NGUYỄN XUÂN đức NGHIÊN cứu bào CHẾ NHŨ TƢƠNG NANO CHỨA CURCUMIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP đảo PHA

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN ĐỨC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NHŨ TƢƠNG NANO CHỨA CURCUMIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP ĐẢO PHA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI-2019 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN ĐỨC MÃ SINH VIÊN: 1401150 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NHŨ TƢƠNG NANO CHỨA CURCUMIN BẰNG PHƢƠNG PHÁP ĐẢO PHA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Dƣơng Thị Hồng Ánh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế Trƣờng Đại Học Dƣợc Hà Nội HÀ NỘI-2019 Lời cảm ơn Để hồn thành khóa luận này, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc chân thành tới: TS Dƣơng Thị Hồng Ánh Là ngƣời thầy tận tình hƣớng dẫn, động viên tạo điều kiện giúp đỡ suốt q trình thực khóa luận Và tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô, Ban giám hiệu nhà trƣờng, phòng ban -những ngƣời dạy dỗ giúp đỡ tơi tận tình suốt năm học tập trƣờng Xin cảm ơn thầy cô, anh chị kĩ thuật viên, bạn bè môn Bào chế trƣờng Đại Học Dƣợc Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp đỡ suốt q trình thực khóa luận Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, anh chị, bạn bè ln bên động viên, giúp đỡ tơi lúc khó khăn q trình học tập nghiên cứu để tơi hồn thành tốt khóa luận Xin chân thành cảm ơn! Hà nội, tháng năm 2019 Sinh viên Nguyễn Xuân Đức MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan curcumin 1.1.1 Nguồn gốc 1.1.2 Công thức 1.1.3 Tính chất vật lý 1.1.4 Tính chất hóa học 1.1.5 Độ ổn định 1.1.6 Tác dụng dƣợc lý 1.1.7 Dƣợc động học 1.2 Tổng quan nhũ tƣơng nano 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Thành phần nhũ tƣơng nano 1.2.3 Một số ƣu, nhƣợc điểm nhũ tƣơng nano 1.2.4 Một số phƣơng pháp bào chế hệ nhũ tƣơng nano 1.2.5 Một số nghiên cứu bào chế nhũ tƣơng nano chứa curcumin theo phƣơng pháp đảo pha 13 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Khảo sát xây dựng đƣờng chuẩn biểu thị mối tƣơng quan nồng độ curcumin độ hấp thụ UV-VIS 17 2.3.1.1 Quét phổ hấp thụ dung dịch curcumin môi trƣờng ethanol: nƣớc tỷ lệ 7:3 (tt/tt) 17 2.3.1.2 Quét phổ hấp thụ dung dịch curcumin dung môi ethanol tuyệt đối 18 2.3.2 Lựa chọn phƣơng pháp nhũ hóa 18 2.3.3 Phƣơng pháp bào chế nhũ tƣơng nano chứa curcumin 19 2.3.4 Phƣơng pháp đánh giá đặc tính nhũ tƣơng nano chứa curcumin 19 2.3.4.1 Phƣơng pháp xác định hình thái nhũ tƣơng nano chứa curcumin kính hiển vi điện tử truyền qua 19 2.3.4.2 Phƣơng pháp xác định kích thƣớc tiểu phân trung bình khoảng phân bố kích thƣớc tiểu phân nhũ tƣơng nano chứa curcumin 20 2.3.4.3 Phƣơng pháp đánh giá khả giải phóng in vitro nhũ tƣơng nano chứa curcumin 20 2.3.5 Phƣơng pháp xác định điểm xảy đảo ngƣợc pha nhũ tƣơng 21 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 Kết xây dựng đƣờng chuẩn biểu thị mối tƣơng quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch curcumin 22 3.1.1 Kết xây dựng đƣờng chuẩn biểu thị mối tƣơng quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch curcumin môi trƣờng ethanol: nƣớc tỷ lệ 7: (tt/tt) 22 3.1.2 Kết xây dựng đƣờng chuẩn biểu thị mối tƣơng quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch curcumin môi trƣờng ethanol tuyệt đối 23 3.2 Kết lựa chọn phƣơng pháp nhũ hóa 24 3.3 Khảo sát số thơng số quy trình bào chế nhũ tƣơng nano chứa curcumin 25 3.3.1 Khảo sát tốc độ khuấy từ 25 3.3.2 Khảo sát tốc độ nhỏ giọt pha nƣớc 26 3.4 Khảo sát xây dựng công thức nhũ tƣơng nano chứa curcumin 27 3.4.1 Khảo sát lựa chọn loại dầu 27 3.4.2 Khảo sát lựa chọn tỷ lệ pha dầu/pha nƣớc 29 3.4.3 Khảo sát lựa chọn loại chất diện hoạt 30 3.4.4 Khảo sát lựa chọn nồng độ chất diện hoạt 31 3.4.5 Khảo sát lựa chọn loại chất đồng diện hoạt 34 3.4.6 Khảo sát lựa chọn nồng độ chất đồng diện hoạt 36 3.5 Kết xác định điểm xảy đảo ngƣợc pha nhũ tƣơng 38 3.6 Đánh giá số đặc tính nhũ tƣơng nano chứa curcumin 39 3.6.1 Kết hình thái nhũ tƣơng nano chứa curcumin qua kính hiển vi điện tử truyền qua 39 3.6.2 Kết kích thƣớc tiểu phân trung bình khoảng phân bố kích thƣớc tiểu phân nhũ tƣơng nano chứa curcumin 40 3.6.3 Kết giải phóng in vitro nhũ tƣơng nano chứa curcumin 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT HLB Chỉ số cân dầu nƣớc - Hydrophilic lipophilic balance EIP Điểm đảo ngƣợc nhũ tƣơng - Emulsion phase inversion PIT Nhiệt độ đảo pha - Phase inversion temperature SC Tự nhũ hóa - Spontaneous emulsification MCT Triglyceride chuỗi trung bình - Medium chain triglyceride N/D Nƣớc dầu D/N Dầu nƣớc kl/kl Khối lƣợng/khối lƣợng tt/tt Thể tích/thể tích SOR Tỷ lệ chất diện hoạt/dầu - Surfactant oil ratio KTTPTB Kích thƣớc tiểu phân trung bình PDI Chỉ số đa phân tán - Polydiversity index EE Hiệu suất mang thuốc - Encapsulation Efficient vđ Vừa đủ GPDC Giải phóng dƣợc chất USP Dƣợc điển Mỹ - United States of America Pharmacopoeia BP Dƣợc điển Anh - British Pharmacopoeia EP Dƣợc điển châu Âu - European Pharmacopoeia DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 16 Bảng 2.2 Thành phần nhũ tƣơng trắng 18 Bảng 2.3 Thành phần nhũ tƣơng nano chứa curcumin 18 Bảng 3.1 Độ hấp thụ dung dịch curcumin nồng độ khác môi trƣờng ethanol: nƣớc tỷ lệ 7:3 (tt/tt) 22 Bảng 3.2 Độ hấp thụ dung dịch curcumin nồng độ khác môi trƣờng ethanol tuyệt đối 24 Bảng 3.3 KTTPTB nhũ tƣơng trắng bào chế theo phƣơng pháp nhũ hóa khác 25 Bảng 3.4 Thành phẫn mẫu nhũ tƣơng M1 25 Bảng 3.5 KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano đƣợc bào chế với tốc độ khuấy từ khác 26 Bảng 3.6 KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano đƣợc bào chế với tốc độ nhỏ giọt pha nƣớc khác 26 Bảng 3.7 KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano đƣợc bào chế với tốc độ nhỏ giọt pha nƣớc khác sau bảo quản tháng 27 Bảng 3.8 Thành phần mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng loại dầu khác 28 Bảng 3.9 KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng loại dầu khác 28 Bảng 3.10 Thành phần mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng tỷ lệ pha dầu Labrafac PG khác 29 Bảng 3.11 Thành phần mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng chất diện hoạt khác 30 Bảng 3.12 Thành phần mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng chất diện hoạt Tween 80 với nồng độ khác 32 Bảng 3.13 Thành phần mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng loại chất đồng diện hoạt khác 35 Bảng 3.14 KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng loại chất đồng diện hoạt khác 35 Bảng 3.15 Thành phần mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng chất đồng diện hoạt glycerin với nồng độ khác 36 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Sơ đồ q trình đảo ngƣợc pha hỗn hợp chất diện hoạt-dầu-nƣớc phƣơng pháp EIP Hình 1.2 Sơ đồ trình hình thành nhũ tƣơng nano D/N theo phƣơng pháp PIT 11 Hình 3.1 Đồ thị thể mối tƣơng quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch curcumin môi trƣờng ethanol: nƣớc tỷ lệ 7: (tt/tt) 23 Hình 3.2 Đồ thị thể mối tƣơng quan độ hấp thụ nồng độ dung dịch curcumin môi trƣờng ethanol tuyệt đối 24 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng Labrafac PG với tỷ lệ khác 29 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng chất diện hoạt khác 31 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng Tween 80 với nồng độ khác 32 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ giải phóng dƣợc chất theo thời gian nhũ tƣơng nano sử dụng Tween 80 với nồng độ khác 33 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng Tween 80 với nồng độ khác sau bảo quản tháng 34 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng glycerin với nồng độ khác 37 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ giải phóng dƣợc chất theo thời gian mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng glycerin với nồng độ khác 37 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ dẫn điện nhũ tƣơng tiến hành theo phƣơng pháp đo độ dẫn điện hệ đạt cân đo độ dẫn điện in situ 38 Hình 3.11 Hình thái nhũ tƣơng nano chứa curcumin qua kính hiển vi điện tử truyền qua 39 Hình 3.12 KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano M5 40 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ giải phóng dƣợc chất theo thời gian mẫu nhũ tƣơng nano M5 41 kiểm soát tốc độ di chuyển chất diện hoạt từ pha dầu sang pha nƣớc để hình thành nhũ tƣơng tốt [9] - Tiến hành bào mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng chất đồng diện hoạt glycerin Trancutol P với thành phần mẫu đƣợc trình bày bảng 3.13 theo phƣơng pháp mô tả mục 2.3.3 Bảng 3.13 Thành phần mẫu nhũ tương nano sử dụng loại chất đồng diện hoạt khác - Nguyên liệu M5 M13 Curcumin (g) 0,01 0,01 Dầu Labarafac PG (g) 2,5 2,5 Tween 80 (g) 2,5 2,5 Trancutol P - Glycerin (g) - Nƣớc tinh khiết vđ (g) 25 25 Kết đánh giá KTTPTB PDI theo phƣơng pháp mục 2.3.4.2 mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng loại chất đồng diện hoạt khác đƣợc trình bày bảng 3.14 Bảng 3.14 KTTPTB PDI mẫu nhũ tương nano sử dụng loại chất đồng diện hoạt khác - Mẫu M5 M13 KTTPTB (nm) 69,6 ± 0,76 587,4 ± 4,3 PDI 0,12 ± 0,01 0,763 ± 0,138 Nhũ tƣơng sử dụng chất đồng diện hoạt glycerin có KTTPTB PDI nhỏ nhiều so với nhũ tƣơng sử dụng Trancutol P làm chất đồng diện hoạt Do vậy, glycerin đƣợc lựa chọn làm chất đồng diện hoạt cho khảo sát 35 3.4.6 Khảo sát lựa chọn nồng độ chất đồng diện hoạt - Trong trình hình thành nhũ tƣơng, Tween 80 ban đầu đƣợc phân bố pha dầu môi trƣờng không thuận lợi Khi nƣớc đƣợc thêm vào, xu hƣớng phân tử Tween 80 di chuyển sang mơi trƣờng giàu nƣớc Sự có mặt glycerin với nồng độ thấp khơng đủ để dehydrat đầu phân cực Tween 80 kiểm soát tốc độ di chuyển chúng sang pha nƣớc dẫn đến phân tách pha Mặt khác, nồng độ cao glycerin dehydrat đầu phân cực Tween 80 cách nhanh chóng mãnh liệt dẫn đến giảm mạnh giá trị HLB ngăn cản chúng phân bố bề mặt phân cách pha [9] - Tiến hành bào chế mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng glycerin nồng độ thay đổi từ 0, 10, 20 30% với thành phần mẫu đƣợc trình bày bảng 3.15 theo phƣơng pháp mô tả mục 2.3.3 Bảng 3.15 Thành phần mẫu nhũ tương nano sử dụng chất đồng diện hoạt glycerin với nồng độ khác - Nguyên liệu M5 M14 M15 M16 Curcumin (g) 0,01 0,01 0,01 0,01 Dầu Labarafac PG (g) 2,5 2,5 2,5 2,5 Tween 80 (g) 2,5 2,5 2,5 2,5 Glycerin (g) 2,5 7,5 Nƣớc tinh khiết vđ (g) 25 25 25 25 Mẫu M16 nhũ tƣơng không sử dụng glycerin, nhũ tƣơng không đồng tách lớp sau 30 phút bào chế - Kết đánh giá KTTPTB PDI theo phƣơng pháp mục 2.3.4.2 mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng glycerin với nồng độ 10%, 20%, 30% đƣợc thể hình 3.8 phụ lục 36 100 0.2 0.15 60 0.1 PDI KTTPTB (nm) 80 40 0.05 20 0 10% 20% 30% Nồng độ Glycerin KTTBTP PDI Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn KTTPTB PDI mẫu nhũ tương nano sử dụng glycerin với nồng độ 10%, 20%, 30% - Kết giải phóng in vitro mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng glycerin với nồng độ khác đƣợc thể hình 3.9 phụ lục Tỷ lệ giải phóng dƣợc chất (%) 100 80 60 40 20 0 Glycerin 10% 10 15 20 Thời gian (giờ) Glycerin 20% 25 30 Glycerin 30% Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ giải phóng dược chất theo thời gian mẫu nhũ tương nano sử dụng glycerin với nồng độ 10%, 20%, 30% 37 - Dựa vào đồ thị kết giải phóng cho thấy sử dụng glycerin với nồng độ 20% có khả giải phóng tốt dùng glycerin với nồng độ 10% 30% Tại thời điểm 24h, nhũ tƣơng sử dụng glycerin nồng độ 20% có tỷ lệ giải phóng 87,6% cao so với nhũ tƣơng sử dụng glycerin nồng độ 10% 30% với tỷ lệ giải phóng tƣơng ứng 51,44% 49,84% Mặt khác, nhũ tƣơng sử dụng glycerin với nồng độ 20% có KTTPTB PDI nhỏ Do vậy, glycerin nồng độ 20% đƣợc lựa chọn Nhƣ vậy, qua kết khảo sát xây dựng công thức, mẫu nhũ tƣơng nano chứa curcumin M5 đƣợc lựa chọn 3.5 Kết xác định điểm xảy đảo ngƣợc pha nhũ tƣơng - Bào chế nhũ tƣơng nano có thành phần giống mẫu M5 đo độ dẫn điện theo phƣơng pháp mục 2.3.5 - Kết độ dẫn điện nhũ tƣơng đƣợc thể hình 3.10 Độ dẫn điện (µS/cm) 300 200 100 0 20 40 60 Tỷ lệ nƣớc (%) 80 100 PP đo độ dẫn điện hệ đạt cân PP đo độ dẫn điện in situ Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ dẫn điện nhũ tương tiến hành theo phương pháp đo độ dẫn điện hệ đạt cân đo độ dẫn điện in situ 38 - Dựa vào kết đồ thị cho thấy với phƣơng pháp đo độ dẫn điện in situ, độ dẫn điện đƣợc đo liên tục q trình nhũ hóa, kết độ dẫn điện tăng dần cách đặn với tăng lƣợng nƣớc Lý hệ khơng đạt trạng thái cân bằng, nƣớc thêm vào tồn với dầu, chất diện hoạt - Với phƣơng pháp đo độ dẫn điện hệ đạt cân bằng, tỷ lệ nƣớc thấp độ dẫn điện thấp nhũ tƣơng tồn dạng nhũ tƣơng N/D Khi tỷ lệ nƣớc đạt 60%, độ dẫn điện tăng mạnh, chứng tỏ có chuyển pha sang nhũ tƣơng D/N Sau đó, độ dẫn điện tăng tỷ lệ nƣớc tăng thêm tƣơng ứng với nhũ tƣơng D/N Nhƣ vậy, điểm tỷ lệ nƣớc đạt 60% trình đảo ngƣợc pha nhũ tƣơng xảy 3.6 Đánh giá số đặc tính nhũ tƣơng nano chứa curcumin 3.6.1 Kết hình thái nhũ tương nano chứa curcumin qua kính hiển vi điện tử truyền qua - Tiến hành xác định hình thái theo phƣơng pháp nêu mục 2.3.4.1 với mẫu nhũ tƣơng nano M5 cho kết thể hình 3.11 - Hình 3.11 Hình thái nhũ tương nano chứa curcumin qua kính hiển vi điện tử truyền qua 39 - Dựa hình ảnh cho thấy tiểu phân nhũ tƣơng nano chứa curcumin có kích thƣớc khoảng 50-100 nm 3.6.2 Kết kích thước tiểu phân trung bình khoảng phân bố kích thước tiểu phân nhũ tương nano chứa curcumin - Kết KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano M5 đƣợc đánh giá theo phƣơng pháp mục 2.3.4.2 thể hình 3.12 Hình 3.12 KTTPTB PDI mẫu nhũ tương nano M5 - Kết cho thấy nhũ tƣơng nano chứa curcumin có KTTPTB phù hợp với kích thƣớc tiểu phân hình ảnh thu đƣợc qua kính hiển vi điện tử truyền qua mục 3.6.1 3.6.3 Kết giải phóng in vitro nhũ tương nano chứa curcumin - Tiến hành đánh giá khả giải phóng in vitro theo phƣơng pháp nêu mục 2.3.4.3 với mẫu nhũ tƣơng nano M5 40 Tỷ lệ giải phóng dƣợc chất (%) 100 80 60 40 20 0 10 15 Thời gian (giờ) 20 25 30 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ giải phóng dược chất theo thời gian mẫu nhũ tương nano M5 Từ kết đồ thị cho thấy mẫu nhũ tƣơng nano M5 có khả giải phóng dƣợc chất cao, đạt 87,6 % sau 24 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận: Qua q trình thực hiện, khóa luận đạt đƣợc mục tiêu đề ra: Bào chế đƣợc nhũ tƣơng nano chứa curcumin phƣơng pháp đảo pha với công thức bào chế bảng sau: Thành phần Khối lƣợng Curcumin 0,01 g Labrafac PG 2,5 g Tween 80 2,5 g Glycerin 5g Nƣớc tinh khiết Vđ 25 g Nhũ tƣơng đƣợc bào chế phƣơng pháp đảo pha với thơng số q trình bào chế nhƣ sau:  Tốc độ nhỏ giọt pha nƣớc: ml/phút  Tốc độ khuấy từ: 200 vòng/phút Đánh giá đƣợc số đặc tính nhũ tƣơng nano chứa curcumin - Nhũ tƣơng nano chứa curcumin thu đƣợc có KTTPTB 69,6 nm, PDI 0,12 - Về độ ổn định, mẫu nhũ tƣơng nano ổn định khoảng thời gian tuần - Về khả giải phóng, nhũ tƣơng nano cho thấy khả giải phóng tƣơng đối cao (87,6 % vòng 24 giờ) Đề xuất: - Tiếp tục nghiên cứu bào chế nhũ tƣơng nano chứa curcumin đánh giá đặc tính vật lý nhũ tƣơng 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ Y Tế (2013), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập I, Nhà xuất Y học Hà Nội, pp 249-251 Tiếng Anh A Jintapattanakit (2017), "Preparation of nanoemulsions by phase inversion temperature (PIT) method," pp 1-12 Aggarwal B B, Bhatt I D, et al (2006), "Curcumin—Biological and Medicinal Properties", pp 297-368 Amalraj A, Pius A, et al (2017), "Biological activities of curcuminoids, other biomolecules from turmeric and their derivatives–A review", Journal of traditional and complementary medicine, 7(2), pp 205-233 Anand P, Kunnumakkara A B, et al (2007), "Bioavailability of curcumin: problems and promises", Molecular pharmaceutics, 4(6), pp 807-818 Artiga-Artigas M, Lanjari-Pérez Y, et al (2018), "Curcumin-loaded nanoemulsions stability as affected by the nature and concentration of surfactant", Food chemistry, 266, pp 466-474 Beevers C S, Huang S (2011), "Pharmacological and clinical properties of curcumin", Botanics: Targets and Therapy, 1(5), pp 5-18 Borrin T R, Georges E L, et al (2018), "Technological and sensory evaluation of pineapple ice creams incorporating curcumin-loaded nanoemulsions obtained by the emulsion inversion point method", International Journal of Dairy Technology, 71(2), pp 491-500 Borrin T R., Georges E L., et al (2016), "Curcumin-loaded nanoemulsions produced by the emulsion inversion point (EIP) method: an evaluation of process parameters and physico-chemical stability", Journal of Food Engineering, 169, pp 1-9 10 Bouchemal K, Brianỗon S, et al (2004), "Nano-emulsion formulation using spontaneous emulsification: solvent, oil and surfactant optimisation", International journal of pharmaceutics, 280(1-2), pp 241-251 11 Brooks B W, Richmond H N (1994), "Phase inversion in non-ionic surfactant— oil—water systems—II Drop size studies in catastrophic inversion with turbulent mixing", Chemical engineering science, 49(7), pp 1065-1075 12 Chattopadhyay I, Biswas K, et al (2004), "Turmeric and curcumin: Biological actions and medicinal applications", CURRENT SCIENCE BANGALORE, 87, pp 44-53 13 Chime S A, Kenechukwu F C, et al (2014), "Nanoemulsions—advances in formulation, characterization and applications in drug delivery", Application of nanotechnology in drug delivery, IntechOpen, pp 77-126 14 Fernandez P, André V, et al (2004), "Nano-emulsion formation by emulsion phase inversion", Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 251(1-3), pp 53-58 15 Goel A, Kunnumakkara A B, et al (2008), "Curcumin as ―Curecumin‖: from kitchen to clinic", Biochemical pharmacology, 75(4), pp 787-809 16 GOHTANI S, PRASERT W (2014), " Nano-emulsions; Emulsification using low energy methods", Japan Journal of Food Engineering, 15(3), pp 119-130 17 Hasani F, Pezeshki A, et al (2015), " Effect of surfactant and oil type on size droplets of betacarotene-bearing nanoemulsions", Int J Curr Microbiol App Sci, 4(9), pp 146-155 18 Komaiko, Jennifer S, et al (2016), "Formation of food grade nanoemulsions using low energy preparation methods: A review of available methods", Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety, 15(2), pp 331-352 19 Ma P, Zeng Q, et al (2018), " Development of stable curcumin nanoemulsions: effects of emulsifier type and surfactant-to-oil ratios", Journal of food science and technology, 55(9), pp 3485-3497 20 Ostertag F , Weiss J, et al (2012), "Low-energy formation of edible nanoemulsions: factors influencing droplet size produced by emulsion phase inversion", Journal of colloid and interface science, 388(1), pp 95-102 21 Rachmawati H, Al Shaal L, et al (2013), "Development of curcumin nanocrystal: physical aspects", Journal of pharmaceutical sciences, 102(1), pp 204-214 22 Rahman M A, Hussain A, et al (2013), "Role of excipients in successful development of self-emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS)", Drug development and industrial pharmacy, 39(1), pp 1-19 23 Sadtler V, Galindo-Alvarez J M, et al (2012), "Low Energy Emulsification Methods for Nanoparticles Synthesis", The Delivery of Nanoparticles, IntechOpen, pp 510-524 24 Shambhu D, Amita K J (2014), "Self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS) – challenges and road ahead ", Drug Delivery, 22(6), pp 675–690 25 Sharma R A, Gescher A J, et al (2005), "Curcumin: the story so far", European journal of cancer, 41(13), pp 1955-1968 26 Shim J S, Kim D H, et al (2002), "Hydrazinocurcumin, a novel synthetic curcumin derivative, is a potent inhibitor of endothelial cell proliferation", Bioorganic & medicinal chemistry, 10(8), pp 2439-2444 27 Zhang Y, Rauf K A, et al (2019), "Advances in curcumin-loaded nanopreparations: improving bioavailability and overcoming inherent drawbacks", Journal of drug targeting, pp 1-32 DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng Labrafac PG với tỷ lệ khác ………………………………………………………………………………… Phụ lục KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng chất diện hoạt khác nhau……………………………………………………………………………………… Phụ lục KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng Tween 80 với nồng độ khác ……………………………………………………………………………… Phụ lục Tỷ lệ giải phóng dƣợc chất theo thời gian nhũ tƣơng nano sử dụng Tween 80 với nồng độ khác nhau……………………………………………………… Phụ lục KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng Tween 80 với nồng độ khác sau bảo quản tháng………………………………………………………… Phụ lục KTTPTB PDI mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng glycerin với nồng độ khác nhau……………………………………………………………………………… Phụ lục Tỷ lệ giải phóng dƣợc chất theo thời gian mẫu nhũ tƣơng nano sử dụng glycerin với nồng độ khác nhau……………………………………………………… PHỤ LỤC Phụ lục KTTPTB PDI mẫu nhũ tương nano sử dụng Labrafac PG với tỷ lệ khác Mẫu M5 M6 M7 KTTPTB (nm) 69,6 ± 0,76 190,3 ± 0,96 262 ± 3,8 PDI 0,12 ± 0,01 0,197 ± 0,011 0,21 ± 0,024 Phụ lục KTTPTB PDI mẫu nhũ tương nano sử dụng chất diện hoạt khác Mẫu M5 M8 M9 KTTPTB (nm) 69,6 ± 0,76 263,3 ± 2,3 121,8 ± 2,5 PDI 0,12 ± 0,01 0,176 ± 0,01 0,38 ± 0,011 Phụ lục KTTPTB PDI mẫu nhũ tương nano sử dụng Tween 80 với nồng độ khác Mẫu M5 M10 M11 M12 KTTPTB (nm) 69,6 ± 0,76 181,1 ± 0,6 50,84 ± 0,32 55,17 ± 0,39 PDI 0,12 ± 0,01 0,108 ± 0,015 0,171 ± 0,008 0,187 ± 0,008 Phụ lục Tỷ lệ giải phóng dược chất theo thời gian nhũ tương nano sử dụng Tween 80 với nồng độ khác Thời 10 24 3,67 5,29 6,33 7,45 9,6 10,51 12 15,14 17,5 45,42 4,95 6,53 8,71 10,64 `12,25 14,71 18,65 23,21 29,82 32,63 87,6 gian (h) Tỷ lệ GPDC mẫu M10 (%) Tỷ lệ GPDC mẫu M5 (%) Tỷ lệ 3,33 5,3 6,73 8,81 11 12,75 14,91 17,12 19,9 20,62 60,76 GPDC mẫu M11 (%) Phụ lục KTTPTB PDI mẫu nhũ tương nano sử dụng Tween 80 với nồng độ khác sau bảo quản tháng Mẫu M5 M10 M11 KTTPTB (nm) 97,56 ± 1,5 213,5 ± 1,6 134,1 ± 1,9 PDI 0,127 ± 0,02 0,113 ± 0,015 0,173 ± 0,014 Phụ lục KTTPTB PDI mẫu nhũ tương nano sử dụng glycerin với nồng độ khác Mẫu M5 M14 M15 KTTPTB (nm) 69,6 ± 0,76 83,96 ± 0,24 75,33 ± 0,4 PDI 0,12 ± 0,01 0,142 ± 0,019 0,132± 0,007 Phụ lục Tỷ lệ giải phóng dược chất theo thời gian mẫu nhũ tương nano sử dụng glycerin với nồng độ khác Thời 8,26 9,3 10 24 gian (h) Tỷ lệ 4,56 4,78 6,67 10,79 12,77 14,03 16,07 17,73 51,44 GPDC mẫu M14 (%) Tỷ lệ 4,95 6,53 8,71 10,64 `12,25 14,71 18,65 23,21 29,82 32,63 87,6 GPDC mẫu M5 (%) Tỷ lệ GPDC mẫu M15 (%) 3,64 4,81 6,32 7,92 9,41 11,13 12,79 14,76 16,88 19,16 49,84 ... pha trình nhũ hóa Vì vậy, đề tài Nghiên cứu bào chế nhũ tương nano chứa curcumin phương pháp đảo pha ‖ đƣợc thực với mục tiêu sau: Bào chế đƣợc nhũ tƣơng nano chứa curcumin phƣơng pháp đảo pha. .. 2.3.3 Phƣơng pháp bào chế nhũ tƣơng nano chứa curcumin 19 2.3.4 Phƣơng pháp đánh giá đặc tính nhũ tƣơng nano chứa curcumin 19 2.3.4.1 Phƣơng pháp xác định hình thái nhũ tƣơng nano chứa curcumin. .. dung nghiên cứu - Xây dựng công thức lựa chọn số thơng số quy trình bào chế nhũ tƣơng nano chứa curcumin phƣơng pháp đảo pha - Đánh giá số đặc tính nhũ tƣơng nano chứa curcumin bào chế đƣợc 2.3 Phƣơng