Bài Tiểu Luận Kỹ Thuật Tổng Hợp Polymer Ứng Dụng Trong Ngành Dược.pdf

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘIKHOA HÓA DƯỢC

BÀI TIỂU LUẬN

Đề tài:

KỸ THUẬT TỔNG HỢP POLYMERỨNG DỤNG TRONG NGÀNH DƯỢC

Khoa: Công nghệ Hóa Dược

Môn: Hợp chất cao phân tử

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘIKHOA HÓA DƯỢC

BÀI TIỂU LUẬNNHÓM 2 – TỔ 2

KỸ THUẬT TỔNG HỢP POLYMERỨNG DỤNG TRONG NGÀNH DƯỢC

KỸ THUẬT TỔNG HỢP NANOGEL

ỨNG DỤNG TRONG VẬN CHUYỂN THUỐCHỌC PHẦN CÁC HỢP CHẤT CAO PHÂN TỬ

Người hướng dẫn:

HÀ NỘI – 2023

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, chúng em xin gửi bày tỏ sự kính trọng và lòng cảm ơn sâu sắcđến thầy cô bộ môn Hóa Hữu Cơ - khoa công nghệ Hóa Dược - Trường Đại họcDược Hà Nội, đặc biệt là các thầy cô Ths Ngô Xuân Hoàng, cô trang? Trong suốtquá trình học tập môn học Hợp chất cao phân tử cũng như quá trình tìm hiểu, tìmkiếm thông tin và thực hiện đề tài, chúng em đã nhận được sự quan tâm và giúp đỡ,hướng dẫn và chỉ bảo tận tình, tâm huyết của các thầy cô Bộ môn đã giúp chúngem tích lũy thêm nhiều kiến thức để có cái nhìn sâu sắc và hoàn thiện hơn trong họctập và nghiên cứu

Xin cảm ơn Bộ môn Hoá hữu cơ đã cho chúng em một đề tài, chủ đề hay đểtìm hiểu và mở rộng thêm kiến thức, hiểu biết, chúng em luôn nỗ lực học hỏi và tíchluỹ tri thức để luôn hoàn thiện bản thân hơn.

Thông qua bài tiểu luận này, chúng em xin trình bày những gì mình đã tìmhiểu về vấn đề Kỹ thuật tổng hợp Polymer ứng dụng trong ngành Dược trong Hợpchất cao phân tử gửi đến bộ môn.

Kiến thức là vô hạn mà tiếp nhận kiến thức của bản thân mỗi người luôn tồn tại những hạn chế nhất định Dù chúng em đã có nhiều cố gắng trong quá trình tìm hiểu và thực hiện đề tài, tuy nhiên trong quá trình hoàn thành bài tiểu luận, chắc chắn không tránh khỏi những thiếu sót Bản thân chúng em rất mong nhận được sự chia sẻ và những đóng góp quý báu đến từ bộ môn để bài tiểu luận của chúng em được hoàn thiện tốt nhất.

Kính chúc các thầy cô bộ môn có thật nhiều sức khỏe, hạnh phúc thành côngtrên con đường sự nghiệp giảng dạy.

Chúng em xin chân thành cảm ơn!

Nhóm 2 – Tổ 2 – Lớp H1K2

1 Khái quát về polymer 6

2 Ứng dụng của polymer trong ngành Dược 7

2.1 Ứng dụng trong bào chế 7

2.2 Ứng dụng nano polymer làm chất dẫn thuốc, đưa thuốc đến tế bào đích 8

II KỸ THUẬT TỔNG HỢP NANOGELS ỨNG DỤNG TRONG VẬN CHUYỂN THUỐC 11

1 Giới thiệu sơ qua về nanogels 11

2 Phân loại nanogels 14

2.1 Phân loại dựa trên polymer 14

2.2 Phân loại dựa trên liên kết 16

2.3 Phân loại dựa trên cấu trúc 17

4.2 Cơ chế chuyển đổi thể tích và cảm nhiệt 40

4.3 Quá trình đồng phân quang hóa và nội hóa quang hóa 41

5 Ứng dụng của nanogels trong vận chuyển thuốc: 41

5.1 Ứng dụng y sinh của nanogels 42

5.2 Nanogels đáp ứng: cảm biến 47

5.3 Nanogels trong xúc tác 54

5.4 Ứng dụng môi trường của nanogels 58

6 Công nghệ nanogels có những ưu và nhược điểm như sau: 63

6.1 Ưu điểm 63

6.2 Nhược điểm và thách thức 63

7 Một số thách thức lớn khác cần giải quyết, bao gồm: 63

Trong những năm gần đây, các kỹ thuật nghiên cứu đang hướng tới mục đích tậndụng nguồn nguyên liệu rẻ, có sẵn và bảo vệ môi trường (polymer có nguồn gốc từthiên nhiên, polymer phân huỷ sinh học,…); hàng loạt các công trình nghiên cứu khoahọc về ứng dụng nano polymer đã được nghiên cứu và công bố; đóng góp một phần rấtlớn trong công cuộc cải thiện, nâng cao và đổi mới trong Y-Dược học cũng như hiệuquả điều trị sức khoẻ Tại Việt Nam, các vật liệu mang thuốc nano đã và đang đượcquan tâm nghiên cứu, phát triển bởi nhiều cơ sở nghiên cứu khác nhau như Viện Khoahọc Vật liệu và Viện Công nghệ Hóa học thuộc Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam,Đại học Bách khoa Hà Nội, Trung tâm nghiên cứu ứng dụng sinh y dược học thuộc Họcviện Quân Y

Việc đưa công nghệ nano vào nhiều lĩnh vực khác nhau cho phép phát triển cáccông cụ thay thế để đạt được các mục tiêu cụ thể và thực hiện các chiến lược, chấp nhậnnhững thách thức rất phức tạp về khoa học, xã hội và đạo đức Công nghệ nano đượcđịnh nghĩa bởi Sáng kiến Công nghệ Nano Quốc gia Hoa Kỳ vì nó liên quan đến các vậtliệu và hệ thống có cấu trúc và thành phần thể hiện các tính chất, hiện tượng và quá

trình vật lý, hóa học và sinh học mới và được cải thiện đáng kể do kích thước cấp độnano của chúng Điều này có nghĩa là các đặc tính mới và có lợi về mặt chất lượng xuấthiện từ các vật liệu ở cấp độ nano Thật vậy, vật liệu nano sở hữu các tính chất vật lý vàhóa học độc đáo như tính dẫn nhiệt hoặc điện, độ bền, độ bền và khả năng phản ứng hóahọc Trong hai thập kỷ qua, nanogels đã nổi lên như một vật liệu sinh học rất hứa hẹn vàlinh hoạt phù hợp với nhiều ứng dụng Các tính năng của chúng như diện tích bề mặtlớn, khả năng giữ các phân tử, tính linh hoạt về kích thước và công thức gốc nước đãđảm bảo chúng được công nhận là hệ thống phân phối thuốc với nhiều ứng dụng in vivo

đã khẳng định tiềm năng của chúng Mặt khác, do các đặc tính linh hoạt và có thể điều

chỉnh của chúng, gel nano đã được khám phá trong những năm gần đây cho các ứngdụng khác nhau trong các lĩnh vực rất khác nhau Không thể phủ nhận rằng , nanogelscó thể rất hữu ích trong chiến lược đổi mới này nhờ phương pháp sản xuất và chức nănghóa dễ dàng của chúng Tính linh hoạt và mềm dẻo của nanogels đảm bảo việc sử dụngchúng trong một bối cảnh rất khác với nhiều loại chất gây ô nhiễm khác nhau

Hơn nữa, trong năm ngoái, gel nano đã được khai thác ngay cả trong việc giảiphóng các hóa chất nông nghiệp có kiểm soát như thuốc trừ sâu hoặc thuốc diệt nấm,kết hợp kiến thức liên quan đến các thiết bị này có được từ các lĩnh vực phân phối thuốcvới các ứng dụng môi trường sáng tạo Công nghệ nano có vai trò vô cùng quan trọngtrong ngành công nghiệp dược phẩm: Vận chuyển thuốc, Điều trị tại đích ( Điều trị ungthư, Bào chế thuốc hướng đích khác), Gen trị liệu và một số vai trò khác: Ứng dụngtrong kỹ thuật tạo mô, chẩn đoán…

Trước sự đa dạng của các ứng dụng này của nanogels, chúng tôi đã quyết định tìm

hiểu về kỹ thuật tổng hợp nanogels ứng dụng trong vận chuyển thuốc Bài tiểu luận để

giúp người đọc có cái nhìn tổng quan về tất cả các ứng dụng khả thi của nanogels chứcnăng hóa và các ứng dụng của chúng trong vận chuyển thuốc, phương pháp tổng hợpcùng với tất cả những thách thức cần được giải quyết trước khi tiếp cận thị trường cuốicùng.

KỸ THUẬT TỔNG HỢP NANOGELS ỨNG DỤNGTRONG VẬN CHUYỂN THUỐC

I TỔNG QUAN VỀ POLYMER VÀ ỨNG DỤNG CỦA POLYMER TRONG NGÀNH DƯỢC

1 Khái quát về polymer

Polymer là những hợp chất cao phân tử gồm những nhóm nguyên tử được nối vớinhau bằng những liên kết hóa học tạo thành những mạch dài có khối lượng phân tử lớn.Trong mạch chính của polymer, những nhóm nguyên tử này được lặp đi lặp lại nhiềulần

Hình 1 Hình dạng phân tử Polymer

Phân tử polymer được hình thành từ các đơn vị cấu trúc, như các mắt xích nối nhaulặp đi lặp lại nhiều lần gọi là “monomer”

Ví dụ: 1 số polymer điển hình:

2 Ứng dụng của polymer trong ngành Dược

2.1 Ứng dụng trong bào chế

• Dùng polymer làm vật liệu bao màng mỏng:

- Có tác dụng bảo vệ, kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc theo cơ chế thẩm thấu, khuếch tán

- Thành phần: polymer, chất hóa dẻo, chất nhũ hóa, chất ổn định, chất rắn vôcơ làm đục

Hình 2 Bao màng mỏng viên nén

• Dùng polymer làm vật liệu tạo cốt chứa dược chất:

- Polymer tan trong nước khi dùng làm tạo cốt thân nước, nước thấm vào tạothể gel Dược chất giải phóng có kiểm soát nhờ khuếch tán chậm qua gelpolymer

+ Tạo cốt khuếch tán qua lỗ xốp + Tạo cốt khuếch tán qua gel

+ Tạo cốt hòa tan, trương nở và khuếch tán+ Tạo cốt nhựa trao đổi qua ion

+ Tạo cốt sáp thủy phân, hòa tan mòn dần

• Dùng polymer bào chế viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu:

Dược chất trộn với tá dược tan trong nước rồi đem dập viên Sau đó được baomàng polyme có đặc tính thẩm thấu, dùng tia laser khoan lỗ nhỏ trên màng Nước hấpthu qua màng, hòa tan dược chất và tá dược Nồng độ các chất tan trong viên tạo ápsuất thẩm thấu, bơm dịch thuốc qua lỗ của màng bao

• Dùng polymer tạo vỏ vi nang:

- Vi nang là các tiểu phân nhỏ được bao một lớp vỏ có thể chứa một nhân hoặc nhiều nhân

+ Đông tụ polymer tạo vỏ vi nang + Trùng hợp tạo vỏ vi nang

• Dùng polymer tạo hệ tiểu phân nano:

- Hệ tiểu phân nano là hệ điều trị mới gồm các tiểu phân siêu nhỏ kích thướcnano có tác dụng tại đích thấm vào nội bào tốt hơn hệ tiểu phân micro Gồmhệ nanocapsul và nanosphere

2.2 Ứng dụng nano polymer làm chất dẫn thuốc, đưa thuốc đến tế bào đích

- Dendrimer: Là một loại đại phân tử polymer có nhiều nhánh, đối xứng và

dạng cầu 3 chiều với các hạt có cùng kích cỡ và phân tử lượng được xác định rõ Trongcác hệ thống đưa thuốc, dendrimer có thể được sử dụng đểvi nang hoá các tác nhân trịliệu vào bên trong cấu trúc hoặc liên hợp với chúng trên bề mặt

Hình 3 Cấu trúc Dendrimer

- Polymer sao:

Hình 4 Poly(tert-butyl acrylate) (PTBA) hình sao

- Nanogel-nanocapsule : Các vật liệu nano mới có thể được sử

dụng làm tác nhân từ tính gắn các chất chống ung thư khác nhaucũng như dùng cho chẩn đoán ung thư bằng hình ảnh cộng hưởng từ.Các bao nang nano pluronic/chitosan chứa các hạt nano oxide sắt:được tổng hợp bằng việc phân tán các hạt nano oxide sắt đã đượcbiến tính kỵ nước và các dẫn xuất pluronic trong dung môi hữu cơ,và sau đó nhũ hóa trong dung dịch nước chitosan bằng siêu âm

Hình 5 Nanogel-nanocapsule

- Polymer liposome: Liposome giúp bảo vệ các tác nhân trị

liệu tránh phân huỷ và đưa được chúng đến vị trí tác động Ngoài ra,liposome còn dễ dàng được gắn với các phân tử đánh dấu để có thểphân phối thuốc hướng đích

Hình 6 Polymer liposome

- Micelle polymer (micelle trùng hợp): Tạo ra những chất

mang thuốc có cấu trúc nano do chúng có kích thước nhỏ và độ ổnđịnh cao.

Hình 7 Micelle polymer

II KỸ THUẬT TỔNG HỢP NANOGELS ỨNG DỤNG TRONG VẬN CHUYỂN THUỐC

1 Giới thiệu sơ qua về nanogels

Nanogels là các phân tán nước có kích thước submicron của các hạt trương nởtrong nước, bao gồm các mạng lưới polymer ưa nước có liên kết chéo ba chiều có kíchthước nano Một tác nhân dược phẩm hoạt động hoặc tác nhân trị liệu có trọng lượngphân tử cao hoặc thấp có thể dễ dàng được đóng gói thành các nanogels có thể được đưađến vị trí tác dụng thông qua nhiều đường khác nhau, bao gồm đường miệng, phổi, mũi,đường tiêm và nội nhãn, trong số những đường khác Các tác nhân trị liệu được gói gọntrong nanogels cải thiện hoạt động trị liệu trong môi trường sinh học Ứng dụng của cácnanogels khác nhau trong phân phối thuốc và các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng gầnđây đã được mô tả chính xác trong tổng quan này.

Vật liệu nano cho phép giải phóng thuốc một cách có kiểm soát và nâng cao tínhổn định thuốc, từ đó hứa hẹn có thể tạo ra một phương pháp điều trị mới Nanogels làhydrogels có kích thước khoảng 1–1000nm Chúng có thể mang và bảo vệ các dượcchất bên trong, đồng thời có thể nhận biết và phản ứng với những kích thích bên ngoàiqua việc biểu hiện những thay đổi về thể tích gel, hàm lượng nước, độ ổn định của keo,độ bền cơ học và các đặc tính vật lý/hóa học khác Với khả năng điều chỉnh hóa học vàtính ổn định cao, nanogels đã được ứng dụng rộng rãi trong quá trình đưa thuốc

Tương tự như các mô sinh học, nanogels có khả năng tương hợp sinh học tốt Trong khi đó, cấu trúc 3D cho phép các loại thuốc thân dầu hoặc thân nước được baobọc bên trong Điều này bảo vệ thuốc khỏi bị phân hủy trong quá trình bảo quản hoặclưu thông trong máu (ví dụ như bị thủy phân hoặc phân hủy bởi các enzyme) đồng thờigiảm đi tác dụng không mong muốn Quan trọng hơn, nanogels không làm ảnh hưởngtới hoạt tính của thuốc dù cho được phân bố cùng với thuốc trong cơ thể Ngoài ra, thờigian lưu thông trong máu cũng như khả năng gắn với mô đích của thuốc được vậnchuyển bởi nanogels có thể được kéo dài bằng cách thay đổi bề mặt màng bao thuốc.Những điều này góp phần nâng cao tính ứng dụng của nanogels trong quá trình sản xuấtdược phẩm, từ đó thu hút nhiều sự chú ý của các nhà nghiên cứu hơn Trong nhữngnăm gần đây, gel nano được sử dụng hiệu quả trong lĩnh vực công nghệ sinh học để xửlý di truyền, cố định enzyme và tổng hợp protein, do đó cung cấp một công cụ hiệu quảđể phục vụ cho các hệ thống trị liệu mới trong y học (Bảng 1) Các công thức phân phốithuốc dựa trên nanogels làm tăng hiệu quả và độ an toàn của một số loại thuốc chốngung thư cũng như nhiều loại thuốc khác do thành phần hóa học của chúng, điều này đãđược xác nhận bởi các nghiên cứu in vivo trên mô hình động vật Nanogels là một hệthống phân phối thuốc thuận lợi và sáng tạo, có thể đóng một vai trò quan trọng bằngcách giải quyết các vấn đề liên quan đến phương pháp trị liệu cũ và hiện đại như tácdụng không đặc hiệu và độ ổn định kém.

PolymeLoại gel nano Công dụng

Pullulan/folate-Dựa trên

polysacarit tự dập tắt

Độc tính quang tốithiểu của

pheophorbideMạng phân nhánh

liên kết ngang của poly (ethyleneimine) và PEG

Nanogel polyplex

Hoạt động nâng cao và giảm độc tính tế bào của fludarabineAcetyl hóa

chondroitin sulphate

Nanogel tự tổ

chức nạp doxorubicinHeparin pluronic

Nanogel tự lắpráp

Phân phối enzymeRNA được nội hóa trong tế bào

Gel nano

Nanogel thuộctính phụ thuộc vào kích thước

Gen tự sát hTERT –CD-TK được

chuyển giao cho bệnh ung thư phổiPoly(N-

isopropylacrylamit) và chitosan

Cảm biến

nhiệt điều chế từ tính

Điều trị ung thư Hyperthermia và phân phối thuốc nhắm mục tiêu

Poly(acrylamit) Nanogel từ tính vỏ lõi mới

Chất mang dược chất phóng xạ trong xạ trị ung thư

Axit metylacrylic và N,N'-metylen-bis-(acrylamit)

Nanogel siêu từ được chức năng hóa với nhóm cacboxyl

α-chymotrypsin cốđịnh trên nanogel amin

Axit metylacrylic và N,N'-metylen-bis-(acrylamit)

Polyme ưa nước nanogel từ tính

α-chymotrypsin cốđịnh trên nhóm cacboxyl

Gel nano

Nanogel thuộctính phụ thuộc vào kích thước

Gen tự sát hTERT –CD-TK được

chuyển giao cho bệnh ung thư phổiPullulan mang

cholesterol biến đổi nhóm acylate

Nanogel lắp ráp giống quả mâm xôi được liên kết ngang

Mức độ đóng gói và huyết tương interleukin-12 hiệu quả

isopropylacrylamit-Nanogel nhạy nhiệt được hồ hóa tại chỗ

Khả năng tải thuốc, albumin huyết thanh bòGlycol chitosan ghép

với các nhóm diethylaminopropyl

3-đáp ứng pH

Hấp thu

doxorubicin tăng tốc

Axit hylauronic axetylhóa

Nanogel nhắm mục tiêu cụ thể

Nanogel nạp doxorubicin

Pluronic

Nanogel

chuyển đổi thểtích và đáp ứng nhiệt độ

Vỡ nội nhũ phản ứng nhiệt bằng cách giải phóng nanogel và thuốc

Bảng 1 Ứng dụng và các loại nanogel trong vận chuyển thuốc

2 Phân loại nanogels

Nanogels thường được phân loại thành các loại khác nhau tùythuộc vào thành phần polymer, cấu trúc, loại liên kết và cuối cùng làtùy thuộc vào khả năng phản ứng với các kích thích bên ngoài củachúng Ở đây chúng tôi báo cáo các bộ phận chính có thể được tìmthấy trong tài liệu [3].

2.1 Phân loại dựa trên polymer

Bắt đầu từ cách phân loại được đề cập đầu tiên (thành phầnpolymer), nanogels có thể được phân chia theo các polymer cấuthành khung của chúng [4] Một ví dụ rõ ràng về những điều này là

polyether – và nanogels dựa trên polyester, là những loại được sửdụng nhiều nhất trong lĩnh vực dược phẩm nhờ khả năng phân hủysinh học và khả năng tương thích sinh học của chúng Chuỗi củachúng được hình thành bởi liên kết cộng hóa trị của các monome vớicác nhóm este (R–O–R) và este (R–C–O–O–R) có thể được tìm thấytrong cấu trúc.

Trong những năm gần đây, polyethylene glycol (PEG) đã thu hútsự quan tâm lớn trong lĩnh vực phân phối thuốc nhờ tính tương thíchsinh học cao, độ hòa tan trong nước cao và tính trơ sinh học của nóvà nó đã được sử dụng rộng rãi trong quá trình tổng hợp nanogels[5] Hơn nữa, PEG cũng có thể làm giảm quá trình nhập bào, thựcbào và hấp thu ở gan nhờ tính ưa nước của nó giúp tăng thời gian lưuthông và sự ổn định của các hệ thống đó [5] Một họ polymer rấtquan trọng khác được sử dụng trong quá trình tổng hợp nanogels làpolypeptide, polymer có khả năng phân hủy sinh học với trình tự acidamin bị thay đổi trong quá trình tổng hợp Các nanogels được tạo radựa trên các chuỗi này cho thấy khả năng tải và phân phối quantrọng của các tác nhân trọng lượng phân tử thấp Hơn nữa, nhiềupolipeptit, chẳng hạn như poly-L-lysine hoặc acid polyglutamic hòatan trong nước tồn tại ở dạng hoạt động quang học D/L Polyacrylatelà một ví dụ khác về vật liệu xây dựng nanogels Chúng là cácpolymer dựa trên acid acrylic với sự thay đổi trong vinyl hoặccarboxyl hydros của chúng Thông thường, các hệ thống này đượctích điện âm khi tiếp xúc với nhiệt độ, điều kiện pH và điện tích cụthể, và do sự trao đổi các phản ứng với môi trường bên ngoài, chúngđã cho thấy khả năng trương nở Do những tính năng này, gel nanopolyacrylate thường được sử dụng trong các ứng dụng đáp ứng [3].Các ví dụ khác về phân loại nanogels dựa trên các polymer cấu thànhlà nanogels dựa trên poloxamer, sử dụng loại copolymer bị chặn nàybao gồm cả chuỗi ưa nước và kỵ nước hoặc polymer dựa trênpolysacarit, được hình thành bởi sự liên kết của các đơn vịmonosaccarit chuỗi dài hoặc liên kết glycosid của chúng các dẫn xuấtđa dạng về cấu trúc và chức năng do chứa nhiều nhóm phản ứng như–OH, –NH2 và COOH [4].

Trong hình sau đây, chúng tôi báo cáo cấu trúc hóa học của cácpolymer phổ biến nhất được sử dụng trong quá trình tổng hợpnanogels.

Hình 8 Cấu trúc hóa học của các polymer khác nhau được sử dụng trong quá trình tổng hợp nanogels Polymer tổng hợp được báo cáo có màu xanh lam, trong khi polymer tự nhiên có màu xanh lá cây.

2.2 Phân loại dựa trên liên kết

Dựa trên loại liên kết có trong mạng polymer của hệ thống, nanogels có thể được phân thành hai nhóm chính, đó là liên kết không cộng hóa trị và nanogels liên kết cộng hóa trị [6,7] Những loại được đặc trưng bởi các liên kết không cộng hóa trị, còn được gọi là nanogels liên kết ngang vật lý, có thể được hình thành bởi lực van der Waals, liên kết hydro hoặc kỵ nước và tương tác tĩnh điện [8] Các loại hệ thống này được tổng hợp bằng các quy trình khác nhau, trong đó các hoạt động như kết hợp các khối lưỡng tính, tự lắp ráp, kết tụ chuỗi polymer và kết hợp chuỗi polymer tích điện trái dấu được tiến hành Gel nano biến đổi liposome là ví dụ về gel nano liên kết ngang vật lý có thể được tạo ra bằng liên kết giữa copolymer và liposome cho phép chúng phản ứng với các kích thích pH và nhiệt độ [9].

Các hệ thống này đã được nghiên cứu cả trong các ứng dụng phân phối thuốc qua da và như các thiết bị cảm biến Tương tự như vậy, gelnano micellar là một ví dụ có giá trị khác về gel nano liên kết chéo vật lý Chúng thường được sản xuất với các chất đồng trùng hợp đượcliên kết trong dung dịch nước hoặc bằng cách tự lắp ráp các khối ưa nước và kỵ nước Sự hiện diện của lớp vỏ ưa nước và lõi kỵ nước là vô cùng quan trọng đối với việc vận chuyển thuốc Mặt khác, những nanogels được tạo ra từ các phản ứng hóa học có sự hình thành liên kết cộng hóa trị nhờ tác dụng của các chất tạo liên kết ngang, thườngđược gọi là gel nano liên kết cộng hóa trị [10] Việc sử dụng các tác nhân liên kết ngang được lựa chọn phù hợp, điều chỉnh số lượng và tỷlệ của chúng đối với thuốc thử cho phép điều chỉnh kích thước mắt lưới và mức độ liên kết ngang của các hạt, hình thái và kích thước của chúng là các thông số quan trọng cho bất kỳ ứng dụng nào.

2.3 Phân loại dựa trên cấu trúc

Một cách rất quan trọng khác để phân loại nanogels là xem xét đặc điểm cấu trúc của hệ thống Nanogels trên thực tế thường được xác định là các hạt có dạng hình cầu nhưng bằng cách sử dụng các sửa đổi cụ thể về quá trình tổng hợp và công thức của các hạt, có thể thu được các hình dạng và đặc điểm khác nhau Một ví dụ rõ ràng về điềuđó được thể hiện bằng gel nano rỗng, là hệ thống có khoang rỗng trong gel của chúng [11,12,13] Chúng thường được chuẩn bị theo haigiai đoạn Đầu tiên, các polymer được liên kết ngang với các hạt lõi-vỏ như silicon dioxide, vàng hoặc hydroxyl propyl cellulose, và sau đó, các gốc lõi-vỏ được loại bỏ cẩn thận bằng gradient pH hoặc bằng các kỹ thuật kết tủa liên kết chống dung môi Việc loại bỏ chính xác là rất quan trọng để có được khoang mong muốn trong hệ thống Cấutrúc cụ thể này tăng cường diện tích bề mặt trong gel nano và làm cho chúng phù hợp với nhiều ứng dụng khác nhau cả trong phân phốithuốc và khử nhiễm nước hoặc xúc tác trong đó các khoang được thiết kế phù hợp là rất cần thiết Một loại gel nano khác có cấu trúc cụ thể là loại nhiều lớp Chúng chủ yếu được sử dụng trong việc cungcấp các loại thuốc có độc tính cao hoặc các loại thuốc nhạy cảm với chất lỏng cơ thể cũng như trong các ứng dụng cảm biến và khai thác nhiều cấu trúc của hệ thống [14].

Các thiết bị này thường được hình thành bởi một polymer đơn lẻ hoặcnhiều polymer được liên kết ngang về mặt hóa học Sự hiện diện của nhiều lớp đảm bảo khả năng kết hợp các cấu trúc hóa học khác nhau trong cùng một thiết bị có thể được thiết lập chính xác trong quá trình tổng hợp từng lớp Không còn nghi ngờ gì nữa, gel nano lõi-vỏ đại diện cho một họ quan trọng khác của các loại hệ thống này Chúng được đặc trưng bởi sự hiện diện của lõi bên trong, thường được làm bằng vật liệu kim loại hoặc lưỡng kim, thanh nano hoặc chấm carbon, với lớp vỏ bên ngoài có thể bao phủ và giữ các phần tử bên trong Phần bên ngoài có thể thể hiện các bản chất khác nhau, chẳng hạn như chuỗi polymer nhưng cũng có cấu trúc hữu cơ và việc định vị trên hệ thống có thể đạt được bằng liên kết hóa học, chẳng hạn như liên kết cộng hóa trị, nhưng cũng bằng bẫy vật lý Khả năng điều chỉnh hệ thống theo ứng dụng mong muốn là cực kỳ hiệu quả và có thể là bước ngoặt cho nhiều ứng dụng cả trong lĩnh vực phân phối thuốc, nơi có thể đạt được việc giải phóng tải trọng thích hợp [15 ] Điều này cũng có thể đại diện cho một điểm thắng trong các cảm biến, trong đó lớp vỏ bên ngoài được thiết kế phù hợp có thể tạo ra hành vi phản hồi chính xác cho hệ thống [16].

3 Những phương pháp tổng hợp nanogels

Trong những năm qua, nhiều phương pháp tổng hợp nanogelsđã được phát triển Tùy thuộc vào các nguyên liệu thô được sử dụng,nanogels có thể được tổng hợp bằng cách lần lượt hoặc đồng thờitrùng hợp monomer và tạo các liên kết chéo Một khía cạnh quantrọng đối với việc sử dụng nanogels trong các sản phẩm thương mạicũng liên quan đến việc sản xuất quy mô lớn của chúng, điều thenchốt cho quá trình sản xuất nhất quán và có thể tái sản xuất củachúng Người ta biết rằng sự hình thành vật thể nano ở quy môphòng thí nghiệm dễ dàng hơn nhiều so với ở quy mô lớn, nơi các đặctính khối không có lợi cho sự hình thành các bề mặt mới Do đó, cáccông nghệ thí điểm nên được nghiên cứu kỹ lưỡng bắt đầu từ phươngpháp tổng hợp và sau đó xem xét các cơ chế tổng hợp sẽ ảnh hưởngđến tất cả các nỗ lực sản xuất Việc thiết kế và tổng hợp nanogels lànhững bước quan trọng trong việc phát triển các hệ thống hiệu quảcó thể được sử dụng trong các ứng dụng khác nhau

3.1 Phương pháp tổng hợp nanogels có quá trình trùng hợp monomer và quá trình tạo liên kết chéo diễn ra đồng thời.

Hầu hết các monomer và các tác nhân tạo liên kết chéo được sửdụng để tổng hợp nanogels đều tan trong nước, nên phản ứng trùnghợp thường được thực hiện trong môi trường nước Dựa trên cơ chếphản ứng, các phương pháp tổng hợp nanogels mà quá trình trùnghợp monomer và quá trình tạo liên kết chéo diễn ra đồng thời có thểđược chia thành ba loại: trùng hợp kết tủa, trùng hợp nhũ tươngthuận nghịch và trùng hợp vi khuôn.

3.1.1 Trùng hợp kết tủa

Đặc điểm chính của phản ứng trùng hợp kết tủa là hệ phản ứnglà đồng nhất Có nghĩa là: tất cả các monomer, tác nhân tạo liên kếtchéo và chất khơi mào trước phản ứng đều được hòa tan đồng nhấttrong cùng một môi trường phản ứng Chiều dài của chuỗi polymertăng lên trong quá trình phản ứng trùng hợp diễn ra Khi chuỗipolymer phát triển đến một độ dài nhất định, chất khơi mào sẽ được

tách ra để tạo thành các hạt keo polymer và cuối cùng là nanogels.Số lượng monomer, tác nhân tạo liên kết chéo và chất khơi mào đềucó ảnh hưởng đến kích thước của nanogels.

Trùng hợp kết tủa là một trong những phương pháp đầu tiênđược khai thác để tạo ra các nanogels poly (N-isopropylacrylamide)(PNIPAM) nhạy cảm với nhiệt độ Trong quá trình tổng hợp nanogels,việc tạo những liên kết chéo có thể phân hủy cho phép nanogels giảiphóng thuốc một cách có kiểm soát trong môi trường vi mô trongkhối u Ví dụ, nanogels được tổng hợp từ các tác nhân tạo liên kếtchéo có chứa liên kết disulfide cho phép tăng tốc độ giải phóng thuốckhi tiếp xúc với glutathione nồng độ cao trong tế bào khối u.Nanogels có chứa acetals và ketals có thể giải phóng thuốc nhanhchóng trong môi trường acid của khối u.

Năm 2007, PNIPAM nanogels được tổng hợp bằng cách sử dụngphương pháp trùng hợp kết tủa và được thử nghiệm sự phân bố kíchthước hạt của nanogels bằng kính hiển vi điện tử truyền qua và máyphân tích kích thước hạt Malvin, từ đó phát hiện ra kích thước hạtcủa nanogels có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi nồng độ chấthoạt động bề mặt sodium dodecyl sulfate Trong một nghiên cứukhác, cơ chế của phản ứng đồng trùng hợp giữa N-isopropylacrylamide (NIPAM) và các monomer thân nước khác nhauđể tạo thành các hạt nano PNIPAM đã được đưa ra tìm hiểu Dungdịch PNIPAM có nhiệt độ tới hạn thấp nhất khoảng 32°C.

Nhiệt độ phản ứng phải cao hơn nhiệt độ tới hạn, do đó được đặtở 60–80°C Khi chuỗi gốc tự do PNIPAM phát triển đến một độ dàinhất định, chuỗi thân nước ban đầu chuyển thành chuỗi thân dầu,dẫn đến biến đổi cấu trúc tạo thành các hạt xuất hiện trong hệ phảnứng Đây là giai đoạn khơi mào của phản ứng trùng hợp tạo kết tủa.

Các nanogels PNIPAM được đánh dấu huỳnh quang cũng đượctổng hợp bằng phản ứng trùng hợp kết tủa Độ cứng của cácnanogels PNIPAM được điều chỉnh bởi mức độ liên kết chéo và yếu tốnày quyết định tầm ảnh hưởng tới sự tương tác với hàng rào máu não.PNIPAM nanogels có kích thước xấp xỉ 200 nm với các mức độ cứngkhác nhau được tổng hợp từ các thành phần: 1,5 mol% (NG1.5), 5

mol% (NG5) và 14 mol% (NG14) của N, N′-methylenebis (acrylamide)(BIS).

Các nanogels NG14 có khả năng thấm qua hàng rào máu não tốthơn so với các nanogels NG1.5 và NG5 Ngoài ra, NG1.5 và NG5 thểhiện mức độ chuyển hóa tế bào cao hơn so với NG14 Sự gia tăngkích thước của nanogels (lên đến xấp xỉ 400 nm) mà không làm thayđổi độ cứng đã được nghiên cứu và chứng minh là có ít ảnh hưởngđến khả năng thấm qua hàng rào máu não.

Trong quá trình trùng hợp kết tủa, các hạt keo khác nhau có thểđược sử dụng làm khuôn mẫu hoặc chất khơi mào, còn nhữngpolymer nhạy cảm với kích thích có thể được sử dụng để phủ lên cáchạt khuôn nhằm tạo ra các nanogels tổng hợp đa chức năng hoặcnhạy cảm với kích thích Phương pháp trùng hợp kết tủa đã được sửdụng để phủ PNIPAM lên bề mặt các hạt keo silica, sau đó loại bỏ cáchạt silica để thu được các nanogels nhạy cảm với nhiệt độ và có cấutrúc rỗng (nanogels rỗng) Kích thước của các nanogels rỗng có thểđược thay đổi tùy thuộc vào kích thước của khuôn mẫu Độ dày củavỏ nanogels rỗng cũng có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi tỷlệ khối lượng của monomer và khuôn mẫu Sự chuyển đổi pha của cácnanogels rỗng xảy ra ở khoảng 32°C Tính thẩm thấu của vỏ nanogelsrỗng có thể thay đổi để đáp ứng với các kích thích bên ngoài - đâychính là yếu tố quyết định cho sự giải phóng các phân tử bên trongmột cách có kiểm soát Bên cạnh đó, trùng hợp kết tủa cũng đã đượcsử dụng để tổng hợp các nanogels rỗng nhạy cảm với pH/nhiệt độ.Bằng cách thay đổi nhiệt độ, các nanogels rỗng có thể cho phépthuốc được nạp vào, và tốc độ giải phóng thuốc có thể được kiểm soátbằng cách thay đổi độ pH của môi trường xung quanh.

3.1.2 Trùng hợp nhũ tương W/O (water-in-oil)

Quá trình tổng hợp nanogels có thể xảy ra với sự có mặt củachất nhũ hóa tan trong dầu khi áp dụng các phương pháp tạo nhũtương thích hợp Các nhũ tương W/O được tổng hợp qua một số phảnứng trùng hợp, sau khi loại bỏ dung môi hữu cơ và chất nhũ hóa, thuđược các nanogels có khả năng phân tán ổn định trong môi trườngnước Trong quá trình trùng hợp nhũ tương W/O, kích thước của

nanogels bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm chất hoạt động bềmặt, nồng độ của monomer, tác nhân tạo liên kết chéo và pH của môitrường phản ứng Tuy nhiên, phương pháp này cũng tồn tại một sốnhược điểm như sử dụng dung môi hữu cơ làm môi trường phản ứnghay khó khăn trong quá trình tinh chế các nanogels do có mặt chấtnhũ hóa hoặc chất đồng nhũ hóa.

Hình 9 Tổng hợp nanogels bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương W/O

Bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương W/O, poly (l-AGA) và poly Bis) đã được tổng hợp từ các nguyên liệu N, N′-methylenebis (acrylamide) (BIS) và N-acryloyl-l-glutamic acid (l-AGA) Thông qua một số thí nghiệm, các nhà khoa học nhậnthấy mức độ trương nở của nanogels tăng lên khi pH thay đổi.

(l-AGA-co-Ngoài ra, trong cấu trúc polymer có nhóm acid carboxylic và nhóm amide gópphần giúp cho việc xác định các đặc tính hóa lý của nanogels thuận lợi hơn, đồng thờiảnh hưởng đến tính ưa nước của toàn phân tử Để điều chế các nanogels nhạy cảm với

pH, một trong những phương án được thử nghiệm là đồng trùng hợp N- methylpiperazine với metyl metacrylate trong hệ vi nhũ tương O/W Nanogels nở ratrong dung dịch có tính acid nhưng co lại trong dung dịch kiềm.

acryl-N'-Bên cạnh đó, phương pháp trùng hợp vi nhũ tương còn được ápdụng trong việc đưa các nhóm thiol có tỷ trọng cao vào gel polymerđể thu được nanogels disulfide polymer Sau khi hình thành cácnanogels, các nhóm disulfide và tributyl phosphine (Bu3P) được khửthành các nhóm mercaptan để thu được các nanogels thiol polymer.Sự kết hợp của vòng benzen thân dầu và nhóm sulfhydryl thân nướctrong phân tử monomer làm cho phân tử nanogels có tính lưỡng thân(Hình 10) Nanogels có ái lực hấp phụ cao đối với phức chất Hg (II),thủy ngân kim loại và các loại Hg—alkyl thiol trong hydrocacbon.

Hình 10 Quá trình tổng hợp nanogels thiol polymer

Trong một nghiên cứu khác, poly (ethylene glycol) methacrylatemonomethyl ether ester (OEOMA) được tổng hợp bằng cách trùnghợp gốc chuyển nguyên tử (ATRP) trong một hệ vi nhũ tương vớinhóm disulfide đóng vai trò là điểm liên kết chéo So với phươngpháp trùng hợp vi nhũ tương W/O thông thường, các nanogels đượctổng hợp bằng các gốc tự do có độ ổn định cao hơn, kích thước phân

bố hẹp hơn và đồng đều hơn, cấu trúc và thành phần có thể kiểmsoát được hơn Một số lượng lớn các nhóm hoạt động trên bề mặt củananogels được tổng hợp nên có thể được sử dụng để liên hợp với cácchất hoạt động khác Với phương pháp này, các sản phẩm nanogelscó thể có những liên kết chéo dễ phân hủy, tuy nhiên, sự phân bốtrọng lượng phân tử có thể hẹp hơn và nanogels dễ dàng chuyển hóahơn trong cơ thể người Gần đây, một nanogels poly(phosphorylcholine) dựa trên (HPMPC) có thể phân hủy đã được tổnghợp với mục tiêu giải phóng thuốc trong tình trạng thiếu oxy trong tếbào khối u Qua nghiên cứu, các nhà khoa học thấy rằng nanogelsthu được có thời gian lưu thông trong máu kéo dài, dẫn đến nhữngphản ứng miễn dịch không đáng kể Quan trọng hơn, quá trình phânhủy và giải phóng thuốc của nanogels này diễn ra một cách rất hiệuquả Với tác dụng ức chế khối u cũng như khả năng tương hợp sinhhọc cao, các nanogels HPMPC có tiềm năng lớn để trở thành chấtđưa thuốc được sử dụng rộng rãi Các nanogels đơn phân tán có thểđược tổng hợp bằng cách sử dụng công nghệ nhũ hóa màng Tuynhiên, do kích thước lỗ của màng nhũ tương bị giới hạn, rất khó đểđiều chế các nanogels có kích thước hạt nhỏ hơn 100 nm bằngphương pháp này Quá trình nhũ tương hóa vi lỏng bao gồm quá trìnhtrộn và quá trình nhũ hóa dung dịch có chứa monomer, tác nhân tạoliên kết chéo và chất khơi mào thông qua các vi kênh trong dung môihữu cơ để tạo thành nhũ tương O/W, sau đó được polymer hóa tại chỗđể tạo thành nanogels Hình dạng và kích thước của nanogels có thểthay đổi tùy thuộc vào kích thước của các vi kênh, tốc độ dòng chảycủa dung dịch và thời gian của phản ứng trùng hợp.

vào nanogels một cách dễ dàng; tuy nhiên, do giới hạn về kích thướccủa tấm vi khuôn, rất khó để điều chế nanogels với kích thước tươngđối nhỏ Một trong những phương pháp trùng hợp vi khuôn là trùnghợp vi khuôn quang điện tử, trong đó monomer và tác nhân tạo liênkết chéo được trộn với chất quang điện Khi phủ trên bề mặt khôngthấm ướt, một lớp khuôn mẫu không thấm ướt có các lỗ siêu nhỏ đượcthêm vào Sau khi chiếu sáng bằng nguồn sáng có bước sóng xácđịnh, phản ứng trùng hợp gốc tự do của monomer và tác nhân tạoliên kết chéo được kích hoạt Ứng dụng nổi bật nhất của phản ứngtrùng hợp vi khuôn thạch bản là kiểm soát chính xác kích thước, hìnhdạng và thành phần của các nanogels được tổng hợp nên

Nanogels được tổng hợp bằng phương pháp này có thể có cáchình dạng khác nhau với kích thước hạt nhỏ hơn 200 nm Tuy nhiên,phương pháp này yêu cầu nghiêm ngặt về bề mặt của khuôn mẫu vàcơ chất Polymethylsiloxane và perfluoro polyether có khả năngquang hóa là một số mẫu và cơ chất có thể được sử dụng Trong quátrình tổng hợp nanogels, monomer và tác nhân tạo liên kết chéo đượcbơm vào vi khuôn có rãnh Các hạt hydrogel có kích thước và hìnhdạng cố định sau đó được polymer hóa bằng cách chiếu xạ ánh sáng.

3.2 Phương pháp tổng hợp nanogels có quá trình trùng hợp monomer và quá trình tạo liên kết chéo diễn ra riêng biệt

Trong phương pháp này, các polymer được hình thành trước, sauđó là liên kết chéo giữa các chuỗi phân tử polymer để tạo ra cácnanogels Phương pháp này đặc biệt phù hợp để điều chế nanogelsdựa trên polymer tự nhiên Dựa trên cơ chế tạo nanogels, phươngpháp này có thể có nhiều dạng khác nhau: kết tủa/liên kết chéo, nhũtương hóa/liên kết chéo, tự lắp ráp/liên kết chéo và tạo vi khuôn/liênkết chéo.

3.2.1 Kết tủa/liên kết chéo

Mục tiêu của phương pháp kết tủa/liên kết chéo là làm cho cácpolymer tan trong nước được kết tủa ra khỏi dung dịch đồng nhất, từđó tạo thành các hạt nano Sau đó, các phản ứng tạo liên kết chéodiễn ra để làm cho polymer trong các hạt liên kết chéo với nhau, tạo

ra các nanogels Trong một thí nghiệm, nanogels được tổng hợptrong dung dịch muối mà không sử dụng chất nhũ hóa Kích thước vàsự phân bố kích thước của các nanogels chịu ảnh hưởng trực tiếp củanồng độ muối và nhiệt độ phản ứng Nhiệt độ tới hạn của dung dịchpolymer giảm khi nồng độ NaCl tăng Tiếp sau đó, các phản ứng tạoliên kết chéo được thực hiện Tuy nhiên, tác nhân tạo liên kết chéođược sử dụng để tổng hợp các nanogels chỉ hoạt động môi trườngkiềm mạnh - môi trường không thuận lợi trong quá trình bơm thuốcvào trong nanogels Đối với điều này, đầu tiên các nhà khoa học đãsửa đổi chuỗi phân tử của polymer để chuỗi bên của nó được liên kếtvới nhóm vinyl thông qua liên kết ester có thể phân hủy hoặc liên kếttrực tiếp với nhóm acrylate Sau đó, phản ứng trùng hợp gốc tự dođược diễn ra bằng cách đun nóng dung dịch polymer ở nhiệt độ caohơn so với nhiệt độ tới hạn Ở một thí nghiệm khác, các nanogelsnhạy cảm với pH với kích thước hạt xấp xỉ 70-80 nm được tổng hợpbằng cách thêm tác nhân tạo liên kết chéo ethylenediamine diaceticacid diacetaldehyde (EDTAA) vào dung dịch chitosan Nanogels cóđiện tích dương khi pH <4,8 và điện tích âm khi pH> 5,2 Sự thay đổipH của môi trường xung quanh có thể làm cho điện tích bề mặt củananogels đảo ngược Bên cạnh đó, nanogels cũng có thể được hìnhthành thông qua tương tác tĩnh điện nếu một số polyelectrolytes cócấu trúc cụ thể được thêm vào dung dịch chitosan Nồng độ polymerđược sử dụng để tổng hợp nanogels bằng phương pháp này khôngđược quá cao; nếu không sẽ tạo thành các hạt gel lớn Do đó, hiệuquả của phương pháp tổng hợp này tương đối thấp.

3.2.2 Nhũ tương/liên kết chéo

Trong phương pháp này, ban đầu polymer được hòa tan trongnước Dưới tác dụng của các chất hoạt động bề mặt thân dầu, cácphương pháp nhũ tương thích hợp được áp dụng để tạo thànhpolymer thân nước phân tán trong dung môi hữu cơ, từ đó thu đượcnhũ tương W/O khi có mặt chất hoạt động bề mặt Trong Hình 11,dung dịch gelatin được nhũ hóa thành nhũ tương mịn dưới tác độngcủa sóng siêu âm Sau đó, glutaraldehyde được thêm vào với vai tròtác nhân tạo liên kết chéo để tạo ra các nanogels Trong một thí

nghiệm khác, dung dịch của liên hợp dextran-doxorubicin (DOX) vàchitosan được phân tán trong dung môi hữu cơ để tạo thành vi nhũtương, sau đó thêm tác nhân tạo liên kết chéo, các nanogels thu đượclà các nanogels nhạy cảm với pH và có thể được sử dụng để vậnchuyển thuốc chống ung thư trong cơ thể Phản ứng tạo liên kết chéogiữa các polymer xảy ra trong các giọt nhỏ của dung dịch trong điềukiện phản ứng phù hợp Do đó, nó có thể được sử dụng để tạo ra cácnanogels chứa các chất có hoạt tính sinh học không quá mạnh Tươngtự như trùng hợp nhũ tương W/O, phương pháp này sử dụng dung môihữu cơ, chất nhũ hóa và chất đồng nhũ hóa nên sẽ gây khó khăn choquá trình tinh chế nanogels.

Hình 11 Tổng hợp nanogels bằng phương pháp nhũ tương/liên kết chéo

Phương pháp nhũ tương màng có thể tạo ra nhũ tương W/O từdung dịch polymer Sau đó, nhũ tương trải qua các phản ứng tạo liênkết chéo để tạo ra các

nanogels đơn phân tán Do độ nhớt của dung dịch polymer cao và sựgiới hạn của kích thước lỗ xốp, phương pháp này khó có thể điều chếcác nanogels có kích thước tương đối nhỏ Tuy nhiên, nó thuận tiệncho việc bơm thuốc vào trong cấu trúc nanogels Ngoài ra, công nghệ

nhũ tương hóa vi lỏng cũng có thể được sử dụng để điều chếnanogels Điều này được phát hiện ra sau khi phương pháp nhũ tươnghóa vi lỏng được sử dụng để tạo nanogels từ alginate thông qua chấttrung gian tạo liên kết chéo là Ca2+ Các nanogels được tạo ra có tínhổn định cao, với hình thái và cấu trúc dễ dàng được kiểm soát.

Nanogels có thể được ứng dụng rộng rãi với vai trò chất đưathuốc vì chúng có cấu trúc mạng 3D, nhờ đó có thể vận chuyển đượccả những loại thuốc có tính chất thân nước cũng như thân dầu Trongmột nghiên cứu gần đây, cả acid glycyrrhizic (GL) và doxorubicin(DOX) đều được bơm vào các nanogels được tổng hợp từ alginatebằng cách sử dụng phương pháp nhũ tương hóa tại nhiệt độ chuyểnpha, từ đó, thu được các nanogels không chỉ có hiệu quả trên đích tácdụng là tế bào biểu mô ung thư gan mà còn có tác dụng hiệp đồngchống khối u qua trung gian GL và DOX (hình 14) Ngoài ra, cácnanogels được tổng hợp từ alginate cho thấy khả năng tương hợp sinhhọc tốt và ít độc tính đối với các mô gan, đồng thời cho phép giảiphóng thuốc một cách có kiểm soát Từ đó, có thể thấy được tiềmnăng của nanogels với mục đích sử dụng trong liệu pháp đa thuốc.

Hình 12 Quá trình tổng hợp và ứng dụng của nanogels được tổnghợp từ

alginate với vai trò vận chuyển glycyrrhizin và doxorubicin để điềutrị ung thư.

Ngoài phương pháp nói trên, phương pháp nhũ tương hóa bayhơi dung môi cũng có thể được sử dụng để tạo nanogels Chitosan-carboxymethyl cellulose và dầu hạt lanh từng được sử dụng làmnguyên liệu tổng hợp nanogels, sau đó bơm atorvastatin vào trongnanogels để thu được atorvastatin-oil nanogels (ATONG).

Hiệu quả vận chuyển, tính ổn định trong chức năng giải phóngthuốc và độ ổn định gel của ATONG đã được thử nghiệm và thu đượchiệu quả cao với quá trình bơm và giải phóng thuốc Các thử nghiệmvề độc tính với tế bào cho thấy ATONG có thể giải phóng atorvastatinmột cách an toàn sau khi được tế bào hấp thu Gần đây, nanogelsatorvastatin dầu hạt lanh đã được tạo ra thành công từ chitosan,carboxymethyl cellulose và poly (vinyl alcohol) với độc tính và đặctính kháng khuẩn không đáng kể.

3.2.3 Tự lắp ráp/liên kết chéo

Sự tự lắp ráp phân tử là quá trình các phân tử tự hình thành mộtcách ổn định về mặt nhiệt động lực học thông qua các tương táckhông phải liên kết cộng hóa trị Các tương tác này có thể là liên kếthydro, liên kết ion hay lực van der Waals Phương pháp này khai tháccác đơn phân chức năng kép như các hệ thống liên kết ngang để đảmbảo tính ổn định của ma trận nanogels cuối cùng Các tính năng củacấu trúc gel cuối cùng có thể được điều chỉnh bằng cách làm việctrên hệ thống phản ứng và điều này chắc chắn thể hiện một lợi thếlớn so với các phương pháp khác và nó đảm bảo tính linh hoạt tuyệtvời cho hệ thống mong muốn Một ví dụ rõ ràng về điều này được thểhiện bằng khả năng đưa vào các liên kết cụ thể bên trong cácnanogels Tự lắp ráp vật lý chắc chắn là một trong những quy trìnhlinh hoạt và được sử dụng nhiều nhất để tổng hợp nanogels Thôngthường, các polymer ưa nước được lắp ráp trong các hệ thống nướckhai thác các tương tác kỵ nước hoặc tĩnh điện hoặc sử dụng liên kếthydro giữa các chuỗi polymer [1] Việc điều chỉnh tỷ lệ giữa số lượng

mol của polymer và các thông số phản ứng (ví dụ: nhiệt độ, giá trịpH) đảm bảo khả năng điều chỉnh nhiều tính năng của nanogels,chẳng hạn như kích thước, kích thước mắt lưới và cấu trúc Mặt khác,sự trùng hợp của các monome trong pha đồng nhất hoặc pha khôngđồng nhất ở kích thước nano đã được thảo luận phần lớn trong tàiliệu và đại diện cho một phương pháp tổng hợp có giá trị khác chonanogels Các liên kết như vậy có thể mạnh hơn hoặc yếu hơn tùythuộc vào ứng dụng cuối cùng của hệ thống và thiết kế phù hợp củacác gốc này đảm bảo hoạt động cụ thể của nanogels (ví dụ: khả nănghòa tan trong các ion hoặc điều kiện pH cụ thể) có thể hiệu quả chocả ứng dụng phân phối thuốc và cho cảm biến [2] Một chiến lượctổng hợp hiệu quả khác cho nanogels là liên kết ngang cộng hóa trịcủa các polymer được tạo hình sẵn.

Các polymer thân nước với cấu trúc đặc biệt có thể tự lắp rápthành các nanogels nhờ những tương tác này Các liên kết chéo vật lýtrong nanogels không ổn định và sự phân ly dễ xảy ra trong điều kiệnnhiệt độ cao hoặc nồng độ muối cao Tính ổn định của các nanogelstự lắp ráp có thể được cải thiện đáng kể nếu sử dụng liên kết chéohóa học và liên kết chéo quang học Nếu các liên kết chéo là liên kếtdisulfide thì các nanogels được tổng hợp có thể bị phân hủy bởi cácchất khử, ví dụ như glutathione trong tế bào Các điều kiện để quátrình tự lắp ráp/liên kết chéo diễn ra trong quá trình tổng hợpnanogels là tương đối đơn giản, vì vậy các nanogels này có thể đượcứng dụng trong việc vận chuyển các thành phần có hoạt tính sinh họcyếu như protein Kích thước của các nanogels này có thể được kiểmsoát bằng cách sử dụng nồng độ polymer thích hợp hoặc thay đổi cácthông số môi trường như nhiệt độ, pH và cường độ ion.

Trên thực tế, phương pháp tự lắp ráp/liên kết chéo đặc biệtthích hợp để điều chế nanogels dựa trên polymer tự nhiên Trênchuỗi phân tử của polysaccharide tự nhiên thường có nhiều nhómhydroxyl, do đó, chúng có thể liên kết và biến đổi với các polymer cóchứa nhóm cacboxyl Sản phẩm của quá trình này có thể tự lắp rápnhờ liên kết hydro, và dựa trên các phản ứng liên kết chéo khác, cóthể thu được các nanogels Ví dụ: hydroxyethyl cellulose (HEC) với

poly (acid acrylic) (PAA) đồng trùng hợp tạo ra (HEC-g-PAA) có thể tựlắp ráp thành các hạt nano trong môi trường nước Các chuỗi phân tửcủa PAA có thể được liên kết chéo bởi một tác nhân tạo liên kết chéođể tạo ra các nanogels nhạy cảm với pH.

Kỹ thuật này chắc chắn là một trong những kỹ thuật được sửdụng nhiều nhất, như được báo cáo rộng rãi trong tài liệu, nhờ tínhlinh hoạt và nhiều công thức có thể thu được Hơn nữa, các chuỗipolymer liên quan có thể được chức năng hóa với các nhóm hóa họccả trước và sau khi hình thành gel Đây chắc chắn là một trongnhững đặc điểm quan trọng nhất của kỹ thuật này vì nó đảm bảo khảnăng mang lại cho các hạt nano các tính năng mong muốn cho cácứng dụng dự định của chúng.

3.2.4 Tạo vi khuôn /liên kết chéo

Điểm đặc biệt của phương pháp này là thêm tiền chất của cácphản ứng hóa học vào một vi khuôn, sau đó thu được các nanogelskhi tạo liên kết chéo hóa học hoặc liên kết chéo quang học Nó cònđược gọi là phương pháp 'Sao chép hạt trong các khuôn không bámdính (PRINT)' và có thể tạo ra các nanogels đơn phân tán với kíchthước, hình dạng và thành phần xác định Phương pháp tạo vikhuôn /liên kết chéo từng được sử dụng để tổng hợp các nanogels vớicác kích thước, hình dạng và tính chất khác nhau Trong số nhữngsản phẩm thu được, các nanogels dạng que với điện tích bề mặtdương dễ dàng vượt qua màng tế bào nhất.

Trong một thí nghiệm khác, phương pháp này cũng được sửdụng để tổng hợp các nanogels nhạy cảm với pH từ PAA biến tínhtetrazidoaniline Liposome là những túi rỗng có cấu trúc với hai lớpvách được hình thành do sự tự lắp ráp của các phân tử phospholipidlưỡng tính Các khoang của chúng có thể được sử dụng như vi khuônđể tổng hợp nanogels Một ví dụ về quá trình lấy liposome làm khuônmẫu bao gồm: đầu tiên họ phủ lõi liposome bằng natri alginate, sauđó thêm dung dịch chứa Ca2+ Khi nhiệt độ của dung dịch vượt quánhiệt độ nóng chảy của liposome, Ca2+ trong dung dịch đi vào nhânqua màng của liposome để tạo các liên kết chéo với các phân tử natri

alginate Sau khi thêm chất hoạt động bề mặt để loại bỏ các liposometrên bề mặt, thu được các nanogels với kích thước hạt 120-200 nm vàkhá nhạy cảm với những thay đổi về cường độ ion của môi trườngxung quanh.

Một phương pháp chế tạo nanogels mới khác sử dụng các

tương tác khách-chủ siêu phân tử [17] Chiến lược này đã được báocáo là cực kỳ hiệu quả để tổng hợp các hạt nano phản ứng nhanh cóthể được sử dụng cả trong các ứng dụng phân phối thuốc được nhắmmục tiêu và trong các cảm biến, nhờ khả năng liên kết của chúng vànhận dạng cụ thể nhờ vào tính năng chính của hóa học vật chủ-khách.

Cuối cùng, trong những năm gần đây, công nghệ tiên tiến và cựckỳ chính xác để sản xuất hạt nano và gel nano đã được phát triển,thường được gọi là sao chép hạt trong các mẫu không thấm ướt (côngnghệ PRINT) [18] Trong phương pháp này, các hạt monodisperse thuđược bắt đầu từ nhiều ma trận vật liệu khác nhau Hơn nữa, có thểkiểm soát chính xác các thông số khác nhau như kích thước, hìnhdạng, cấu trúc, thành phần, mức độ liên kết ngang và các gốc chứcnăng và tương tự, có thể thực hiện việc đóng gói chính xác thuốc vàcác phân tử hoạt động trong quá trình tổng hợp (Hình 13) Minh họacác phản ứng liên kết ngang hóa học (A) và vật lý (B) để tổng hợpnanogels (A) Có thể nhìn thấy sự hình thành liên kết cộng hóa trị(điểm liên kết ngang, màu đỏ) giữa các gốc phản ứng (màu vàng vàmàu lục) của polymer X và Y (B) Tương tác vật lý giữa polymer W vàZ đảm bảo sự hình thành hệ thống nano In lại từ Ref [1] với sự chophép của MDPI.

Hình 13 Các phản ứng liên kết ngang hóa học và vật lý để tổng hợpnanogels

3.2.5 Điều chế nanogels từ tiền chất cao phân tử liên kết chéodựa trên disulphide

Các liên kết disulphide được điều chế bằng phản ứng trùng hợpgốc chuyển nguyên tử nhũ tương nhỏ nghịch đảo (ATRP) Trong quytrình này, monome tan trong nước oligo (ethylene glycol) monometylete methacrylate (OEOMA) với các trọng lượng phân tử khác nhauđược liên kết chéo trong phản ứng ATRP với trình tự liên kết ngangcó chức năng disulphide Các nanogels hình thành được coi là cómạng lưới liên kết chéo đồng nhất, được cho là cải thiện khả nănghòa tan trong nước và kiểm soát việc giải phóng các tác nhân đượcbao bọc; các nanogels được chứng minh là có khả năng phân hủy sinhhọc thành các polymer hòa tan trong nước với sự có mặt củaglutathione tripeptide tương thích sinh học thường được tìm thấytrong các tế bào Sự phân hủy sinh học của nanogels có thể kích hoạtgiải phóng thuốc từ nanogels Các copolymer ngẫu nhiên lưỡng tínhđược sử dụng để chuẩn bị một hệ thống nanogels bằng cách tự liênkết ngang [41, 42] Một sản phẩm có kích thước nano trong dungdịch nước được hình thành bởi poly(ethylene glycol) ưa nước vàpyridyl disulphide Phản ứng trao đổi thiol disulfide phụ thuộc chủ

yếu vào nồng độ của chất trao đổi thiol như dithiothreitol (DTT) Kíchthước của nanogels sẽ được giảm xuống bằng cách sử dụng các chuỗimonome hoặc polymer liên kết ngang Nhiệt độ dung dịch tới hạn(LCST) thấp hơn của polymer cũng ảnh hưởng đến kích thước củananogels Dextran bao bọc acid lipoic được điều chế bằng cách traođổi thiol bằng phương pháp tương tự Một lượng xúc tác của DTT liênkết chéo tự do với doxorubicin được tổng hợp từ sự lắp ráp củapolymer [ 43, 44 ]

Poly(ε-caprolactone) (PCL) và poly(ethylethylenephosphate)(PEEP) ưa nước đã được sử dụng làm chất mang thuốc để phát triểnhệ thống hạt nano micell để giải phóng thuốc nội bào được kích hoạt

bởi glutathione trong tế bào khối u Tang và cộng sự [59] đã tổng hợp

một chất đồng trùng hợp di-block được liên kết với disulphide củaPCL và PEEP (PCL-SS-PEEP), tạo thành các mixen tương thích sinhhọc trong dung dịch nước và tách vật liệu vỏ dưới tác dụng kích thíchcủa glutathione, dẫn đến giải phóng thuốc nhanh chóng cùng với sựphá hủy cấu trúc micellar.

Hình 14 Con đường tổng hợp của PCL-SS-PEEP được liên kết với disulphide và sơ đồ minh họa quá trình giải phóng thuốc nội bào (in lại với sự cho phép của Bản quyền (2016) Hiệp hội Hóa học Hoa Kỳ).

Nhóm amin phổ biến hơn trong quá trình phát triển nanogels liên kết ngang dựa trên amin vì nhóm amin có khả năng phản ứng cao hơn với acid cacboxylic, isocyanate và iodua Các cấu trúc giống như knedel được liên kết ngang bằng cách sử dụng các liên kết ngang amin đã được chuẩn bị bởi nhóm Wooley Các copolymer di-block ưa nước, lưỡng tính được điều chế bằng phản ứng trùng hợp chuyển chuỗi phân mảnh bổ sung thuận nghịch Sự amit hóa các copolymer khối tự lắp ráp chứa nhóm carboxyl với tác nhân liên kết ngang diamine dẫn đến liên kết ngang của các cụm micellar; nhóm

cacboxylic còn lại đã được thay đổi để sửa đổi bề mặt trực giao dưới dạng các gốc chức năng khác để tạo thành một nanogels liên kết ngang Hơn nữa, phản ứng với chất mang isocyanate là một phương pháp liên kết ngang thay thế để điều chế nanogels.[45, 46 ].

Chúng tôi đã chuẩn bị các nanogels được nạp luliconazole dựa trên poly (acid acrylic) (PAA) và natri carboxymethylcellulose (NaCMC) Luliconazole được bao bọc trong PAA và Na-CMC bằng phản ứng trùng hợp gốc tự do Luliconazole là thuốc kháng nấm nhóm azole hoạt động bằng cách ngăn chặn sự phát triển của nấm và được sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm trùng da như nấm da chân, ngứa ngáy và hắc lào (Hình 15) hiểnthị phân tích kích thước hạt cho nanogels được tối ưu hóa có chứa luliconazole Kích thước hạt trung bình của nanogels là 259 nm ở tốc độ đếm 360 kcps với chỉ số

polydispersity (PDI) là 0,2 cho thấy sự phân bố kích thước hạt hẹp.

Hình 15 Kích thước hạt trung bình của nanogels poly(acid acrylic) được nạp luli-conazole

Sự hình thành nanogels (NaCMC-g-PAA) từ NaCMC và acid

acrylic/natri acrylate với sự có mặt của N,N'-methylene bisacrylamide(MBA) được thực hiện bằng cách sử dụng kali persulphate làm chất khởi tạo gốc tự do [47, 48 ] Hình 16 hiển thị ảnh vi mô FESEM của công thức nanogels được tối ưu hóa Từ hình vẽ, có thể thấy rằng nanogels được tạo thành có bản chất là hình cầu.