Đánh giá khả năng giải phóng in vitro của viên nén berberin giải phóng tại đại tràng bào chế bằng kĩ thuật bao khô

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG IN VIVO CỦA VIÊN NÉN BERBERIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG BÀO CHẾ BẰNG KĨ THUẬT BAO KHƠ KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG Mã sinh viên: 1401455 ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG IN VIVO CỦA VIÊN NÉN BERBERIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG BÀO CHẾ BẰNG KĨ THUẬT BAO KHƠ KHỐ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS Nguyễn Văn Lâm Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Với tất lòng kính trọng biết ơn, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới ThS Nguyễn Văn Lâm, người thầy ln tận tình hướng dẫn, động viên tạo điều kiện giúp đỡ tơi suốt q trình thực đề tài Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế, trường Đại học Dược Hà Nội nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành đề tài Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn đến tồn thể thầy giáo cán trường Đại học Dược Hà Nội nhiệt tình dạy bảo, trang bị cho tơi nhiều kiến thức kinh nghiệm quý báu thực hành trang giúp tơi thêm vững bước đường tới Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt ý nghĩa tới gia đình, người thân, bạn bè, người ln bảo, động viên, chăm sóc, ln sát cánh bên tôi, chỗ dựa tinh thần vững cho tơi lúc khó khăn, để tơi có ngày hôm Do thời gian làm thực nghiệm kiến thức thân có hạn, khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót Tơi mong nhận góp ý thầy cơ, bạn bè để khóa luận hồn thiện Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2019 Sinh viên Nguyễn Thị Hồng Nhung MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Berberin clorid 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Nguồn gốc 1.1.3 Tính chất 1.1.4 Tác dụng dược lí 1.1.5 Chế phẩm hàm lượng 1.2 Thuốc giải phóng đại tràng 1.1.1 Đặc điểm đại tràng liên quan tới thiết kế hệ đưa thuốc 1.2.2 Mục đích đưa thuốc vào đại tràng 1.2.3 Các chế kiểm sốt giải phóng áp dụng bào chế thuốc giải phóng đại tràng 1.3 Pectin đặc điểm phù hợp với dạng thuốc giải phóng đại tràng 1.4 Các mơ hình thử giải phóng in vitro áp dụng cho viên giải phóng đại tràng 1.4.1 Mơ hình thử giải phóng in vitro dựa sở phụ thuộc pH 1.4.2 Mơ hình thử giải phóng in vitro phụ thuộc pH sử dụng enzyme đại tràng 10 1.4.3 Mơ hình thử giải phóng in vitro phụ thuộc pH bổ sung dịch đại tràng động vật 11 1.5 Giải phẫu bệnh ex vivo 12 1.6 Theo dõi đánh giá giải phóng in vivo thuốc giải phóng đại tràng 12 1.6.1 Hình ảnh X-quang 12 1.6.2 Đo độ tắt gamma 14 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên liệu 16 2.1.2 Thiết bị 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Phương pháp định lượng 17 2.3.2 Phương pháp bào chế viên nhân 19 2.3.3 Phương pháp bao viên 24 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1 Xây dựng đường chuẩn 27 3.2 Định lượng dược chất viên nhân khơng có chất cản quang 28 3.3 Ảnh hưởng chất cản quang thêm vào viên nhân 29 3.3.1 Ảnh hưởng chất cản quang đến định lượng 29 3.3.2 Ảnh hưởng chất cản quang đến khả giải phóng in vitro viên nhân 32 3.4 Đánh giá khả giải phóng in vitro viên bao berberin clorid 33 3.5 Đánh giá khả giải phóng in vivo viên bao berberin clorid 34 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BBR Berberin clorid BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) CHD Chất hóa dẻo CT Công thức DĐVN Dược điển Việt Nam HPLC High performance liquid chromatography (Sắc kí lỏng hiệu cao) HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose NTN Người tình nguyện Tlag Thời gian tiềm tàng UV-Vis Ultraviolet- Visible (Tử ngoại- Khả kiến) USP United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số biệt dược chứa berberin thường gặp thị trường Bảng 1.2 Môi trường sử dụng mơ hình thử giải phóng in vitro phụ thuộc pH Bảng 1.3 Tốc độ khuấy mơ hình thử giải phóng in vitro phụ thuộc pH 10 Bảng 1.4 Thể tích mơi trường sử dụng mơ hình thử giải phóng in vitro dựa sở phụ thuộc pH 10 Bảng 1.5 Enzyme sử dụng mô hình thử giải phóng in vitro dựa sở phụ thuộc pH sử dụng enzyme đại tràng 10 Bảng 1.6 Mơ hình thử giải phóng in vitro phụ thuộc pH bổ sung dịch đại tràng động vật 11 Bảng 1.7 Các thí nghiệm xác định vị trí thuốc viên đường tiêu hóa sử dụng chụp X-quang 13 Bảng 1.8 Các thí nghiệm xác định vị trí thuốc viên đường tiêu hóa sử dụng đo độ tắt gamma 14 Bảng 2.1 Các nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Công thức bào chế viên nhân 19 Bảng 3.1 Độ hấp thụ BBR với nồng độ khác môi trường khác 27 Bảng 3.2 Bảng kết định lượng dược chất viên nhân khơng có chất cản quang 28 Bảng 3.3 Bảng so sánh kết đo quang mẫu chuẩn 29 Bảng 3.4 Bảng kết định lượng dược chất viên nhân khơng có chất cản quang phương pháp đo quang 30 Bảng 3.5 Kết xác định độ thu hồi 30 Bảng 3.6 Bảng kết định lượng dược chất viên nhân khơng có chất cản quang phương pháp HPLC 31 Bảng 3.8 Khả giải phóng dược chất viên nhân mơi trường pH 6.8 32 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo berberin clorid Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ BBR môi trường mà độ hấp thụ bước sóng 345nm 27 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng dược chất viên nhân môi trường pH 6.8 32 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng in vitro viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 33 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn khả giải phóng in vitro viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100: 1,5 34 Hình 3.5 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 35 Hình 3.6 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 35 Hình 3.7 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 36 Hình 3.8 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 37 Hình 3.9 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 37 Hình 3.10 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 38 Hình 3.11 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,5 39 Hình 3.12 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,5 39 Hình 3.13 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,5 40 Hình 3.14 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,5 41 Hình 3.15 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,5 41 ĐẶT VẤN ĐỀ Berberin clorid hoạt chất kháng khuẩn có nguồn gốc tự nhiên thường sử dụng để điều trị bệnh viêm đại tràng Với đa phần thuốc điều trị viêm đại tràng dạng viên nén quy ước, gây tác dụng toàn thân, lượng nhỏ thuốc tới đại tràng Do đó, để đạt nồng độ thuốc điều trị đại tràng cần đưa lượng thuốc lớn thời gian dài, điều gây tác dụng không mong muốn Nhằm khắc phục nhược điểm nâng cao hiệu điều trị, viên nén berberin clorid giải phóng đại tràng dạng bào chế quan tâm nghiên cứu Về viên nén berberin clorid giải phóng đại tràng, nước có tác giả nghiên cứu bào chế sử dụng Pectin Pectin kết hợp với muối calci làm màng bao đại tràng Trong đó, dược sĩ Bùi Thị Kim Oanh bào chế viên bao đạt Tlag(mơi trường khơng có enzyme) = 8,2 ± 0,6 Tiếp nối đề tài trên, đề tài “Nghiên cứu đánh giá khả giải phóng in vivo viên nén berberin giải phóng đại tràng bào chế kĩ thuật bao khô” thực với mục tiêu: Bào chế viên bao Berberin clorid giải phóng đại tràng có thêm chất cản quang Đánh giá khả giải phóng dược chất in vivo phương pháp chụp X-quang (A) thời điểm sau uống thuốc (B) thời điểm sau uống thuốc 30 phút (C) thời điểm sau uống thuốc 10 30 phút Sau uống thuốc giờ, viên thuốc di chuyển đến ruột non; sau 7giờ 30phút, viên thuốc di chuyển đến đại tràng ngang chưa rã nhìn thấy viên nguyên vẹn chụp X-quang Sau uống thuốc 10 30 phút, vỏ bao bị trương nở rã, nhìn thấy vệt thuốc đại tràng ngang dược chất chưa giải phóng hết chụp X-quang A B C Hình 3.7 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 (A) thời điểm sau uống thuốc (B) thời điểm sau uống thuốc (C) thời điểm sau uống thuốc 10 Sau uống thuốc giờ, viên thuốc di chuyển đến ruột non; sau giờ, viên thuốc ruột non chưa rã nhìn thấy viên nguyên vẹn chụp X-quang Sau uống thuốc 10 giờ, vỏ bao bị trương nở rã hoàn tồn, khơng nhìn thấy viên chụp X-quang 36 A B C Hình 3.8 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 (A) thời điểm sau uống thuốc (B) thời điểm sau uống thuốc 12 (C) thời điểm sau uống thuốc 13 Sau uống thuốc giờ, viên thuốc di chuyển đến ruột non chưa rã nhìn thấy viên nguyên vẹn chụp X-quang Sau 12 giờ, viên thuốc di chuyển đến đại tràng lên có rã Sau uống thuốc 13 giờ, vỏ bao bị trương nở rã hồn tồn, khơng nhìn thấy viên chụp X-quang A B C Hình 3.9 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 37 (A) thời điểm sau uống thuốc (B) thời điểm sau uống thuốc (C) thời điểm sau uống thuốc 30 phút Sau uống thuốc giờ, viên thuốc di chuyển đến ruột non; sau giờ, viên thuốc di chuyển đến đại tràng ngang có dấu hiệu rã; sau uống thuốc 30 phút, vỏ bao bị trương nở rã hồn tồn, khơng nhìn thấy viên chụp X-quang A B C Hình 3.10 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 (A) thời điểm sau uống thuốc (B) thời điểm sau uống thuốc (C) thời điểm sau uống thuốc Sau uống thuốc giờ, viên thuốc ruột non, sau giờ, viên thuốc ruột non chưa rã nhìn thấy viên nguyên vẹn chụp X-quang Sau uống thuốc giờ, vỏ bao bị trương nở rã hồn tòan, khơng nhìn thấy viên chụp X-quang Viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin:CaHPO4 = 100:1,5 38 A B C Hình 3.11 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,5 (A) thời điểm sau uống thuốc (B) thời điểm sau uống thuốc 30 phút (C) thời điểm sau uống thuốc 11 Sau uống thuốc giờ, viên thuốc ruột non, sau 30 phút, viên thuốc ruột non chưa rã nhìn thấy viên nguyên vẹn chụp X-quang Sau uống thuốc 11 giờ, vỏ bao bị trương nở rã, nhìn thấy vệt thuốc đầu đại tràng lên A B C Hình 3.12 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,5 (A) thời điểm sau uống thuốc 39 (B) thời điểm sau uống thuốc 11 (C) thời điểm sau uống thuốc 12 30phút Sau uống thuốc 5h, viên thuốc ruột non, sau 11h, viên thuốc ruột non chưa rã nhìn thấy viên nguyên vẹn chụp X-quang Sau uống thuốc 12h30, vỏ bao bị trương nở rã, nhìn thấy vết mờ đầu đại tràng lên A B C Hình 3.13 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,5 (A) thời điểm sau uống thuốc 12 (B) thời điểm sau uống thuốc 13 (C) thời điểm sau uống thuốc 13 30 phút Sau uống thuốc 12 giờ, viên thuốc đầu đại tràng ngang chưa rã nhìn thấy viên nguyên vẹn chụp X-quang Sau 13 giờ, viên thuốc di chuyển đến đại tràng xuống có dấu hiệu rã Sau uống thuốc 13 30 phút, vỏ bao bị trương nở rã hồn tồn, khơng nhìn thấy viên chụp X-quang 40 A B C Hình 3.14 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,5 (A) thời điểm sau uống thuốc (B) thời điểm sau uống thuốc 10 (C) thời điểm sau uống thuốc 11 Sau uống thuốc giờ, viên thuốc ruột non, sau 10 giờ, viên thuốc ruột non chưa rã nhìn thấy viên nguyên vẹn chụp X-quang Sau uống thuốc 11 giờ, vỏ bao bị trương nở rã, nhìn thấy vết mờ đầu đại tràng lên A B C Hình 3.15 Hình ảnh chụp X-quang NTN uống viên bao berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,5 (A) thời điểm sau uống thuốc 41 (B) thời điểm sau uống thuốc 11 (C) thời điểm sau uống thuốc 12 Sau uống thuốc giờ, viên thuốc ruột non, sau 11 giờ, viên thuốc di chuyển đến đại tràng xuống chưa rã nhìn thấy viên nguyên vẹn chụp X-quang Sau uống thuốc 12 giờ, vỏ bao bị trương nở rã, nhìn thấy vệt thuốc đại tràng xuống dược chất chưa rã hết chụp X-quang Nhận xét: - Cả hai viên bao có tỉ lệ bột bao Pectin: CaHPO4 = 100: 1,0 viên bao có tỉ lệ bột bao Pectin: CaHPO4 = 100: 1,5 có khả vận chuyển đến rã đại tràng - Có khác biệt lớn thời gian tiềm tàng in vitro thời gian tiềm tàng in vivo Thời gian tiềm tàng in vivo thường kéo dài gấp 1,5-2 lần so với thời gian tiềm tàng in vitro Đối với viên bao có tỉ lệ bột bao Pectin: CaHPO4 = 100: 1,0, thời gian tiềm tàng in vitro khoảng 5-6h thời gian tiềm tàng in vivo khoảng giờ-12 Đối với viên bao có tỉ lệ bột bao Pectin: CaHPO4 = 100: 1,5 Thời gian tiềm tàng in vitro khoảng 7-8 thời gian tiềm tàng in vivo khoảng 9-13 - Thời gian tiềm tàng in vivo viên bao có tỉ lệ bột bao Pectin: CaHPO4 = 100: 1,5 có xu hướng kéo dài so với thời gian tiềm tàng in vivo viên bao có tỉ lệ bột bao Pectin: CaHPO4 = 100: 1,0 - Khi thử loại viên bao, khơng có thống thời gian tiềm tàng in vivo người tình nguyện Thời gian tiềm tàng in vivo thử viên bao dao động từ 4-5 - Giữa người tình nguyện có khác thời gian vận chuyển viên bao đường tiêu hóa + Ở NTN 2, sau uống 10 30 phút viên bao có tỉ lệ bột bao Pectin: CaHPO4 = 100: 1,0, viên bao di chuyển đến tan đại tràng ngang Cùng thời điểm uống viên bao có tỉ lệ bột bao Pectin: CaHPO4 = 100:1,5, viên bao di chuyển đến bắt đầu tan đại tràng lên 42 + Ở NTN 4, sau uống 13 viên bao có tỉ lệ bột bao Pectin: CaHPO4 = 100: 1,0, viên bao di chuyển đến tan đại tràng lên Cùng thời điểm uống viên bao có tỉ lệ bột bao Pectin: CaHPO4 = 100: 1,5, viên bao di chuyển đến bắt đầu tan đại tràng xuống + Ở NTN 6, sau uống viên bao có tỉ lệ bột bao Pectin: CaHPO4 = 100: 1,0, viên bao di chuyển đến tan đại tràng lên Cùng thời điểm uống viên bao có tỉ lệ bột bao Pectin: CaHPO4 = 100: 1,5, viên bao di chuyển đến chưa rã đại tràng xuống Bàn luận: - Mơ hình có nhược điểm chưa thực đặc hiệu đại tràng Điều giải thích hình ảnh chụp X-quang NTN Ở viên có tỉ lệ bột bao, có viên rã ruột non, có viên di chuyển đến đại tràng chưa rã Và thời gian từ lúc bắt đầu rã đến lúc rã hồn tồn khơng giống Như chế hướng đích viên bao hệ giải phóng thuốc phụ thuộc thời gian thay hệ giải phóng thuốc phụ thuộc hệ vi sinh vật Mơ hình cho kết tương tự kết Hodges cơng bố [19] - Có khác biệt thử giải phóng in vitro thử giải phóng in vivo Trong thực tế, Tlag kéo dài so với thử giải phóng in vitro Thời gian viên đường tiêu hóa khác 43 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Sau thực đề tài “Đánh giá khả giải phóng in vivo viên nén berberin giải phóng đại tràng phương pháp bao bột khô”, kết thu sau: - Bào chế viên berberin clorid bao khô có thời gian tiềm tàng (thử phương pháp giải phóng in vitro) coi đủ để qua dày, ruột non tới đại tràng để giải phóng dược chất: + Viên berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 có Tlag = 5,6 ± 0,2 + Viên berberin clorid có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,5 có Tlag = 7,6 ± 0,4 - Xác định Tlag vị trí viên berberin clorid bao khơ đường tiêu hóa Do đường tiêu hóa phức tạp nên đánh giá khả giải phóng in vivo khơng có thống thời gian tiềm tàng vị trí viên đường tiêu hóa qua thời điểm người tình nguyện Đề xuất Do thời gian nghiên cứu có hạn nên có nhiều vấn đề mà đề tài chưa đánh giá Vì sau đề xuất cho nghiên cứu tiếp theo: - Xây dựng mơ hình đánh giá tương quan thời gian tiềm tàng thử phương pháp giải phóng in vitro phương pháp giải phóng in vivo 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, Hà Nội Nguyễn Văn Dương (2017), Nghiên cứu đánh giá viên bao bồi chứa berberin clorid, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr.43 Lê Nguyễn Thành Nam (2018), Nghiên cứu bào chế viên berberin clorid giải phóng đại tràng với tá dược pectin kết hợp muối calci, Luận văn thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr.22-26 Bùi Thị Kim Oanh (2017), Nghiên cứu bào chế viên nén Berberin giải phóng đại tràng sử dụng Pectin kết hợp muối Calci, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr.22-23 Nguyễn Thu Quỳnh (2017), Nghiên cứu bào chế đánh giá viên metronidazol giải phóng đại tràng, Luận án tiến sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr.50-53 Nguyễn Thị Hồng Thúy (2016), Nghiên cứu bào chế viên berberin clorid gải phóng đại tràng phương pháp bao bồi từ bột pectin, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội, tr.27-76 TIẾNG ANH Ahmed I S., Ayres J W (2011), "Comparison of in vitro and in vivo performance of a colonic delivery system", Int J Pharm, 409(1-2), pp 169-177 Alange V V., Birajdar R P., Kulkarni R V (2017), "Novel spray dried pHsensitive polyacrylamide-grafted-carboxymethylcellulose sodium copolymer microspheres for colon targeted delivery of an anti-cancer drug", J Biomater Sci Polym Ed, 28(2), pp 139-161 Ali Asghar L F., Azeemuddin M., Jain V., et al (2009), "Design and in vitro evaluation of formulations with pH and transit time controlled sigmoidal release profile for colon-specific delivery", Drug Deliv, 16(6), pp 295-303 10 Amidon S., Brown J E., Dave V S (2015), "Colon-targeted oral drug delivery systems: design trends and approaches", AAPS PharmSciTech, 16(4), pp 731-741 11 Awasthi R., Kulkarni G T., Ramana M V., et al (2017), "Dual crosslinked pectinalginate network as sustained release hydrophilic matrix for repaglinide", Int J Biol Macromol, 97, pp 721-732 12 Bansode S T., Kshirsagar S J., Madgulkar A R., et al (2016), "Design and development of SMEDDS for colon-specific drug delivery", Drug Dev Ind Pharm, 42(4), pp 611-623 13 Bisharat L., Barker S A., Narbad A., et al (2019), "In vitro drug release from acetylated high amylose starch-zein films for oral colon-specific drug delivery", Int J Pharm, 556, pp 311-319 14 Chourasia M K., Jain S K (2004), "Polysaccharides for colon targeted drug delivery", Drug Deliv, 11(2), pp 129-148 15 Cong Z., Shi Y., Wang Y., et al (2018), "A novel controlled drug delivery system based on alginate hydrogel/chitosan micelle composites", Int J Biol Macromol, 107(Pt A), pp 855-864 16 Gande S., Rao Y (2011), "Sustained-release effervescent floating matrix tablets of baclofen: development, optimization and in vitro-in vivo evaluation in healthy human volunteers", Daru, 19(3), pp 202-209 17 Han M., Fang Q L., Zhan H W., et al (2009), "In vitro and in vivo evaluation of a novel capsule for colon-specific drug delivery", J Pharm Sci, 98(8), pp 2626-2635 18 Hashem F M., Shaker D S., Nasr M., et al (2011), "Guar gum and hydroxy propyl methylcellulose compressed coated tablets for colonic drug delivery: in vitro and in vivo evaluation in healthy human volunteers", Drug Discov Ther, 5(2), pp 90-95 19 Hodges L A., Connolly S M., Band J., et al (2009), "Scintigraphic evaluation of colon targeting pectin-HPMC tablets in healthy volunteers", Int J Pharm, 370(1-2), pp 144-150 20 Huang Z., Gan J., Jia L., et al (2015), "An orally administrated nucleotide-delivery vehicle targeting colonic macrophages for the treatment of inflammatory bowel disease", Biomaterials, 48, pp 26-36 21 Ji C., Xu H., Wu W (2007), "In vitro evaluation and pharmacokinetics in dogs of guar gum and Eudragit FS30D-coated colon-targeted pellets of indomethacin", J Drug Target, 15(2), pp 123-131 22 Jin L., Ding Y C., Zhang Y., et al (2016), "A novel pH-enzyme-dependent mesalamine colon-specific delivery system", Drug Des Devel Ther, 10, pp 20212028 23 Kim M S., Yeom D W., Kim S R., et al (2017), "Development of a chitosan based double layer-coated tablet as a platform for colon-specific drug delivery", Drug Des Devel Ther, 11, pp 45-57 24 Koppen L M., Whitaker A., Rosene A., et al (2017), "Efficacy of Berberine Alone and in Combination for the Treatment of Hyperlipidemia: A Systematic Review", J Evid Based Complementary Altern Med, 22(4), pp 956-968 25 Liu D., Yan H., Kong Y., et al (2018), "Preparation of Colon-Targeted Acetylharpagide Tablets and its Release Properties in vivo and in vitro", Front Pharmacol, 9, p 832 26 Liu Y., Zhou H (2015), "Budesonide-loaded guar gum microspheres for colon delivery: preparation, characterization and in vitro/in vivo evaluation", Int J Mol Sci, 16(2), pp 2693-2704 27 Madhavi M., Madhavi K., Jithan A V (2012), "Preparation and in vitro/in vivo characterization of curcumin microspheres intended to treat colon cancer", J Pharm Bioallied Sci, 4(2), pp 164-171 28 Maity S., Kundu A., Karmakar S., et al (2016), "In Vitro and In Vivo Correlation of Colon-Targeted Compression-Coated Tablets", J Pharm (Cairo), 2016, p 5742967 29 Moghimipour E., Rezaei M., Kouchak M., et al (2018), "Effects of coating layer and release medium on release profile from coated capsules with Eudragit FS 30D: an in vitro and in vivo study", Drug Dev Ind Pharm, 44(5), pp 861-867 30 Nour S A., Abdelmalak N S., Naguib M J (2015), "Bumadizone calcium dihydrate microspheres compressed tablets for colon targeting: formulation, optimization and in vivo evaluation in rabbits", Drug Deliv, 22(3), pp 286-297 31 Odeku O A., Fell J T (2005), "In-vitro evaluation of khaya and albizia gums as compression coatings for drug targeting to the colon", J Pharm Pharmacol, 57(2), pp 163-168 32 Pandey S., Mishra A., Raval P., et al (2013), "Chitosan-pectin polyelectrolyte complex as a carrier for colon targeted drug delivery", J Young Pharm, 5(4), pp 160-166 33 Park H J., Jung H J., Ho M J., et al (2017), "Colon-targeted delivery of solubilized bisacodyl by doubly enteric-coated multiple-unit tablet", Eur J Pharm Sci, 102, pp 172-179 34 Philip A K., Philip B (2010), "Colon targeted drug delivery systems: a review on primary and novel approaches", Oman Med J, 25(2), pp 79-87 35 Sa B., Mukherjee S., Roy S K (2019), "Effect of polymer concentration and solution pH on viscosity affecting integrity of a polysaccharide coat of compression coated tablets", Int J Biol Macromol, 125, pp 922-930 36 Sawarkar S P., Deshpande S G., Bajaj A N., et al (2015), "In Vivo Evaluation of 5-ASA Colon-Specific Tablets Using Experimental-Induced Colitis Rat Animal Model", AAPS PharmSciTech, 16(6), pp 1445-1454 37 Shah N., Sharma O P., Mehta T., et al (2016), "Design of experiment approach for formulating multi-unit colon-targeted drug delivery system: in vitro and in vivo studies", Drug Dev Ind Pharm, 42(5), pp 825-835 38 Singh A K., Pathak K (2015), "Colon specific CODES based Piroxicam tablet for colon targeting: statistical optimization, in vivo roentgenography and stability assessment", Pharm Dev Technol, 20(2), pp 237-245 39 Singhal A., Jain H., Singhal V., et al (2011), "Colon-targeted quercetin delivery using natural polymer to enhance its bioavailability", Pharmacognosy Res, 3(1), pp 35-39 40 Sinha V R., Mittal B R., Kumria R (2005), "In vivo evaluation of time and site of disintegration of polysaccharide tablet prepared for colon-specific drug delivery", Int J Pharm, 289(1-2), pp 79-85 41 Sriamornsak P (2011), "Application of pectin in oral drug delivery", Expert Opin Drug Deliv, 8(8), pp 1009-1023 42 Ursekar B M., Soni P S., Date A A., et al (2012), "Characterization of soy polysaccharide and its in vitro and in vivo evaluation for application in colon drug delivery", AAPS PharmSciTech, 13(3), pp 934-943 43 Wei H., Qing D., De-Ying C., et al (2008), "In-vitro and in-vivo studies of pectin/ethylcellulosefilm-coated pellets of 5-fluorouracil for colonic targeting", J Pharm Pharmacol, 60(1), pp 35-44 44 Yao J., Kong W., Jiang J (2015), "Learning from berberine: Treating chronic diseases through multiple targets", Sci China Life Sci, 58(9), pp 854-859 45 Yassin A E., Alsarra I A., Alanazi F K., et al (2010), "New targeted-colon delivery system: in vitro and in vivo evaluation using X-ray imaging", J Drug Target, 18(1), pp 59-66 46 Yehia S A., Elshafeey A H., Elsayed I (2011), "Pulsatile systems for colon targeting of budesonide: in vitro and in vivo evaluation", Drug Deliv, 18(8), pp 620630 47 Zhang L., Sang Y., Feng J., et al (2016), "Polysaccharide-based micro/nanocarriers for oral colon-targeted drug delivery", J Drug Target, 24(7), pp 579-589 48 Zhou H., Qian H (2018), "Preparation and characterization of pH-sensitive nanoparticles of budesonide for the treatment of ulcerative colitis", Drug Des Devel Ther, 12, pp 2601-2609 PHỤ LỤC Phụ lục Kết thử hòa tan viên bao có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,0 Phần trăm hòa tan (%) Thời 5,3 5,5 5,7 5,8 5,9 6,0 6,5 7,0 8,0 9,0 5,9 10,1 63,3 70,4 87,0 88,8 87,5 92,0 7,3 19,6 20,8 57,3 68,8 80,3 88,3 53,0 63,9 72,9 80,7 90,0 gian (giờ) Viên Viên Viên 4,0 13,6 45,6 Phụ lục Kết thử hòa tan viên bao có bột bao tỉ lệ Pectin: CaHPO4 = 100:1,5 Phần trăm hòa tan (%) Thời gian 7,2 7,3 7,5 8,5 9,5 1,2 7,7 20,8 90,5 99,1 16,5 46,6 73,75 85,2 95,1 4,3 15,3 58,2 86,6 93,5 (giờ) Viên Viên Viên 3,2 9,1 ... trung t nh yếu t gây hạn chế t lệ hấp thu thuốc khơng hòa tan Ngồi t ơng t c khơng đặc hiệu thuốc với ch t đại tràng dư lượng thức ăn, ch t ti t đường ru t, ch t nhầy, ch t phân ảnh hưởng tiêu... đại tràng (100 mg/kg) t t t ng thể t ch 0,5 mL Vào ngày thứ 8, t t v t bị gi t, đại tràng c t bỏ, đoạn 10 cm đại tràng xa đến trực tràng c t bỏ rửa nước muối lạnh băng Đánh giá mức độ t n thương... phosphat 6,8 thử giải phóng đến giải phóng 90% dược ch t Thơng số hòa tan thuốc giải phóng đại tràng thường t nh theo T1 0, T5 0, T9 0 (t ơng ứng thời điểm thuốc giải phóng 10, 50, 90% dược ch t) Trong