lê thành đức phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh meropenem trong việc điều trị nhiễm trùng thần kinh trung ương tại bệnh viện trung ương quân đội 108

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THÀNH ĐỨC

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH MEROPENEM TRONG VIỆC ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG THẦN

KINH TRUNG ƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN

TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ THÀNH ĐỨC Mã sinh viên: 1901114

PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG KHÁNG SINH MEROPENEM TRONG VIỆC ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG THẦN

KINH TRUNG ƯƠNG TẠI BỆNH VIỆN

TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

1 TS DS Lê Bá Hải 2 NCS DS Phạm Văn Huy

Nơi thực hiện:

1 Bộ môn Dược lâm sàng 2 Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

HÀ NỘI - 2024

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và trân trọng cảm ơn hai người

thầy: TS DS Lê Bá Hải – Giảng viên khoa Dược lý - Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội và NCS DS Phạm Văn Huy, Trưởng ban Dược lâm sàng, Bệnh viện

Trung Ương Quân đội 108, những người thầy đã trực tiếp dẫn dắt, động viên, hướng dẫn, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ và luôn ủng hộ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài tại bệnh viện

Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới DS Lê Minh Hồng, người đã luôn nhiệt

tình giúp đỡ, động viên và cho tôi những ý kiến đóng góp quý báu, cùng toàn thể các anh chị dược sĩ Ban Dược lâm sàng, Khoa Dược, Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108 đã tạo điều kiện và giúp đỡ cho tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài này

Tôi cũng xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến các Thầy Cô trong Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tâm chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành đề tài nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các bạn Nguyễn Thu Hương, Phan Thị Linh, Nguyễn

Song Thu, Vũ Thị Thu Thủy, Nguyễn Duy Việt, những người bạn đã luôn đồng hành

cùng tôi và sẵn sàng hỗ trợ tôi vượt qua mọi khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp

Cuối cùng, tôi muốn dành lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè đã bên cạnh tôi, là nguồn động viên lớn lao với tôi trong học tập cũng như trong cuộc sống

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 03 tháng 6 năm 2024

Sinh viên

Lê Thành Đức

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN VI SINH VẬT DANH MỤC BẢNG

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 25

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu 25

2.2.3 Nội dung nghiên cứu 25

2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu 28

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm vi sinh trên những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương được điều trị bằng meropenem tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 30

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân 30 3.1.2 Đặc điểm vi sinh 36

3.2 Phân tích các đặc điểm về sử dụng thuốc và tính hợp lý trên khía cạnh lựa chọn thuốc và liều dùng của kháng sinh meropenem dùng để điều trị bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 41

3.2.1 Đặc điểm sử dụng kháng sinh ban đầu 41 3.2.2 Đặc điểm về chỉ định kháng sinh meropenem trên bệnh nhân 42 3.2.3 Đặc điểm về thời gian nằm viện, thời gian dùng kháng sinh và thời gian dùng meropenem 45 3.2.4 Đặc điểm về liều dùng meropenem 45 3.2.5 Đặc điểm về cách dùng meropenem 47 3.2.6 Đặc điểm về sự thay đổi từ phác đồ kháng sinh chứa meropenem sang phác đồ kháng sinh khác không chứa meropenem 48

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 50 4.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm vi sinh trên những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương được điều trị bằng meropenem tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 50

4.1.1 Đặc điểm bệnh nhân 50 4.1.2 Đặc điểm vi sinh 52

4.2 Phân tích các đặc điểm về sử dụng thuốc và tính hợp lý trên khía cạnh lựa chọn thuốc và liều dùng của kháng sinh meropenem dùng để điều trị bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 55

4.2.1 Đặc điểm sử dụng phác đồ kháng sinh ban đầu 55 4.2.2 Đặc điểm về thời gian nằm viện, thời gian dùng kháng sinh, thời gian dùng meropenem 56 4.2.3 Đặc điểm vai trò của meropenem trong các phác đồ và tính phù hợp trong lựa chọn thuốc 57 4.2.4 Đặc điểm về các phác đồ chứa meropenem được sử dụng trên bệnh nhân 60

4.2.5 Đặc điểm về liều dùng của meropenem 60 4.2.6 Đặc điểm về cách dùng meropenem 61 4.2.7 Đặc điểm về sự thay đổi từ phác đồ kháng sinh chứa meropenem sang phác đồ kháng sinh khác không chứa meropenem 62

4.3 Bàn luận về tính mới và một số hạn chế của nghiên cứu này 64 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt Từ viết đầy đủ (Tiếng Việt) Từ viết đầy đủ (Tiếng Anh)

BLI Chất ức chế beta-lactamase Beta-lactamase inhibitor CID Bệnh truyền nhiễm lâm sàng Clinical Infection Diseases CRAB Acinetobacter baumannii kháng

truyền nhiễm Châu Âu

European Society of Clinical Microbiology and Infection Diseases

mg Miligam (10-3 gam) Milligram (10-3 gram) ml Mililit (10-3 lít) Millilitre (10-3 litre)

MRSA Tụ cầu vàng kháng methicillin Methicillin Resistant

PBP Protein gắn penicillin Penicillin binding protein

DANH MỤC VIẾT TẮT TÊN VI SINH VẬT Tên viết tắt Tên viết đầy đủ Tên Tiếng Việt (nếu có)

A.baumannii Acinetobacter baumannii -

E.coli Eschereria coli -

H.influenzae Haemophilus influenzae -

K.pneumoniae Klebsiella pneumoniae -

L.monocytogenes Listeria monocytogenes -

M.tuberculosis Mycobacterium tuberculosis Vi khuẩn lao

N.meningitidis Neisseria meningitidis Não mô cầu

P.aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Trực khuẩn mủ xanh

S.aureus Staphylococcus aureus Tụ cầu vàng

Sta.capitis Staphylococcus capitis -

S.epidermis Staphylococcus epidermis Tụ cầu da

S.agalactiae Str.agalactiae

Streptococcus agalactiae -

Str.gallolyticus Streptococcus gallolyticus -

S.pneumoniae Str.pneumoniae

Streptococcus pneumoniae Phế cầu khuẩn

S.suis Str.suis

Streptococcus suis Liên cầu khuẩn lợn

T.asahii Trichosporon asahii -

T.pallidum Treponema pallidum Xoắn khuẩn giang mai

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Căn nguyên chính gây viêm màng não mủ ở các lứa tuổi 6

Bảng 1.2 Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm điều trị viêm màng não trong một số tài liệu hướng dẫn điều trị khi chưa có kết quả vi sinh 8

Bảng 1.3 Lựa chọn kháng sinh điều trị viêm màng não theo đích vi khuẩn gây bệnh 10 Bảng 1.4 Thời gian điều trị viêm màng não theo căn nguyên gây bệnh 12

Bảng 1.5 Phác đồ điều trị lao màng não 12

Bảng 1.6 Phác đồ kinh nghiệm điều trị viêm não – màng não do vi khuẩn 13

Bảng 1.7 Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm trong điều trị abscess não 15

Bảng 1.8 Một số nghiên cứu liên quan 22

Bảng 3.1 Một số đặc điểm nhân khẩu học 31

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh nhân tại thời điểm nhập viện 32

Bảng 3.3 Đặc điểm bệnh lý của bệnh nhân 33

Bảng 3.4 Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng cụ thể của bệnh nhân 34

Bảng 3.5 Tình trạng bệnh nhân khi xuất viện 36

Bảng 3.6 Tỷ lệ xin về sau khi tiên lượng tử vong và tử vong tại bệnh viện ở 2 nhóm bệnh nhân có hoặc không có nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn 36

Bảng 3.7 Đặc điểm mẫu bệnh phẩm có xét nghiệm vi sinh dương tính 37

Bảng 3.8 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh vật 38

Bảng 3.9 Danh mục các chủng vi sinh vật xét nghiệm được 39

Bảng 3.10 Đặc điểm kết quả kháng sinh đồ 39

Bảng 3.11 Tính nhạy kháng của vi khuẩn trong 09 bệnh án không có kết quả kháng sinh đồ với meropenem 40

Bảng 3.12 Loại nhiễm trùng trước đó 41

Bảng 3.13 Các phác đồ kháng sinh ban đầu 41

Bảng 3.14 Các nguyên nhân bệnh nhân được đổi từ phác đồ không có meropenem sang phác đồ chứa meropenem 42

Bảng 3.15 Vai trò và tỷ lệ phù hợp của meropenem 43

Bảng 3.16 Các phác đồ điều trị chứa meropenem 43

Bảng 3.17 Đặc điểm về chỉ định sử dụng kháng sinh theo giá trị PCT 44

Bảng 3.18 Đặc điểm về thời gian nằm viện, thời gian dùng kháng sinh và thời gian dùng meropenem 45

Bảng 3.19 Số lượng, tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm creatinin huyết thanh 45

Bảng 3.20 Phân nhóm chức năng thận theo giá trị thanh thải creatinin 46

Bảng 3.21 Liều dùng ở bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều 46

Bảng 3.22 Liều dùng ở bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận 47

Bảng 3.23 Đặc điểm về đường dùng, dung môi pha thuốc và thời gian truyền 1 liều thuốc 48 Bảng 3.24 Nguyên nhân thay đổi phác đồ và các phác đồ không chứa meropenem được sử dụng 49

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1 Công thức phân tử của meropenem 16

Hình 3.1 Quy trình thu thập bệnh án nội trú đưa vào nghiên cứu 30

Hình 3.2 Phân bố số lượng bệnh nhân theo bệnh chính 31

Hình 3.3 Khoa chỉ định meropenem cho bệnh nhân 32

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm trùng thần kinh trung ương (CNS) là một bệnh lý nguy hiểm, có tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao, để lại di chứng lâu dài trên bệnh nhân Nhiễm trùng CNS có ảnh hưởng xấu đến chất lượng cuộc sống của những người mắc bệnh [30] Mặc dù chỉ chiếm khoảng 3,9% tổng số ca phải điều trị tại khoa Hồi sức tích cực, tuy nhiên tỷ lệ tử vong có thể lên đến 29%, thường dẫn đến tình trạng suy giảm nhận thức ở 32% người trưởng thành sau điều trị khỏi [40] Một thống kê vào năm 2004 của WHO cho thấy, ước tính trên toàn cầu có khoảng 340.000 ca tử vong có liên quan đến viêm màng não Ở châu Mỹ có khoảng 13.000 ca tử vong do viêm màng não, ảnh hưởng đáng kể đến những người có thu nhập thấp và trung bình khi so sánh với những người có thu nhập cao [48] Có nhiều mầm bệnh đã được xác định là căn nguyên của nhiễm trùng CNS, bao gồm cả vi khuẩn, virus, nấm, ký sinh trùng [30], [48], vì vậy việc điều trị nhóm bệnh lý này là vô cùng phức tạp [30] Các thuốc được khuyến cáo điều trị nhiễm trùng CNS phải có tính thấm tốt qua hàng rào máu – não và đạt nồng độ điều trị trong dịch não tủy (CSF) [30] Không phải thuốc nào cũng có đặc tính trên, vì vậy việc điều trị nhiễm trùng CNS là một thách thức lớn đối với cả bác sĩ và bệnh nhân

Meropenem là một kháng sinh nhóm carbapenem được FDA cấp phép sử dụng vào năm 1996 [25] Meropenem có phổ kháng khuẩn rộng, từ vi khuẩn Gram dương đến vi khuẩn Gram âm, thậm chí cũng có phổ tác dụng trên một số chủng vi khuẩn kỵ khí [5], [63], [64] Tính thấm của kháng sinh này qua hàng rào máu – não tăng lên khi màng não bị viêm, đủ để đạt được nồng độ diệt khuẩn với hầu hết các chủng vi khuẩn gây bệnh [5], [63], [64] Meropenem bền vững với nhiều enzyme beta-lactamase do vi khuẩn tiết ra, cụ thể là những serin beta-lactamase, bao gồm cả ESBL [23] Do đó, meropenem được xếp vào danh sách các kháng sinh ưu tiên quản lý nhóm 1 theo quyết định 5631/QĐ-BYT [4] Có thể thấy meropenem là một kháng sinh quan trọng trong điều trị nhiễm trùng do CNS do vi khuẩn gây ra, đặc biệt trong bối cảnh tỷ lệ vi khuẩn Gram âm đa kháng đang gia tăng ở các bệnh nhân nhiễm khuẩn CNS [49] Chính vì vậy, tình trạng sử dụng kháng sinh này trong các khoa điều trị cần phải được giám sát chặt chẽ, đồng thời cần có nhiều can thiệp để tối ưu hóa việc sử dụng meropenem trên bệnh nhân

Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là một bệnh viện tuyến trung ương, hạng đặc biệt Đây là bệnh viện quân đội tuyến cuối tại Việt Nam, cũng là nơi tiếp cận nhiều ca bệnh nặng từ các bệnh viện tuyến huyện, tuyến tỉnh Meropenem là kháng sinh thuộc nhóm carbapenem đã được đưa vào sử dụng tại bệnh viện từ rất lâu, hiện nay vẫn đang giữ vai trò quan trọng trong điều trị các ca nhiễm khuẩn nặng tại bệnh viện Để nâng cao hơn nữa hiệu quả điều trị cũng như tối ưu hóa sử dụng thuốc kháng sinh trên bệnh nhân, cần có nhiều đề tài nghiên cứu về thực trạng sử dụng thuốc trên toàn bệnh viện, hoặc

2 thực trạng sử dụng thuốc trên một loại bệnh lý/nhóm bệnh lý cụ thể, từ đó làm căn cứ để tiến hành chương trình quản lý kháng sinh trong bệnh viện một cách hiệu quả

Hiện nay có rất ít nghiên cứu khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh trên loại bệnh lý này Thậm chí, chưa có một nghiên cứu nào thực hiện khảo sát, phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh meropenem trong điều trị những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng CNS tại các cơ sở khám chữa bệnh ở Việt Nam Các nghiên cứu về nhiễm trùng CNS cũng chỉ tập trung chủ yếu vào viêm màng não trên đối tượng trẻ em [7], [12] Vì lí do

trên, chúng tôi mong muốn thực hiện đề tài nghiên cứu khoa học “Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh Meropenem trong việc điều trị nhiễm trùng thần kinh trung ương tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108”, với 02 mục tiêu như sau:

1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm vi sinh trên những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương được điều trị bằng meropenem tại Bệnh

viện Trung ương Quân đội 108

2 Phân tích các đặc điểm về sử dụng thuốc và tính hợp lý trên khía cạnh lựa chọn thuốc và liều dùng của kháng sinh meropenem dùng để điều trị bệnh nhiễm

trùng thần kinh trung ương tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

Chúng tôi hi vọng đề tài này là cơ sở để bệnh viện thực hiện tốt chương trình quản lý kháng sinh, đồng thời cũng là bước đệm cho những đề tài tương tự tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108 cũng như những bệnh viện khác Kết quả đề tài này là cơ sở để triển khai các hoạt động hướng tới việc tối ưu hóa sử dụng meropenem, nâng cao hiệu quả điều trị và hạn chế tác dụng không mong muốn

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Nhiễm trùng thần kinh trung ương (CNS)

Nhiễm trùng CNS là tình trạng nhiễm trùng ở não, tiểu não, tủy sống, dây thần kinh thị giác và màng bảo vệ của chúng [30] Nhiễm trùng CNS chiếm 3,9% tổng số ca ở người lớn cần điều trị ở đơn vị hồi sức tích cực Tỷ lệ tử vong khoảng 29% và thường để lại biến chứng suy giảm thần kinh dai dẳng [40]

Nhiễm trùng CNS chủ yếu bao gồm viêm não, viêm màng não, abscess não, ngoài ra có một tỷ lệ nhỏ ở những vị trí khác thuộc hệ thần kinh trung ương Những bệnh đó bao gồm: abscess ngoài màng cứng cột sống, viêm tủy xương cột sống, lao cột sống, nhiễm trùng CNS do vi khuẩn không điển hình, do ký sinh trùng (giun, amip,

Toxoplasma), u nang thần kinh, … [30]

Nguyên nhân gây nhiễm trùng CNS là do vi sinh vật lây truyền, ngoài ra cũng có thể do chấn thương [30], [40] Vi sinh vật cũng có thể đến CNS gián tiếp qua các thiết bị y tế cấy ghép, dẫn lưu tĩnh mạch, vỏ bọc dây thần kinh nhỏ hoặc cột sống [30]

1.1.1 Viêm não

1.1.1.1 Định nghĩa

Viêm não là tình trạng bệnh được xác định bởi phản ứng viêm tại mô não, kết hợp với triệu chứng rối loạn thần kinh, phần lớn gây ra bởi virus (chủ yếu là virus herpes simplex, enterovirus và arbovirus) [30], [46] Các tác nhân vi khuẩn, nấm, ký sinh trùng là những tác nhân ít phổ biến hơn [14]

1.1.1.2 Căn nguyên gây bệnh

Một số căn nguyên gây viêm não bao gồm [14]: - Virus: EBV, Enterovirus, HSV, VZV, virus viêm não Nhật Bản, virus dại, …

- Vi khuẩn: N.meningitidis, S.pneumoniae, L.monocytogenes, T.pallidum, … - Nấm: Candida spp., Aspergillus spp., …

- Một số tự kháng thể: Kháng thể kháng receptor N-methyl-D-aspartat, kháng thể kháng u thần kinh đệm giàu leucin, …

1.1.1.3 Dịch tễ bệnh

Các đợt bùng phát bệnh xảy ra chủ yếu vào mùa hè Enterovirus được truyền từ người sang người qua đường phân – miệng, phổ biến ở những khu vực đông dân cư, nghèo đói và điều kiện vệ sinh nói chung kém Arbovirus là nguyên nhân chính gây ra dịch bệnh viêm não, chúng lây lan qua vết cắn của muỗi mang loại virus này [30] Tỷ lệ tử vong do viêm não ở người bình thường dao động từ 4% đến 36%, tỷ lệ này cao hơn ở những người bị suy giảm miễn dịch Viêm não do truyền nhiễm có tỷ lệ mới mắc dao động từ 1,5 đến 7 ca trên 100.000 người mỗi năm Tỷ lệ này thay đổi theo vị trí địa lý, phân bố dân số và sự xuất hiện của dịch bệnh [40]

4

1.1.1.4 Sinh lý bệnh

Các loại virus gây bệnh trên hệ thần kinh xâm nhập vào máu, sau đó vượt qua hàng rào máu – não (ví dụ: arbovirus, enterovirus) hoặc xâm nhập vào não bằng cách vận chuyển ngược chiều sợi trục của neuron (ví dụ: HSV, virus dại) Tế bào thần kinh bị nhiễm trùng, giải phóng cytokine gây viêm, thu hút bạch cầu đơn nhân, gây độc tế bào và tổn thương nhu mô não Các cytokine dẫn tới sự tăng tính thấm hàng rào máu – não, tăng mức độ nghiêm trọng trên lâm sàng và tổn thương não được phát hiện qua chẩn đoán hình ảnh [30], [33]

1.1.1.6 Điều trị

- Nếu tác nhân là enterovirus, triệu chứng trên lâm sàng thường nhẹ, bệnh nhân có thể được điều trị ngoại trú Bệnh nhân sẽ hồi phục trong vòng 7-10 ngày mà không cần dùng thuốc kháng virus [30]

- Phác đồ kinh nghiệm: Nên khởi đầu điều trị bằng aciclovir [30], [40], [46], mặc dù nếu sử dụng với vai trò hướng đích virus thì aciclovir chỉ giới hạn ở viêm não do HSV và VZV [40], không được khuyến cáo đối với tác nhân EBV [46] Aciclovir có tác dụng làm giảm tỷ lệ tử vong do HSV từ 70% xuống 10%-20% và có ít tác dụng không

mong muốn [14] Bổ sung doxycyclin nếu nghi ngờ tác nhân Rickettsia [46]

- Phác đồ cụ thể đối với một số tác nhân vi khuẩn gây bệnh [2], [24], [46]:

Bartonella: chloramphenicol, ciprofloxacin, doxycycline, ampicillin, co-trimoxazol Listeria monocytogenes: ampicillin + gentamicin, co-trimoxazol (nếu dị ứng penicillin) Mycoplasma pneumoniae: azithromycin, doxycyclin, fluoroquinolon

Treponema pallidum: penicillin G, ceftriaxon

1.1.2 Viêm màng não

1.1.2.1 Định nghĩa

Màng não là lớp màng có vai trò bảo vệ não và tủy sống Viêm màng não, đặc biệt là lớp màng nhện và lớp màng mềm, có thể do virus hoặc vi khuẩn xâm nhập vào khoang dưới nhện gây bệnh [2], [30] Đây là một căn bệnh truyền nhiễm nguy hiểm dẫn tới tỷ lệ tử vong cao trên toàn thế giới [21] Viêm màng não được đặc trưng bởi triệu chứng sốt, xuất hiện bạch cầu và protein trong CSF, và có sự hiện diện của tác nhân gây bệnh

5 [2], [24] Sự nhiễm khuẩn tại khoang dưới nhện (viêm màng não nhiễm khuẩn) còn được gọi là viêm màng não mủ [35]

1.1.2.2 Căn nguyên gây bệnh

- Virus: Enterovirus là nguyên nhân phổ biến nhất gây viêm màng não, tiếp theo là HSV và VZV Nhiều trường hợp viêm màng não do virus được giả định khi không phát hiện mầm bệnh [24]

- Nấm: Cryptococcus, Candida, Histoplasma [24]

Không thể sử dụng các đặc điểm lâm sàng của viêm màng não để phân biệt nguyên nhân do virus hay vi khuẩn Cần chọc dò tủy sống để chẩn đoán hoặc loại trừ và để xác định căn nguyên gây bệnh Có thể sử dụng loại bạch cầu tăng trong CSF để phân biệt căn nguyên [24] Các biện pháp nhuộm soi, nuôi cấy được thực hiện để phát hiện nhanh vi khuẩn, và sử dụng xét nghiệm PCR nhanh chóng phát hiện tác nhân enterovirus với độ đặc hiệu cao [24], [47] Ngoài ra, có thể phân biệt bằng sự thay đổi các chỉ số sinh hóa glucose, protein trong CSF [20], [21], [47], [56], hoặc nồng độ lactat CSF [27], [47]

1.1.2.3 Dịch tễ bệnh

Ở trẻ sơ sinh, viêm màng não được coi là sớm khi xảy ra trong tuần đầu tiên của cuộc đời (lây truyền từ mẹ sang con), và muộn khi xảy ra giữa tuần thứ hai và thứ sáu (lây truyền tại bệnh viện) Các vi khuẩn phổ biến nhất gây ra viêm màng não sơ sinh là

S.agalactiae (liên cầu khuẩn nhóm B) và E.coli [21] Tại Hoa Kỳ, trước khi sử dụng

rộng rãi vaccin H.influenzae, trung bình cứ 1000 trẻ sơ sinh thì có 6 trẻ mắc viêm màng

não (tỷ lệ là 0,6%), trong số đó 1 bệnh nhân sẽ tử vong Kể từ thời điểm đó, việc sử dụng rộng rãi vaccin trên đã làm thay đổi tích cực tình hình dịch tễ học, khi mà tỷ lệ mắc bệnh

viêm màng não do H.influenzae giảm xuống còn 0,0002% và độ tuổi trung bình của

bệnh nhân thay đổi từ 15 tháng thành 25 tuổi Số lượng trẻ sơ sinh mắc bệnh đã giảm đi rất nhiều, hiện nay phần lớn bệnh nhân là người lớn [20], [21]

Ở trẻ em ngoài tuổi sơ sinh, tác nhân chính gây viêm màng não do vi khuẩn trước

đây là H.influenzae type b, N.meningitidis và S.pneumoniae Sau khi vaccin

H.influenzae type b được ra đời vào những năm 1990, mầm bệnh này hầu như không

còn là một nguyên nhân chính gây viêm màng não do vi khuẩn ở trẻ em (chỉ những đối tượng chưa được tiêm chủng đầy đủ mới mắc phải chủng này) Đối với vi khuẩn não mô

6 cầu, sau khi tỷ lệ mắc viêm màng não do não mô cầu nhóm huyết thanh C đạt đỉnh vào đầu những năm 2000, một số quốc gia đã sản xuất vaccin Men C chống lại tác nhân này Vaccin đó làm giảm mạnh các trường hợp viêm màng não do não mô cầu huyết thanh C và cung cấp miễn dịch cộng đồng lâu dài [21], [42] Hiện nay nhóm gây ra hầu hết các trường hợp viêm màng não do não mô cầu ở cả trẻ em và người lớn là nhóm não mô cầu huyết thanh B [21]

Ở người lớn, phần lớn các trường hợp viêm màng não do vi khuẩn là do

S.pneumoniae Viêm màng não do não mô cầu ở người lớn chủ yếu được tìm thấy ở

thanh thiếu niên, do nhóm huyết thanh B gây ra L.monocytogenes là nguyên nhân phổ

biến thứ ba gây viêm màng não ở người lớn, thường ở người cao tuổi và người suy giảm

miễn dịch Haemophilus influenzae và Staphylococcus aureus được tìm thấy trong 1-2%

ca bệnh trưởng thành và có liên quan đến các bệnh nền, cụ thể như viêm tai giữa và viêm

xoang (H influenzae) hoặc viêm nội tâm mạc (S aureus) [21] Viêm màng não do vi

khuẩn Gram âm có nguyên nhân từ các thủ thuật, phẫu thuật thần kinh, chấn thương vùng đầu, hoặc do sự lây lan từ một nơi nhiễm trùng xa [20]

Như vậy, căn nguyên chính gây viêm màng não mủ ở các lứa tuổi bao gồm:

Bảng 1.1 Căn nguyên chính gây viêm màng não mủ ở các lứa tuổi Lứa tuổi Căn nguyên vi khuẩn chính

Trẻ sơ sinh Streptococcus agalactiae

Nhiều nghiên cứu trên ba loài vi khuẩn gây viêm màng não hay gặp là

N.meningitidis, H.influenza, E.coli cho thấy, trước tiên, chúng xâm nhập qua đường hô

hấp mà không để lại triệu chứng [30] Các vi khuẩn này né tránh các cơ chế miễn dịch của người bệnh bằng cách bất hoạt các IgA nhờ enzym IgA protease, đồng thời gắn vào lớp niêm mạc mũi hoặc niêm mạc vòm họng bởi các receptor bề mặt và thoát khỏi sự đào thải của lông mũi [30], [45] Vi khuẩn xâm nhập vào lớp biểu mô niêm mạc, sau đó là lớp nội mô mạch máu Lúc này hệ miễn dịch hoạt hóa hệ thống bổ thể bằng con đường không đặc hiệu, tuy nhiên vi sinh vật né tránh được tác động của bổ thể nhờ polysaccharid bề mặt Chúng sống sót trong các mạch máu tại hàng rào máu – não, bám vào lớp glycoprotein bề mặt nhờ các lông mao [30], [45] Tại đây, chúng có các cơ chế

7 làm tăng tính thấm của hàng rào máu – não Cơ chế này phụ thuộc vào các sợi F-actin và việc sắp xếp lại bộ khung tế bào liên quan đến cả vi sợi và vi ống, tuy nhiên chưa được tìm hiểu đầy đủ, có thể là do các tế bào không còn liên kết chặt chẽ như trạng thái bình thường, hoặc có cơ chế ẩm bào đưa vi sinh vật qua hàng rào máu – não [30], [58] Tiếp theo đó, các vi khuẩn trên đi qua hàng rào máu – não và sống sót trong CSF, gây viêm Interleukin-1 và TNF được kích thích, 2 chất này thu hút bạch cầu và kích thích giải phóng các chất trung gian khác trong phản ứng viêm như cytokin, protein, … gây tổn thương tế bào, hoại tử mô, phù nề [45]

1.1.2.5 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh khởi phát và diễn biến từ vài giờ đến vài ngày, với các biểu hiện: - Trẻ sơ sinh: Bao gồm các triệu chứng không đặc hiệu là khó chịu, bú kém, suy hô hấp, da nhợt nhạt, tăng hoặc giảm trương lực cơ, có thể có sốc nhiễm khuẩn Sốt xuất hiện ở một số ít các trường hợp Co giật chiếm tỷ lệ khoảng 9-34% và thường được báo cáo ở những bệnh nhân nhiễm liên cầu khuẩn nhóm B [21], [42] Cứng cổ là triệu chứng không phổ biến ở trẻ sơ sinh [42]

- Trẻ em ngoài tuổi sơ sinh: Sốt, ớn lạnh, nôn mửa, thay đổi tâm thần, sợ ánh sáng và đau đầu dữ dội, trong đó sốt là triệu chứng thường gặp nhất với tỷ lệ 92-93% Co giật chiếm tỷ lệ 10-56% Tình trạng ban xuất huyết thường xảy ra khi nhiễm não mô cầu, ít khi xảy ra trong viêm màng não do phế cầu khuẩn [21], [24], [42]

- Người lớn: Sốt, nhức đầu, cứng cổ và thay đổi trạng thái tâm thần, tuy nhiên các triệu chứng trên có tỷ lệ không cao [20], [21] Có thể tìm kiếm các dấu hiệu khác của hội chứng màng não như Kernig (hoặc Brunzinski) [2], [20]

1.1.2.6 Triệu chứng cận lâm sàng

- Xét nghiệm máu: Tăng các chỉ số bạch cầu, CRP, procalcitonin [2], [21] Phương pháp cấy mẫu máu để phát hiện vi sinh vật gây bệnh được sử dụng nếu nuôi cấy CSF âm tính hoặc không được thực hiện (ví dụ như khi chống chỉ định chọc dò tủy sống [21], hoặc khi đã sử dụng kháng sinh trước khi chọc dò tủy sống [47])

- Xét nghiệm CSF:

+ CSF có thể có màu, thường không trong (ám khói, thậm chí đục) tùy

thuộc vào sự xuất hiện của protein, bạch cầu, hồng cầu Áp lực CSF tăng [2], [47], [24]

+ Số lượng bạch cầu tăng > 100 tế bào/microlit, giá trị này thường trong

khoảng 1000-5000 Tỷ lệ bạch cầu trung tính tăng, có thể có bạch cầu đa nhân thoái hóa [2], [20], [21], [42], [47]

+ Protein tăng trên 1 g/l [2], [20], [21], [42], [47] + Glucose giảm xuống dưới 2,2 mmol/l Tỷ lệ glucose trong CSF so với

huyết thanh < 0,3 [2], [20], [21], [42], [47]

8

+ Xác định vi khuẩn: Dựa vào nhuộm Gram (tỷ lệ dương tính 60 - 90%,

là phương pháp nhanh chóng, thuận tiện), nuôi cấy vi sinh, PCR [2], [20], [21], [42], [47]

+ Xét nghiệm nồng độ lactat trong CSF là một xét nghiệm nhanh chóng,

rẻ tiền, có sẵn, tính chính xác cao hơn so với xét nghiệm bạch cầu, tuy nhiên vẫn còn hạn chế do độ đặc hiệu không cao [21], [24], [47] - Xét nghiệm để hỗ trợ chẩn đoán: chụp CT và MRI sọ não, cấy máu, sinh hóa

máu và các xét nghiệm khác tùy thuộc vào cơ địa, bệnh mắc kèm, [2], [20], [21], [42]

1.1.2.7 Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm

Các phác đồ kháng sinh kinh nghiệm được khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị tại Việt Nam và trên thế giới được trình bày trong Bảng 1.2

Bảng 1.2 Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm điều trị viêm màng não trong một số

tài liệu hướng dẫn điều trị khi chưa có kết quả vi sinh Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y Tế (2015) [2] Đối tượng Căn nguyên thường gặp Kháng sinh ưu

tiên

Kháng sinh thay thế

0 – 1 tháng

L.monocytogenes S.agalactiae

Vi khuẩn đường ruột

Cefotaxim + Ampicillin*

Ampicillin* + Aminosid

1 – 3 tháng

E.coli H.influenzae type b L.monocytogenes N.meningitidis S.agalactiae S.pneumoniae

Ampicillin* + Ceftriaxon (hoặc Cefotaxim)

Vancomycin + Ceftriaxon (hoặc Cefotaxim)

3 tháng – 18 tuổi

H.influenzae type b N.meningitidis S.pneumoniae

Ceftriaxon (hoặc Cefotaxim)

Vancomycin + Ceftriaxon (hoặc Cefotaxim) 18 – 50

tuổi

N.meningitidis S.pneumoniae Streptococcus spp

Ceftriaxon (hoặc Cefotaxim)

Vancomycin + Ceftriaxon (hoặc Cefotaxim) Trên 50

tuổi

L.monocytogenes N.meningitidis S.pneumoniae

Vi khuẩn kỵ khí Gram âm

Ceftriaxon (hoặc Cefotaxim)

Ampicillin* + Ceftriaxon (hoặc Cefotaxim)

9 Suy giảm

miễn dịch

L.monocytogenes N.meningitidis S.pneumoniae

Vi khuẩn kỵ khí Gram âm

Ampicillin* + Ceftazidim

Vancomycin + Ampicillin* + Ceftazidim Chấn

thương, phẫu thuật, rò CSF

S.pneumoniae Staphylococcus spp

Vi khuẩn kỵ khí Gram âm

Ceftazidim + Vancomycin

Vancomycin + Ceftazidim Meropenem

Hướng dẫn quản lý viêm màng não mủ của CID (2004) [47] Đối tượng Căn nguyên thường gặp Phác đồ kháng sinh

0 – 1 tháng

L.monocytogenes S.agalactiae E.coli

Klebsiella spp

Cefotaxim + Ampicillin hoặc Ampicillin + Aminosid

1 – 23 tháng

E.coli H.influenzae N.meningitidis S.agalactiae S.pneumoniae

Vancomycin + Cefotaxim hoặc Vancomycin + Ceftriaxon

2 – 50 tuổi N.meningitidis

S.pneumoniae

Vancomycin + Cefotaxim hoặc Vancomycin + Ceftriaxon

Trên 50 tuổi

N.meningitidis S.pneumoniae L.monocytogenes

Trực khuẩn Gram âm hiếu khí

Vancomycin + Ampicillin + Cefotaxim

hoặc Vancomycin + Ampicillin + Ceftriaxon

Chấn thương sọ não H.influenzae

S.pneumoniae

Vancomycin + Cefotaxim hoặc Vancomycin + Ceftriaxon Chấn thương thâm

nhập, hoặc sau phẫu thuật thần kinh, hoặc dẫn lưu CSF

P.aeruginosa S.aureus S.epidermis

Vancomycin + Ceftazidim hoặc Vancomycin + Cefepim hoặc Vancomycin +

Meropenem

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm màng não cấp của ESCMID (2016) [21] Đối tượng Phác đồ đối với vi khuẩn còn nhạy cảm với penicillin

0 – 1 tháng Amoxicillin/Ampicillin/Penicillin G + Cefotaxim/Aminosid 1 tháng – 18 tuổi Cefotaxim/Ceftriaxon ± Vancomycin/Rifampicin

18 – 50 tuổi Cefotaxim/Ceftriaxon ± Vancomycin/Rifampicin

10 Trên 50 tuổi hoặc dưới

50 tuổi nhưng có nguy cơ nhiễm

L.monocytogenes

Cefotaxim/Ceftriaxon + Amoxicillin/Ampicillin/Penicillin G ± Vancomycin/Rifampicin

Hướng dẫn về viêm màng não liên quan đến chăm sóc y tế của IDSA (2017) [59]

Liệu pháp kinh nghiệm Vancomycin + Beta-lactam chống Pseudomonas

(Meropenem, Cefepim, Ceftazidim)

* Chọn Ampicillin khi nghi ngờ căn nguyên Listeria monocytogenes

Theo Hướng dẫn sử dụng kháng sinh (2015) của Bộ Y Tế, các C3G gần như được lựa chọn ở hầu hết các trường hợp Đồng thời, meropenem chỉ được sử dụng khi các kháng sinh khác không hiệu quả [2] Nhận xét chung, các tài liệu trong Bảng 1.2 đều đưa ra những khuyến cáo gần như tương tự về căn nguyên gây bệnh phổ biến, cũng như

các phác đồ kháng sinh kinh nghiệm theo từng nhóm tuổi

Trong trường hợp bệnh nhân dị ứng với beta-lactam, sử dụng vancomycin hoặc

rifampicin nếu tác nhân là S.pneumoniae, và sử dụng co-trimoxazol nếu tác nhân là

L.monocytogenes [20] 1.1.2.8 Phác đồ kháng sinh sau khi có kết quả vi sinh

- Khi có kết quả nhuộm Gram: [2], [24]

+ Cầu khuẩn Gram-dương: Ceftriaxon/Cefotaxim + Vancomycin + Cầu khuẩn Gram-âm: Penicillin G hoặc Ceftriaxon

+ Trực khuẩn Gram-dương: Ampicillin/Amoxicillin + Aminosid + Trực khuẩn Gram-âm: Ceftriaxon/Cefotaxim + Aminosid, cân nhắc sử

dụng Meropenem nếu nghi ngờ vi khuẩn kháng thuốc - Khi có kết quả cấy: Thay đổi kháng sinh theo kháng sinh đồ Tham khảo các

kháng sinh được khuyến cáo theo đích vi khuẩn gây bệnh ở Bảng 1.3 Nếu không có kết

quả cấy, hoặc lâm sàng không cải thiện cần xét nghiệm lại dịch não tủy sau 48 giờ điều trị Tình trạng CSF không cải thiện cần đổi sang phác đồ thay thế [7]

Bảng 1.3 Lựa chọn kháng sinh điều trị viêm màng não theo đích vi khuẩn gây

bệnh [20], [21], [47] Vi sinh vật Điều trị tiêu chuẩn Điều trị thay thế

S.pneumoniae (breakpoint của penicillin: 0,6 mcg/ml, cephalosporin: 0,5mcg/ml)

Nhạy cảm penicillin Penicillin G, Amoxicillin,

Ampicillin

Chloramphenicol, Ceftriaxon, Cefotaxim Kháng penicillin

Nhạy cảm C3G

Ceftriaxon, Cefotaxim Meropenem, Moxifloxacin,

Cefepim

11 Kháng cả penicillin

và cephalosporin

Vancomycin, Rifampicin, Ceftriaxon, Cefotaxim Kết hợp 2 trong 4 thuốc trên với nhau, trừ kết hợp 2 cephalosporin

Vancomycin, Moxifloxacin Meropenem, Linezolid

N.meningitidis (breakpoint của penicillin: 0,06 mcg/ml)

Nhạy cảm penicillin Penicillin G, Amoxicillin,

Ampicillin

Chloramphenicol, Ceftriaxon, Cefotaxim Kháng penicillin Ceftriaxon, Cefotaxim Meropenem, Ciprofloxacin,

Chloramphenicol, Cefepim

L.monocytogenes Amoxicillin, Ampicillin,

Penicillin G

Co-trimoxazol, Meropenem, Linezolid, Moxifloxacin

Kháng methicillin Vancomycin Co-trimoxazol, Linezolid,

Rifampicin, Fosfomycin, Daptomycin

Kháng vancomycin Linezolid Rifampicin, Fosfomycin,

1.1.2.9 Thời gian điều trị theo căn nguyên gây bệnh

Thời gian điều trị kháng sinh ở bệnh nhân viêm màng não do vi khuẩn thường dựa trên kinh nghiệm hơn là dữ liệu dựa trên bằng chứng Các chuyên gia trên thế giới khuyến cáo sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch trong suốt thời gian điều trị để đảm bảo đạt được nồng độ diệt khuẩn đầy đủ tại CSF [47]

12 Thời gian điều trị khuyến cáo theo từng căn nguyên gây bệnh được trình bảy ở Bảng 1.4

Bảng 1.4 Thời gian điều trị viêm màng não theo căn nguyên gây bệnh [2], [20],

[21], [24] Căn nguyên Thời gian điều trị khuyến cáo

N.meningitidis 5-7 ngày

H.influenzae type b 7-10 ngày

S.pneumoniae 10-14 ngày Vi khuẩn kỵ khí Gram âm 21 ngày

Streptococcus spp Staphylococcus spp

21 ngày

L.monocytogenes Ít nhất 21 ngày Trung bình 10 – 14 ngày và đã hết sốt 3 ngày

1.1.3 Lao màng não

Lao màng não là bệnh viêm màng não có tác nhân là M.tuberculosis Biến chứng

thường gặp nhất của lao màng não là não úng thủy [30] Triệu chứng lâm sàng của lao màng não tương tự như viêm màng não do các vi khuẩn khác gây ra Xét nghiệm CSF cho thấy protein tăng, thường là 100-400 mg/dl, glucose giảm xuống dưới 45 mg/dl, bạch cầu lympho chiếm ưu thế, đồng thời ở giai đoạn sớm bạch cầu trung tính tăng nhưng không có bạch cầu thoái hóa Nhuộm soi trực tiếp AFB dương tình có tỷ lệ rất thấp [6], [30]

Phác đồ điều trị lao màng não được khuyến cáo như sau: [6]

Bảng 1.5 Phác đồ điều trị lao màng não

Người lớn, lao nhạy cảm

Phác đồ B1: 2HRZE/10RHE Có thể sử dụng thêm Streptomycin trong giai đoạn tấn công với lao màng não nặng khi cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ Trẻ em, lao nhạy

cảm

Phác đồ B2: 2HRZE/10RH Sử dụng thêm Streptomycin trong giai đoạn tấn công Người từ 0-19 tuổi,

lao nhạy cảm

Phác đồ B2a: 6HRZEto Người lớn, lao đa

kháng, không phải thể nặng

Phác đồ C: C1a: 4-6Bdq[6]-Lfx-Pto-E-Z-Hh-Cfz / 5Lfx-Cfz-Z-E C2a: 4-6 Bdq[6]-Lfx-Lzd[2]-E-Z-Hh-Cfz/5Lfx/Mfx-Cfz-Z-E

13 Khi không dùng được phác đồ C1a hay C2a thì dùng phác đồ C3 hoặc BpaL

C3: 9-11 Bdq[6]-Lfx-Lzd-Cfz-(Z) Người từ đủ 14 tuổi

trở lên, lao đa kháng, thể nhẹ

Phác đồ BpaL: 6-9 BpaL (bedaquiline, pretomanid, linezolid)

Khó lựa chọn phác đồ với lao đa kháng

Phác đồ cá thể: Cần thông qua hội chẩn Ít nhất 03 thuốc có khả năng ngấm tốt vào dịch não tủy và các thuốc bổ sung theo nguyên tắc xây dựng phác đồ dài hạn căn cứ vào mức độ và tình trạng bệnh:

Lfx-Lzd-Cs + ít nhất 2-3 thuốc nhóm C Các thuốc nhóm C ưu tiên trong điều trị lao màng não theo trình tự: Meropenem (Luôn sử dụng cùng với acid clavulanic) > Amikacin, Streptomycin > Pyrazinamide (Z) và/hoặc Isoniazid liều cao (Hh) > Prothionamid (nếu còn nhạy)

Tên viết tắt kháng sinh: Kháng sinh hàng 1: E (Ethambutol), H (Isoniazid), Hh (Isoniazid liều cao), R (Rifampicin), Z (Pyrazinamid)

Kháng sinh được WHO khuyến cáo với lao nhạy cảm: Eto (Ethionamid) Kháng sinh hàng 2: Bdq (Bedaquilin), Cfz (Clofazimin), Cs (Cycloserin), Lfx (Levofloxacin), Lzd (Linezolid), Mfx (Moxifloxacin), Pto (Prothionamid)

1.1.4 Viêm não – màng não

Viêm não – màng não là một hội chứng có cả các triệu chứng của viêm não và viêm màng não Căn nguyên gây ra viêm não – màng não cũng là các vi sinh vật gây hai bệnh trên [52] Hiện nay có rất ít nghiên cứu về viêm não – màng não, vì vậy các hướng dẫn điều trị vẫn còn hạn chế Phác đồ điều trị kinh nghiệm đối với bệnh do căn nguyên vi khuẩn được trình bày ở Bảng 1.6 [52]:

Bảng 1.6 Phác đồ kinh nghiệm điều trị viêm não – màng não do vi khuẩn Đối tượng Căn nguyên Điều trị kinh nghiệm

N.meningitidis H.influenzae S.agalactiae

Ceftriaxon + Vancomycin

Người lớn S.pneumoniae

N.meningitidis

Ceftriaxon + Vancomycin Trẻ sơ sinh,

người già

S.pneumoniae N.meningitidis

Ampicillin + Ceftriaxon + Vancomycin

Trực khuẩn Gram âm hiếu khí

Ampicillin + Ceftazidim/Cefipim + Vancomycin

Nhiễm khuẩn mắc phải bệnh viện

S.aureus S.epidermis

Trực khuẩn Gram âm hiếu khí

Ceftazidim/Cefepim/Meropenem + Vancomycin

Sau khi có kết quả nuôi cấy vi sinh, các kháng sinh sẽ được điều chỉnh theo kháng

sinh đồ Đối với các trực khuẩn Gram âm đa kháng thuốc như Pseudomonas,

Acinetobacter và Klebsiella, được tìm thấy chủ yếu ở nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh

viện, thường kháng với carbapenem, vì vậy nên bắt đầu điều trị bằng colistin [52]

1.1.5 Abscess não

1.1.5.1 Định nghĩa

Abscess não là một bệnh nhiễm trùng cục bộ bên trong nhu mô não, đe dọa tính mạng hoặc gây ra biến chứng suy giảm thần kinh nặng [29], [30] Tỷ lệ mới mắc hàng năm được ước tính là 0,4 - 1,3 ca bệnh trên 100.000 dân, phổ biến hơn ở nam giới so với nữ giới Tỷ lệ trên tương ứng với khoảng 6.700 trường hợp mỗi năm ở châu Âu, cao hơn một chút ở trẻ em từ 5 - 9 tuổi và người lớn trên 60 tuổi [29], [30]

1.1.5.2 Căn nguyên gây bệnh

Abscess não thường là hậu quả của các nhiễm trùng khác di chuyển tới CNS và gây bệnh Các nhiễm trùng đó bao gồm:

- Các ổ nhiễm trùng lân cận như viêm tai giữa, viêm xương chũm, viêm xoang, viêm màng não, vi sinh vật có thể lây lan trực tiếp vào CNS gây abscess não [30] Abscess não liên quan đến xoang cạnh mũi hoặc viêm tai giữa mạn tính có thể do

Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus, Bacteroides và các vi khuẩn kỵ khí khác [30]

Các vi khuẩn Streptococcus anginosus, Fussobacterium spp., Aggregatibacter spp., thường liên quan đến nhiễm trùng răng và tai [29]

- Các ổ nhiễm trùng xa hơn:

+ Viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng phổi hoặc nha khoa [30]

+ Sau phẫu thuật thần kinh hoặc chấn thương sọ não [30] Abscess não liên

quan đến sau phẫu thuật bao gồm S aureus, Staphylococcus epidermidis,

Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp [29], [30]

+ Nhiễm trùng vết thương, viêm tủy xương, nhiễm trùng vùng chậu, viêm

túi mật và các nhiễm trùng ổ bụng khác [30]

Ở những bệnh nhân có sức đề kháng bình thường, vi khuẩn gây bệnh thường gặp

là Streptococcus spp (thường xuyên nhất), Staphylococcus spp (chiếm khoảng 25% và

15 thường liên quan đến chấn thương, viêm nội tâm mạc hoặc sau thủ thuật phẫu thuật thần kinh), vi khuẩn kỵ khí, trực khuẩn Gram âm Ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch,

bao gồm nhiễm HIV, cần nghi ngờ tác nhân Cryptococcus, Mycobacteria tuberculosis, nấm (Candida, Aspergillus) và các chủng vi khuẩn hiếm gặp hơn (Nocardia) [29], [30]

1.1.5.3 Triệu chứng

Các triệu chứng lâm sàng điển hình bao gồm đau đầu, sốt, suy giảm thần kinh khu trú và co giật, tùy thuộc vào vị trí abscess [30] Không giống như viêm não và viêm màng não, triệu chứng cứng cổ là không nổi bật đối với abcess não [30] Các triệu chứng khác là ớn lạnh, co giật, buồn nôn, thay đổi cảm giác, thay đổi trạng thái tinh thần, buồn ngủ, lú lẫn [30] Các xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh như chụp CT, chụp MRI có giá trị

cao trong chẩn đoán [21], [30]

1.1.5.4 Điều trị bằng kháng sinh

Các phác đồ kháng sinh kinh nghiệm được khuyến cáo bao gồm:

Bảng 1.7 Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm trong điều trị abscess não [30] Abscess não liên quan

đến

Căn nguyên thường gặp Kháng sinh ưu tiên

Kháng sinh thay thế

Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon + Metronidazol

-

Viêm nội tâm mạc, nhiễm trùng di căn đến CNS, chấn thương hoặc nhiễm trùng vết thương sau phẫu thuật

S.aureus Staphylococcus

khác

Suy giảm miễn dịch Nocardia spp

Co-trimoxazol liều cao (suốt đời nếu suy giảm miễn dịch nặng) C3G và metronidazol kết hợp voriconazol

và co-trimoxazol

Meropenem kết hợp với voriconazol và co-trimoxazol

16 Sau phẫu thuật thần

kinh

-

Meropenem + Vancomycin hoặc Linezolid

Ceftazidim hoặc Cefepim + Linezolid Thời gian điều trị abscess não được khuyến cáo là từ 6 đến 8 tuần Phác đồ kháng sinh có thể được thay đổi sau khi có kết quả xét nghiệm vi sinh [30]

1.2 Kháng sinh Meropenem

Meropenem được công bố bởi công ty hóa chất Sumitomo vào năm 1983 và được cấp bằng sáng chế Năm 1994, meropenem được AstraZeneca bắt đầu nghiên cứu sản xuất Đến năm 1996, FDA chính thức phê duyệt chỉ định điều trị các vi khuẩn kháng thuốc [23] Meropenem là một kháng sinh beta-lactam thuộc nhóm carbapenem, có phổ kháng khuẩn rộng, bền vững với nhiều enzyme beta-lactamase do vi khuẩn tiết ra, cho nên có vai trò quan trọng trong điều trị các chủng vi khuẩn kháng thuốc [25] Trong danh mục các kháng sinh được ưu tiên quản lý trong bệnh viện, meropenem được xếp vào nhóm 1 [4] Hiện nay meropenem là kháng sinh carbapenem duy nhất được phê duyệt chỉ định điều trị viêm màng não

Meropenem tan ít trong nước, nhưng tan tốt trong dung dịch có tính kiềm (K3PO45%), gần như không tan trong ether hoặc acetone Xét về cấu trúc hóa học, có 2 đặc điểm khác biệt giữa meropenem với các penicillin Thứ nhất, nguyên tử S ở vòng thiazolidin được thay bằng C Thứ hai, có một liên kết đôi ở vị trí C2 – C3 trong vòng thiazolidin Cấu trúc của meropenem khá giống với imipenem (một loại kháng sinh carbapenem ra đời trước đó) Cả hai cùng có nhóm 6-hydroxyethyl, giúp cho chúng bền vững được với nhiều loại beta-lactamase Chúng khác nhau ở, thứ nhất, meropenem có nhóm methyl tại vị trí C1 làm cho nó bền vững hơn gấp 4 lần so với imipenem dưới tác dụng của enzyme dehydropeptidase-I (DHP-I); thứ hai, meropenem có nhóm thế dimethylcarbamylpyrrolidin đính vào nguyên tử S làm cho phổ tác dụng mở rộng sang các chủng vi khuẩn Gram âm [25]

Mã ATC: J01DH02 Công thức cấu tạo (dạng dược dụng là trihydrat): C17H25N3O5S.3H2O Công thức phân tử:

Hình 1.1 Công thức phân tử của meropenem

17 Khối lượng phân tử: 383,464 g/mol Danh pháp IUPAC: (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(dimethylcarbamoyl) pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid trihydrate

1.2.1 Đặc điểm dược động học

- Hấp thu: Meropenem không được hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa nên được sử dụng qua đường tĩnh mạch Sau khi tiêm tĩnh mạch 500mg và 1000mg trong 5 phút, nồng độ đỉnh trong huyết tương lần lượt là 50-52 mcg/ml và 112 mcg/ml Khi truyền 500mg và 1000mg trong 30 phút, nồng độ đỉnh tương ứng là 23 mcg/ml và 49 mcg/ml Sau 6h kể từ khi tiêm tĩnh mạch 500mg, nồng độ trong huyết tương giảm xuống dưới 1 mcg/ml [5], [63], [64] Đường tiêm bắp được đánh giá là tương đương sinh học so với tiêm tĩnh mạch, với giá trị sinh khả dụng là 93,8 ± 8,2% [19] Giá trị diện tích dưới đường cong đo được sau khi tiêm tĩnh mạch liều 1g là 61,5-77,2 mg.h/l [25]

- Phân bố: Meropenem được phân bố rộng rãi vào các tổ chức của cơ thể, kể cả CSF (có thể đạt nồng độ diệt khuẩn ngay cả khi không bị viêm màng não) Thể tích phân bố ở người lớn là 15 - 20 lít, ở trẻ em là 0,3 - 0,4 l/kg Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 2% và không phụ thuộc vào nồng độ [5], [31], [63], [64] Sự thâm nhập của meropenem từ huyết tương vào CSF khi màng não không bị viêm chỉ đạt dưới 1%, tuy nhiên trị số này có thể đạt tới trên 50% trong viêm màng não Một số dữ liệu dược động học cho thấy sau khi tiêm tĩnh mạch liều 20mg/kg cho cả người lớn và trẻ em bị viêm màng não, nồng độ meropenem định lượng được trong CSF là 0,1 – 2,8 mg/l Khi tiêm với liều 40mg/kg, nồng độ trong CSF là 0,33 – 6,5 mg/l Một báo cáo ca trên bệnh nhân người lớn được tiêm 6g meropenem/ngày cho thấy nồng độ tối đa và tối thiểu trong CSF lần lượt là 1,6 mg/l và 0,5 mg/l [25] Nồng độ meropenem ở thận được duy trì ở mức 10mg/l trong vòng 5h đầu sau khi tiêm [25]

- Chuyển hóa: Meropenem được chuyển hóa khoảng 28% bằng phản ứng thủy phân mở vòng beta-lactam tạo ra một chất chuyển hóa không còn hoạt tính, sau đó được thải trừ chủ yếu qua thận [5], [25], [26], [63], [64] Do sự khác nhau về công thức hóa học, meropenem bền vững với tác dụng thủy phân bởi dehydropeptidase-I (DHP-I) ở tế bào ống lượn gần so với imipenem, như vậy không cần dùng cùng chất ức chế DHP-I (cilastatin) [5], [26], [63], [64]

- Thải trừ: Meropenem được thải trừ chủ yếu ở thận bằng cả cơ chế lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận Độ thanh thải meropenem qua thận là 137-218 ml/phút [25] Thời gian bán thải ở người lớn khỏe mạnh là khoảng 1h, tăng lên ở người suy thận [5], [26], [63], [64] Khoảng 70% liều dùng được thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu trong 12h đầu, sau đó chỉ có một lượng rất nhỏ được bài tiết thêm vào nước tiểu Khoảng 28% liều dùng thải trừ qua thận ở dạng đã chuyển hóa và 2% liều dùng thải trừ qua phân [5],

18 [26], [63], [64] Do thải trừ chủ yếu qua thận, cần giảm liều meropenem ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 50 ml/phút Không cần hiệu chỉnh liều đối với bệnh nhân suy gan [5], [63], [64]

- Với trẻ sơ sinh và trẻ em, khi dùng liều 10, 20 và 40 mg/kg cho thấy nồng độ đỉnh xấp xỉ với trị số ở người lớn khi dùng liều 500, 1000 và 2000 mg Khoảng 60% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu trong 12h dưới dạng không đổi, và khoảng 12% dưới dạng chất chuyển hóa Nồng độ meropenem trong CSF ở trẻ em viêm màng não là khoảng 20% nồng độ trong huyết tương cùng thời điểm, mặc dù có sự dao động giữa các cá thể [63], [64]

1.2.2 Đặc điểm dược lực học

1.2.2.1 Cơ chế tác dụng

Cũng như các kháng sinh beta-lactam khác, cơ chế diệt khuẩn của meropenem là gắn vào PBP của thành tế bào vi khuẩn và ức chế enzym này, ức chế quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn, làm ly giải tế bào vi khuẩn đồng thời ức chế sự phân chia tế bào

vi khuẩn Meropenem có tác dụng ức chế mạnh nhất PBP 2 của E.coli, với P.aeruginosa là PBP 2 và PBP 3, với S.aureus là PBP 1, PBP 2 và PBP 4 [25] Nồng độ diệt khuẩn của meropenem gấp từ 1 đến 2 lần nồng độ kìm khuẩn (trừ Listeria monocytogenes chưa

xác định nồng độ diệt khuẩn) Meropenem bền vững với nhiều loại beta-lactamase bao gồm penicillinase, cephalosporinase và ESBL, nhưng không bền với metallo-beta-lactamase (carbapenemase) [5], [26], [31], [34], [63], [64]

1.2.2.2 Phổ tác dụng

Meropenem là kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng, bao gồm phần lớn các chủng vi khuẩn Gram âm và Gram dương, hiếu khí, kỵ khí tùy tiện và kỵ khí quan trọng sau [5], [31], [63], [64]:

- Vi khuẩn hiếu khí Gram dương: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (không phải MRSA), Staphylococcus epidermis (không phải MRSE),

Streptococcus agalactiae (Streptococcus nhóm B), Streptococcus milleri, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (Streptococcus nhóm A)

- Vi khuẩn hiếu khí Gram âm: Acinetobacter spp., Citrobacter freundii,

Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens

- Vi khuẩn kỵ khí tùy tiện Gram dương: Listeria monocytogenes - Vi khuẩn kỵ khí tùy tiện Gram âm: Salmonella spp

19

- Vi khuẩn kỵ khí Gram dương: Clostridium perfringens, Peptoniphilus

asaccharolyticus, chủng Peptostreptococcus (kể cả P.anaerobius, P.micros, P.magnus)

- Vi khuẩn kỵ khí Gram âm: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Prevotella

bivia, Prevotella disiens

Các chủng vi khuẩn mà sự đề kháng meropenem có thể là vấn đề: Enterococcus

faecium (có thể kháng tự nhiên), Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa [63], [64]

Các chủng có sẵn sự đề kháng tự nhiên với meropenem là các chủng vi khuẩn

không điển hình, chúng không có thành tế bào: Legionella, Chlamydophila,

Mycoplasma [31], [63], [64] 1.2.2.3 Cơ chế đề kháng meropenem của vi khuẩn

Sự đề kháng lại kháng sinh đang là một vấn đề lớn trên toàn thế giới hiện nay Vi khuẩn có thể phát sinh nhiều cơ chế kháng thuốc kháng sinh khác nhau Các cơ chế đề kháng lại meropenem của vi khuẩn bao gồm [5], [63], [64]:

- Giảm tính thấm của meropenem qua thành tế bào vi khuẩn Gram âm bằng cách giảm sản xuất các kênh porin

- Giảm ái lực của meropenem đối với PBP - Tăng vận chuyển tích cực meropenem ra ngoài tế bào - Sản xuất carbapenemase

Điểm gãy nhạy cảm của một số chủng vi khuẩn gây nhiễm khuẩn CNS đối với meropenem như sau [64]:

H.influenzae: 0,25 mg/l L.monocytogenes: 0,25 mg/l N.meningitidis: 0,25 mg/l S.pneumoniae: 2 mg/l 1.2.2.4 Tác dụng không mong muốn

Meropenem có những tác dụng không mong muốn sau [5], [26], [31], [63], [64]: - Thường gặp, ADR ≥ 1/100

Máu và hệ bạch huyết: Tăng tiểu cầu Thần kinh: Đau đầu

Tiêu hóa: Táo bón, tiêu chảy, nôn và buồn nôn, đau bụng Gan, mật: Tăng transaminase (ALT, AST), GGT, ALP, LDH huyết thanh Da: Mẩn, ngứa

Tại chỗ tiêm: Viêm, đau - Ít gặp, 1/100 > ADR > 1/1 000

Nhiễm khuẩn: Nhiễm nấm Candida ở miệng và âm đạo

20 Máu và hệ bạch huyết: Giảm bạch cầu ưa eosin, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính

Thần kinh: Dị cảm Gan, mật: Tăng bilirubin huyết thanh Da: Mày đay

Tiết niệu: Tăng urea và creatinin máu Tại chỗ tiêm: Viêm tĩnh mạch huyết khối - Hiếm gặp, 1/1 000 > ADR > 1/10 000 hoặc tần suất chưa xác định

Máu: Mất bạch cầu hạt, thiếu máu tan máu Miễn dịch: Phù Quincke, phản ứng phản vệ Thần kinh: Co giật

Tiêu hóa: Viêm đại tràng do dùng kháng sinh Da: Ban đỏ đa dạng, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell

1.2.3 Mối liên quan dược động học/dược lực học (PK/PD)

Meropenem là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian Thông số dược động học/dược lực học (PK/PD) quan trọng của meropenem là thời gian nồng độ thuốc tự do vượt qua MIC (T>MIC) Meropenem cho hoạt tính tốt nhất khi T>MIC đạt tối thiểu 40% so với khoảng cách đưa liều [5], [64]

1.2.4 Chỉ định

Về chỉ định, meropenem được chỉ định cho các bệnh nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn nhạy cảm ở người lớn và trẻ em từ 3 tháng tuổi trở lên, bao gồm [5], [63], [64]: viêm phổi cộng đồng, viêm phổi mắc phải bệnh viện, viêm phổi liên quan thở máy, viêm phế quản – phổi ở bệnh nhân xơ hang; nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng; nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng; nhiễm khuẩn phụ khoa; nhiễm khuẩn da và tổ chức dưới da có biến chứng; viêm màng não nhiễm khuẩn cấp tính; sốt giảm bạch cầu; nhiễm khuẩn huyết

Liều dùng và cách dùng meropenem ở đối tượng bệnh nhân viêm màng não được trình bày ở Phụ lục 2

1.2.5 Vị trí của meropenem trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn CNS do vi khuẩn

1.2.5.1 Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị tại Việt Nam và trên thế giới

Trong các phác đồ điều trị đã trình bày ở phần tổng quan các bệnh, dễ nhận thấy C3G có mặt ở hầu hết các phác đồ ưu tiên Vị trí của meropenem được tóm tắt như sau: Đối với viêm não, do nguyên nhân chủ yếu là virus nên meropenem không có vai trò nổi bật trong đa số các ca bệnh [46]

Đối với viêm màng não mủ, meropenem chỉ được sử dụng khi các kháng sinh khác không hiệu quả [2] Cụ thể, trong phác đồ kháng sinh kinh nghiệm, meropenem được phối hợp cùng vancomycin để điều trị cho đối tượng bệnh nhân có chấn thương, phẫu

21 thuật hoặc rò CSF [2], [47], [59] Sau khi có kết quả nhuộm Gram, nếu nghi ngờ là trực khuẩn Gram âm kháng thuốc thì meropenem được sử dụng phối hợp với aminoglycosid [2], [24] Sau khi có kết quả kháng sinh đồ, meropenem được lựa chọn nếu vi khuẩn còn nhạy cảm [2] Meropenem cũng được gợi ý lựa chọn khi tác nhân vi khuẩn là

S.pneumoniae kháng penicillin (có hoặc không kháng cephalosporin), N.meningitidis

kháng penicillin, L.monocytogenes, Enterobacteriaceae [20], [21], [47]

Đối với viêm màng não do vi khuẩn lao, meropenem được phân loại vào kháng sinh hàng 2 nhóm C Meropenem được khuyến cáo sử dụng trong trường hợp khó lựa chọn phác đồ với lao đa kháng, phải phối hợp với levofloxacin, linezolid, cycloserin, và ít nhất 1 thuốc nhóm C khác [6]

Đối với viêm não – màng não, meropenem được khuyến cáo phối hợp với vancomycin khi xác định nhiễm khuẩn bệnh viện [52]

Đối với abscess não, trong phác đồ kinh nghiệm đầu tay thì meropenem được sử dụng kết hợp với voriconazol và co-trimoxazol trong abscess não liên quan đến suy giảm miễn dịch, và meropenem được kết hợp với vancomycin hoặc linezolid trong abscess não liên quan đến sau phẫu thuật thần kinh Meropenem đơn độc còn được khuyến cáo là phác đồ thay thế đối với abscess não từ cộng đồng Sau khi có kết quả kháng sinh đồ, meropenem được lựa chọn nếu vi khuẩn còn nhạy cảm

1.2.5.2 Một số nghiên cứu so sánh hiệu quả của meropenem so với C3G trên thế giới

Đối với viêm màng não, meropenem có hiệu quả trên cả đối tượng bệnh nhân trẻ em và người lớn [16] Meropenem với liều 40 mg/kg q8h cho hiệu quả tương đương về tỷ lệ chữa khỏi, tỷ lệ sống sót so với cefotaxim với liều 45 mg/kg q6h trên đối tượng trẻ em viêm màng não Tỷ lệ loại trừ vi khuẩn của meropenem đạt 100% sau 18-36h điều trị Ở cuối đợt điều trị, tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng cũng đạt 100% [44] Đồng thời, trên đối tượng người lớn mắc viêm màng não, meropenem dùng với liều 40mg/kg q8h (tối đa 6g/24h) cho thấy tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng đạt 100%, so với tỷ lệ 77% của nhóm dùng cephalosporin thế hệ 3, bao gồm cefotaxim 75-100 mg/kg q8h và ceftriaxon 80mg/kg q24h [53]

Một nghiên cứu lâm sàng khác trên bệnh nhân mắc bệnh abscess não cho thấy carbapenem đơn trị liệu (imipenem hoặc meropenem) có hiệu quả điều trị tốt hơn so với phác đồ phối hợp cefotaxim 8g/24h với metronidazol 1,5g – 2g/24h Đồng thời khả năng gây co giật của imipenem cao hơn có ý nghĩa thống kê so với meropenem, vì vậy meropenem dường như là lựa chọn tốt hơn để điều trị abscess não [38] Ngoài ra có nhiều báo cáo ca đơn lẻ khác cũng cho thấy hiệu quả điều trị của meropenem trên bệnh nhân abscess não

22

1.2.5.3 Một số nghiên cứu tại Việt Nam

Các đề tài nghiên cứu đã thực hiện bởi các sinh viên trường Đại học Dược Hà Nội về meropenem chủ yếu tập trung nghiên cứu về thực trạng chung sử dụng kháng sinh meropenem trong các loại bệnh nhiễm khuẩn Các nghiên cứu liên quan đến nhiễm khuẩn CNS còn rất hạn chế Một số nghiên cứu liên quan đến đề tài này bao gồm:

Bảng 1.8 Một số nghiên cứu liên quan TT Tên nghiên cứu Tác giả, Năm

Hoàng Thị Vân, 2014 [12]

Không thấy meropenem xuất hiện trong các phác đồ điều trị viêm màng não

2

Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh điều trị viêm màng não mủ tại khoa nhi Bệnh viện Bạch Mai

Vũ Thị Đức Hạnh, 2006 [9]

Không thấy meropenem xuất hiện trong các phác đồ điều trị viêm màng não

3

Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị bệnh viêm màng não mủ tại Khoa Nhi Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn

Hà Diệu Linh, 2013 [10]

Meropenem được phối hợp với các kháng sinh vancomycin, aminosid, fluoroquinolon Liều dùng của meropenem tuân theo khuyến cáo chiếm 72,2%

4

Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh điều trị viêm màng não mủ tại Bệnh viện Nhi Trung ương

Trần Thị Hải Đường, 2018 [7]

Meropenem được phối hợp với các kháng sinh khác để điều trị cho đối tượng trẻ em từ 1-3 tháng tuổi, và cũng được chỉ định cho đối tượng trẻ em từ trên 3 tháng tuổi đến 18 tuổi Tỷ lệ phù hợp về tổng liều dùng và số lần dùng trong ngày của meropenem gần như tuyệt đối

Hiện tại, chúng tôi ghi nhận được rất ít đề tài nghiên cứu về tình hình thực tế điều trị bệnh lý nhiễm trùng CNS tại các cơ sở điều trị tại Việt Nam Các nghiên cứu này cũng chỉ tập trung chủ yếu vào viêm màng não trên đối tượng trẻ em [7], [12] Chúng tôi thậm chí chưa tiếp cận được một nghiên cứu nào thực hiện khảo sát, phân tích thực

23 trạng sử dụng kháng sinh meropenem dùng để điều trị những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm

trùng CNS tại các cơ sở khám chữa bệnh 1.3 Một số đặc điểm về vi khuẩn gây bệnh nhiễm trùng CNS tại Việt Nam

Căn cứ theo tài liệu “Báo cáo giám sát kháng kháng sinh tại Việt Nam năm 2020” của Bộ Y Tế [3], tỷ lệ cấy dương tính của CSF rất thấp nên số chủng vi khuẩn phân lập được cũng chiếm tỷ lệ rất nhỏ so với tổng số chủng vi khuẩn phân lập được từ tất cả các loại bệnh phẩm (536 trên 69.715 chủng) 10 loài vi khuẩn gây bệnh thường gặp nhất

trong bệnh phẩm CSF được xác định bao gồm: Acinetobacter baumannii, Eschereria

coli, Streptococcus suis, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Streptococcus viridans, và Streptococcus agalactiae Trong đó, A.baumannii là căn

nguyên hàng đầu nhưng chủ yếu là phân lập được từ các ca bệnh liên quan đến phẫu

thuật can thiệp E.coli chủ yếu phân lập được ở bệnh nhân nhi, còn S.suis hầu hết gặp ở

bệnh nhân người lớn [3] Tỷ lệ nhạy cảm nói chung của các vi khuẩn trên với các kháng sinh beta-lactam

cũng là một vấn đề đáng quan tâm Với E.coli, mức độ nhạy cảm với kháng sinh ở các

bệnh phẩm khác nhau hầu như không có sự khác biệt đáng kể Trong các kháng sinh C3G, mức độ nhạy cảm với ceftazidime (khoảng 20,2% – 63,5%) cao hơn ceftriaxone (khoảng 20,2% – 31,5%) Mức độ nhạy cảm với cefepime cũng tương tự như với ceftazidime (41,4 – 62,4%) Nhóm beta-lactam phối hợp với BLI, ví dụ piperacillin-

tazobactam, có tác dụng còn tốt trên các chủng E.coli với trên 70% còn nhạy cảm Nhóm

carbapenem có mức độ nhạy cảm trên 80%, đồng thời không có sự khác biệt nhiều giữa các kháng sinh nhóm carbapenem [3]

Với A.baumanii, K.pneumoniae và P.aeruginosa, mức độ nhạy cảm với kháng sinh

ở các mẫu bệnh phẩm khác nhau có sự khác biệt đáng kể Chúng tôi không ghi nhận được tỷ lệ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn này ở mẫu bệnh phẩm CSF Tỷ lệ nhạy cảm

nói chung của 3 chủng vi khuẩn A.baumanii, K.pneumoniae và P.aeruginosa đối với

beta-lactam (bao gồm penicillin, cephalosporin và carbapenem) lần lượt là < 15%, 36% - 54% và > 50% [3]

Với S.aureus, tỷ lệ đề kháng methicillin rất cao, đạt gần 80% Chưa thấy xuất hiện chủng đề kháng vancomycin và linezolid [3] Với S.pneumoniae, ở bệnh phẩm CSF, báo

cáo đưa ra kết quả của 2 phương pháp E-test và Vitek2 compact là không giống nhau, cụ thể là 18,8% còn nhạy cảm với penicillin và 58,4% còn nhạy cảm với ceftriaxon khi sử dụng E-test, còn đối với Vitek2 compact thì tỷ lệ nhạy cảm là 6,9% với penicillin và 18,0% với Vitek2 compact Rất khó để so sánh mức độ nhạy cảm giữa hai kháng sinh penicillin và ceftriaxone trong phân tích này vì số lượng chủng được thử nghiệm cho hai kháng sinh này không giống nhau với cùng một phương pháp [3]

24

1.4 Vài nét về Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 là một bệnh viện tuyến trung ương, hạng đặc biệt Ngày nay, bệnh viện đang phát triển không ngừng, trở thành bệnh viện đa khoa, chuyên khoa sâu, là bệnh viện tuyến cuối trong cơ cấu y tế của Việt Nam Các chức năng, nhiệm vụ của Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 bao gồm:

- Khám, cấp cứu, thu dung, điều trị cho các đối tượng bệnh nhân: quân nhân tại chức, bảo hiểm quân và nhân dân thuộc diện thu một phần viện phí

- Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng - Cơ sở đào tạo sau đại học: Chuyên khoa I, Chuyên khoa II, Tiến sỹ thuộc các chuyên ngành: Truyền nhiễm, Chấn thương chỉnh hình, Răng Hàm Mặt - Tạo hình, Gây mê - Hồi sức, Tim mạch, Tiêu hoá, Thần kinh

- Thành viên Y tế Chuyên sâu của cả nước - Tham gia bảo vệ chăm sóc sức khoẻ cán bộ cao cấp của Đảng, Nhà nước và làm nhiệm vụ Quốc tế với Lào, Campuchia

- Quản lý Nhà Tang lễ Quốc gia Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 có một đội ngũ chuyên môn giỏi về các chuyên ngành, được đào tạo cơ bản trong và ngoài nước Hiện nay, bệnh viện có rất nhiều bác sĩ, dược sĩ đã đạt các học hàm, học vị Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sĩ, Thạc sĩ, Bác sĩ chuyên khoa cấp I, cấp II Các cán bộ quản lý từ cấp phòng, ban, khoa đều có trình độ cao Bệnh viện đang tiến hành xây dựng chiến lược tổng thể, phấn đấu sớm trở thành bệnh viện thông minh, hiện đại, mang đẳng cấp quốc tế, xứng đáng là một trung tâm y học hiện đại hàng đầu của Quân đội và cả nước, trung tâm hợp tác quốc tế, đối ngoại quốc phòng tiêu biểu của khu vực và quốc tế

Hiện tại chúng tôi chưa ghi nhận nghiên cứu nào về nhiễm trùng CNS tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 Chúng tôi hy vọng đề tài này là cơ sở để thực hiện tốt chương trình quản lý kháng sinh, cũng như tiếp tục phát triển các đề tài nghiên cứu khoa học khác về thực trạng sử dụng thuốc trên loại bệnh lý này

Tiêu chuẩn loại trừ: ít nhất một trong các tiêu chuẩn dưới đây - Các trường hợp không tìm thấy bệnh án;

- Bệnh nhân đã được xác định có một nguyên nhân gây bệnh là tự miễn; - Bệnh nhân có thời gian sử dụng meropenem dưới 24h

Toàn bộ các bệnh án phù hợp được đưa vào nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp mô tả hồi cứu cắt ngang, dựa trên các thông tin thu thập được từ bệnh án của các bệnh nhân nhiễm trùng thần kinh trung ương được điều trị bằng meropenem tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ 01/01/2023 đến 31/12/2023 Các thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu Phiếu thu thập thông tin bệnh án (Phụ lục 1)

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

Từ phần mềm quản lý bệnh án điện tử Vimes của bệnh viện, chúng tôi truy cập vào phần “Thẻ kho” trong mục “Quản lý dược”, trích xuất danh sách bệnh án của những bệnh nhân có sử dụng meropenem trong thời gian nằm viện trong năm 2023 Sau đó, chúng tôi truy cập mục “Quản lý bệnh án nội trú”, tiến hành tìm kiếm và tổng hợp các bệnh án sử dụng meropenem để điều trị bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương Các bệnh án phù hợp với các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được đưa vào nghiên cứu

2.2.3 Nội dung nghiên cứu

2.2.3.1 Mục tiêu 1

Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm vi sinh trên những bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương được điều trị bằng meropenem tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

Các chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm bệnh nhân:

+ Tuổi, giới tính, chẩn đoán bệnh chính, một số bệnh mắc kèm, tiền sử; + Khoảng thời gian nhập viện trong năm, đặc điểm nhập viện,

+ Khoa phòng điều trị; + Triệu chứng lâm sàng, triệu chứng cận lâm sàng, tình trạng nhiễm khuẩn huyết,

sốc nhiễm khuẩn

26 - Đặc điểm xét nghiệm vi sinh:

+ Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh; + Số lượng và tỷ lệ mẫu bệnh phẩm được lấy làm xét nghiệm; + Số lượng và tỷ lệ kết quả dương tính với vi sinh vật, với vi khuẩn; + Kết quả xét nghiệm vi sinh, bao gồm tên và phân loại vi sinh vật; + Mức độ nhạy cảm/đề kháng và giá trị MIC với penicillin, C3G, meropenem của

các ca bệnh có nguyên nhân là vi khuẩn được làm kháng sinh đồ;

+ Bệnh nhiễm trùng trước đó do vi sinh vật gây ra (nếu có)

Quy ước được sử dụng

- Các đặc điểm lâm sàng và chỉ số cận lâm sàng được trình bày ở nghiên cứu này được lấy tại thời điểm chẩn đoán nhiễm trùng CNS

- Xét nghiệm vi sinh là xét nghiệm có mẫu bệnh phẩm được lấy tại thời điểm gần nhất trước khi sử dụng kháng sinh Nếu có hai mẫu bệnh phẩm khác nhau được lấy thì sẽ sử dụng kết quả của cả hai xét nghiệm

- Bệnh nhiễm trùng trước đó là bệnh được xác định căn nguyên là vi sinh vật, mà sau đó chính vi sinh vật đấy xâm nhập vào CNS và gây bệnh tại đây

2.2.3.2 Mục tiêu 2

Phân tích các đặc điểm về sử dụng thuốc và tính hợp lý trên khía cạnh lựa chọn thuốc và liều dùng của kháng sinh meropenem dùng để điều trị bệnh nhiễm trùng thần kinh trung ương tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

Các chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm sử dụng kháng sinh ban đầu:

+ Các phác đồ được sử dụng (đơn độc, phối hợp); + Nguyên nhân đổi từ phác đồ ban đầu không chứa meropenem sang phác đồ thay

thế chứa meropenem - Đặc điểm về chỉ định kháng sinh meropenem trên bệnh nhân:

+ Thời gian điều trị, thời gian sử dụng kháng sinh, thời gian sử dụng meropenem; + Tỷ lệ các bệnh án được chỉ định kháng sinh căn cứ theo giá trị PCT;

+ Vai trò và tỷ lệ của meropenem trong phác đồ điều trị (kháng sinh kinh nghiệm

(ban đầu, thay thế), kháng sinh hướng đích);

+ Tỷ lệ các phác đồ chứa meropenem (đơn độc, phối hợp); + Tỷ lệ chỉ định meropenem là phù hợp

- Đặc điểm về chức năng thận của bệnh nhân trước khi dùng meropenem:

+ Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm creatinin huyết thanh; + Thời gian làm xét nghiệm thanh thải creatinin trước khi dùng meropenem; + Phân nhóm chức năng thận theo giá trị thanh thải creatinin trước khi dùng

meropenem;

27 - Đặc điểm về liều dùng và cách dùng meropenem:

+ Liều dùng trên bệnh nhân (liều 1 lần, khoảng cách đưa liều); + Đường dùng, dung môi pha thuốc, thời gian tiêm truyền 1 liều; + Sự thay đổi liều dùng (nếu có)

- Đặc điểm về sự thay đổi từ phác đồ kháng sinh chứa meropenem sang phác đồ kháng sinh khác không chứa meropenem:

+ Phác đồ không chứa meropenem được sử dụng; + Nguyên nhân ngừng phác đồ chứa meropenem

- Đặc điểm về hiệu quả điều trị: Phân bố theo tình trạng xuất viện (bệnh cải thiện, điều trị tiếp tại tuyến dưới, xin về, tử vong) ở cuối đợt điều trị

Quy ước được sử dụng

- Meropenem được sử dụng với vai trò kháng sinh kinh nghiệm (ban đầu hoặc thay thế) khi thuộc một trong các trường hợp sau, đồng thời không có sự thay đổi trong phác đồ:

+ Chưa có hoặc không có kết quả kháng sinh đồ; + Kết quả kháng sinh đồ với meropenem là R

- Phác đồ kháng sinh ban đầu: phác đồ kháng sinh đầu tiên được sử dụng sau khi bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm trùng CNS tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 - Phác đồ kháng sinh thay thế: (các) phác đồ kháng sinh được sử dụng sau khi ngừng

phác đồ kháng sinh ban đầu - Meropenem được sử dụng với vai trò hướng đích vi khuẩn khi kết quả kháng sinh

đồ với meropenem là S - Chức năng thận được đánh giá dựa vào độ thanh thải creatinin, tính theo công thức

Cockcroft-Gault (áp dụng cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên):

CrCl = (140− A) x W x 1,23

Scr x 0,85 (nếu là nữ) Trong đó: CrCl: Độ thanh thải creatinin (ml/phút)

Scr: Nồng độ creatinin huyết thanh (μmol/l) A: Tuổi (năm)

W: cân nặng (kg) - Thời điểm xác định độ thanh thải creatinin huyết thanh là thời điểm gần nhất trước

khi chỉ định meropenem Cách hiệu chỉnh liều meropenem theo độ thanh thải creatinin được xác định trong chuyên luận Meropenem, Dược thư Quốc gia Việt Nam 2022, hoặc trong các tờ thông tin sản phẩm thuốc lưu hành tại Việt Nam, Anh, Hoa Kỳ (Phụ lục 2)

nhiễm khuẩn huyết/sốc nhiễm khuẩn (Phụ lục 4);

▪ Có đầy đủ căn cứ về tiền sử hoặc kháng sinh đồ khẳng định vi khuẩn Gram âm có thể đã kháng penicillin hoặc cephalosporin, mà không có thông tin về

tính nhạy cảm với meropenem + Meropenem được đánh giá không phù hợp về lựa chọn thuốc với vai trò phác

đồ kháng sinh kinh nghiệm (phác đồ ban đầu hoặc phác đồ thay thế) khi thuộc một trong các trường hợp sau:

▪ Không thỏa mãn 3 tiêu chí phù hợp trên; ▪ Kết quả kháng sinh đồ của cầu khuẩn Gram dương với oxacillin là R

+ Meropenem được đánh giá phù hợp về lựa chọn thuốc với vai trò phác đồ hướng

đích vi khuẩn khi thỏa mãn đồng thời các tiêu chí: ▪ Kết quả kháng sinh đồ với tất cả penicillin và cephalosporin là I/R hoặc vi

khuẩn kém đáp ứng với hai nhóm kháng sinh này; ▪ Kết quả kháng sinh đồ với meropenem là S

+ Meropenem được đánh giá không phù hợp về lựa chọn thuốc với vai trò phác

đồ hướng đích vi khuẩn khi: Kết quả kháng sinh đồ với một số penicillin và cephalosporin là S

- Tiêu chí đánh giá phù hợp về liều dùng: Meropenem được sử dụng với liều dùng phù hợp khi chế độ liều tuân theo liều dùng khuyến cáo (đối với cả bệnh nhân cần và không cần hiệu chỉnh liều) được ghi trong tờ thông tin sản phẩm của thuốc lưu hành tại Anh, Hoa Kỳ, Việt Nam, các hướng dẫn điều trị, hoặc Dược thư Quốc gia

Việt Nam 2022 (Phụ lục 2)

2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu

Số liệu sau khi đã thu thập được nhập liệu, làm sạch bằng phần mềm Microsoft Office Excel 2016, sau đó được lưu dưới hai định dạng csv và xlsx Số liệu sau khi đã làm sạch được xử lý, tính toán, thống kê bằng phần mềm Microsoft Office Excel 2016 bằng định dạng xlsx và phần mềm R Studio 4.2.2 bằng định dạng csv