Luận văn thạc sĩ Kỹ thuật hóa học: Nghiên cứu phản ứng tổng hợp Quinazoline và dẫn xuất trong điều kiện không xúc tác

KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

- o0o -

PHAN LÂM TUẤN ANH

NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG TỔNG HỢP QUINAZOLINE VÀ DẪN XUẤT TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG XÚC TÁC

(One-pot synthesis of quinazoline and derivatives under metal free condition)

LUẬN VĂN THẠC SĨ

- TP Hồ Chí Minh, tháng 06 năm 2019 -

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA –ĐHQG TP HCM

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thanh Tùng GS TS Phan Thanh Sơn Nam

Cán bộ chấm nhận xét 1: PGS TS Nguyễn Thị Phương Phong Cán bộ chấm nhận xét 2: TS Lê Vũ Hà

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP Hồ Chí Minh, ngày 25 tháng 07 năm 2019

Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm: 1 PGS, TS Nguyễn Đình Thành

2 TS Nguyễn Thanh Tùng

3 PGS TS Nguyễn Thị Phương Phong 4 TS Lê Vũ Hà

5 TS Phan Thị Hoàng Anh

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá Luận văn và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành sau khi luận văn đã đƣợc sửa chữa (nếu có)

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ

Họ tên học viên: PHAN LÂM TUẤN ANH MSHV: 1770443 Ngày, tháng, năm sinh: 29/06/1994 Nơi sinh: Tiền Giang Chuyên ngành: Kỹ thuật hóa học Mã số : 62520301

I TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU PHẢN ỨNG TỔNG HỢP QUINAZOLINE VÀ DẪN

XUẤT TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG XÚC TÁC

II NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:

1 Khảo sát điều kiện phản ứng phù hợp cho phản ứng tổng hợp khung quinazoline không sử dụng làm xúc tác acid Lewis

2 Mở rộng phạm vi ứng dụng của phản ứng thông qua việc tổng hợp các dẫn xuất Quinazoline

III NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 11/02/2019

IV NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 01/06/2019 V CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: TS Nguyễn Thanh Tùng

GS TS Phan Thanh Sơn Nam

Tp HCM, ngày 14 tháng 07 năm 2019

CÁN BỘ HƯỚNG DẪN (Họ tên và chữ ký)

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO (Họ tên và chữ ký)

TRƯỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC (Họ tên và chữ ký)

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến GS.TS Phan Thanh Sơn Nam, TS Nguyễn Thanh Tùng và Ths Đoàn Hoài Sơn những người đã truyền đạt kiến thức, luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

Tôi xin chân thành cảm quý thầy cô trong bộ môn Kỹ thuật hữu cơ, Khoa Kỹ Thuật Hóa Học, Trường Đại học Bách Khoa Tp Hồ Chí Minh đã tạo mọi điều kiện về cơ sở vật chất để tôi hoàn thành những thí nghiệm

Bên cạnh đó, tôi cũng xin chân thành cảm ơn các anh chị NCS và các bạn khác trong phòng thí nghiệm nghiên cứu cấu trúc vât liệu đã giúp đỡ và chia sẻ cho tôi những kinh nghiệm quý báu trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành tốt luận văn này

Và tôi cũng xin chân thành cảm ơn sự hỗ trợ, giúp đỡ tận tình của gia đình, bạn bè, thầy cô, anh chị đã giúp tôi vượt qua được quãng đường khó khăn này

Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn sâu sắc đến quý thầy cô trong hội đồng đánh giá luận văn đã dành thời gian quý báu của mình để xem xét và đóng góp ý kiến để luận văn được hoàn thiện hơn

Xin chân thành cảm ơn

TP Hồ Chí Minh, ngày 10 tháng 06 năm 2019 Học viên thực hiện

Phan Lâm Tuấn Anh

TÓM TẮT

Việc tổng hợp các hợp chất chứa khung Quinazoline rất được quan tâm nghiên cứu bởi các hoạt tính sinh học và hóa học đầy tiềm năng và có tính ứng dụng cao Tuy nhiên, quá trình tổng hợp này thường đòi hỏi sự có mặt của xúc tác kim loại và nhiệt độ, vì vậy cũng gây ra những ảnh hưởng đến môi trường trong quá trình tổng hợp

Trong nghiên cứu này, các hợp chất chứa khung Quinazoline đã được tổng hợp thành công mà không cần sự có mặt của xúc tác kim loại, giải quyết một số hạn chế của phương pháp tổng hợp trước đó, đáp ứng được các yêu cầu của “hóa học xanh”

Quy trình tổng hợp “one-pot three-component” đã tổng hợp thành công các dẫn xuất Quinazoline và được chứng minh là quy trình tổng hợp có hiệu quả thông qua sự oxy hóa trực tiếp các liên kết C(sp3)–H Việc tổng hợp các hợp chất 4- phenylquinazoline, 7-methyl-4-phenylquinazoline, 6-chloro-4-phenylquinazoline được thực hiện trong điều kiện nhiệt độ tương đối thấp, thời gian ngắn, chi phí thấp đã đạt hiệu suất cao Cơ chế của phản ứng này đã được tìm ra cho thấy khả năng thay thế DMA của nhiều dung môi rẻ tiềm hơn nhưng không làm giảm hiệu suất mong muốn

Kết quả trong nghiên cứu này rất phù hợp với xu hướng hiện nay của thế giới khi sử dụng nguồn Nitơ vô cơ rẻ tiền, điều kiện phản ứng không quá khắc nghiệt, thời gian ngắn và không cần xúc tác Những điều này góp phần làm tăng khả năng ứng dụng rộng rãi cho các hợp chất hữu cơ chứa khung Quinazoline.Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến GS.TS Phan Thanh Sơn Nam, TS Nguyễn Thanh Tùng và Ths Đoàn Hoài Sơn những người đã truyền đạt kiến thức, luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn

ABSTRACT

Quinazoline derivatives was researched significantly because of its potential chemical and biological activity However, synthesis of these Quinazoline derivatives needs to be performed with metal catalyst at high temperature This caused negative effect to environment

In this study, Quinazoline derivatives was synthesized successfully without metal catalysts Therefore, some disadvantage in previous synthesis process was removed and synthesis of Quinazoline derivatives was suitable for Green Chemistry rules An efficient one-pot three-component synthesis of quinazoline derivatives via direct oxidative amination of C(sp3)-H bonds was demonstrated Synthesis of 4- phenylquinazoline, 7-methyl-4-phenylquinazoline, 6-chloro-4-phenylquinazoline was performed at condition of low temperature, short reaction time, low cost but still archived high reaction efficiency Mechanism of these reactions was found out This revealed that DMA can be replaced by other solvents which are cheaper than DMA but no change occurred in reaction efficiency

The results in this study followed trend of the world in chemical synthesis because cheap inorganic nitrogen, quite simple reactive condition, short reactive time and no metal catalyst was used in synthesis process This creates new advantage of Quinazoline derivatives in world-wide application

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả nêu trong Luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình nào khác

Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận văn này đã được cảm ơn và các thông tin trích dẫn trong Luận văn đã được chỉ rõ nguồn gốc

Học viên thực hiện luận văn

Phan Lâm Tuấn Anh

1.1.Giới thiệu và ứng dụng của khung hữu cơ quinazoline 2

1.1.1 Hoạt chất chống thiếu máu 4

1.1.2 Hoạt tính chống sốt rét 4

1.1.3 Hoạt tính chống oxi hoá 5

1.1.4 Hoạt tính chống ung thư 5

1.1.5 Hoạt tính giảm đau 6

1.2.Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinazoline 7

1.2.1 Tổng hợp dẫn xuất quinazoline bằng chiếu xạ vi sóng 7

1.2.2 Phương pháp sử dụng xúc tác 8

1.2.3 Phương pháp xúc tác thông qua kích hoạt C–H 17

1.2.4 Tổng hợp dẫn xuất quinazoline không sử dụng xúc tác kim loại 23

1.3.Tính cấp thiết của đề tài 26

1.4.Mục tiêu nghiên cứu 27

1.5.Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 27

3.1.Ảnh hưởng của thời gian phản ứng 37

3.2.Ảnh hưởng của nhiệt độ 39

3.3.Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất 40

3.4.Ảnh hưởng của tỉ lệ chất oxi hoá 41

3.5.Ảnh hưởng của các loại nguồn cung cấp nitơ 42

3.6.Ảnh hưởng của các loại chất oxi hóa 43

3.7.Ảnh hưởng của các nhóm thế 45

48

TÀI LIỆU THAM KHẢO 50

PHỤ LỤC 57

DANH MỤC HÌNH

- o0o -

Hình 1.1: Ứng dụng sinh học của khung quinazoline 2 Hình 1.2: Các thuốc bán trên thị trường có chứa quinazoline 3 Hình 1.3: (E)-6-chloro-2-(2-methoxystyryl)-3-(5-methyloxazol-2-yl)quinazoline ứng dụng nghiên cứu hoạt tính chống thiếu máu 4 Hình 1.4: 6-(3-(trifluoromethyl)phenyl)quinazoline-2,4-diamine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính chống sốt rét 5 Hình 1.5: (Z)-2-(3-((4-nitrophenyl)amino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzylidene)-2,3,6,7,8, 9-hexahydro-5H-thiazolo[2,3-b]quinazolin-5-yl)phenol ứng dụng nghiên cứu hoạt tính chống oxi hóa 5 Hình 1.6: quinazoline-2,4-diamine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính giảm đau 6 Hình 1.7: Phản ứng tổng hợp 2,4-disubstituted quinazolines từ nguồn anthranilonitrile

7 Hình 1.8: Phản ứng tổng hợp hợp chất đa phân tử quinolino[1,2-a]quinazolines 7 Hình 1.9: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của quinazoline sử dụng vi sóng và xúc tác muối kẽm 8 Hình 1.10: Palladium-xúc tác phản ứng carbonylation domino tổng hợp quinazolinones tetracyclic bởi Zeng và cộng sự 9 Hình 1.11: Phản ứng carbonylation sử dụng CO như C-nguồn cho tổng hợp quinazolinones 9 Hình 1.12: Palladium-xúc tác carbonylation / ái nhân thơm thay chuỗi bởi Chen và cộng sự 10 Hình 1.13: CO-đại diện cho sự tổng hợp carbonylative 4(3H)-quinazolinones bởi Chen và cộng sự 10 Hình 1.14: Đồng xúc tác tổng hợp domino của N-dị vòng của Xu và cộng sự 11 Hình 1.15: Tổng hợp Domino của quinazolinones hợp nhất từ arylacetamides bởi Sun và cộng sự 12

Hình 1.16: Tổng hợp các pyridoquinazolones qua pyridin dearomatization bởi Yang và cộng sự 12 Hình 1.17: Đồng xúc tác phản ứng domino để tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone pyrido-hợp nhất bởi Liu và cộng sự 13 Hình 1.18: Phản ứng ghép đôi của 2-cloroquinazoline với arylboric acid sử dụng cúc tác Pd của tác giả Henriksen và cộng sự 14 Hình 1.19: Tổng hợp 2-(1H-indol-1-yl)quinazoline từ dẫn xuất 2- bromophenethylamine với sự có mặt của chất xúc tác Pd /C của tác giả Monguchi và cộng sự 14 Hình 1.20: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-(1H-indol-1-yl)quinazoline bằng phương pháp ghép đôi Buchwald-Harwig sử dụng xúc tác Ni 15 Hình 1.21: Phản ứng tổng hợp quinazoline sử dụng xúc tác muối CuCl 15 Hình 1.22: Phản ứng tổng hợp quinazoline bằng phản ứng ghép đôi Ullmann-Goldberg từ 2-halobenzaldehydes và nhóm amidine 16 Hình 1.23: Pd (II) -catalyzed nội phân tử Csp2-H carboxamidation để tổng hợp quinazolin-4 (3H) -ones bởi Ma và cộng sự 18 Hình 1.24: Palladium-xúc tác Csp2-H pyridocarbonylation của N-aryl-2-aminopyridines bởi Liang và cộng sự 18 Hình 1.25: Palladium-xúc tác tạo vòng carbonylative của arenes với DMF là nguồn carbonyl của Chen và cộng sự 19 Hình 1.26: Pd-xúc tác phân ly carbonylative 2-benzylpyridines để tổng hợp pyridoisoquinalinones bởi Xie và cộng sự 20 Hình 1.27: Tổng hợp các quinazolinones pyrido-hợp nhất và phenanthridinones bởi Rao và cộng sự 20 Hình 1.28: Tổng hợp một nồi quinazolinones hợp nhất bởi Maity và cộng sự 21 Hình 1.29: Đồng xúc tác phản ứng khớp nối và tổng hợp các pyridoquinazolinones hợp nhất bởi Chen và cộng sự 21 Hình 1.30: C(sp2) amin -H để xây dựng quinazolinones bởi Chen và Chiba 22 Hình 1.31: Oxy hóa khớp nối chéo để đủ khả năng hợp nhất dị vòng bởi Lu và cộng sự

22 Hình 1.32: Song song đồng trung gian C(sp2)amin -H và annulation để tổng hợp của quinazolinones pyrido-hợp nhất bởi Liu và cộng sự 23

Hình 1.33: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinazoline sử dụng xúc tác NIS 23

Hình 1.34: Phản ứng giữa 2-aminobezophenone với thio-urea 24

Hình 1.35: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinazoline sử dụng xúc tác I2 25

Hình 1.36: Phản ứng 3 thành phần tổng hợp 2,4-Disubstituted quinazolines 25

Hình 2.1: Sắc ký đồ trên bản mỏng 31

Hình 2.2: Sơ đồ thiết bị GC/MS 33

Hình 2.3: Sơ đồ quy trình thí nghiệm 34

Hình 2.4: Biểu đồ đường chuẩn của sản phẩm 35

Hình 3.1: Phản ứng oxi hoá đóng vòng giữa 2-aminobenzophenone và Dimethylaniline 37

N,N-Hình 3.2: Ảnh hưởng của thời gian phản ứng oxi hoá đóng vòng giữa aminobenzophenonevà N,N-Dimethylaniline 38

Hình 3.3: Ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất phản ứng oxi hoá đóng vòng giữa aminobenzophenone và N,N-Dimethylaniline 39

2-Hình 3.4: Ảnh hưởng của tỉ lệ tác chất độ đến hiệu suất phản ứng oxi hoá đóng vòng giữa 2-aminobenzophenone và N,N-Dimethylaniline 40

Hình 3.5: Ảnh hưởng của hàm lượng chất oxi hoá đến hiệu suất phản ứng oxi hoá đóng vòng giữa 2-aminobenzophenonevà N,N-Dimethylaniline 41

Hình 3.6: Ảnh hưởng của các loại nguồn cung cấp nitơ trong phản ứng oxi hoá đóng vòng giữa 2-aminobenzophenonevà N,N-Dimethylaniline 43

Hình 3.7: Ảnh hưởng của các loại chất oxi hoá đến hiệu suất của phản ứng oxi hoá đóng vòng giữa 2-aminobenzophenonevà N,N-Dimethylaniline 44

DANH MỤC BẢNG

- o0o -

Hình 2.1: Hóa chất sử dụng 28 Hình 2.2: Các dụng cụ sử dụng 29 Hình 3.1: Hiệu suất cô lập các dẫn xuất của quinazoline 45

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

- o0o -

BDC 1,4-benzenedicarboxylate DMF N,N-dimethylformamide

MỞ ĐẦU

- o0o -

Đứng trước những hậu quả đã và đang gây ra bởi ngành tổng hợp hữu cơ nói riêng và ngành công nghệ hoá nói chung, quan điểm “Hoá học xanh” trong các lĩnh vực này đang ngày càng được nhiều nhà khoa học quan tâm và chú trọng hơn trong các nghiên cứu của mình Theo quan điểm của hoá học xanh, các phản ứng tổng hợp hữu cơ không những phải có hiệu suất cao mà còn phải tiết kiệm và thân thiện với môi trường Các phương pháp nghiên cứu tạo liên kết C-N thông qua quá trình oxi hóa C-C đang được các nhà khoa học chú ý và tập trung nghiên cứu trong thời gian gần đây

Phản ứng tạo các hợp chất quinazoline là những phản ứng quan trọng nhằm tạo ra các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, ứng dụng nhiều trong dược phẩm, mỹ phẩm và hóa chất nông nghiệp Tuy nhiên, phản ứng này thường đòi hỏi điều kiện phản ứng nhất định Những xúc tác dùng trong phản ứng tổng hợp những hợp chất này trước đây đều được thực hiện trong điều kiện khắc nghiệt đồng thời phải được kiểm soát chặt chẽ, hàm lượng lớn, khó thu hồi tái sử dụng, gây tốn kém về kinh tế và ảnh hưởng nghiêm trọng đến môi trường Do vậy tìm kiếm các phương pháp tổng hợp hữu cơ mới mà không cần dùng xúc tác xúc tác để thay thế các phương pháp cũ nhằm đưa ra các phương pháp sạch hơn trong việc sản xuất các hóa chất, nâng cao hiệu suất, bảo vệ môi trường, đáp ứng các tiêu chí của tổng hợp hóa học xanh…

Vì vậy, nghiên cứu này nhằm thảo luận tìm ra phương pháp tổng hợp các hợp chất quinazoline theo yêu cầu chung của Hoá Học Xanh là rất cần thiết Từ thực tiễn đó, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu phương pháp tổng hợp khung quinazoline thông qua con đường oxi hoá C-H dưới điều kiện không sử dụng xúc tác acid Lewis (bao gồm cả kim loại và iodine)

TỔNG QUAN

- o0o -

1.1 Giới thiệu và ứng dụng của khung hữu cơ quinazoline

Quinazoline là hợp chất có công thức C8H6N2 là một dị vòng thơm gồm một vòng benzen và một vòng pyrimidine, là chất rắn tinh thể màu vàng hoà tan được trong nước [1-3] Sự tổng hợp đầu tiên của khung quinazoline được báo cáo vào năm 1895 bởi August Bischler và Lang thông qua quá trình khử carboxyl của dẫn xuất 2 carboxy (acid quinazoline-2-carboxylic) [2]

Ứng dụng sinh học của khung quinazoline

quinazoline là hợp chất dị vòng được quan tâm đáng kể vì phạm vi đa dạng của chúng thể hiện các tính chất vượt trội về tính chất sinh học và hoá học Khung quinazoline là một dị vòng thường gặp trong các tài liệu hóa học y học với các ứng dụng bao gồm kháng khuẩn, giảm đau, chống viêm, kháng nấm, chống sốt rét, ức chế thần kinh trung ương, chống co giật, chống nhiễm trùng, chống ung thư, chống ung thư… [4-7] Các

hợp chất quinazoline cũng được sử dụng để điều chế nhiều loại vật liệu chức năng cho tổng hợp hoá dược và cũng có mặt trong nhiều phân tử thuốc [2]

Các thuốc bán trên thị trường có chứa quinazoline

Tổng hợp của các hợp chất quinazoline là chủ đề được quan tâm đáng kể gần đây Các nghiên cứu về hoạt động sinh học và sinh hóa này đã được tạo điều kiện thuận lợi hơn bởi tính linh hoạt tổng hợp của quinazoline, cho phép tạo ra một số lượng lớn các dẫn xuất đa dạng về cấu trúc Điều này bao gồm nhiều chất tương tự có nguồn gốc từ việc thay thế hệ thống vòng quinazolinone và dẫn xuất cấu trúc vòng quinoline Thuốc dựa trên quinazoline đã mở rộng phạm vi trong việc khắc phục các tình trạng khác nhau trong thuốc lâm sàng Một số dẫn xuất quinazolinone có hoạt động tốt hơn so với thuốc tiêu chuẩn và có thể trở thành một loại thuốc mới cho thị trường trong tương lai quinazolinone đã được chứng minh là hữu ích trong thuốc lợi tiểu, chống ung thư, hạ huyết áp, tim mạch, thôi miên và thuốc chống nấm [3] Các nhà hóa học dược phẩm đã tổng hợp nhiều loại hợp chất quinazoline với các hoạt động sinh học khác nhau bằng cách cài đặt các nhóm hoạt động khác nhau vào hợp chất quinazoline bằng phương pháp tổng hợp Và các ứng dụng tiềm năng của các dẫn xuất quinazoline trong các lĩnh vực sinh học, thuốc trừ sâu và y học cũng đã được khám phá Nhiều dẫn xuất quinazoline nghiên cứu được và đã phát triển thành các loại thuốc có sẵn,

như thuốc diệt khuẩn fluquinconazole, thuốc diệt côn trùng fenazaquin và thuốc chống ung thư iressa Sau đây là một số nghiên cứu đã được báo cáo về hoạt tính của hệ khung này

1.1.1 Hoạt chất chống thiếu máu

Raffa và cộng sự, (2004) đã tổng hợp 3- (3-methylisoxazol-5-yl) và 3- 2-yl)-2 styrylquinazolin-4 (3H) -ones bằng cách hồi lưu trong acid acetic 2-methylquinazolinones tương ứng với aldehyd benzoic trong 12 h và đã thử nghiệm hoạt tính chống thiếu máu trong ống nghiệm chống lại L-1210 (bệnh bạch cầu ở chuột), K-562 (bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính ở người) và dòng tế bào HL-60 (bệnh bạch cầu ở người) và cho thấy một số trường hợp hoạt động tốt [8]

yl)quinazoline ứng dụng nghiên cứu hoạt tính chống thiếu máu

(E)-6-chloro-2-(2-methoxystyryl)-3-(5-methyloxazol-2-1.1.2 Hoạt tính chống sốt rét

Năm 1987, Werbel LM và cộng sự công bố nghiên cứu công dụng chống sốt rét, chống ung thư của 2 - amino - 4 -(hydrazino và hydroxyamino) - 6 - [(aryl)thio] quinazoline trong đó nhóm 4-amino được thay thế bởi các gốc hydrazine và hydroxyamino và họ thấy rằng những thay đổi như vậy làm giảm rõ rệt các đặc tính chống sốt rét của nhóm chất này Sản phẩm đã được thử nghiệm chống lại

chủng Plasmodium berghei nhạy cảm với thuốc thông thường ở chuột bằng đường

tiêm [9]

6-(3-(trifluoromethyl)phenyl)quinazoline-2,4-diamine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính chống sốt rét

1.1.3 Hoạt tính chống oxi hoá

2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-thiazolo[2,3-b]quinazolin-5-yl)phenol ứng dụng

(Z)-2-(3-((4-nitrophenyl)amino)-2-(3,4,5-trimethoxybenzylidene)-nghiên cứu hoạt tính chống oxi hóa

Năm 2010 Alam và cộng sự trong báo cáo nghiên cứu về ứng dụng của quinazoline thông qua con đường tổng hợp một loạt các dẫn xuất quinazoline thiazole mới bằng cách ngưng tụ aldehyd thơm khác nhau với 4-nitro anilin và cấu trúc hóa học của các hợp chất tổng hợp đã được xác nhận bởi phương pháp IR, H-NMR, quang phổ khối và phân tích nguyên tố và sàng lọc hoạt tính chống oxy hóa bằng DPPH, nhóm chất đã được chứng minh có hoạt tính chống oxy hóa mạnh [10]

1.1.4 Hoạt tính chống ung thư

Năm 2009 Agarwal và cộng sự báo cáo về “thiết kế và tổng hợp các dẫn xuất quinazoline mới như tác nhân chống ung thư” trong đó đánh giá hoạt tính chống

ung thư của khung quinazoline Kết quả thực nghiệm cho thấy hoạt động chống

ung thư đầy hứa hẹn chống lại Leishmania donovani [2]

Hình 2.1:

4-(4-(4-fluorocyclohexa-2,4-dien-1-yl)-3,4,5,6-tetrahydrobenzo[h]quinazolin-2-yl)morpholine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính chống ung thư

1.1.5 Hoạt tính giảm đau

HemLatha và cộng sự, (2011) đã công bố phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinazoline [11] mới được tổng hợp bằng cách ngưng tụ 2 ‐ methyl / 2 phenyl / 6 bromo 2 methyl / 6‐bromo 2 phenyl / 6,8 dibromo 2 methyl / 6,8 dibromo 2 ‐ phenyl benzox với các hợp chất chứa nhóm amin Tất cả các hợp chất tổng hợp đã được thử nghiệm cho thấy khả năng giảm đau và chống viêm của chúng cấu trúc đã được xác nhận bởi IR, H-NMR, C-NMR và MS Kết quả cho thấy hoạt tính giảm đau đầy hứa hẹn so với thuốc Diclofenac natri tiêu chuẩn [12] Kurt S Van Hornet và cộng sự đã tổng hợp một loạt quinazoline-2,4- diamines [13] và các hợp chất tổng hợp và được đánh giá về hoạt tính kháng khuẩn và giảm đau

Quinazoline-2,4-diamine ứng dụng nghiên cứu hoạt tính giảm đau

1.2 Các phương pháp tổng hợp dẫn xuất quinazoline 1.2.1 Tổng hợp dẫn xuất quinazoline bằng chiếu xạ vi sóng

Năm 2004 Per Wiklund đã báo cáo phương pháp tổng hợp quinazoline từ anthranilonitrile được xử lý bằng thuốc thử Grignard [17] amine-imine dianion được tạo ra ở bước trung gian, sau đó liên kết acyl halogenua đóng vòng tạo sản phẩm quinazoline

Một báo cáo khác vào năm 2007 của Shujiang Tu và cộng sự [18] đã đưa ra một phương pháp mới tổng hợp khung quinazoline là sử dụng vi sóng trong quá trình tổng hợp hợp chất đa phân tử quinolino [1,2- a] quinazolines cho hiệu suất lên đến 84 % Họ đã tìm ra thuốc thử, thể tích và nhiệt độ gia nhiệt tối ưu Sau đó, dưới điều kiện tối ưu (2,0 mL glycol và 120°C), một số aldehyd đã được phản ứng riêng biệt với các enaminone khác nhau và malononitrile để thu được các sản phẩm khác nhau

Phản ứng tổng hợp 2,4-disubstituted quinazolines từ nguồn anthranilonitrile

Phản ứng tổng hợp hợp chất đa phân tử quinolino[1,2-a] quinazolines

Năm 2009 Portela- Cullbelo và cộng sự đã trình bày nghiên cứu của mình về phản ứng thúc đẩy vi sóng của nhóm o-phenyl với aldehyd với sự có mặt của ZnCl2 dựa trên cơ chế tự do gốc hoạt động rất tốt với R: (aryl hoặc alkyl) và aldehyd dị vòng Phản ứng cho hiệu suất cao lên đến 84 % [19]

Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của quinazoline sử dụng vi sóng và xúc tác muối kẽm

1.2.2 Phương pháp sử dụng xúc tác

Phương pháp đầu tiên tổng hợp quinazolinones đã được công bố bởi Griess vào năm 1860, trong đó sử dụng acid anthranillic và những chất tương tự như acid anthranillic làm nguyên liệu để khởi động cho phản ứng Phương pháp này được coi là phương pháp cổ điển Tuy nhiên, con đường ngưng tụ từ 1,2-disubstituted thơm như anthranilic dẫn xuất của acid và các chất tương tự formamid thể hiện nhiều bất lợi như nhiệt độ cao, thời gian phản ứng dài, năng suất thấp, phản ứng nhiều bước và phạm vi hạn chế Hiện nay, 1,2-disubstitued “tiền” chất thơm vẫn được khai thác, các phương pháp xây dựng quinazoline đã được phát triển để cải thiện phương pháp truyền thống thể hiện rất nhiều ưu điểm

 Xúc tác carbonylation

Phản ứng xúc tác-carbonylation của halogenua thơm trong sự hiện diện của nucleophiles được thực hiện bởi Richard Heck vào năm 1974 và đã có kinh nghiệm phát triển nhanh chóng bởi vì nó là một công cụ có giá trị trong tổng hợp hữu cơ Nói chung, các phản ứng carbonylation bao gồm một số lượng lớn các phản ứng, trong đó nhóm halogen được thay thế bằng các nucleophiles và các phân tử CO trong sự hiện diện của lượng xúc tác paladi phức tạp Đây là một phương pháp tiện lợi và hiệu quả để tổng hợp các chất nền, đặc biệt là phản ứng tạo quinazolinone

Năm 2010, quinazolinones tetracyclic được tổng hợp bởi Zeng và cộng sự từ nucleophile và các amin sử dụng carbonylation palladium làm xúc tác [20] Phản ứng được thực hiện trong điều kiện tham gia của Pd(OAc)2, PPh3, K2CO3, THF và khí CO Phương pháp này đã được mở rộng với các nhóm thế trên cả

hai carbodiimides và amin Kết quả đã chứng minh rằng phản ứng xảy ra không chỉ ở nhóm electron cho mà còn xảy ra ở nhóm electron nhận, đã thu được những sản phẩm mong muốn có sản lượng từ trung bình đến tốt

Palladium-xúc tác phản ứng carbonylation domino tổng hợp quinazolinones tetracyclic bởi Zeng và cộng sự

Trong năm 2013, Wu và cộng sự đã đưa ra một con đường mới để tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone bằng phản ứng carbonylation domino, họ sử dụng 2-aminobenzalmide và aryl bromua như các nguyên vật liệu đầu, với sự có mặt của Pd(OAc)2, BuPAd2, DBU, trong khí quyển (10 bar) và DMF [22] Trên thử nghiệm phương pháp, các dẫn xuất của 2-aminobenzalmide không có sẵn, do đó việc áp dụng phương pháp bị hạn chế Để cải thiện phương pháp này, 2-aminobenzalmide được thay thế bằng 2-aminobenzonitrile Quá trình xảy ra phản ứng, trải qua các bước aminocarbonylation của bromide aryl, hydrat hóa của chuỗi nitrile và tạo vòng để cung cấp một loạt các nhóm chức Điều thú vị là chloro-dị hợp có thể cho các sản phẩm mong muốn theo phương pháp này

Phản ứng carbonylation sử dụng CO như C-nguồn cho tổng hợp quinazolinones

Nhận thức về sự độc hại, mối quan tâm về an toàn của khí carbon monoxide (CO), Ông và cộng sự chọn Mo(CO)6 thay thế khí CO trong tổng hợp carbonylative 4(3H)-quinazolinones Một loạt quinazolinones được tạo ra từ phản ứng của 2- bromoformanilines và nitro hữu cơ cho sản lượng từ trung bình đến rất cao Phương pháp này thực hiện trong điều kiện có sự hiện diện của Pd(OAc)2/ BuPAd2 được xem là chất xúc tác, NEt3 và Mo(CO)6 Phương pháp này đã tổng hợp được 6-floro-4(3H)-quinazolinones, đây là hợp chất có đặc tính sinh học và có tính kinh tế đã được tổng hợp thành công

Palladium-xúc tác carbonylation / ái nhân thơm thay chuỗi bởi Chen và cộng sự

CO-đại diện cho sự tổng hợp carbonylative 4(3H)-quinazolinones bởi Chen và cộng sự

 Xúc tác domino

Phản ứng domino, hay còn gọi là phản ứng song song, là một quá trình hóa học liên quan đến ít nhất hai biến đổi trái chiều hình thành, trong đó phản ứng tiếp theo xảy ra như là kết quả của phản ứng trước đó trong quá trình Trong phản ứng domino, tất cả các bước diễn ra trong điều kiện như nhau, mà không cần cách ly hoặc thêm bất kỳ thuốc thử mới nào giữa hai bước liên tiếp Phương pháp này liên quan đến phản ứng đa thành phần, trong một phản ứng duy nhất

1

với ba hoặc nhiều chất phản ứng kết hợp để tạo ra một sản phẩm duy nhất có chứa các phần của tất cả các thành phần Phương pháp mang lại lợi ích đáng kể và đã được sử dụng trong công nghiệp xây dựng quinazolinone

Từ giữa năm 1990, Pellon và cộng sự đã có một số nghiên cứu về sản xuất quinazolinones qua chuỗi domino, sử dụng lactamization của 2-(pyridin-2-ylamino) benzoic acid, được chuẩn bị từ phản ứng của 2-chlorobenzoic acid và 2-aminopyridine Năm 1996, Pellon và cộng sự đã thành công trong việc sử dụng DMF làm dung môi để tổng hợp 11H-pyrido quinazolin từ o-chlorobenzoic acid và 2-aminopyridine, trong sự hiện diện của kali cacbonat và bột đồng trong vòng 6 h [24]

Đồng xúc tác tổng hợp domino của N dị vòng của Xu và cộng sự

Năm 2011, một con đường mới tổng hợp các hợp chất chứa N dị vòng đã được báo cáo bởi Xu và cộng sự [25] Đây được xem là phương pháp đầu tiên cho sự tổng hợp của aza-dị vòng qua Ullmann loại khớp nối và oxy hóa hiếu khí C–H amin hoá Vài tháng sau, Xu tiếp tục giới thiệu một phương pháp cùng cơ chế, bắt đầu từ 2 halobenzamides và acid α-amino trong DMSO/ ethylene glycol Điều thú vị là hệ dung môi DMSO/ ethylene glycol cho hiệu suất sản phẩm mong muốn cao hơn nhiều so với chỉ một mình dung môi DMSO hoặc ethylene glycol, người ta cho rằng sự hiện diện của ethylene glycol thúc đẩy quá trình phân rã acid -amino cũng như hoạt động như một ligand kiểu N-arylation Ở cả hai phương pháp, áp dụng cho các nhóm thế thì hiệu suất sản phẩm chỉ đạt từ thấp đến trung bình, 2-chlorobenzamide bị hạn chế hoặc không phản ứng trong điều kiện này

Hai năm sau, Sun và cộng sự đã phát triển một phương pháp mới, hợp nhất arylacetamides tạo quinazolinone alkaloid, sử dụng đồng làm xúc tác rẻ hơn và phổ biến hơn so với các kim loại quý như paladi, rodi và rutheni [26] Các điều kiện phản ứng đã được tối ưu hóa cho các chuỗi phản ứng song song, sử dụng CuI và 1,10-phen như một hệ thống chất xúc tác, TBAB như một chất phụ gia và KOAc, trong DMF ở 100 oC Kết quả cho phản ứng này cho thấy sản phẩm nhóm thế có hiệu suất từ trung bình đến rất cao Hơn nữa, cơ chế phản ứng đề xuất đã được chứng minh bao gồm cả một quá trình theo thứ tự như sau: oxy hóa hiếu khí benzylic, amin nội phân tử, tạo vòng và decarbonylation, nhưng vai trò của phối tử đã không được minh họa

Tổng hợp Domino của quinazolinones hợp nhất từ arylacetamides bởi Sun và cộng sự

Tổng hợp các pyridoquinazolones qua pyridin dearomatization bởi Yang và cộng sự

Trong năm 2016, Yang và cộng sự đưa ra phương pháp tổng hợp pyridoqquinazolinones bằng cách ngưng tụ carbodiimit trung gian giữa pyridines và acid anthranilic qua pyridin dearomatization [28] Con đường của phản ứng này đi qua N-benzoylation pyridin với acid benzoic để có được một pyridinium trung gian, tiếp theo là việc bổ sung nucleophin của nhóm amin acid anthranilic để tạo ra pyridinium N-benzoyl tiếp đó cho ra dearomatization pyridin và cuối cùng oxy hóa khử tạo ra sản phẩm mong muốn Ưu điểm nhất

của phương pháp này là xúc tác kim loại dễ tìm, ô nhiễm môi trưởng bằng kim loại không cần phải quan tâm Tuy nhiên, hơn một lượng pyridin đang lãng phí sau khi phản ứng

Trong cùng năm đó, một cách tiếp cận mới để tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone được báo cáo bởi Liu và cộng sự [29] Sử dụng 2-bromopyridines và isatins dễ dàng có sẵn, đây là một loại vật liệu được sử dụng trong ubiquitously hữu cơ, thuốc, và tổng hợp Phản ứng được thực hiện trong sự hiện diện của Cu(OAc)2.H2O như là chất xúc tác, NaHCO3 như là tác chất, trong dung môi DMF ở 120 oC Một loạt các sản phẩm mong muốn thu được ở hiệu suất cao không phụ thuộc vào nhóm chức điện tử-cho hoặc electron-nhận trên các thuốc thử Đáng chú ý, 11H-pyrido [2,1-b] quinazolin-11-ones không tiếp tục biến đổi bởi các phản ứng dehalogenation, vấn đề của phương pháp nói trên đã được giải quyết Trong bài báo, Liu cũng chỉ ra rằng sự hiện diện của nước trong dung môi dẫn đến sự tự ngưng tụ của isatin và sản phẩm thủy phân của nó hình thành tryptanthrin như một sản phẩm phụ, vai trò quan trọng của xúc tác trong phương pháp này là thúc đẩy sự phân tách CN

Đồng xúc tác phản ứng domino để tổng hợp các dẫn xuất quinazolinone pyrido-hợp nhất bởi Liu và cộng sự

Năm 2006, Henriksen và cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất arylquinazoline từ 2-chloroquinazoline, sử dụng phản ứng ghép Suzuki - Miyaura với các thuốc thử acid arylboronic khác nhau trong PdCl2 (PPh3)2 dưới chiếu xạ vi sóng ở 120 oC Phản ứng xảy ra trong một thời gian ngắn, khoảng 10 đến 15 phút, các dẫn xuất 2-arylquinazoline thu được trung bình khoảng 63 % đến 79 % Hạn chế của phương pháp này là số lượng nhóm thế thấp, hiệu quả của các nhóm thế dị vòng cũng thấp [30]

Phản ứng ghép đôi của 2-cloroquinazoline với arylboric acid sử dụng cúc tác Pd của tác giả Henriksen và cộng sự

Năm 2014, Monguchi và cộng sự đã tổng hợp thành công các dẫn xuất heteroaryl indole với sự có mặt của chất xúc tác Pd/C Trong đó, các dẫn xuất indole được tiến hành phản ứng ghép đôi liên phân tử nhiệt độ ở 200 oC Sau khi phản ứng, các dẫn xuất arylbromide đã được thêm vào hệ thống phản ứng và khuấy ở 180 oC để tạo thành sản phẩm cuối cùng [33] Chất xúc tác Pd /C tham gia vào ba quá trình liên tục: liên kết nội phân tử của các dẫn xuất 2-bromophenethylamine; oxy hóa các sản phẩm kết hợp để tạo thành các dẫn xuất indole tương ứng; hình thành liên kết C-N mới giữa các phân tử indole và arylbromides; bước hai và bước ba được dựa trên cơ chế khớp nối của Buchwald-Hartwig Sản phẩm N-heteroarylindole được tạo thành có hiệu suất cao, khoảng 60 % đến 100 % Tuy nhiên, phương pháp này vẫn có một số nhược điểm như quá trình nhiều bước, nhiệt độ phản ứng cao, thời gian phản ứng dài Ngoài ra, khả năng tái sử dụng các chất xúc tác không được nghiên cứu trong bài viết này

Tổng hợp 2-(1H-indol-1-yl)quinazoline từ dẫn xuất 2- bromophenethylamine với sự có mặt của chất xúc tác Pd /C của tác giả

Monguchi và cộng sự

Vào năm 2015, Rull và cộng sự trong báo cáo của mình đã kết hợp thành công các dẫn xuất N-heteroarylindole và N-heteroarylcarbazole thông qua phản ứng ghép nối của Buchwald-Hartwig bằng cách sử dụng xúc tác [(Ipr)Ni(styrene)2]

trong môi trường bazo t-BuOLi sử dụng 1,4-dioxane làm dung môi và không có dung môi phối tử phosphine như các phương pháp xúc tác Pd khác trước đây [34] Mặc dù các sản phẩm ghép đôi có năng suất cao, tuy nhiên số lượng nhóm thế vẫn còn hạn chế, chủ yếu tập trung vào các nhóm chức methyl hoặc methoxy, việc tổng hợp các dẫn xuất indole và carbazole chứa các nhóm chức halogen không được nghiên cứu

Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-(1H-indol-1-yl)quinazoline bằng phương pháp ghép đôi Buchwald-Harwig sử dụng xúc tác Ni

Phản ứng ghép đôi Ullmann-Goldberg được thực hiện bởi Zhao và cộng sự vào năm 2016 đã phần nào giảm bớt một số nhược điểm của nghiên cứu Rull Bằng cách sử dụng các chất xúc tác CuCl với 1-methylimidazole trong dung môi toluene và môi trường bazo t-BuOLi, các dẫn xuất N-heteroarylcarbazole và N-heteroarylindole được tổng hợp với hiệu suất 90 % trong một thời gian ngắn [35] Một điểm nổi bật của phương pháp này là độ chọn lọc của các nhóm thế halogen đạt 100 % Sử dụng chất xúc tác Cu có hoạt tính thấp hơn Pd hoặc Ni làm giảm sự xuất hiện của các chất trung gian do phản ứng ghép lặp lại và bảo vệ một số nhóm chức halogen ở vị trí quan trọng

Phản ứng tổng hợp quinazoline sử dụng xúc tác muối CuCl

Một phương pháp tổng hợp quinazoline khác đã được công bổ vào năm 2010, Truong và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp 2- arylquinazolines thông qua phản ứng ghép Ullmann - Goldberg từ các dẫn xuất 2-iodobenzaldehyd và benzamidine sử dụng xúc tác CuI trong dung môi metanol ở 60 oC Các sản phẩm được ghép đôi của Ullmann sau đó trải qua quá trình ngưng tụ nội phân

tử dựa trên các chất xúc tác acid Lewis để tạo khung quinazoline sau 18 h với hiệu suất dao động từ 53 % đến 94 % (Hình 2.22a) [35]

Phản ứng tổng hợp quinazoline bằng phản ứng ghép đôi Goldberg từ 2-halobenzaldehydes và nhóm amidine

Ullmann-Một phản ứng tương tự đã được Vypolzov và cộng sự tiến hành vào năm 2011, họ đã sử dụng hệ thống xúc tác CuI cùng với các liên kết L-proline trong dung môi DMSO Hệ thống phản ứng này có thể rút ngắn thời gian phản ứng xuống chỉ còn 1 h trong khi khuấy hỗn hợp ở 70 oC (Hình 2.22b) [36] Cách tiếp cận này có nhược điểm là sử dụng các dẫn xuất aryl iodide đắt tiền, bền và quá trình tổng hợp phức tạp Các chất xúc tác đồng thể CuI không thể được phục hồi và tái sử dụng Các dẫn xuất 2-bromobenzaldehyd được nghiên cứu có hiệu suất thấp và sản phẩm phụ dihydrotriazine xuất hiện thông qua phản ứng tự ghép giữa hai phân tử amidine với phân tử 2-bromobenzaldehyd Vào năm 2017, Rault và cộng đã phát triển thành công phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinazoline từ 2-bromobenzaldehyd sử dụng chất xúc tác nano - Cu2O trong dung môi ethylene glycol Dưới chiếu xạ vi sóng, Các dẫn xuất 2-aryl / 2-alkylquinazoline được tổng hợp với hiệu suất cao, dao động từ 81 % đến 96 % trong 2 phút mà không làm suy giảm khả năng tái sử dụng chất xúc tác nano -

Cu2O sau 5 lần phản ứng liên tục (Hình 2.22c) [37] Tuy các phương pháp tổng hợp quinazoline này cho hiệu suất cao Nhưng bên cạnh đó cũng vẫn thể hiện một số nhược điểm như sử dụng các dạng xúc tác acid Lewis, quy trình khá phức tạp, các xúc tác được dùng ở dạng đồng thể và tác chất được tổng hợp khá phức tạp và tốn kém

Nhìn chung, các phương pháp tổng hợp ghép đôi trực tiếp hình thành các liên kết C–C hoặc C–N dựa trên phản ứng ghép Suzuki - Miyaura, Buchwald-Hartwig và Ullmann-Goldberg có thể được sử dụng để tổng hợp các dẫn xuất quinazoline với hiệu suất cao và nhiều nhóm thế khác nhau của chất này Tuy nhiên, tất cả các phương pháp này đều có những hạn chế riêng, chẳng hạn như sử dụng các chất xúc tác kim loại quý hiếm như palladi phối tử hữu cơ photphine có cấu trúc phức tạp và chi phí cao Ngoài ra, việc áp dụng các dẫn xuất halogen làm tăng sự phức tạp của quá trình tổng hợp và ảnh hưởng lớn đến môi trường Bởi vì hầu hết các tác nhân halogen hóa đều có độc tính cao và cần được sử dụng ở dạng đương lượng Theo hóa học xanh, cần phải phát triển các phương pháp tổng hợp của khung quinazoline bằng cách áp dụng các chất xúc tác và tác chất phản ứng hiệu quả hơn, đồng thời cải thiện kinh tế thông qua việc sử dụng các tác chất rẻ tiền, ổn định về mặt hóa học, có sẵn trên thị trường, giúp giảm đáng kể độc tính so với các tác chất cũ

1.2.3 Phương pháp xúc tác thông qua kích hoạt C–H

Gần đây, C–H kích hoạt /chuyển hóa đã được phát triển và sử dụng trong nhiều lĩnh vực hóa học như tổng hợp dược phẩm, các sản phẩm tự nhiên và hóa chất nông nghiệp Phương pháp này giải quyết vấn đề trong phương pháp cổ điển, đòi hỏi vật liệu khởi đầu, thủ tục tốn kém và nhiều bước Ở đây, carbon hydro trơ phong phú được chuyển thành carbon oxy có giá trị như carbon-halogen, carbon-nitơ, carbon-lưu huỳnh, và carbon-carbon nhờ vào “kích hoạt C–H” quá trình, trong đó kim loại chuyển tiếp có thể phản ứng với C–H để cung cấp CN phản ứng hơn Về quinazolinones, các chiến lược cổ điển thường sử dụng dẫn xuất acid anthranillic như các vật liệu khởi đầu Trong khi, C–H kích hoạt cho phép tiếp cận

hóa chất có sẵn hơn để phát triển các phương pháp tổng hợp quinazolinones và các hợp chất hetercycle khác

 C–H carboxyl hóa/ carboxamide tổng hợp quinazolinones

Trong quá trình nghiên cứu về việc thực hiện các phản ứng kích hoạt C–H để tổng hợp quinazolinones, trong năm 2011, Ma và cộng sự báo cáo palladium-xúc tác nội phân tử Csp2-H carboxamidation tổng hợp khung quinazolinone từ N-arylamidines đã được chuẩn bị từ anilines và nitriles [51] Phản ứng dùng Pd(OAc)2 như một chất xúc tác và CuO như một chất oxi hóa, trong acid acetic là dung môi tối ưu, dưới hiện diện của khí CO Các sản phẩm mong muốn thu được bão hòa, chất xúc tác được tái sử dụng dưới trợ giúp của HOAc Phương pháp này rất đơn giản và hiệu quả cao, nhưng ứng dụng của phương pháp này chỉ sử dụng giới hạn cho nhóm thế có giàu electron trên vị trí chọn lọc của cả hai N-aryl và amidine

Pd (II) -catalyzed nội phân tử Csp2-H carboxamidation để tổng hợp quinazolin-4 (3H) -ones bởi Ma và cộng sự

Palladium-xúc tác Csp2-H pyridocarbonylation của aminopyridines bởi Liang và cộng sự

N-aryl-2-Trong năm 2014, một quá trình pyridocarbonylation C–H để tổng hợp của pyrido [2,1- b] -quinazolin-11-one đã được báo cáo bởi Liang và cộng sự [52] Ở đây, sử dụng N-aryl-2-aminopyridines làm chất nền, hoạt động như một nhóm chính và cũng là một tác nhân nucleophin nội phân tử Cách tiếp cận này không chỉ đạt năng suất cao với một phạm vi ứng dụng lớn mà còn được thực hiện

11H-trong điều kiện đơn giản (70 oC trong 4 h), và sản phẩm cuối cùng được tiếp tục chuyển thành C6 hydroxymethyl pyrido thay [1,2- a] benzimidazoles

Trong năm 2015, Chen và cộng sự tiếp tục phát triển một phương thức mới để có được pyridoquinazolinones từ N-phenylpyridin-2-amin với DMF, trong sự hiện diện của Pd(OAc)2 làm chất xúc tác, sử dụng K2S2O8 (kali persulfate) là chất oxy hóa với TFA (trifluoroacetic acid) là đồng dung môi, ở 140 oC [51] Điều thú vị của phương pháp này là sử dụng DMF làm nguồn CO thay vì khí CO – chất có độc tính cao nên bị giới hạn ứng dụng trong phòng thí nghiệm DMF được chọn làm nguồn CO trong một số chất tương tự của nó như N-methylformamide, N,N-diethylformamide, N,N-dibutylformamide, và một số acetamides bao gồm DMAC (N,N-dimethylacetamid), NMP (1-methylpyrrolidin-2-one) Việc chuyển đổi đối với electron đa dạng cho hoặc electron nhóm thế rút trên N-arylpyridin-2-amin Phương pháp cho ra sản phẩm từ trung bình đến năng suất cao Tuy nhiên, phương pháp này vẫn đòi hỏi nhiệt độ cao và thời gian kéo dài

Palladium-xúc tác tạo vòng carbonylative của arenes với DMF là nguồn carbonyl của Chen và cộng sự

Trong năm 2016, Xie và cộng sự công bố một phương pháp hiệu quả cao để tổng hợp pyridoisoquinazolinones [54] Trong phương pháp này, các pyridines hoặc pyrimidine đóng vai trò như một nhóm chính cũng như một tác nhân nucleophin nội bộ để kích hoạt C–H và carbonyl Để chứng minh sự tiện ích và tính tổng quát của phương thức này, một loạt các nhóm thế trên pyridin và vòng benzyl được sàng lọc, sản xuất các sản phẩm mong muốn từ trung bình đến sản lượng tốt Nói chung, phương pháp này cho thấy một số ưu điểm như đơn giản, điều kiện đơn giản, thời gian phản ứng ngắn và vật liệu dễ tìm

Pd-xúc tác phân ly carbonylative 2-benzylpyridines để tổng hợp pyridoisoquinalinones bởi Xie và cộng sự

Sau đó, Rao và cộng sự cũng sử dụng kim loại chuyển tiếp xúc tác carbonyl trực tiếp trong quá trình tổng hợp quinazolinone và phenanthridinone pyrido-hợp nhất Đây là một cách tiếp cận khác cho “CO-tự do” carbonyl sử dụng DMF là nguồn carbon và “O” từ oxy cơ sở làm chất oxy hóa và chất phụ gia không được sử dụng trong quá trình này

Tổng hợp các quinazolinones pyrido-hợp nhất và phenanthridinones bởi Rao và cộng sự

 C–H amin/ amin hóa tổng hợp quinazolinenes

Năm 2011, trong sự nỗ lực để xây dựng các hợp chất dị vòng cấu trúc aza độc đáo, đơn giản, thuận tiện, và hiệu quả tổng hợp một nồi quinazolinones hợp nhất đã được báo cáo bởi Maity và cộng sự [55] Phương pháp bắt đầu từ phương pháp của Ullmann, sự ngưng tụ giữa amin heterocycle và o-bromo benzyl/ naphthyl bromide để tạo thành N nguyên tử khác loại cation trung gian Sau đó, phản ứng ghép nội phân tử và quá trình oxy hóa ở vị trí benzylic để sản xuất khung quinazolinone Phương pháp này cải thiện những hạn chế của phương

pháp truyền thống như đòi hỏi sự hiện diện của nhóm chức năng keto trong các chất phản ứng theo đa bậc Bên cạnh đó, việc chuyển đổi dung nạp một loạt các chất nền để cung cấp tri-fused, quinazolinones tetra và pentacyclic tạo ra sản lượng có chất lượng tốt

Tổng hợp một nồi quinazolinones hợp nhất bởi Maity và cộng sự

Tại thời điểm đó, Chen và cộng sự tổng hợp 6H-pyrido [1,2-a] quinazolin-6-one theo hiệu ứng nhóm thế ortho của phản ứng khớp nối Trong phương pháp này, họ sử dụng chất xúc tác CuI rẻ tiền và 2-halo-N-(pyridin-2-yl) benzamides như các vật liệu ban đầu, mà không có sự hiện diện của ligand và phụ gia Phạm vi của phản ứng có thể chịu đựng được các nhóm chức bao gồm cả C–Cl, ether và pyridin vòng trong chất nền Mặc dù một số lợi thế như vật liệu đầu dễ tìm, hiệu suất phản ứng trung bình cao nhưng phương thức này vẫn đòi hỏi thời gian phản ứng dài để đạt được độ chuyển hóa mong muốn

Đồng xúc tác phản ứng khớp nối và tổng hợp các pyridoquinazolinones hợp nhất bởi Chen và cộng sự

Trong năm 2013, Chen và Chiba sử dụng phản ứng đồng xúc tác của amidoximes tổng hợp dihydroimidazoles và quinazolinones qua sp3C–H và sp2C–H amin tương ứng [56] Để có được khung quinazolinone, N-benzoylamidoxime đã được sử dụng như là thuốc thử duy nhất khi bắt đầu bằng việc tạo ra amidinyl, từ đó tạo ra benzen benzoyl rồi tạo thành một hỗn hợp dẫn xuất quinazolinones Phương pháp này là tương thích với một loạt các nhóm thế

trên nhóm aryl amidoxime bất kể tính chất điện tử của nó, nhưng cách này trở ngại là thời gian phản ứng dài và nhiệt độ phản ứng cao

C(sp2) amin -H để xây dựng quinazolinones bởi Chen và Chiba

Để đạt được các dẫn xuất quinazolinone giá trị hơn, vào năm 2014, Lu và cộng sự tiết lộ một phương pháp để xây dựng các hợp chất dị thể bằng cách hợp nhất bởi oxy hóa khớp nối chéo của quinazolones và alkyne [57] Phản ứng được tiến hành dưới sự trợ giúp của [RuCl2(p-xymen)]2 là chất xúc tác, Cu(OAc)2 là chất oxi hóa và Na2CO3, trong dung môi toluene ở 90 oC trong 16 h Kết quả thí nghiệm cho rằng NH có thể được chuyển hóa một cách độc lập mà không cần sự tham gia kích hoạt C–H

Oxy hóa khớp nối chéo để đủ khả năng hợp nhất dị vòng bởi Lu và cộng sự

Để khắc phục những nhược điểm như yêu cầu của xúc tác kim loại chuyển tiếp, quá trình tìm vật liệu ban đầu, năm 2017, Liu và cộng sự công bố một phương pháp mới để tổng hợp quinazolinones Phương thức này dựa trên sự sắp xếp các phân tử chứa nitơ, được tiến hành trong xúc tác kim loại chuyển tiếp hoặc qua trung gian amin C–H Ở đây, các sản phẩm mong muốn được tổng hợp từ benzamides và 2-aminopyridines được hình thành bởi việc đứt liên kết C(sp2)amin–H, tiếp theo là thế ái nhân nội phân tử của nhóm amide cacbonyl Trình tự rất đơn giản, hiệu quả, tránh việc sử dụng các kim loại chuyển tiếp quý hiếm và tốn kém, và có thể mở rộng cho một phạm vi ứng dụng với các nhóm thế

Song song đồng trung gian C(sp2)amin–H và annulation để tổng hợp của quinazolinones pyrido-hợp nhất bởi Liu và cộng sự

1.2.4 Tổng hợp dẫn xuất quinazoline không sử dụng xúc tác kim loại

Việc sử dụng xúc tác kim loại cho các phản ứng oxi hoá tổng hợp các cấu trúc hữu cơ đã mang lại nhiều lợi ích Tuy nhiên, những con đường tổng hợp này này bị hạn chế do độc tính của chất xúc tác và việc sử dụng kim loại chuyển tiếp đắt tiền làm chất xúc tác

Năm 2012 Wang và cộng sự [58] đã báo cáo một quá trình oxy hóa liên phân tử có xúc tác iot của liên kết C-H liên kết với nguyên tử nitơ hoặc oxy của N-alkylamide, ete hoặc alcol với anilin thay thế carbon Một quá trình domino bao gồm sự phân tách liên kết C–N hoặc C–O, tấn công amoniac, ngưng tụ và oxy hóa, sau đó dẫn đến các sản phẩm quinazoline có hiệu suất trên 95 % Nguyên tử nitơ và carbon bổ sung của quinazolines có nguồn gốc từ amoniac và nhóm methyl liên kết với nguyên tử nitơ hoặc oxy của dung môi, tương ứng Điều kiện phản ứng: 2-aminobenzophenol (0,2 mmol), amoniac (25 % trong H2O; 0,4 mmol), N-iodosuccinimide (0,04 mmol), TBHP (70 %, 0,8 mmol), DMA (1 mL), 120 oC, 4h

Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinazoline sử dụng xúc tác NIS

Một phản ứng mới giữa 2-aminobenzophenone và thio-urê trong dimethyl sulfoxidev (DMSO) đã được phát triển bởi Daniel Wang và cộng sự của mình năm 2014 [59] tạo sản phẩm 4-phenylquinazoline Phản ứng này có thể áp dụng cho các phản ứng giữa thiourea và ketone để điều chế perimidine các dẫn xuất của quinazoline Dữ liệu thực nghiệm phù hợp với nghiên cứu tính toán của tác về sự

phân hủy nhiệt của thiourea để tạo thành hydro sunfua và carbodiimide Phản ứng này liên quan đến sự kết hợp giữa 2-aminobenzophenone và carbodiimide được tạo ra tại chỗ từ thiourea để tạo thành 4-phenylquinazolin-2(1H)-imine và tạo ra chất khử lưu huỳnh từ hydro sunfua và DMSO Khử 4-phenylquinazolin-2(1H)-imine thành 4-phenyl-1,2-di-hydroquinazolin-2-amin Tách amoniac thu được 4-phenylquinazoline Phương pháp có thể áp dụng cho việc điều chế các dẫn xuất 4-arylquinazoline và perimine Phản ứng là ví dụ đầu tiên về việc sử dụng carbodiimide được tạo ra tại chỗ làm nguồn carbon cho hợp chất pyrimidine mới được hình thành trong cả hai dẫn xuất quinazoline và perimidine

Phản ứng giữa 2-aminobezophenone với thio-urea

Do sự phong phú và chi phí thấp amoniac, một trong những hóa chất thông dụng từ lâu đã được công nhận là nguồn nitơ lý tưởng để điều chế hợp chất chứa nitơ Nghiên cứu của Wang và cộng sự đã phát triển quá trình tổng hợp oxy hóa nội phân tử sử dụng xúc tác iod trong phản ứng oxi hoá trực tiếp các liên kết C-H Tuy nhiên, số lượng quá nhiều thuốc thử peroxide nguy hiểm thường được sử dụng làm chất oxy hóa, điều này đã hạn chế các ứng dụng rộng rãi của chúng trong tổng hợp hữu cơ Do đó việc phát triển hệ thống xúc tác mới thân thiện với môi trường là vấn đề thách thức cần được nghiên cứu Năm 2015 Yan và cộng sự [60] đã báo cáo trong nghiên cứu của họ rằng một quá trình tổng hợp mới và hiệu quả của quinazoline thông qua quá trình đồng hóa xúc tác Iod Nguyên tử carbon bổ sung của vòng dị vòng bắt nguồn từ nhóm N-methyl của amin bậc ba Hai liên kết C–N được hình thành trong phản ứng trong điều kiện không có kim loại Đáng chú ý, oxy phân tử đã được sử dụng làm chất oxy hóa xanh và an toàn, tránh sử dụng peroxit, có thể dẫn đến nổ ở nhiệt độ cao

Phản ứng tổng hợp dẫn xuất quinazoline sử dụng xúc tác I2

Phản ứng 3 thành phần tổng hợp 2,4-disubstituted quinazolines

Năm 2014 Ishwar Bhat và cộng sự [61] đã trình bày một phương pháp xanh hiệu quả để tổng hợp quinazolines khi không có dung môi và chất xúc tác đã được phát triển Các 2,4-disubstituted quinazolines đã được tổng hợp từ các phản ứng ba thành phần one-pot của ketone 2-aminoaryl, orthoesters và ammonium acetate Phương pháp hiện tại có các ưu điểm của tính đơn giản trong vận hành, tính phổ biến của chất nền, phản ứng sạch, năng suất cao (76-94 %) và thời gian phản ứng vừa phải

Quinazoline đại diện cho một lớp quan trọng của các hợp chất dị vòng, như bộ khung cốt lõi trong sản phẩm tự nhiên và dược phân tử Tầm quan trọng của dẫn xuất quinazolinone đang thu hút sự chú ý của các nhà nghiên cứu hóa học và đã có nhiều báo cáo cho việc xây dựng khung quinazoline và các dẫn xuất của nó Tuy nhiên, việc tiếp cận phương pháp tổng hợp không sử dụng xúc tác vẫn còn nhiều hạn chế và rất hấp dẫn Trong sự nỗ lực của chúng tôi để phát triển cách tiếp cận