ĐỖ THỊ PHƯƠNG CHI NGHIÊN cứu ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG và TÍNH CHẤT LƯU BIẾN của KEM CAPSAICIN

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ PHƢƠNG CHI NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG GIẢI PHĨNG VÀ TÍNH CHẤT LƢU BIẾN CỦA KEM CAPSAICIN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI – 201 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ PHƢƠNG CHI MÃ SINH VIÊN: 1401067 NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG GIẢI PHĨNG VÀ TÍNH CHẤT LƢU BIẾN CỦA KEM CAPSAICIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thạch Tùng DS Nguyễn Chí Đức Anh Nơi thực Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành khóa luận này, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc chân thành tới: TS Nguyễn Thạch Tùng DS Nguyễn Chí Đức Anh trực tiếp tận tình hướng dẫn, dìu dắt, giúp đỡ em suốt trình triển khai nghiên cứu Nhờ bảo hướng dẫn q giá em hồn thành đề tài giao cách tốt Em xin chân thành cảm ơn thầy cô, Ban giám hiệu trường Đại Học Dược Hà Nội, người dạy dỗ bảo em tận tình suốt năm học tập trường Đại học Dược Hà Nội Em xin chân thành cảm ơn NCS Nguyễn Đức Cƣờng, Th.S Nguyễn Cảnh Hƣng bảo hỗ trợ em suốt trình thực đề tài Em xin cảm ơn tất anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào Chế trường Đại học Dược Hà Nội, em sinh viên K70, K71 ln giúp đỡ q trình làm khóa luận Xin cảm ơn chương trình “Nghiên cứu ứng dụng phát triển công nghệ tiên tiến phục vụ bảo vệ chăm sóc sức khỏe cộng đồng” tài trợ cho nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu bào chế cream miếng dán giảm đau chỗ chứa capsaicinoid từ Ớt (Capsicum spp.)”, mã số KC.10.35/16-20 Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn thân thương tới gia đình, bạn bè – người bên cạnh ủng hộ em suốt thời gian qua Em mong nhận đóng góp, nhận xét phê bình q thầy cô tất bạn đọc Em xin chân thành cảm ơn Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2019 Sinh viên Đỗ Thị Phương Chi MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Thông tin dược chất 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tác dụng dược lý 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Một số chế phẩm chứa CAP thị trường 1.2 Tổng quan độ ổn định 1.2.1 Một số đường phân hủy hóa học dược chất 1.2.2 Một số biện pháp làm giảm phân hủy thuốc 1.3 Lưu biến ứng dụng lưu biến 1.3.1 Giới thiệu lưu biến học 1.3.2 Một số đại lượng dùng lưu biến 1.3.3 Phương pháp đánh giá số đặc tính lưu biến 10 1.4 Một số nghiên cứu dược chất dạng bào chế chứa dược chất 13 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên liệu thiết bị 14 2.1.1 Nguyên vật liệu 14 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 15 2.1.3 Động vật thí nghiệm 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.2.1 Nghiên cứu tiền công thức 16 2.2.2 Nghiên cứu bào chế đánh giá kem chứa CAP 16 2.2.3 Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp nghiên cứu tiền công thức 16 2.3.2 Phương pháp bào chế 20 2.3.3 Phương pháp đánh giá 22 2.3.4 Xử lý số liệu 26 CHƢƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 27 3.1 Nghiên cứu tiền công thức 27 3.1.1 Xây dựng phương pháp định lượng CAP HPLC 27 3.1.2 Kết đánh giá ảnh hưởng chất chống oxy hóa đến độ ổn định CAP 30 3.1.3 Phương pháp xác định nhiệt độ chuyển dạng CAP 32 3.2 Thiết kế thí nghiệm 33 3.2.1 Khảo sát thành phần công thức kem CAP 33 3.2.2 Thiết kế thí nghiệm 35 3.2.3 Kết đánh giá biến đầu 36 3.2.4 Xử lý kết bảng thiết kế thí nghiệm 40 3.2.5 Tối ưu hóa công thức 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ/cụm từ đầy đủ STT Chữ viết tắt CAP Capsaicin HPLC Sắc kí lỏng hiệu cao (high performance liquid chromatography) TRPV1 Receptor màng (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) BHT NaEDTA IPM Isopropyl myristat GMS Glycerol monostearat CDH Chất diện hoạt PBS Dung dịch muối đệm phosphat (phosphate buffered saline) 10 TCCS 12 TCNSX 13 tt/tt 14 HSHQ 15 LVR Vùng nhớt – đàn hồi tuyến tính (linear viscoelastic range) 16 ICH Hội nghị hịa hợp quốc tế Conference on Harmonization) Butyl hydroxytoluen Dinatri edetat Tiêu chuẩn sở Tiêu chuẩn nhà sản xuất Thể tích/thể tích Hệ số hồi quy (International DANH MỤC CÁC BẢNG ảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất nghiên cứu 14 ảng 2.2 Thiết bị sử dụng trình nghiên cứu 15 ảng 2.3 Thành phần công thức khảo sát 20 ảng 3.1 Mối tương quan diện tích pic nồng độ CAP 27 ảng 3.2 Độ lặp lại phương pháp HPLC 28 ảng 3.3 Mối tương quan diện tích pic nồng độ CAP 28 ảng 3.4 Độ lặp lại phương pháp HPLC 29 ảng 3.5 Phần trăm CAP lại theo thời gian 30 ảng 3.6 Phần trăm CAP lại theo thời gian dung dịch H2O2 chứa chất chống oxy hóa, hiệp đồng chống oxy hóa 31 ảng 3.7 Khảo sát giới hạn công thức kem 33 ảng 3.8 Khảo khát giới hạn công thức kem 33 ảng 3.9 Khảo sát giới hạn kem chứa dược chất 34 ảng 3.10 Khảo sát giới hạn kem chứa dược chất 35 ảng 3.11 Các biến đầu vào 36 ảng 3.12 Kết biến đầu của 17 công thức 40 ảng 3.13 Hệ số hồi quy ảnh hưởng biến đầu vào đến biến đầu 41 ảng 3.14 Kết tối ưu hóa cơng thức 43 ảng 3.15 Điểm trung bình mức độ kích ứng da (n=3) 44 ảng 4.1 Thành phần khối lượng kem CAP tối ưu 45 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo CAP Hình 1.2 Mơ hình ván Hình 1.3 Hình minh họa độ biến dạng trượt Hình 1.4 Đường cong độ nhớt trượt mẫu 11 Hình 1.5 Đồ thị biểu diễn G’ G’’ theo ứng suất 11 Hình 1.6 Các chu kì tăng giảm nhiệt độ 12 Hình 1.7 Mối quan hệ giá trị tanδ nhiệt độ mẫu ổn định (mẫu 1) 12 Hình 1.8 Mối quan hệ giá trị tanδ nhiệt độ mẫu không ổn định (mẫu 2) 13 Hình 2.1 Sơ đồ bào chế 21 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ CAP 27 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan diện tích pic nồng độ CAP 29 Hình 3.3 Phần trăm CAP cịn lại dung dịch H2O2 3% theo thời gian 30 Hình 3.4 Ảnh hưởng chất chống oxy hóa đến độ ổn định CAP 31 Hình 3.5 Nhiệt độ chuyển dạng a) CAP b) cao ớt chứa CAP 32 Hình 3.6 Hàm lượng CAP giải phóng theo thời gian (μg.cm-2) 36 Hình 3.7 Đường cong độ nhớt cơng thức N15 37 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn G’, G’’ theo ứng suất trượt 38 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn G’, G’’ theo tần số dao động 38 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ mẫu N1 39 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N5 39 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn mối liên quan hệ số hồi quy biến đầu 41 Hình 3.13 Ảnh hưởng biến đầu vào lên tốc độ giải phóng CAP 42 Hình 3.14 Ảnh hưởng biến đầu vào đến khả lưu giữ da CAP 42 Hình 3.15 Ảnh hưởng biến đầu vào đến độ ổn định kem 43 ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, nhu cầu sử dụng thuốc có nguồn gốc dược liệu để dự phòng điều trị bệnh ngày tăng Nhiều hợp chất từ tự nhiên nghiên cứu, chiết xuất, phân lập đánh giá tác dụng sinh học Capsaicinoid hỗn hợp alcaloid chiết từ Ớt (Capsicum spp) Trong đó, capsaicin (CAP) thành phần có nhiều tác dụng sinh học, tác dụng tác dụng giảm đau chỗ nên sử dụng điều trị số triệu chứng đau cơ, đau đầu, đau sau phẫu thuật Đặc biệt, với chế tác dụng lên thụ thể vaniloid đặc hiệu TRPV1, CAP có tác dụng tốt trường hợp đau, viêm không đáp ứng với thuốc giảm đau truyền thống Kem chứa CAP chế phẩm định bệnh nhân điều trị viêm khớp Năm 1998, hãng ioglan đưa thị trường nước Anh chế phẩm có chứa CAP bào chế dạng kem bôi dùng để giảm đau viêm xương khớp Từ đến nay, kem chứa CAP sản xuất tương đối nhiều nước Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu đầy đủ kem nước Để phát huy tác dụng, CAP phải gắn vào thụ thể TRPV1 da, yếu tố cần nghiên cứu kỹ bào chế kem chứa CAP khả giải phóng CAP khỏi kem mức độ lưu giữ thuốc da Đồng thời, với dạng bào chế nhũ tương, nghiên cứu độ ổn định hóa lý thơng qua đánh giá tính chất lưu biến kem yếu tố cần quan tâm Xuất phát từ thực tiễn trên, tiến hành thực đề tài “Nghiên cứu đánh giá khả giải phóng tính chất lƣu biến kem capsaicin” với mục tiêu sau: Nghiên cứu bào chế đƣợc kem capsaicin 0,075% từ cao ớt Đánh giá đƣợc khả giải phóng, lƣu giữ da tính chất lƣu biến kem capsaicin CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Thông tin dƣợc chất 1.1.1 Cơng thức hóa học Capsaicin alcaloid chiết từ ớt: Hình 1.1 Công thức cấu tạo CAP - Công thức phân tử: C18H27NO3 [26] - Khối lượng phân tử: 305,418 g/mol [26] - Danh pháp: 8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamid [26] 1.1.2 Tính chất lý hóa - Dạng bột kết tinh màu trắng [26] - Nhiệt độ nóng chảy: 62 – 65oC [26] - Độ tan nước: 0,0013g/100mL; tan alcol, ete, benzen [26] - Dễ bị oxy hóa cấu trúc có nhóm –OH phenol [10] 1.1.3 Tác dụng dược lý Tác dụng giảm đau CAP nghiên cứu nhiều mô hình dược lý thực nghiệm in vivo in vitro cho đau nửa đầu, ho mạn tính, đái tháo đường đặc biệt giảm đau thần kinh ngoại vi [19] CAP chứng minh có tác dụng giảm đau viêm bàng quang, viêm xương khớp (như viêm khớp gối viêm khớp dạng thấp), đau dây thần kinh sau nhiễm Herpes, đau dây thần kinh ngoại vi tiểu đường, [19] Cơ chế giảm đau: CAP liên kết với thụ thể TRPV1 chủ yếu có nơ-ron cảm giác [19] Khi CAP gắn với TRPV1 làm tăng nồng độ calci nội bào, gây giải phóng peptid dẫn truyền thần kinh chất P peptid liên quan đến gen calci PHỤ LỤC 2: Thiết kế thí nghiệm Bảng PL 2.1 Bảng thiết kế thí nghiệm phần mềm MODDE 8.0 Biến đầu vào Công thức Biến đầu IPM (%) Pha dầu (%) Chất diện hoạt (%) N1 35 N2 35 N3 45 N4 45 N5 35 N6 35 N7 45 N8 45 N9 40 N10 40 N11 1,5 35 N12 1,5 45 N13 1,5 40 N14 1,5 40 N15 1,5 40 N16 1,5 40 N17 1,5 40 Tốc độ giải phóng (J) (μg.cm-2.h-1) Lƣu biến (KTB) Khả lƣu giữ Xd (μg.cm2 ) Bảng PL 2.2 Kết thử giải phóng qua màng thẩm tích Cơng thức Lƣợng CAP giải phóng theo thời gian Xt (μg.cm-2) Thơng lƣợng giải phóng J (μg.cm-2.h-1) giờ giờ giờ 24 N1 2,96 7,69 17,10 26,65 35,32 94,41 3,95 N2 12,42 23,50 41,89 58,45 71,24 122,80 8,87 N3 1,21 2,88 10,23 16,98 26,54 77,25 3,31 N4 10,63 18,25 32,00 45,85 53,85 114,66 6,72 N5 11,27 20,69 38,82 53,54 63,61 118,08 8,01 N6 9,53 17,13 38,99 54,15 64,27 116,92 8,31 N7 9,49 16,84 33,04 41,24 49,96 98,57 6,22 N8 8,53 17,54 30,06 38,48 48,13 92,29 6,59 N9 9,35 17,30 30,06 38,48 48,13 92,29 5,86 N10 8,23 15,70 30,53 41,06 49,87 102,50 6,28 N11 8,30 15,87 29,75 39,93 48,03 94,62 6,03 N12 8,24 16,41 31,66 42,36 51,52 98,93 6,49 N13 8,00 17,67 34,37 46,26 56,08 105,41 7,13 N14 7,12 14,23 27,17 39,16 49,54 107,60 6,22 N15 8,22 16,96 33,26 41,59 53,90 129,30 6,68 N16 8,32 16,29 31,60 40,90 54,71 124,77 6,72 N17 8,83 17,86 31,22 41,24 53,33 117,31 6,52 Bảng PL 2.3 Kết thử lƣu giữ da chuột Công thức Lƣợng CAP lƣu giữ da chuột Xd (μg.cm-2) Công thức Lƣợng CAP lƣu giữ da chuột Xd (μg.cm-2) N1 5,36 N10 3,05 N2 6,71 N11 2,04 N3 3,48 N12 3,69 N4 4,91 N13 4,43 N5 0,82 N14 3,56 N6 3,4 N15 4,35 N7 2,95 N16 4,11 N8 2,97 N17 4,41 N9 3,37 PHỤ LỤC 3: Kết đo lƣu biến Hình PL 3.1 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N1 Hình PL 3.2 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N2 Hình PL 3.3 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N3 Hình PL 3.4 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N4 Hình PL 3.5 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N5 Hình PL 3.6 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N6 Hình PL 3.7 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N7 Hình PL 3.8 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N8 Hình PL 3.9 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N9 Hình PL 3.10 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N10 Hình PL 3.11 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N11 Hình PL 3.12 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N12 Hình PL 3.13 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N13 Hình PL 3.14 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N14 Hình PL 3.15 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N15 Hình PL 3.16 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ cơng thức N16 Hình PL 3.17 Đồ thị biểu diễn độ ổn định qua chu kì nhiệt độ công thức N17 Bảng PL 3.1 Kết đo giá trị Tanδ theo nhiệt độ chu kì 17 mẫu C T T ( C) N1 10 Tanδ CK1 CK2 0,53 1,02336 13 0,559814 0,28005 Tanδ C T T (o C) 0,47950 N1 0,50776 10 0,31248 0,687349 0,378438 13 0,88656 0,824574 0,884317 o CK3 CK1 CK2 CK3 16 0,78305 0,825028 0,88310 16 0,813086 0,775804 0,792335 19 0,55562 0,873921 0,19824 19 0,639579 1,06548 0,958119 22 0,61423 0,77448 0,75685 22 0,872877 1,06871 0,945501 25 0,835547 0,967085 0,67163 25 0,80373 0,908728 1,19613 N2 28 0,745161 0,900833 0,66416 28 1,22522 0,766813 0,978115 31 0,742981 0,888689 0,71446 31 1,16729 0,833653 1,18045 34 0,753274 0,73431 0,81805 34 1,14504 0,947321 1,31765 37 0,739679 0,665664 0,78359 37 0,991987 1,16091 1,35442 40 0,821975 0,855921 0,99368 40 1,28183 1,44134 10 10 0,824095 0,981287 1,22668 -0,19998 1,08259 0,14617 N1 13 0,204852 1,02219 1,13544 16 0,890061 0,845631 1,20504 16 0,937082 0,792636 19 0,92382 19 0,935646 1,10278 0,987404 1,01622 0,65550 22 1,19591 1,14023 0,980668 25 0,980004 0,927147 0,68099 25 1,47377 0,959053 1,01473 28 0,915465 1,04424 0,95263 28 1,52751 1,06503 1,20055 31 0,901059 0,663439 0,88403 31 1,47261 1,04184 1,37265 34 0,863457 0,685765 0,85523 34 1,40899 1,17869 1,55403 37 0,854561 0,765409 0,87050 37 1,04318 1,12511 1,57821 40 0,861764 0,888868 0,97891 40 0,919682 0,979148 1,13924 10 0,010441 -2,41726 10 0,385059 1,07993 0,76011 13 2,47431 -2,73917 3,37267 N1 1,88271 13 1,05562 1,1128 16 1,11066 1,02245 2,44687 16 0,609771 19 1,64946 1,0581 2,33758 19 0,474355 0,852001 22 0,1254 0,935068 2,29821 22 25 0,47344 0,578232 -0,4925 25 0,864292 0,708179 1,15205 1,19648 28 0,722636 0,75523 0,607376 31 0,747277 0,706294 0,34137 31 0,748231 0,82202 0,826725 34 0,843842 0,669081 0,80997 34 0,790126 0,768564 0,820036 37 0,89274 0,760601 0,72285 37 0,862321 0,75379 1,14055 40 1,02827 1,01831 0,99888 40 1,37575 1,50961 10 2,42831 -3,61143 10 0,845902 0,857336 0,713493 13 1,29989 6,58094 3,12451 N1 3,40022 1,03813 0,718279 22 0,937244 N3 28 0,599159 N4 1,12336 13 1,03343 1,06941 1,2214 0,540643 1,19025 0,63991 0,932308 1,24983 1,08795 0,459492 0,932346 1,21538 13 0,489197 1,21654 0,59822 0,702592 16 2,91126 0,774478 2,35881 16 0,906806 0,678254 1,03285 19 1,28287 4,42637 0,59584 19 0,790892 1,07614 -0,95525 0,075404 -1,8922 22 0,80635 0,294742 0,912987 25 0,552857 0,743586 0,51589 25 1,14333 28 0,556251 1,34906 0,71993 28 1,05059 0,794813 0,764002 31 0,524213 0,732196 0,17394 31 0,922866 34 0,580414 0,612768 0,33287 34 0,845862 0,592115 0,810121 37 0,693751 0,637831 0,63893 37 0,819123 0,807913 0,879578 40 0,801942 0,783688 0,74897 40 1,02719 10 3,80518 6,56756 10 1,12329 13 0,01 -7,02576 6,94036 N1 -5,0102 13 0,72732 0,795881 0,552735 16 -0,43098 -2,62049 -2,4118 16 0,952393 0,926738 1,60268 19 0,497591 2,80274 -2,1635 19 1,25941 0,606334 1,13655 22 -0,13404 4,68703 3,20175 22 1,39465 0,812379 1,22442 25 1,0159 -1,73771 -1,7004 25 1,71204 0,903566 1,04695 28 1,00375 2,58214 -0,4421 28 1,69881 1,05039 1,07664 31 0,750416 0,892403 0,27290 31 1,49668 0,962776 1,26893 34 0,654699 0,946123 0,45050 34 1,45998 1,22318 1,60757 37 0,797867 0,680043 0,79366 37 1,18828 1,29965 1,85158 40 0,777356 0,692077 0,69702 40 1,10296 1,18657 1,36631 10 10 1,19912 0,841418 0,45336 13 0,554465 1,23513 1,50345 0,877795 22 N5 N6 0,54249 1,03186 0,815059 0,63172 0,733243 1,053 1,03284 1,90627 0,662209 -0,81167 3,62167 13 0,118154 -3,41529 -3,1885 N1 -3,0330 16 1,0617 -2,26677 0,14744 16 0,866369 19 1,29231 1,77401 1,86605 19 0,827662 0,639545 22 1,10702 -1,54644 -0,9641 22 1,10157 25 0,758673 1,09782 0,69019 25 1,41054 0,917578 1,03258 28 0,668022 1,03303 0,34009 28 1,6563 0,956688 1,00826 31 0,700577 0,647791 0,68512 31 1,67454 0,969916 1,39856 34 0,756459 0,771128 0,82113 34 1,73793 1,57613 1,12345 1,13189 0,94451 0,712012 1,22121 N7 N8 N9 37 0,732693 0,591299 0,65744 37 1,08024 1,18605 1,74797 40 0,808669 0,743851 0,77428 40 1,25553 1.50077 1,46913 10 0,417554 -0,1509 10 0,879765 1,97136 0,897413 13 -0,83842 1,45167 2,40022 N1 1,16408 13 0,792127 1,28922 0,707129 16 0,962706 5,3059 0,95168 16 0,869656 1,46761 19 0,917493 0,539692 1,87172 19 1,23431 1,19839 0,772056 22 1,23613 1,03172 1,95043 1,97883 22 1,31306 0,706784 0,966023 25 0,926596 1,84144 1,03549 25 1,43186 0,784926 0,993666 28 0,683837 0,823603 2,36101 28 1,42739 0,723903 0,954698 31 0,771383 0,335877 0,83305 31 1,46514 1,942557 34 0,73446 0,346027 0,78776 34 1,43027 1,34177 1,5863 37 0,706437 0,638492 0,56476 37 1,10986 1,43137 1,91177 40 0,777819 0,660344 0,76839 40 1,12333 1,32562 1,40732 10 0,964493 -0,38594 10 0,735305 0,202353 -0,60666 13 0,597013 -6,29982 3,08091 N1 4,55045 1,08937 13 0,701821 0,919997 1,265344 16 -0,34264 1,88033 2,19909 16 0,607533 0,818539 0,702268 19 -0,0977 -3,27507 -5,3183 19 0,673996 1,500837 1,834927 22 0,334397 1,18749 1,94099 22 0,535822 0,522742 0,628569 25 0,723844 2,94875 0,58643 25 0,734562 0,649216 0,688929 28 0,718236 0,246439 1,39899 28 0,715746 31 0,758307 0,545982 0,76297 31 0,891467 0,669194 0,707958 34 0,801852 0,526089 0,90659 34 1,17386 1,806789 1,06509 37 0,696819 0,51349 0,78676 37 1,08533 0,850473 1,21145 40 0,792386 0,71813 0,76107 40 1,09792 1,29654 2,2812 0,587467 0,99283 10 13 0,485629 16 19 1,45782 0,90742 1,03905 0,893612 1,09556 1,1336 1,61444 1,32827 22 0,760191 1,13586 0,82048 0,61576 0,610709 1,26153 25 1,01769 1,36711 0,95198 28 1,17685 1,24908 0,95565 31 1,4917 1,10276 1,13921 34 1,54558 1,13749 1,45304 37 1,32858 1,3987 1,71556 40 1,05714 1,08559 1,42478 Bảng PL 3.2 Kết khảo sát độ ổn định theo nhiệt độ 17 công thức kem Công thức Hệ số KTB Công thức Hệ số KTB N1 0,10 N10 0,11 N2 0,28 N11 0,18 N3 6,44 N12 0,19 N4 8,86 N13 0,11 N5 6,00 N14 0,44 N6 7,09 N15 0,35 N7 3,41 N16 0,45 N8 15,75 N17 0,39 N9 0,46 PHỤ LỤC 4: Thử kích ứng thỏ Bảng PL 4.1 Đánh giá mức độ phản ứng da [11], [15] A an đỏ vảy - Khơng có ban đỏ - an đỏ nhẹ (gần khơng nhìn thấy) - Xác định ban đỏ - an đỏ mức độ trung bình đến nặng - an đỏ nặng (mức độ đỏ tương tự đỏ thịt bị) đến hình thành vảy ngăn chặn phân loại ban đỏ B Phù - Không phù - Phù nhẹ (gần khơng nhìn thấy) .1 - Có thể xác định nốt phù .2 - Phù trung bình (phần phù nâng lên mm) - Phù nặng (phần phù cao 1mm rộng vùng bôi thuốc) .4 Điểm đánh giá kích ứng tối đa Bảng PL 4.2 Chia điểm mức độ kích ứng da [14] Mức độ kích ứng da Tổng điểm mức độ phù ban đỏ Khơng kích ứng 0,0 Kích ứng khơng đáng kể 0,1 – 0,4 Kích ứng nhẹ 0,5 – 1,9 Kích ứng trung bình 2,0 – 4,9 Kích ứng 5,0 – 8,0 Hình PL 4.1 Các vị trí bơi thuốc lƣng thỏ A: Trước bôi mẫu B: Sau bôi mẫu C: 1h sau tháo băng D: 24 sau tháo băng E: 48 sau tháo băng F: 72 sau tháo băng ... TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI ĐỖ THỊ PHƢƠNG CHI MÃ SINH VIÊN: 1401067 NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG GIẢI PHĨNG VÀ TÍNH CHẤT LƢU BIẾN CỦA KEM CAPSAICIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn:... dạng CAP 2.2.2 Nghiên cứu bào chế đánh giá kem chứa CAP - Nghiên cứu bào chế kem CAP 0,075% từ cao ớt - Nghiên cứu đánh giá khả giải phóng CAP qua màng thẩm tích - Nghiên cứu đánh giá khả lưu giữ... - Nghiên cứu đánh giá tính chất lưu biến kem CAP - Nghiên cứu đánh giá khả gây kích ứng kem tối ưu 2.2.3 Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp nghiên