phạm hiền anh phân tích thực trạng sử dụng thuốc chống đông đường uống trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện trung ương quân đội 108

Kê đơn và sử dụng thuốc chống đông chưa tối ưu ở bệnh nhân ngoại trú đã được nhiều nghiên cứu đã chỉ ra có liên quan chặt chẽ tới các kết quả bất lợi trong điều trị.. Xuất phát từ thực t

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM HIỀN ANH

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG

TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2024

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

PHẠM HIỀN ANH

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG

TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 2211007 GVHD: PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương

TS.DS Nguyễn Đức Trung

Nơi thực hiện đề tài: Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108

Thời gian thực hiện: từ 12/2023 đến 02/2024

HÀ NỘI 2024

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt những tháng ngày học tập và thực hiện luận văn, tôi đã nhận được sự hướng dẫn, giúp đỡ và động viện quý báu của thầy cô, gia đình, bạn bè

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thị Liên Hương,

Nguyên trưởng bộ môn Dược lâm sàng, Giảng viên cao cấp khoa Dược lý – Dược Lâm Sàng trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy đã tận tình định hướng, chỉ dẫn và động viên tôi từ những ngày đầu tiên thực hiện luận văn, cho tới những ngày cuối cùng hoàn thiện quyển

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS.DS Nguyễn Đức Trung, chủ

nhiệm khoa Dược bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108, người đã nhiệt tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lời trong thời gian tôi thực hiện đề tài tại bệnh viện

Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới nghiên cứu sinh ThS.DS Nguyễn

Thị Thu Thuỷ, giảng viên bộ môn Dược lâm sàng trường Đại học Dược Hà Nội đã tận

tình chỉ dẫn, hỗ trợ trong suốt quá trình hoàn thiện luận văn

Tôi xin được gửi lời cảm ơn tới Khoa Dược - ban Dược lâm sàng bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 đã tạo điều kiện, giải quyết những khó khăn, khúc mắc trong quá trình thực hiện luận văn

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã luôn ở bên chia sẻ, giúp đỡ và động viên để tôi có thể hoàn thành được luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2024

Học viên

Phạm Hiền Anh

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về thuốc chống đông đường uống 3

1.1.1 Định nghĩa và phân loại 3

1.1.2 Dược lực học, dược động học của thuốc chống đông đường uống 3

1.1.3 Chỉ định thuốc chống đông đường uống trong một số bệnh lý thường gặp ở bệnh nhân ngoại trú 8

1.1.4 Liều dùng của thuốc chống đông đường uống 14

1.1.5 Các nghiên cứu về thực trạng dùng thuốc chống đông ngoại trú 19

1.2 Tổng quan về kiến thức và tuân thủ dùng thuốc chống đông đường uống 20

1.2.1 Kiến thức của bệnh nhân về thuốc chống đông đường uống và công cụ đánh giá kiến thức bệnh nhân 20

1.2.2 Tuân thủ dùng thuốc và phương pháp đánh giá tuân thủ ở bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông đường uống ngoại trú 23

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 25

2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu 25

2.2.4 Quy trình lẫy mẫu và thu thập dữ liệu 25

2.2.5 Nội dung nghiên cứu 26

2.2.6 Một số quy ước và phương pháp đánh giá trong nghiên cứu 27

2.2.7 Phương pháp xử lý số liệu 33

2.2.8 Chấp thuận tiến hành nghiên cứu tại Bệnh viện 33

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 34

3.1 Phân tích thực trạng kê đơn thuốc chống đông đường uống trên bệnh nhân ngoại trú đến khám và lĩnh thuốc chống đông trong thời gian từ tháng 12/2023 đến tháng 02/2024 tại bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 34

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu 34

3.1.2 Đặc điểm tái khám và lĩnh thuốc chống đông trong giai đoạn nghiên cứu 36

3.1.3 Đặc điểm về hoạt chất và hàm lượng thuốc chống đông kê 37

3.1.4 Đặc điểm về chỉ định chống đông 39

3.1.5 Đặc điểm về liều dùng của thuốc chống đông 42

3.1.6 Đặc điểm về cách dùng thuốc chống đông 48

3.1.7 Đặc điểm về tương tác thuốc 49

3.2 Phân tích kiến thức và hành vi sử dụng thuốc chống đông đường uống của bệnh nhân ngoại trú đến khám và lĩnh thuốc chống đông trong thời gian từ tháng 12/2023 đến tháng 02/2024 tại bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 50

3.2.1 Phân tích kiến thức của bệnh nhân về thuốc chống đông 50

3.2.2 Phân tích hành vi sử dụng thuốc chống đông của bệnh nhân 55

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 59

4.1 Phân tích thực trạng kê đơn thuốc chống đông đường uống trên bệnh nhân ngoại trú đến khám và lĩnh thuốc chống đông trong thời gian từ tháng 12/2023 đến tháng 02/2024 tại bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 59

4.1.1 Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 59

4.1.2 Bàn luận về hoạt chất và hàm lượng thuốc chống đông 61

4.1.3 Bàn luận về chỉ định thuốc chống đông 63

4.1.4 Bàn luận về liều dùng VKA 65

4.1.5 Bàn luận về liều dùng của DOAC 67

4.1.6 Bản luận về cách dùng thuốc chống đông 69

4.2 Phân tích kiến thức và hành vi sử dụng thuốc chống đông đường uống của bệnh nhân ngoại trú đến khám và lĩnh thuốc chống đông trong thời gian từ tháng 12/2023 đến tháng 02/2024 tại bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 70

4.2.1 Bàn luận về kiến thức của bệnh nhân về thuốc chống đông đường uống 71

4.2.2 Bàn luận về hành vi sử dụng thuốc chống đông của bệnh nhân 75

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 78

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Đặc tính các thuốc chống đông đường uống 7

Bảng 1.2 So sánh một số bộ câu hỏi khảo sát kiến thức chống đông của bệnh nhân trong nghiên cứu 21

Bảng 2.1 Liều dùng phù hợp của DOAC theo tờ thông tin sản phẩm 30

Bảng 2.2 Đích INR theo chỉ định trên bệnh nhân sử dụng VKA 31

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân khẩu học 34

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh lý của mẫu nghiên cứu 35

Bảng 3.3 Đặc điểm tái khám của bệnh nhân 37

Bảng 3.4 Số lượt kê đơn hoạt chất và hàm lượng các thuốc chống đông 38

Bảng 3.5 Chỉ định sử dụng thuốc chống đông của bệnh nhân trong nghiên cứu 40

Bảng 3.6 Số lượt và tỷ lệ lượt có chỉ định phù hợp 41

Bảng 3.7 Lý do chỉ định chưa phù hợp 41

Bảng 3.8 Đặc điểm xét nghiệm INR trên bệnh nhân sử dụng VKA 42

Bảng 3.9 Đặc điểm chế độ liều của acenocoumarol (VKA) 43

Bảng 3.10 Đặc điểm đạt INR mục tiêu trên các bệnh nhân sử dụng VKA 44

Bảng 3.11 Thay đổi liều acenocoumarol dựa theo xét nghiệm INR 45

Bảng 3.12 Đặc điểm liều dùng thuốc DOAC được sử dụng 46

Bảng 3.13 Liều dùng DOAC theo chức năng thận 46

Bảng 3.14 Đánh giá chế độ liều dùng của DOAC 47

Bảng 3.15 Chế độ liều dùng không phù hợp 47

Bảng 3.16 Đặc điểm về cách dùng thuốc chống đông đường uống 48

Bảng 3.17 Tỷ lệ cách dùng phù hợp 49

Bảng 3.18 Thuốc dùng đồng thời làm tăng nguy cơ chảy máu 49

Bảng 3.21 Tỷ lệ trả lời đúng các câu hỏi về kiến thức chung 50

Bảng 3.22 Tỷ lệ trả lời đúng các câu hỏi kiến thức riêng về VKA 52

Bảng 3.23 Điểm kiến thức của bệnh nhân tham gia nghiên cứu 53

Bảng 3.24 Điểm kiến thức về thuốc chống đông trên một số phân nhóm 55

Bảng 3.25 So sánh tỷ lệ trả lời của bệnh nhân dùng VKA và DOAC 56

Bảng 3.26 Phân loại mức độ tuân thủ dùng thuốc 58

Bảng 3.27 Liên quan giữa kiến thức và tuân thủ dùng thuốc chống đông trên hai nhóm dùng VKA và DOAC 58

DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 24Hình 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân được kê đơn chống đông theo từng tháng 36Hình 3.2 Số lượt kê các thuốc chống đông hàng tháng 39Hình 3.3 So sánh tỷ lệ trả lời đúng kiến thức chung giữa hai nhóm bệnh nhân dùng VKA và DOAC 53Hình 3.4 Kết quả đánh giá kiến thức của bệnh nhân 54Hình 3.5 Tỷ lệ trả lời của bệnh nhân đối với bộ câu hỏi GMAS 56

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Heparin không phân đoạn 2 LMWH Low Molecular Weight Heparin

Heparin trọng lượng phân tử thấp

Thuốc chống đông máu đối kháng Vitamin K 4 DOAC New Oral Anticoagulation

Thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp

Bệnh thận mạn giai đoạn cuối

Rung nhĩ 7 ACC American College of Cardiology

Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ 8 FDA US Food and Drug Administration

Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ 9 ESC European Society Of Cardiology

Hiệp hội Tim mạch học Châu Âu

Thuyên tắc huyết khối

Thuyên tắc động mạch phổi 12 INR International Normalized Ratio

Tỷ lệ chuẩn hoá quốc tế 13 VNHA Hội tim mạch học Việt Nam 14 TTR Time in therapeutic range

Thời gian trong khoảng điều trị 15 WHO World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thuốc chống đông được sử dụng phổ biến trên lâm sàng với vai trò là liệu pháp nền tảng trong dự phòng và điều trị các bệnh lý về huyết khối, với con số ước tính gần 7 triệu người trên toàn thế giới được kê thuốc chống đông ngoại trú dài hạn Đây là nhóm thuốc có phạm vi điều trị hẹp, được Viện thực hành an toàn thuốc (ISMP) phân loại là nhóm thuốc có nguy cơ cao do tiềm tàng nguy cơ gây hại nếu có bất kỳ sai sót nào trong sử dụng [1] Tại Mỹ, thuốc chống đông luôn được xếp vào nhóm thuốc phổ biến nhất dẫn tới các các ca cấp cứu và nhập viện và các con số này còn tiếp tục gia tăng Theo báo cáo của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh (CDC), warfarin liên quan đến 32% ca cấp cứu do biến cố bất lợi của thuốc ở người cao tuổi, và 50% trong số các ca này cần nhập viện Tại Mỹ, giai đoạn 2013 - 2014 đã ghi nhận rivaroxaban và dabigatran là thuốc phổ biến xếp thứ 5 và thứ 10 dẫn tới các ca cấp cứu vì biến cố bất lợi của thuốc ở người cao tuổi [2]

Kê đơn và sử dụng thuốc chống đông chưa tối ưu ở bệnh nhân ngoại trú đã được nhiều nghiên cứu đã chỉ ra có liên quan chặt chẽ tới các kết quả bất lợi trong điều trị Một nghiên cứu hồi cứu đánh giá việc tuân thủ các khuyến nghị về thực hành tốt trong kê đơn thuốc chống đông cho thấy tỷ lệ kê đơn không phù hợp về chỉ định là 12% và không tuân thủ về liều chiếm 36,5% [3] Nghiên cứu COOL-AF năm 2020 cũng đã chỉ ra kê đơn thuốc chống đông đường uống không phù hợp ở bệnh nhân rung nhĩ làm tăng đáng kể biến cố bất lợi chảy máu, đột quỵ và tử vong [4] Bên cạnh việc kê đơn không tối ưu thì vấn đề kiến thức và tuân thủ điều trị kém cũng ảnh hưởng trực tiếp tới hiệu quả và tính an toàn khi sử dụng nhóm thuốc này Theo tổng quan hệ thống và phân tích meta năm 2020 của tác giả Ozaki và cộng sự, mức độ tuân thủ điều trị DOAC trên bệnh nhân rung nhĩ chưa cao, trong đó cứ 3 bệnh nhân thì có 1 bệnh nhân có thời gian tuân thủ dưới 80%; dẫn tới tỷ lệ đột quỵ cao hơn ở nhóm bệnh nhân không tuân thủ điều trị [5] Một số nghiên cứu cũng cho thấy việc thiếu kiến thức của bệnh nhân có liên quan đến tuân thủ điều trị kém và khó kiểm soát đông máu [6], vì vậy việc nâng cao kiến thức của bệnh nhân về OAC có thể cải thiện tuân thủ lâu dài đồng thời giúp kiểm soát chống đông ở bệnh nhân tốt hơn [6-8] Do đó nỗ lực tổng thể thông qua tối ưu hóa đơn kê thuốc chống đông cùng với việc tiến hành các biện pháp nhằm nâng cao kiến thức, tuân thủ

2 điều trị để cải thiện chất lượng và tính an toàn khi sử dụng thuốc chống đông máu ở bệnh nhân ngoại trú là hết sức cần thiết [9]

Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là bệnh viện đa khoa, chuyên khoa sâu, hạng đặc biệt Hệ thống các phòng khám chuyên khoa thuộc các khu khám bệnh C1.1, C1.2 và AB của bệnh viện hàng ngày tiếp nhận khám và kê đơn cho khoảng 5000 bệnh nhân ngoại trú Công tác nâng cao chất lượng trong khám bệnh và điều trị nói chung cũng như trong kê đơn và sử dụng các thuốc có phạm vi điều trị hẹp như thuốc chống đông luôn được đặt ưu tiên tại bệnh viện Đánh giá tổng thể thực trạng kê đơn và sử dụng thuốc chống đông trên bệnh nhân ngoại trú được quản lý dài hạn tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là một trong các nhiệm vụ được Ban giám đốc bệnh viện giao cho Khoa Dược phối hợp cùng Viện Tim mạch thực hiện trong giai đoạn 2023 – 2024 Kết quả này sẽ là cơ sở quan trọng để đề xuất các giải pháp cải tiến chất lượng tổng thể nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu các biến cố bất lợi khi dùng thuốc chống đông ở người bệnh ngoại trú Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu

“Phân tích thực trạng sử dụng thuốc chống đông đường uống trên bệnh nhân ngoại trú tại bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108” với hai mục tiêu sau:

Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng kê đơn thuốc chống đông đường uống trên bệnh nhân

ngoại trú đến khám và lĩnh thuốc chống đông trong thời gian từ tháng 12/2023 đến tháng 02/2024 tại bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108

Mục tiêu 2: Phân tích kiến thức và hành vi sử dụng thuốc chống đông đường uống của

bệnh nhân ngoại trú đến khám và lĩnh thuốc chống đông trong thời gian từ tháng 12/2023 đến tháng 02/2024 tại bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108

Kết quả phân tích đồng thời thực trạng kê đơn thuốc chống đông và thực trạng kiến thức và hành vi sử dụng thuốc chống đông trên cùng một đối tượng bệnh nhân sẽ giúp chỉ ra các khoảng trống trong việc kê đơn và sử dụng chống đông ở bệnh nhân ngoại trú, từ đó định hướng thiết kế các can thiệp phù hợp để cải thiện đồng bộ thực trạng kê đơn, kiến thức, tuân thủ cho người bệnh, đóng góp vào mục tiêu chung là tối ưu hiệu quả và an toàn của nhóm thuốc chống đông

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về thuốc chống đông đường uống

1.1.1 Định nghĩa và phân loại

Các thuốc chống đông là các thuốc ngăn chặn một hoặc nhiều bước của quá trình đông máu, được dùng để phòng và điều trị các bệnh về huyết khối, tắc mạch

Trên lâm sàng, thuốc chống đông có thể được phân loại theo cơ chế tác dụng hoặc theo đường dùng:

❖ Phân loại theo cơ chế tác dụng:

- Thuốc ức chế gián tiếp các yếu tố đông máu (chủ yếu Xa và thrombin) qua antithrombin: heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), fondaparinux (ức chế Xa) [10]

- Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa: rivaroxaban, apixaban - Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố IIa: dabigatran

- Thuốc kháng vitamin K: warfarin, acenocoumarol [10]

❖ Phân loại theo đường dùng:

- Các thuốc chống đông đường tiêm: heparin và các chất tương tự (UFH, enoxaparin, dalteparin, …), thuốc ức chế trực tiếp thrombin (argatroban, bivalirudin), các pentasaccharid (fondaparinux)

- Các thuốc chống đông đường uống: kháng vitamin K (warfarin, acenocoumarol), thuốc ức chế trực tiếp thrombin (dabigatran), ức chế trực tiếp yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) [10]

1.1.2 Dược lực học, dược động học của thuốc chống đông đường uống

1.1.2.1 Thuốc chống đông kháng vitamin K đường uống (VKA)

❖ Dược lực học

Thuốc chống đông kháng vitamin K (VKA) bao gồm nhiều hoạt chất, trong đó hai hoạt chất sử dụng phổ biến tại Việt Nam là acenocoumarol và warfarin Các VKA có cấu trúc giống vitamin K, có tác dụng ức chế enzyme vitamin K epoxid – reductase 1 (VKOR1), dẫn tới ngăn cản quá trình chuyển acid glutamic thành acid gamma-carboxyglutamic của các protein tiền thân của các yếu tố đông máu II, VII, IX, X Tác dụng của VKA phụ thuộc vào thời gian bán thải của các yếu tố đông máu Sau khi bắt

4 đầu sử dụng hoặc khi có thay đổi liều, thường phải mất khoảng 5 đến 7 ngày để đạt được tình trạng đông máu ổn định [11] Thuốc VKA cũng ức chế các protein C và S là các protein chống đông máu tự nhiên trong cơ thể, do vậy ở những ngày đầu dùng thuốc VKA có thể có tình trạng tăng đông thoáng qua [11-14]

Đa hình di truyền của gen vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1) là gen mã hóa enzym vitamin K epoxid reductase cũng đóng vai trò quan trọng đối với hoạt tính của các thuốc VKA Khoảng 25% sự dao động về liều giữa các cá thể là do đa hình trong VKORC1 [15]

❖ Dược động học

Warfarin được hấp thu rất nhanh qua đường tiêu hóa và đạt sinh khả dụng gần 100% Nồng độ đỉnh của warfarin trong máu có thể đạt được sau 90 phút [16] Thuốc có thể tích phân bố thấp do warfarin liên kết mạnh với protein huyết tương (khoảng 99%) [19] Ngoài ra, do đặc tính này nên dược động học của warfarin không tuyến tính và chỉ một sự điều chỉnh liều nhỏ có thể tạo ra thay đổi lớn về mặt tác dụng [15] Warfarin được chuyển hóa nhiều ở gan qua một số isoenzym bao gồm CYP 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2C8 và 2C18 Do các đa hình di truyền trong các isoenzym này, chuyển hóa ở gan của warfarin khác nhau rất nhiều giữa các bệnh nhân, dẫn đến sự khác biệt lớn về liều lượng [17] Warfarin và chất chuyển hóa của nó thải trừ phần lớn qua nước tiểu [16, 18] Tổn thương thận không ảnh hưởng trực tiếp đến tác dụng của warfarin vì chất chuyển hóa ít hoặc không còn tác dụng Tuy nhiên, tổn thương thận có thể giảm chức năng của CYP2C9 dẫn đến tích tụ warfarin và tăng tác dụng của warfarin [17]

Acenocoumarol là hỗn hợp racemic của các chất đối quang R (+) và S (-) Thuốc có sinh khả dụng đường uống đạt 60% Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt trong vòng 1 - 3 giờ [19] Hơn 98% acenocoumarol liên kết với protein, chủ yếu là với albumin Thể tích phân bố biểu kiến là 0,16 - 0,18 L/kg đối với đồng phân R (+) và 0,22 - 0,34 L/kg đối với đồng phân S (-) [19] Acenocoumarol bị chuyển hoá ở gan bởi hệ enzym cytocrom P450 (CYP2C9 chuyển hóa đồng phân S, đồng phân R bị chuyển hóa bởi CYP1A2 và CYP2C19) Acenocoumarol có thời gian bán thải khoảng 8 - 11 giờ Thuốc đào thải chủ yếu qua nước tiểu (60% trong khoảng 1 tuần) ở dưới dạng chuyển hóa và một phần qua phân (29% trong khoảng 1 tuần) [19]

❖ Dược động học

Dabigatran được dùng dưới dạng tiền thuốc dabigatran etexilat mesylat [17, 20, 23] Sau khi uống, tiền chất được thủy phân bởi esterase không đặc hiệu tại gan và huyết thanh tạo dabigatran có hoạt tính [23] Thuốc đạt nồng độ đỉnh khoảng 2 giờ sau khi uống Việc bẻ viên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc, vì vậy cần hướng dẫn bệnh nhân không được bẻ, nhai, nghiền thuốc Dabigatran có thể sử dụng cùng hoặc không cùng bữa ăn [17] Dabigatran liên kết khoảng 35% với protein huyết tương và khoảng 80% thuốc được thải trừ qua thận, với thời gian bán thải từ 15 – 17 giờ [17] Dabigatran là cơ chất của P-gp nên có thể tương tác với chất cảm ứng P-gp như rifampicin hoặc chất ức chế P-gp như dronedaron, ketoconazol, verapamil, amiodaron

Các thuốc ức chế yếu tố Xa nhìn chung đều hấp thu và đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương nhanh chóng trong vòng vài giờ sau khi uống Đối với các liều dùng của rivaroxaban mức 15 mg hoặc 20 mg cần dùng cùng với thức ăn để được hấp thu tối ưu Ngược lại, sinh khả dụng của apixaban hay các mức liều rivaroxaban thấp hơn không

6 bị ảnh hưởng bởi thức ăn Các thuốc này có thể gặp các tương tác liên quan CYP450 hoặc bị tác động với các chất cảm ứng hoặc ức chế P-gp Các thuốc thải trừ qua thận ở một tỷ lệ nhất định, do vậy suy giảm chức năng thận có thể làm nồng độ thuốc tăng lên, đòi hỏi cần điều chỉnh liều phù hợp Thời gian bán hủy ngắn, từ 7 đến 14 giờ [17, 24].

1.1.2.3 Tóm tắt đặc tính của các thuốc chống đông đường uống

Bảng 1.1 tổng hợp lại đặc tính của các thuốc chống đông đường uống hiện có mặt và sử dụng phổ biến tại Việt Nam [25-27]

7

Bảng 1.1 Đặc tính các thuốc chống đông đường uống

Hoạt chất Acenocoumarol Warfarin Apixaban Dabigatran Rivaroxaban

Cơ chế tác dụng

Ức chế enzym VKORC1, ức chế tổng hợp vitamin K dạng khử có hoạt tính dẫn tới ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu II, VII, IX, X

Ức chế yếu tố XA Ức chế yếu tố IIA Ức chế yếu tố XA

thuộc liều dùng

Khởi phát tác dụng Chậm (24-72 giờ) Chậm (24-48 giờ) Nhanh (3-4 giờ)

(Tmax 3-4 giờ)

Nhanh (Tmax 2-4 giờ)

Nhanh (Tmax 1-2 giờ)

Thời gian bán thải 8 - 11 giờ 40 giờ (20-60 giờ) 12 giờ 8 - 15 giờ 7 - 11 giờ

Thải trừ qua thận

Thải trừ qua thận hầu hết ở dạng đã chuyển hóa, còn rất ít hoạt tính chống đông

27% ở dạng không đổi

80% ở dạng còn hoạt tính

36% ở dạng không đổi

1.1.3.1 Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM)

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi là một trong những vấn đề y khoa thường gặp, là nguyên nhân của 300.000 – 600.000 biến cố cấp tính hằng năm tại Mỹ [33] Tần suất mắc mới hàng năm theo các nghiên cứu dịch tễ là khoảng 80/100.000 dân [34]

Thuốc chống đông được coi là trụ cột chính trong phác đồ điều trị thuyên tắc huyết khối, với mục đích dự phòng nguy cơ huyết khối tái phát, thuyên tắc và tử vong Nguy cơ này cao nhất trong vòng 3 – 6 tháng đầu, đặc biệt là những ngày đầu, những tuần đầu tiên sau chẩn đoán Vì vậy, nếu không có chống chỉ định, việc khởi trị chống đông sớm, từ những ngày đầu là tối quan trọng để ngăn ngừa tái phát và tử vong do thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch [35, 36] Các hướng dẫn khá thống nhất với nhau đối với các khuyến cáo về lựa chọn thuốc chống đông, thời gian dùng và liều dùng các thuốc chống đông [33, 34, 37-39]

DOAC được ưu tiên hơn thuốc chống đông VKA, tuy nhiên DOAC không được khuyến cáo trên bệnh nhân thuyên tắc phổi cấp có rối loạn huyết động, suy gan, suy thận nặng, phụ nữ có thai, cho con bú, bệnh nhân có hội chứng kháng phospholipid [33, 37] Các DOAC apixaban và rivaroxaban có thể được dùng thay thế cho liệu pháp chống đông đường tiêm ở bệnh nhân có huyết động ổn định Dabigatran được khuyến cáo sau dùng chống đông đường tiêm 5 ngày [33, 37]

9 Các bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng thuốc chống đông kháng vitamin K ngay từ ngày đầu thường phối hợp cùng heparin hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc fondaparinux, chỉnh liều theo INR mục tiêu 2,5 (khoảng điều trị: 2,0-3,0)

Thời gian duy trì thuốc chống đông đường uống có thể được cân nhắc từ 3 tháng, 6 -12 tháng hoặc vô hạn định, phụ thuộc vào việc có yếu tố gây khởi phát hay không và các yếu tố gây khởi phát này là thoáng qua hay tồn tại lâu dài, có thể loại bỏ hay không hay không và tiền sử tái phát thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch của người bệnh [33, 37, 38] Thời gian vô hạn định không chỉ rõ thời điểm dừng thuốc chống đông nhưng thời gian theo dõi của các nghiên cứu khoảng 2 - 4 năm Mặc dù các bệnh nhân không ngừng thuốc chống đông khi thời gian theo dõi kết thúc, việc kéo dài phác đồ có lợi ích thực sự vượt trội so với nguy cơ hay không chưa được biết rõ [38]

1.1.3.2 Điều trị huyết khối thất trái

Huyết khối thất trái là một tình trạng làm nặng lên rối loạn chức năng thất trái, xảy ra ở cả các bệnh nhân có bệnh cơ tim thiếu máu hoặc không thiếu máu và là nguyên nhân của các biến cố thuyên tắc huyết khối như đột quỵ [40] Đây là một vấn đề không mới, nhưng các y văn và hướng dẫn điều trị bàn luận và khuyến cáo về tình trạng này còn rất hạn chế [41] Trước đây, các hướng dẫn điều trị của Mỹ khuyến cáo sử dụng chống đông kháng vitamin K với mục tiêu INR 2,0-3,0 trên các đối tượng bệnh nhân có huyết khối thất trái [42, 43] Thời gian sử dụng chống đông cũng chưa thực sự được khuyến cáo dựa trên các bằng chứng đủ mạnh, cân nhắc trong điều trị lâm sàng phụ thuộc vào việc hình thành huyết khối mới hoặc tình trạng bất thường vận động thành tim có hồi phục hay không [40] Sau khi các thuốc chống đông tác dụng trực tiếp ra đời và ngày càng được ứng dụng vào điều trị, một số ca và chùm ca mô tả điều trị huyết khối thất trái với các hoạt chất DOAC khác nhau ở các mức liều khác nhau [44] Năm 2022, Hiệp hội Tim mạch Mỹ đưa ra bản thông báo khoa học liên quan tới vấn đề huyết khối thất trái Trong đó, thuốc chống đông VKA hoặc DOAC được khuyến cáo khởi trị và duy trì ít nhất 3-6 tháng ở bệnh nhân huyết khối thất trái do bệnh cơ tim thiếu máu hoặc bệnh cơ tim không thiếu máu Mức liều dùng của từng hoạt chất DOAC chưa hoàn toàn được thống nhất do chưa có đủ bằng chứng [41]

10

1.1.3.1 Dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ

Rung nhĩ là một loại rối loạn nhịp trên thất mà có các đặc điểm như mất đồng bộ điện học và sự co bóp cơ tâm nhĩ Các biểu hiện trên điện tâm đồ phổ biến gồm: không có sự đều đặn trong các khoảng R-R (khi dẫn truyền từ nhĩ sang thất vẫn được duy trì), không có sóng P và xuất hiện các hoạt động bất thường của sóng nhĩ Rung nhĩ làm tăng nguy cơ mắc bệnh đột quỵ hoặc tắc mạch ngoại vi do hình thành các cục máu trong buồng nhĩ, thường bắt nguồn từ tiểu nhĩ trái [45]

Bệnh nhân bị rung nhĩ có nguy cơ gặp đột quỵ cao hơn gấp 4 lần so với người không mắc phải tình trạng này Nếu bệnh nhân rung nhĩ đi kèm với hẹp van hai lá (do thấp), thì nguy cơ đột quỵ lại gia tăng gấp 17 lần so với người bình thường (nhịp xoang) [46] Hiện tại, hướng dẫn điều trị ở Việt Nam, Châu Âu và Mỹ đều đồng thuận chỉ định sử dụng thuốc chống đông uống để phòng ngừa đột quỵ trong rung nhĩ [47-49]

Đối với rung nhĩ trên nền bệnh nhân có bệnh van tim (bao gồm có van tim

nhân tạo, phẫu thuật sửa van, hẹp van hai lá mức độ vừa đến nặng): Đối với van hai lá hẹp mức độ vừa đến nặng, cần thiết phải dự phòng huyết khối bằng thuốc VKA để duy trì chỉ số INR ở mức từ 2,0 – 3,0 [47] Hướng dẫn của Hiệp Hội tim mạch Hoa Kỳ (ACC) năm 2019 cũng khuyến nghị rằng trong trường hợp bệnh nhân có van tim cơ học, sử dụng VKA như warfarin là ưu tiên Hướng dẫn cũng đồng thời nhấn mạnh không sử dụng dabigatran đối với nhóm bệnh nhân này, vì có thể tăng nguy cơ hình thành huyết khối và chảy máu so với warfarin [30]

Đối với bệnh rung nhĩ không có bệnh van tim (bệnh van tim nhân tạo, hẹp vừa hoặc khít van 2 lá): Chiến lược chống đông được dựa trên phân tầng nguy cơ nguy cơ

đột quỵ bằng thang điểm CHA2DS2- VASc [49, 50] Thuốc chống đông đường uống được khuyến cáo cho tất cả nam giới có điểm CHA2DS2- VASc ≥ 2 hoặc nữ giới có điểm CHA2DS2- VASc ≥ 3 trở lên (khuyến cáo IA); và cân nhắc trên bệnh nhân có điểm CHA2DS2- VASc là 1 với nam và 2 với nữ [48, 49] Ưu tiên sử dụng chống đông đường uống thế hệ mới (NOACs) hơn VKA ở bệnh nhân không có bệnh van tim và không có chống chỉ định [49, 50]

Khi có chỉ định chống đông, lựa chọn chống đông theo các nguyên tắc sau: - Hầu hết bệnh nhân: DOAC ưu tiên hơn VKA, trừ khi có van tim cơ học, hẹp hai lá thấp tim mức độ nặng/ có ý nghĩa lâm sàng (diện tích van hai lá ≤ 1,5 cm2 [51, 52]

11 - Bệnh nhân không duy trì được INR mục tiêu (ví dụ, TTR < 70%) khi dùng VKA như warfarin, khuyến cáo sử dụng DOAC [51, 52]

- Bệnh nhân mắc kèm bệnh thận mạn (CKD) giai đoạn cuối hoặc đang thẩm tách máu, không khuyến cáo dùng thuốc ức chế trực tiếp thrombin như dabigatran, thuốc ức chế Xa như rivaroxaban hoặc edoxaban vì thiếu các bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng cho thấy lợi ích vượt trội nguy cơ Có thể kê đơn warfarin hoặc apixaban [51]

- Mắc kèm CKD trung bình đến nặng (Scr ≥ 1,5 mg/dL với apixaban, Clcr 15-30 mL/phút với dabigatran, Clcr ≤ 50 mL/phút với rivaroxaban): có thể dùng thuốc ức chế trực tiếp thrombin hoặc ức chế yếu tố Xa kèm giảm liều [51]

Nhằm ngăn ngừa sự tái phát của đột quỵ thứ phát, hầu hết những bệnh nhân mắc rung nhĩ và có tiền sử đột quỵ hoặc thiếu máu não thoáng qua do bệnh tim mạch nên được điều trị bằng thuốc kháng đông suốt đời trừ khi có các chống chỉ định

Các tổng quan hệ thống và phân tích gộp gần đây đã cho thấy lợi ích của DOAC so với VKA trong giảm tỷ lệ đột quỵ, thuyên tắc, giảm tỷ lệ xuất huyết não và giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân rung nhĩ [53, 54] Nghiên cứu thế giới thực GARFIELD-AF trên hơn 52000 bệnh nhân cũng chỉ ra rằng so với VKA, nhóm sử dụng DOAC có tỷ lệ chảy máu thấp hơn, kể cả biến cố chảy máu nghiêm trọng (HR: 0,79, 95% CI 0,60 – 1,04) hay chảy máu bất kỳ (HR:0,85 , 95%CI 0,73 – 0,98) Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân cũng thấp hơn ở nhóm sử dụng DOAC (HR: 0,73 , 95% CI 0,65 – 0,85) [55]

Tuy vậy, DOAC chưa chứng minh được sự vượt trội hơn so với warfarin trên nhóm bệnh nhân có bệnh van tim hậu thấp và van tim cơ học Nghiên cứu pha 2 trên 252 bệnh nhân van tim cơ học đã phải kết thúc sớm do nhóm sử dụng dabigatran quan sát thấy tỷ lệ huyết khối (bao gồm đột quỵ và huyết khối van tim cơ học) và tỷ lệ chảy máu cao hơn đáng kể so với nhóm sử dụng warfarin [56] Mới đây, nghiên cứu nhãn mở thí điểm trên 72 bệnh nhân van tim cơ học đã không chứng minh được lợi ích của rivaroxaban so với warfarin trên đối tượng này và các nhà nghiên cứu quyết định không làm thử nghiệm lớn hơn [57] Nghiên cứu đầu tiên so sánh lợi ích của VKA và DOAC trên bệnh nhân rung nhĩ có bệnh van tim hậu thấp được đăng tải tháng 8 năm 2022 Đây là một nghiên cứu nhãn mở, làm mù người đánh giá tiêu chí đầu ra trên 4531 bệnh nhân Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ biến cố gộp bao gồm tử vong, đột quỵ, thuyên tắc mạch và

12 nhồi máu cơ tim cao hơn trên bệnh nhân sử dụng rivaroxaban (HR 1,25; 95%CI: 1,10 - 1,41), trong đó, tỷ lệ tử vong và đột quỵ đều cao hơn có ý nghĩa thống kê [58]

Để đảm bảo lợi ích tối đa của các bệnh nhân rung nhĩ, các hướng dẫn điều trị cập nhật đã làm rõ không nên sử dụng DOAC trên bệnh nhân hẹp van hai lá mức độ vừa đến nặng hoặc van tim nhân tạo cơ học [39, 59, 60] Điều này giúp các bệnh nhân rung nhĩ có các vấn đề về van tim ngoại trừ hẹp van hai lá mức độ vừa đến nặng (hẹp van hai lá do thấp) và van tim cơ học được hưởng lợi ích từ DOAC

1.1.3.4 Dự phòng huyết khối trên bệnh nhân có bệnh lý van tim

Phẫu thuật thay thế van tim (van cơ học hoặc van sinh học) đã mang lại những lợi

ích đáng kể trên lâm sàng, theo đó cũng là các biến chứng có thể xuất hiện trong thời gian điều trị Các biến cố liên quan bao gồm: biến cố huyết khối, tắc van (do huyết khối hoặc mô xơ), biến chứng chảy máu liên quan thuốc chống huyết khối, viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn, không tương thích giữa bệnh nhân và vật liệu nhân tạo Các thuốc chống đông kháng vitamin K và/hoặc aspirin được khuyến cáo ở bệnh nhân có van tim nhân tạo để ngăn ngừa huyết khối van và các biến chứng thuyên tắc huyết khối Các khuyến cáo cụ thể tùy thuộc vào loại van (van cơ học có nguy cơ cao hơn nhiều), vị trí thay van (nguy cơ đối với van hai lá cao hơn van động mạch chủ), sự có mặt của các yếu tố nguy cơ tạo huyết khối [61, 62]

➢ Đối với van tim cơ học

Thuyên tắc huyết khối hệ thống, huyết khối van và các vấn đề liên quan chống đông là các biến chứng thường gặp nhất khi có van tim cơ học Nguy cơ thuyên tắc huyết khối thay đổi theo thời gian sau khi thay van (thường cao nhất vào thời gian ngay sau phẫu thuật, vị trí van (van hai lá và ba lá cao hơn van động mạch chủ), loại van (các van thế hệ cũ như van ball-in-cage) cho nguy cơ cao hơn Bệnh nhân có van hai lá cơ học có nguy cơ biến cố thuyên tắc huyết khối dài hạn cao gấp gần 2 lần so với bệnh nhân có van động mạch chủ cơ học Tỉ lệ các biến cố tắc nghẽn van có triệu chứng từ 0,3 đến 1,3%, cao nhất tới 6% một năm ở bệnh nhân dùng chống đông dưới ngưỡng mục tiêu Do vậy, bệnh nhân thay van tim cơ học cần được chỉ định chống đông, trong đó liệu pháp thường bao gồm bắc cầu sớm sau phẫu thuật với heparin và điều trị dài hạn thuốc kháng vitamin K [63] Các DOAC không nên được sử dụng khi có van tim cơ học, riêng dabigatran thua kém warfarin trong dự phòng huyết khối ở bệnh nhân này [62-64]

13

➢ Đối với thay van tim sinh học

Các biến cố thường gặp ở bệnh nhân có van tim sinh học và biến cố thuyên tắc huyết khối như đột quỵ, thiếu máu não thoáng qua hoặc huyết khối ngoại vi và huyết khối van Nguy cơ thuyên tắc huyết khối có khác biệt tùy khoảng thời gian sau thay van; thường cao nhất ngay sau thay van và giảm thấp sau 90 ngày, vị trí van hai lá có nguy cơ cao hơn van động mạch chủ, cũng như khác biệt theo các yếu tố nguy cơ nền, như bệnh nhân rung nhĩ hay có giảm phân suất tống máu thất trái [65] Hiện nay, tiếp cận sử dụng thuốc kháng huyết khối ở bệnh nhân sau thay van sinh học còn chưa chắc chắn do thiếu nhiều bằng chứng chỉ dẫn thực hành Mục tiêu chung của liệu pháp này nhằm giảm nguy cơ thuyên tắc huyết khối và huyết khối van, đồng thời tối thiểu hóa nguy cơ chảy máu liên quan

• Ở giai đoạn sớm ngay sau phẫu thuật

Với các bệnh nhân dự kiến chỉ định VKA, liệu pháp chống đông bắc cầu bằng UFH hoặc LMWH được khuyến cáo bắt đầu sớm ngay khi nguy cơ chảy máu ở mức chấp nhận được, thường trong vòng 12 - 24 giờ sau phẫu thuật, tới khi INR đạt ngưỡng điều trị trong 2 ngày liên tiếp Ngược lại, với bệnh nhân dự kiến điều trị bằng DOAC, việc bắc cầu là không cần thiết [62, 64, 65]

• Ở giai đoạn duy trì và dài hạn

Việc lựa chọn thuốc chống đông hay thuốc kháng kết tập tiểu cầu tùy thuộc vào bệnh mắc kèm và các yếu tố nguy cơ chảy máu như: tiền sử chảy máu nghiêm trọng, bệnh loét dạ dày hoạt động, tăng huyết áp không kiểm soát, rối loạn chảy máu, tiểu cầu dưới 50.000/µL Nếu không có đồng thời chỉ định khác cho chống đông như rung nhĩ và có nguy cơ chảy máu thấp, gợi ý lựa chọn chống đông (VKA ưu tiên hơn DOAC) trong 3-6 tháng đầu sau thay van, sau đó duy trì bằng aspirin liều thấp kéo dài Ở bệnh nhân có tăng nguy cơ chảy máu, khuyến cáo dùng aspirin liều thấp Ngược lại, nếu bệnh nhân đồng thời có chỉ định cho chống đông như rung nhĩ, khuyến cáo dùng VKA hoặc DOAC và độ dài đợt điều trị tùy vào chỉ định chống đông và một số yếu tố khác Các thuốc thường được khởi đầu sau 12 - 24 giờ sau phẫu thuật [62, 64, 65]

➢ Đối với bệnh nhân có sửa van

Phẫu thuật sửa van gồm nhiều loại quy trình thực hiện với các loại van khác nhau để điều trị nhiều loại bệnh lý như bệnh thấp tim, bệnh van bẩm sinh, viêm nội tâm

14 mạc…và nguy cơ thuyên tắc huyết khối cũng rất khác biệt Mục tiêu chung của liệu pháp chống huyết khối sau phẫu thuật sửa van là giảm nguy cơ thuyên tắc huyết khối và huyết khối van [66] Một nghiên cứu trên 897 bệnh nhân phẫu thuật sửa van hai lá, trong đó 41% được dùng VKA sau phẫu thuật cho thấy nguy cơ đột quỵ tắc mạch là 1,5% trong 30 ngày đầu tiên, 2,1% trong 31-180 ngày tiếp theo và 0,9% sau 180 ngày [65]

Đối với bệnh nhân phẫu thuật sửa van hai lá hoặc ba lá, liệu pháp chống đông trong 3 tháng đầu được khuyến cáo nếu phẫu thuật có dùng vật liệu nhân tạo (như annuloplasty ring), sau đó sử dụng aspirin hàng ngày Với các bệnh nhân không có vật liệu nhân tạo, khuyến cáo dùng aspirin đơn độc Thuốc chống đông được khuyến cáo là VKA hơn là DOAC do DOAC có ít bằng chứng về sử dụng trên quần thể bệnh nhân này Liệu pháp bắt cầu sớm bằng UFH hoặc LMWH sau phẫu thuật sửa van được khuyến nghị nhằm đợi VKA phát huy tác dụng đầy đủ [66]

Đối với bệnh nhân phẫu thuật sửa van động mạch chủ, liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu aspirin được khuyến cáo, thay vì dùng thuốc chống đông [66]

➢ Đối với bệnh nhân có hẹp, hở van tự nhiên

Liệu pháp VKA được khuyến cáo cho bệnh nhân có bệnh thấp tim hẹp hai lá mức độ nặng và mắc kèm một trong các tình trạng: rung nhĩ, tiền sử biến cố huyết khối hoặc có huyết khối nhĩ trái Một số nhà lâm sàng cũng gợi ý VKA cho bệnh nhân hẹp hai lá nhẹ kèm một trong các tình trạng trên Với các bệnh nhân rung nhĩ kèm hẹp hai lá thấp tim nói chung, liệu pháp VKA dài hạn cũng được ACC 2021 được khuyến cáo [62]

ACC 2021 khuyến cáo với các bệnh nhân rung nhĩ kèm có bệnh van tim tự nhiên (ngoại trừ bệnh nhân hẹp hai lá thấp tim), DOAC là một thay thế hiệu quả cho VKA và được kê đơn tùy theo điểm CHA2DS2-VASc của bệnh nhân [62] Theo tác giả E Meyer 2022, các VKA nhìn chung vẫn được ưu tiên hơn DOAC trên bệnh nhân hẹp hai lá khi có chỉ định chống đông, vì các bệnh nhân có bệnh van hai lá đáng kể đều loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng của các thuốc này [67]

1.1.4 Liều dùng của thuốc chống đông đường uống

1.1.4.1 Liều dùng và hiệu chỉnh liều DOAC

Liều dùng và hiệu chỉnh liều DOAC trên bệnh nhân rung nhĩ

Theo Hội tim mạch Việt Nam và các tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại Việt Nam, đối với chỉ định dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ không có yếu tố cần hiệu

15 chỉnh liều, apixaban được sử dụng với liều 5 mg mỗi 12 giờ, dabigatran được sử dụng với mức liều 150mg mỗi 12 giờ, rivaroxaban được sử dụng với mức liều 20 mg mỗi 24 giờ [29, 30, 32, 68]

Các mức liều được khuyến cáo đều dựa trên các nghiên cứu bản lề của từng hoạt chất DOAC Riêng hoạt chất dabigatran, nghiên cứu RE-LY (2009) đưa ra kết quả cho 2 mức liều khác nhau Với mức liều 150 mg mỗi 12 giờ, dabigatran hiệu quả hơn warfarin trong dự phòng đột quỵ và nguy cơ chảy máu tương đương Với mức liều 110mg mỗi 12 giờ, dabigatran không thua kém về hiệu quả so với warfarin và nguy cơ chảy máu thấp hơn [69]

Hiệu chỉnh liều thuốc chống đông đường uống phụ thuộc vào nhiều yếu tố, đặc biệt cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ chảy máu, do đó, việc tối ưu liều dùng trên từng bệnh nhân cụ thể không phải là điều dễ dàng Trên thực tế, DOAC có xu hướng bị giảm liều không đúng chỉ định dẫn tới tăng nguy cơ đột quỵ, tắc mạch, nhập viện, tử vong trong khi việc giảm liều này không giúp giảm nguy cơ xuất huyết [68]

Các yếu tố hiệu chỉnh liều của apixaban bao gồm tuổi ≥80; ≤60kg; Clcr < 25ml/phút hoặc creatinin huyết thanh ≥1,5mg/dl Bệnh nhân rung nhĩ có từ 2 tiêu chí hiệu chỉnh liều kể trên được khuyến cáo sử dụng mức liều 2,5mg mỗi 12 giờ [29] Mặc dù trong các nghiên cứu pha III của apixaban trên cả bệnh nhân rung nhĩ và thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, bệnh nhân có độ thanh thải thận Clcr < 25ml/phút được loại trừ khỏi nghiên cứu [29, 70, 71], do apixaban chỉ đào thải khoảng 25% qua thận [26, 27], gợi ý có thể sử dụng trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm

Nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm (N=861) so sánh an toàn và hiệu quả của apixaban và warfarin trên đối tượng có Clcr < 25 ml/phút cho thấy tỷ lệ chảy máu và huyết khối ở nhóm apixaban thấp hơn so với warfarin (HR 0,47, 95% CI 0,25 - 0,92) [72] Một nghiên cứu hồi cứu trước đó trên 25523 bệnh nhân rung nhĩ có bệnh thận giai đoạn cuối với Clcr < 15ml/phút chạy thận nhân tạo cho thấy nhóm sử dụng apixaban có tỷ lệ huyết khối, đột quỵ không khác biệt trong khi tỷ lệ chảy máu thấp hơn so với nhóm sử dụng warfarin (HR 0,72, 95%CI 0,59 – 0,87) Đặc biệt, bệnh nhân sử dụng apixaban mức liều tiêu chuẩn 5 mg hai lần mỗi ngày giảm đáng kể tỷ lệ đột quỵ và thuyên tắc huyết khối so với nhóm sử dụng warfarin (HR 0.64, 95% CI 0.42-0.97) trong khi vẫn có tỷ lệ chảy máu thấp hơn (HR 0.71, 95% CI 0.53-0.95) [73] Bằng chứng này cho thấy có thể dùng

16 liều tiêu chuẩn trên bệnh nhân chạy thận nhân tạo và chỉ cần giảm liều khi bệnh nhân có thêm một yếu tố nguy cơ chảy máu khác Apixaban được FDA phê duyệt dùng cho bệnh nhân chạy thận nhân tạo mức liều 5 mg mỗi 12 giờ [74] Tuy nhiên, một số tác giả vẫn cho rằng mức liều 2,5 mg mỗi 12 giờ phù hợp hơn do kết quả nghiên cứu dược động học của apixaban trên bệnh nhân chạy thận nhân tạo được đăng tải sau khi phê duyệt Theo nghiên cứu này, mức liều apixaban 5mg mỗi 12 giờ dẫn tới vượt quá nồng độ điều trị và không nên sử dụng cho đối tượng bệnh nhân này [75] Mặc dù mức liều tối ưu vẫn còn chưa thống nhất, apixaban hiện là DOAC có nhiều bằng chứng nhất ủng hộ cho việc sử dụng trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, kể cả bệnh thận giai đoạn cuối và chạy thận nhân tạo

Theo tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại Việt Nam, các yếu tố cân nhắc hiệu chỉnh liều của rivaroxaban bao gồm chức năng thận và có dùng đồng thời chống kết tập tiểu cầu hay không Bệnh nhân rung nhĩ có Clcr 15-49 ml/phút được khuyến cáo sử dụng mức liều 15mg mỗi 24 giờ Dữ liệu lâm sàng hạn chế ở những bệnh nhân suy thận nặng Clcr 15-29 ml/phút cho thấy nồng độ rivaroxaban huyết tương tăng đáng kể Rivaroxaban không khuyến cáo ở bệnh nhân có Clcr < 15ml/phút Ở bệnh nhân rung nhĩ được thực hiện can thiệp mạch vành qua da có đặt stent sử dụng chống kết tập tiểu cầu P2Y12, liều dùng rivaroxaban nên được giảm xuống 15 mg mỗi 24 giờ (hoặc 10 mg mỗi 24 giờ nếu bệnh nhân có Clcr 30-49 ml/phút) Sau khi hoàn thành liệu pháp chống kết tập tiểu cầu, nên tăng liều rivaroxaban lên liều chuẩn cho những bệnh nhân có rung nhĩ không do bệnh van tim [32] Các hướng dẫn điều trị hiện tại cũng đồng thuận với các hướng dẫn trong tờ thông tin sản phẩm của rivaroxaban [39, 68] Ngoài ra, theo ESC 2020 và VNHA 2022, ở các bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao (HAS-BLED≥3) có sử dụng chống kết tập tiểu cầu đơn hoặc kép, liều dùng rivaroxaban nên để mức 15mg mỗi 24 giờ thay cho 20 mg mỗi 24 giờ để giảm nguy cơ xuất huyết [39, 68]

Theo tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại Việt Nam, hiệu chỉnh liều dabigatran trên bệnh nhân rung nhĩ được khuyến cáo ở bệnh nhân ≥ 80 tuổi Cân nhắc hiệu chỉnh liều dabigatran dựa trên đánh giá nguy cơ thuyên tắc huyết khối và nguy cơ chảy máu trên các bệnh nhân: tuổi 75-80, Clcr 30-50 ml/phút, dùng đồng thời verapamil hoặc chất chống kết tập tiểu cầu, viêm dạ dày, viêm thực quản, trào ngược dạ dày thực quản hoặc nguy cơ chảy máu cao khác [30] Đồng thuận với tờ thông tin sản phẩm, các hướng dẫn

17 điều trị hiện tại cũng khuyến cáo chỉnh liều dabigatran ở bệnh nhân ≥80 tuổi, đang dùng verapamil hoặc nguy cơ chảy máu cao Ngoài ra, theo ESC 2020 và VNHA 2022, ở các bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết cao (HAS-BLED ≥ 3) có sử dụng chống kết tập tiểu cầu đơn hoặc kép, liều dùng dabigatran nên để mức 110 mg mỗi 12 giờ thay cho 150 mg mỗi 12 giờ để giảm nguy cơ xuất huyết [39, 68] Các nghiên cứu dược động học cho thấy có tăng nồng độ thuốc ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận, kể cả do tuổi Theo tờ thông tin sản phẩm, dabigatrain bị chống chỉ định đối với các trường hợp suy thận nặng (Clcr < 30 ml/phút) và nên ngừng sử dụng dabigatran ở những bệnh nhân suy thận cấp [30] Tuy nhiên, theo một số nghiên cứu dược động học trên bệnh nhân rung nhĩ, mức liều dùng 75 mg mỗi 12 giờ trên bệnh nhân có Clcr 15-30ml/phút cho kết quả tương tự với mức liều dùng 150 mg mỗi 12 giờ trên bệnh nhân chức năng thận bình thường và không gây tích lũy liều trong thời gian nghiên cứu [76-78] Khác với Cơ quan quản lý Dược Châu Âu và Việt Nam, Cơ quan quản lý Dược Hoa Kỳ phê duyệt mức liều 75 mg mỗi 12 giờ sử dụng trên các bệnh nhân rung nhĩ có Clcr 15-30ml/phút [74]

Liều dùng và hiệu chỉnh liều DOAC trên bệnh nhân TTHKTM

Theo Hội tim mạch Việt Nam và các tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại Việt Nam, đối với chỉ định điều trị và dự phòng tái phát TTHKTM, trên bệnh nhân không có yếu tố cần hiệu chỉnh liều, apixaban được sử dụng với liều 10 mg mỗi 12 giờ trong 7 ngày đầu, sau đó 5 mg mỗi 12 giờ Dabigatran được sử dụng với mức liều 150 mg mỗi 12 giờ sau 5-10 ngày sử dụng thuốc chống đông đường tiêm Rivaroxaban được sử dụng với mức liều 15 mg mỗi 12 giờ trong 21 ngày đầu, sau đó 20 mg mỗi 24 giờ Sau thời gian 6 tháng, dựa trên cân nhắc giữa nguy cơ thuyên tắc huyết khối và nguy cơ chảy máu, có thể lựa chọn dùng liều đủ hoặc liều giảm đối với apixaban và rivaroxaban Cụ thể, apixaban có thể dùng liều 2,5 mg hoặc 5 mg mỗi 12 giờ; rivaroxaban có thể dùng liều 10 mg hoặc 20 mg mỗi 24 giờ [29, 30, 32, 37]

Đối với chỉ định điều trị và dự phòng tái phát TTHKTM, không cần hiệu chỉnh liều khi sử dụng apixaban [29] Dabigatran và rivaroxaban được hiệu chỉnh liều tương tự như chỉ định dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ, không cần hiệu chỉnh liều với rivaroxaban trong thời gian 21 ngày đầu sau chẩn đoán [30, 32]

18

1.1.4.2 Liều dùng và chỉnh liều VKA

Thuốc chống đông kháng vitamin K là nhóm thuốc có khoảng điều trị hẹp Đồng thời, tác dụng của thuốc bị ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố, bao gồm cả vấn đề di truyền và chế độ ăn Do đó, tối ưu chế độ liều của VKA trên từng bệnh nhân luôn là thách thức đối với các nhà lâm sàng Để theo dõi hiệu quả, an toàn cũng như chỉnh liều thuốc VKA, xét nghiệm INR cần được kiểm tra thường xuyên, thông thường mỗi 2-4 tuần và tối thiểu không ít hơn 1 lần mỗi 2 tháng trên bệnh nhân ổn định [79]

Việc kiểm soát INR chặt chẽ rất quan trọng Theo y văn, nguy cơ huyết khối thuyên tắc được nhìn thấy cao nhất ở mức INR<2 và nguy cơ xuất huyết cao nhất được nhìn thấy ở mức INR>4,5 - 5 Chất lượng kiểm soát INR thường được xác định bằng tỷ lệ phần trăm thời gian INR nằm trong khoảng điều trị (TTR) [79] Thông thường, TTR từ 65-70% được coi là kiểm soát tốt [80, 81] Nghiên cứu ACTIVE W (2006) cho thấy, lợi ích của VKA trong dự phòng thuyên tắc huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ được nhìn thấy ở bệnh nhân có TTR>60%, khi TTR<60% lợi ích này bị mất đi [82] Phân tích gộp trên 67 nghiên cứu bao gồm hơn 50000 bệnh nhân sử dụng VKA cho thấy TTR trung bình là khoảng 64%, trong đó, TTR cao nhất ở bệnh nhân tự kiểm soát (72%), sau đó tới các thử nghiệm lâm sàng và phòng khám chống đông (66%), TTR ở mức thấp nhất ở các phòng khám trong cộng đồng (57%) [83] Hiện tại, các hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Tim mạch Châu Âu và Hội tim mạch Việt Nam đều đồng thuận rằng bệnh nhân nhận được lợi ích từ phác đồ VKA khi TTR>65-70% [39, 68, 84]

Có 3 phương pháp tính toán TTR, bao gồm: Phương pháp truyền thống (tính tỷ lệ INR nằm trong khoảng điều trị so với tổng số lần đo INR), phương pháp cắt ngang phân tích hồ sơ người bệnh và phương pháp Rosendaal Phương pháp Rosendaal là phương pháp khá phổ biến trong các nghiên cứu về TTR Theo phương pháp này sẽ ước tính % số ngày INR nằm trong khoảng điều trị dựa trên đồ thị nội suy tuyến tính [85, 86]

Hiện nay, khi khởi trị VKA, liều tải (ví dụ, mức liều >5 mg đối với warfarin) không được ưu tiên sử dụng thường quy Đối với các bệnh nhân có nguy cơ chảy máu cao như bệnh nhân già yếu, suy dinh dưỡng, suy giảm chức năng gan thận hoặc đang sử dụng các thuốc tăng nhạy cảm với VKA (như amiodaron), mức liều dùng khởi đầu thường được cân nhắc thấp hơn so người mạnh khỏe bình thường [79]

19 Mức liều duy trì của VKA rất khác nhau giữa các bệnh nhân Liều warfarin duy trì trên các bệnh nhân khác nhau biến thiên từ dưới 2 mg/ngày đến cao hơn 10 mg/ngày [79] Tương tự, liều acenocoumarol duy trì trên các bệnh nhân khác nhau biến thiên từ dưới 1 mg/ngày đến 5 mg/ngày [87]

Mặc dù không có Hướng dẫn điều trị nào đề cập tới chỉnh liều khởi đầu và duy trì chống đông kháng vitamin K một cách chi tiết, các hướng dẫn chỉnh liều cũng đã được nghiên cứu để hỗ trợ điều trị trên lâm sàng Thông thường, mỗi lần điều chỉnh liều warfarin không quá 20% so với mức liều duy trì cũ, phụ thuộc ngưỡng INR tại thời điểm chỉnh liều [79, 88] Acenocoumarol được chỉnh liều theo từng nấc 0,5 – 1 mg tùy theo ngưỡng INR tại thời điểm chỉnh liều [89, 90]

1.1.5 Các nghiên cứu về thực trạng dùng thuốc chống đông ngoại trú

Chất lượng quản lý sử dụng thuốc chống đông đường uống không thật sự đồng đều giữa các quốc gia, giữa các vùng miền trong từng quốc gia và giữa các bệnh viện, phòng khám khác nhau Điều này dẫn tới thực trạng sử dụng các thuốc chống đông còn nhiều

vấn đề phải khắc phục để đảm bảo bệnh nhân được điều trị tối ưu Bảng 1.2 tổng hợp

lại một số nghiên cứu về thực trạng sử dụng thuốc chống đông đường uống Trong những năm gần đây, với sự gia tăng sử dụng của các thuốc chống đông đường uống thế hệ mới, nhiều nghiên cứu đã khảo sát và phân tích thực trạng đơn kê thuốc DOAC trên bệnh nhân nhập viện và bệnh nhân ngoại trú Theo đó, các tiêu chí về chỉ định, liều dùng, tương tác, xét nghiệm trước khởi trị…vẫn có thể được phát hiện và cải thiện Đặc biệt, trên bệnh nhân có chức năng thận suy giảm hoặc cần hiệu chỉnh liều, hoặc được kê đơn do bác sĩ không thuộc chuyên ngành tim mạch, tỷ lệ đơn kê không phù hợp cao hơn đáng kể đáng kể [91-93]

20

1.2 Tổng quan về kiến thức và tuân thủ dùng thuốc chống đông đường uống

1.2.1 Kiến thức của bệnh nhân về thuốc chống đông đường uống và công cụ đánh giá kiến thức bệnh nhân

Thuốc chống đông đường uống là nhóm thuốc có phạm vi điều trị hẹp Việc cải thiện hiểu biết của bệnh nhân về thuốc chống đông luôn được nhấn mạnh và đề cao trong hầu hết các hướng dẫn điều trị cũng như các hướng dẫn quản lý sử dụng thuốc chống đông đường uống Hiệu quả, an toàn và tuân thủ dùng thuốc chống đông đường uống đều có thể bị ảnh hưởng bởi kiến thức hay hiểu biết của người bệnh Một số nghiên cứu cho thấy mối tương quan thuận giữa kiến thức của bệnh nhân sử dụng VKA với tỷ lệ thời gian INR nằm trong khoảng điều trị [94, 95] Theo nghiên cứu của Kagansky và cộng sự (2004), tỷ lệ gặp các biến cố chảy máu nghiêm trọng giảm đáng kể ở nhóm bệnh nhân cao tuổi được tư vấn đầy đủ thông tin về thuốc chống đông [96]

Các nhà nghiên cứu đã nỗ lực tìm ra các phương tiện để đánh giá kiến thức về thuốc chống đông của bệnh nhân Các nỗ lực này đã dẫn đến việc phát triển một số bộ câu hỏi được áp dụng trong các môi trường khác nhau Một số bộ câu hỏi đánh giá kiến thức của bệnh nhân đối với thuốc chống đông đường uống được liệt kê trong Bảng 1.3

21

Bảng 1.2 So sánh một số bộ câu hỏi khảo sát kiến thức chống đông của bệnh nhân trong nghiên cứu

Quốc gia Phát triển, thẩm định tại

Úc

Phát triển và thẩm định

tại Mỹ

Phát triển và thẩm định tại Mỹ

Phạm vi áp dụng

Bệnh nhân sử dụng cả 2 nhóm VKA và DOAC

Bệnh nhân chỉ sử dụng Warfarin

Bệnh nhân chỉ sử dụng VKA

Bệnh nhân chỉ sử dụng DOAC

Bệnh nhân rung nhĩ sử dụng chống đông VKA/DOAC

Nội dung 22 câu hỏi: trắc nghiệm

và các câu hỏi mở: Tên, liều dùng, chỉ định, tác dụng phụ, tương tác thuốc, theo dõi thuốc, chỉ số đông máu và các vấn đề liên quan đến chế độ ăn

29 câu hỏi: thông tin thuốc, chỉ định vai trò, cơ chế, cách dùng, tương tác, tác dụng phụ, xử trí, quản lý INR

20 câu hỏi: gồm trắc nghiệm và tự luận

15 câu hỏi: trắc nghiệm được chia thành các chủ đề: bệnh tiềm ẩn, rủi ro – lợi ích của việc điều trị, tuân thủ điều trị, tiếp cận sức khoẻ, các xét nghiệm, tương

19 câu hỏi: 8 câu kiến thức chung về rung nhĩ, 5 câu về liệu pháp chống đông đường uống, 3 câu về VKA, 3 câu về NOAC

22

tác thuốc, chế độ ăn uống

Ưu điểm - Đã được dịch thuật và

thẩm định, phù hợp với lối sống của bệnh nhân Việt Nam Sử dụng cho cả VKA và DOAC - Sử dụng phổ biến trong các nghiên cứu ở Việt Nam và trên thế giới

- Câu hỏi ngắn gọn - Tập trung được vào đối tượng chỉ sử dụng

Warfarin

- Tập trung vào nhóm bệnh nhân sử dụng VKA

- Tập trung vào nhóm bệnh nhân sử dụng DOAC - 15 câu trắc nghiệm, tính điểm đơn giản

- Khoanh vùng bệnh nhân dễ hơn vì tập trung vào bênh nhân rung nhĩ

Nhược điểm

Chưa được dịch thuật và thẩm định Một số câu hỏi chưa phù hợp với lối sống và thói quen ăn uống của bệnh nhân Việt Nam

Phạm vi sử dụng hẹp vì chỉ áp dụng được trên bệnh nhân rung nhĩ sử dụng thuốc chống đông

24

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Sơ đồ nghiên cứu được thể hiện trong Hình 2.1

Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu đồng thời cho cả hai mục tiêu nghiên cứu là bệnh nhân và hồ sơ bệnh án ngoại trú của bệnh nhân được quản lý ngoại trú tại Bệnh viện TƯQĐ 108 đồng thời được kê đơn thuốc chống đông đường uống ngoại trú Bệnh nhân đạt tiêu chuẩn lựa chọn, không thuộc nhóm loại trừ sẽ được đưa vào nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn:

(1) Bệnh nhân trên 18 tuổi

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu định lượng Mục tiêu 1: Thiết kế hồi cứu mô tả trên hồ sơ bệnh án ngoại trú Mục tiêu 2: Thiết kế tiến cứu mô tả dựa trên phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân

2.2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu tiến hành trong từ tháng 12/2023 đến 2/2024 - Dữ liệu mục tiêu 2: Thu thập tiến cứu trong khoảng thời gian trên - Dữ liệu mục tiêu 1: Thu thập hồi cứu lại dữ liệu theo dõi từ tháng 1/2023 đến

2/2024 từ hồ sơ bệnh án ngoại trú Nghiên cứu tiến hành tại Bệnh viện Trung ương quân đội 108, trong đó có sử dụng dữ liệu từ hồ sơ bệnh án ngoại trú của các bệnh nhân được quản lý ngoại trú bảo hiểm y tế tại bệnh viện Tại bệnh viện, mỗi bệnh nhân được quản lý ngoại trú sẽ có một mã hồ sơ duy nhất Mã hồ sơ này là duy nhất cho một bệnh nhân và thống nhất qua các lần tái khám Từ mã hồ sơ này có thể truy cập được toàn bộ các dữ liệu về thông tin bệnh nhân, lịch sử tái khám, thông tin lâm sàng cận lâm sàng và đơn thuốc qua từng lần tái khám

2.2.3 Cỡ mẫu nghiên cứu

Lấy mẫu toàn bộ các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ Cỡ mẫu thực tế thu nhận là 152 bệnh nhân trong khoảng thời gian từ tháng 12/2023 đến 2/2024

2.2.4 Quy trình lẫy mẫu và thu thập dữ liệu

Bước 1: Tiếp cận các bệnh nhân được kê đơn và lĩnh thuốc thuốc chống đông

26

đường uống và sàng lọc bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ tại Khu vực cấp phát thuốc ngoại trú Bảo hiểm y tế của Khu khám bệnh C1.1, Khu khám bệnh C1.2 từ tháng 12/2023 đến tháng 2/2024 Các thuốc gồm: acenocoumarol, warfarin, dabigatran, rivaroxaban

Bước 2: Tiến hành mời bệnh nhân tham gia phỏng vấn và thực hiện phỏng vấn

về kiến thức và tuân thủ liên quan đến thuốc chống đông Nghiên cứu sử dụng công cụ đánh giá kiến thức là bộ câu hỏi AKT sửa đổi, đây là bộ câu hỏi đã được dịch sang tiếng

Việt và thẩm định theo đề tài của Phạm Hồng Thắm và cộng sự [101] (phụ lục 2)

Nghiên cứu sử dụng công cụ đánh giá tuân thủ là bộ câu hỏi GMAS do Nguyễn Hương

Thảo và cộng sự dịch thuật, thẩm định, thích ứng văn hóa năm 2021 [37] (phụ lục 3)

Bước 3: Trên các bệnh nhân đã thực hiện phỏng vấn, dựa trên số hồ sơ của từng

bệnh nhân, chúng tôi tiếp cận và thu thập thông tin từ hồ sơ bệnh án ngoại trú trên phần mềm quản lý bệnh viện Vimes Toàn bộ các dữ liệu lịch sử khám bệnh, các xét nghiệm, đơn thuốc của bệnh nhân trong khoảng thời gian từ tháng 1/2023 đến hết tháng 2/2024 sẽ được thu thập

2.2.5 Nội dung nghiên cứu

2.2.4.1 Các chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 1 ❖ Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm nhân khẩu học: tuổi, giới, cân nặng - Đặc điểm bệnh lý chính, bệnh lý mắc kèm - Đặc điểm chức năng thận

❖ Đặc điểm kê đơn thuốc chống đông

- Tên chế phẩm, hoạt chất và hàm lượng thuốc chống đông - Chỉ định thuốc chống đông: liệt kê các chỉ định; phân bố chỉ định theo nhóm bệnh nhân được kê đơn VKA hoặc DOAC

- Tỷ lệ sử dụng vi phạm chống chỉ định thuốc chống đông - Liều dùng:

+ Mô tả chế độ liều của các DOAC, mô tả liều DOAC theo các nhóm chỉ định và yếu tố chỉnh liều; tỷ lệ kê đơn DOAC có liều phù hợp với khuyến cáo

+ Mô tả chế độ liều dùng của các VKA, chế độ liều VKA theo các nhóm chỉ

27

định; theo dõi INR; tính tỷ lệ đạt TTR > 65% - Tương tác thuốc với NSAIDs, thuốc kháng kết tập tiểu cầu, corticoid - Các biến cố chảy máu, huyết khối ghi nhận trong thời gian nghiên cứu

2.2.3.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu của mục tiêu 2 ❖ Kiến thức về thuốc chống đông đường uống

- Kết quả tỷ lệ trả lời đúng các câu hỏi kiến thức chung về thuốc chống đông - Kết quả tỷ lệ trả lời đúng các câu hỏi kiến thức riêng về VKA

- So sánh tỷ lệ trả lời đúng các câu hỏi kiến thức ở nhóm thuốc DOAC và VKA - Tỷ lệ bệnh nhân được phân loại có kiến thức tốt, kiến thức chưa tốt

- Mô tả điểm kiến thức chuẩn hóa ở các nhóm bệnh nhân: VKA/DOAC, trình độ học vấn, theo tuổi, theo thời gian dùng thuốc, mức độ tái khám

❖ Tuân thủ dùng thuốc chống đông

- Tỷ lệ trả lời đúng với từng câu hỏi trong bộ câu hỏi GMAS - So sánh tỷ lệ trả lời đúng các câu hỏi tuân thủ ở nhóm được kê VKA và DOAC - Phân loại mức độ tuân thủ dùng thuốc

- Sự liên quan giữa kiến thức và tuân thủ dùng thuốc

2.2.6 Một số quy ước và phương pháp đánh giá trong nghiên cứu

2.2.5.1 Đánh giá chức năng thận

Chức năng thận được đánh giá tại các thời điểm chỉ định thông qua công thức Cockroft-Gault khi có đầy đủ thông số tuổi, cân nặng và creatinin huyết thanh Ghi nhận chức năng thận của bệnh nhân trong toàn bộ khoảng thời gian tháng 1/2023 đến tháng 12/2023 và sự thay đổi chức năng thận theo thời gian

Clcr (mL/phút) = ( 140 − tuổi ) x cân nặng (kg)

Creatinin huyết thanh (mg/dL)x 72 x 0,85 (nếu là nữ) Do toàn bộ các hồ sơ bệnh án ngoại trú không có thông tin về cân nặng của bệnh nhân, chúng tôi sử dụng cân nặng thu thập từ phỏng vấn trực tiếp bệnh nhân để đưa vào thống kê về cân nặng cũng như tính toán Clcr

2.2.5.2 Tính phù hợp của chỉ định theo tờ thông tin sản phẩm

Bệnh nhân được đánh giá là kê đơn thuốc chống đông có chỉ định phù hợp với tờ thông tin sản phẩm nếu được kê đơn theo chỉ định phê duyệt trong tờ thông tin sản phẩm và không vi phạm chống chỉ định Các thông tin về chỉ định và chống chỉ định được tập

2.2.5.3 Một số quy ước tính trong nghiên cứu

Tỷ lệ tái khám : Là tỷ lệ số lượt tái khám của bệnh nhân sau khi được chỉ định quản lý bằng thuốc chống đông

Tỷ lệ tái khám = Số tháng BN khám và lĩnh thuốc định kỳ

Tổng số tháng∗ 𝑥 100% *Đối với bệnh nhân đã quản lý bằng thuốc chống đông từ trước giai đoạn hồi cứu, tổng số tháng bằng số tháng hồi cứu trong nghiên cứu (14 tháng)

Đối với bệnh nhân mới bắt đầu quản lý bằng thuốc chống đông trong giai đoạn hồi cứu, tổng số tháng được tính bằng số tháng bắt đầu từ thời điểm sử dụng thuốc chống đông ngoại trú lần đầu tiên đến hết nghiên cứu

Tỷ lệ lượt đo INR/lượt khám : Là tỷ lệ được xét nghiệm INR trên mỗi lượt khám của từng bệnh nhân trong thời gian hồi cứu

Tỷ lệ lượt đo INR/lượt khám = Số lượt tái khám được xét nghiệm INR

Số lượt tái khám và lĩnh thuốc định kỳ 𝑥 100%

2.2.5.4 Phân tích liều dùng của DOAC

Thực hiện đánh giá tính phù hợp về liều dùng theo căn cứ là tờ thông tin sản phẩm lưu hành tại Việt Nam Việc thực hiện đánh giá chỉ thực hiện trong các trường hợp chỉ định sử dụng chống đông được đánh giá là phù hợp và có đầy đủ thông tin để đánh giá Đối với DOAC, chúng tôi thực hiện đánh giá liều dùng DOAC tại tất cả các đơn kê Trong trường hợp ở lần kê đơn không đánh giá được Clcr, sử dụng Clcr ở thời điểm gần nhất trước đó để đánh giá tính phù hợp

Liều dùng được đánh giá là phù hợp nếu phù hợp với chỉ định (1) và các yếu tố hiệu chỉnh liều (2) (bao gồm chức năng thận, tuổi, cân nặng, thuốc dùng đồng thời và

nguy cơ chảy máu) Bảng 2.1 tổng hợp lại các mức liều từ tờ thông tin sản phẩm và các

hướng dẫn điều trị và là căn cứ phân tích tính phù hợp về liều dùng của DOAC

29

2.2.5.5 Phân tích liều dùng VKA

Thực hiện phân tích liều dùng VKA theo tổng liều tuần được kê đơn và đích INR đối với từng chỉ định cụ thể Giá trị INR được đánh giá nằm trong khoảng điều trị khi phù hợp với đích điều trị theo các hướng dẫn điều trị trên từng chỉ định Đích INR sử

dụng trong nghiên cứu được tổng hợp trong bảng 2.2 bên dưới

Tỷ lệ theo thời gian INR nằm trong khoảng điều trị (TTR) được tính toán theo phương pháp của Rosendaal và cộng sự [85], [86] Đối với từng lượt thăm khám, số ngày INR trong khoảng điều trị được ước tính nội suy theo đồ thị tuyến tính được xây dựng từ 2 điểm INR liên tiếp (lần tái khám hoặc chỉnh liều trước và lần tái khám hoặc chỉnh liều kế tiếp) TTR toàn thời gian theo dõi được tính toán theo công thức bên dưới, trong đó, số ngày INR trong khoảng điều trị bằng tổng số ngày INR trong khoảng điều trị đã nội suy trong từng lần thăm khám

𝑇𝑇𝑅% = 𝑆ố 𝑛𝑔à𝑦 𝐼𝑁𝑅 𝑡𝑟𝑜𝑛𝑔 𝑘ℎ𝑜ả𝑛𝑔 đ𝑖ề𝑢 𝑡𝑟ị

𝑇ổ𝑛𝑔 𝑠ố 𝑛𝑔à𝑦 𝑡ℎ𝑒𝑜 𝑑õ𝑖 x 100% Nếu bệnh nhân có chuyển đổi giữa các nhóm chống đông (VKA sang DOAC và ngược lại), nghiên cứu chỉ thực hiện tính toán TTR cho bệnh nhân có ít nhất từ 2 tháng liên tiếp sử dụng VKA, đồng thời có ít nhất 2 kết quả INR

Hiện nay, theo các hướng dẫn điều trị của hiệp hội tim mạch Châu Âu và Việt Nam, TTR >65-70% được coi là kiểm soát chống đông VKA tốt [39, 68, 84] Trong nghiên cứu, chúng tôi chọn TTR>65% trên tất cả các đối tượng bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông kháng vitamin K, phù hợp với các hướng dẫn điều trị tham chiếu

30

Bảng 2.1 Liều dùng phù hợp của DOAC theo tờ thông tin sản phẩm

tham khảo

Rung nhĩ 5 mg mỗi 12 giờ 150mg mỗi 12 giờ 20mg mỗi 24 giờ

[29, 30, 32]

Hiệu chỉnh liều đối với rung nhĩ

2,5mg mỗi 12 giờ nếu thỏa mãn 2 tiêu chí trong 3 tiêu chí sau:

✓ ≥80 tuổi ✓ ≤ 60kg ✓ Clcr < 25ml/phút hoặc Cre huyết thanh ≥1,5mg/dl (~133umol/l)

110mg mỗi 12 giờ Khuyến cáo chỉnh liều với bệnh nhân ≥80 tuổi

Cân nhắc chỉnh liều trên đối tượng bệnh nhân 75-80 tuổi hoặc dùng đồng thời chống kết tập tiểu cầu hoặc Clcr 30-50ml/phút hoặc viêm dạ dày, trào ngược dạ dày thực quản, hoặc nguy cơ chảy máu cao

Clcr 15 – 49 ml/phút: 15mg mỗi 24 giờ

Cân nhắc chỉnh liều: - Bệnh nhân dùng đồng thời chống kết tập tiểu cầu P2Y12 sau đặt stent: 15mg mỗi 24 giờ - Bệnh nhân có Clcr 30-50ml/phút và dùng đồng thời chống kết tập tiểu cầu P2Y12 sau đặt stent: 10mg mỗi 24 giờ

Điều trị và dự phòng tái phát VTE và hoặc PE

10 mg mỗi 12 giờ x 7 ngày, sau đó 5 mg mỗi 12 giờ

Sau 6 tháng: 2,5mg hoặc 5mg mỗi 12 giờ

150mg mỗi 12 giờ sau 5-10 ngày sử dụng thuốc chống đông đường tiêm

15mg mỗi 12 giờ x 21 ngày, sau đó 20mg mỗi 24 giờ

Sau 6 tháng: 10mg hoặc 20mg mỗi 24 giờ

Hiệu chỉnh liều đối với VTE/PE

Không hiệu chỉnh liều Tương tự chỉ định rung nhĩ Clcr 15 - 49 ml/phút: 15mg mỗi

24 giờ (sau 21 ngày đầu)