOL KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: GS TS Nguyễn... thơng số quy trình bào chế hệ tiểu phân nano metronidazol 16 Đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano bào chế 16 Phương pháp nghiên cứu 16 Phương pháp bào chế 16... (mAu.s) - D: Hệ số pha loãng - mnano: Khối lượng metronidazol tạo thành hệ tiểu phân nano (mg) - mhệ: Khối lượng hệ tiểu phân nano (tổng khối lượng dược chất tá dược sử dụng bào chế nano (mg) c)