Bài Tiểu Luận Kỹ Thuật Tổng Hợp Polymer Ứng Dụng Trong Ngành Dược.pdf

Chuỗi củachúng được hình thành bởi liên kết cộng hóa trị của các monome vớicác nhóm este R–O–R và este R–C–O–O–R có thể được tìm thấytrong cấu trúc.Trong những năm gần đây, polyethylene

TỔNG QUAN VỀ POLYMER VÀ ỨNG DỤNG CỦA POLYMER TRONG NGÀNH DƯỢC

Khái quát về polymer

Polymer là các hợp chất cao phân tử, cấu thành từ các nhóm nguyên tử liên kết với nhau bằng liên kết hóa học, tạo thành các mạch dài có khối lượng phân tử lớn Trong mạch chính của polymer, các nhóm nguyên tử này được lặp lại nhiều lần.

Hình 1 Hình dạng phân tử Polymer

Phân tử polymer được hình thành từ các đơn vị cấu trúc, như các mắt xích nối nhau lặp đi lặp lại nhiều lần gọi là “monomer”

Ví dụ: 1 số polymer điển hình:

Ứng dụng của polymer trong ngành Dược

2.1 Ứng dụng trong bào chế

• Dùng polymer làm vật liệu bao màng mỏng:

- Có tác dụng bảo vệ, kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc theo cơ chế thẩm thấu, khuếch tán

- Thành phần: polymer, chất hóa dẻo, chất nhũ hóa, chất ổn định, chất rắn vô cơ làm đục

Hình 2 Bao màng mỏng viên nén

• Dùng polymer làm vật liệu tạo cốt chứa dược chất:

- Polymer tan trong nước khi dùng làm tạo cốt thân nước, nước thấm vào tạo thể gel Dược chất giải phóng có kiểm soát nhờ khuếch tán chậm qua gel polymer

+ Tạo cốt khuếch tán qua lỗ xốp + Tạo cốt khuếch tán qua gel + Tạo cốt hòa tan, trương nở và khuếch tán + Tạo cốt nhựa trao đổi qua ion

+ Tạo cốt sáp thủy phân, hòa tan mòn dần

• Dùng polymer bào chế viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu:

Dược chất trộn với tá dược tan trong nước rồi đem dập viên Sau đó được bao màng polyme có đặc tính thẩm thấu, dùng tia laser khoan lỗ nhỏ trên màng Nước hấp thu qua màng, hòa tan dược chất và tá dược Nồng độ các chất tan trong viên tạo áp suất thẩm thấu, bơm dịch thuốc qua lỗ của màng bao

• Dùng polymer tạo vỏ vi nang:

- Vi nang là các tiểu phân nhỏ được bao một lớp vỏ có thể chứa một nhân hoặc nhiều nhân

+ Đông tụ polymer tạo vỏ vi nang

+ Trùng hợp tạo vỏ vi nang

• Dùng polymer tạo hệ tiểu phân nano:

Hệ tiểu phân nano là phương pháp điều trị tiên tiến sử dụng các tiểu phân có kích thước nano siêu nhỏ để nhắm mục tiêu đích, giúp thấm nhập vào tế bào tốt hơn so với các hệ tiểu phân micro Hệ tiểu phân nano bao gồm nanocapsul và nanosphere, có đặc tính hấp phụ và giải phóng thuốc chậm, kéo dài thời gian tác dụng và cải thiện hiệu quả điều trị.

2.2 Ứng dụng nano polymer làm chất dẫn thuốc, đưa thuốc đến tế bào đích

- Dendrimer: Là một loại đại phân tử polymer có nhiều nhánh, đối xứng và dạng cầu 3 chiều với các hạt có cùng kích cỡ và phân tử lượng được xác định rõ Trong các hệ thống đưa thuốc, dendrimer có thể được sử dụng đểvi nang hoá các tác nhân trị liệu vào bên trong cấu trúc hoặc liên hợp với chúng trên bề mặt

Hình 4 Poly(tert-butyl acrylate) (PTBA) hình sao

- Nanogel-nanocapsule : Các vật liệu nano mới có thể được sử dụng làm tác nhân từ tính gắn các chất chống ung thư khác nhau cũng như dùng cho chẩn đoán ung thư bằng hình ảnh cộng hưởng từ. Các bao nang nano pluronic/chitosan chứa các hạt nano oxide sắt: được tổng hợp bằng việc phân tán các hạt nano oxide sắt đã được biến tính kỵ nước và các dẫn xuất pluronic trong dung môi hữu cơ, và sau đó nhũ hóa trong dung dịch nước chitosan bằng siêu âm

Liposome đóng vai trò quan trọng trong quá trình đưa thuốc đến đúng đích, bảo vệ thuốc khỏi sự phân hủy và liên kết với các phân tử đánh dấu để phân phối trực tiếp đến vị trí cần tác động.

- Micelle polymer (micelle trùng hợp): Tạo ra những chất mang thuốc có cấu trúc nano do chúng có kích thước nhỏ và độ ổn định cao.

KỸ THUẬT TỔNG HỢP NANOGELS ỨNG DỤNG TRONG VẬN CHUYỂN THUỐC

Giới thiệu sơ qua về nanogels

Nanogels là các phân tán nước có kích thước submicron của các hạt trương nở trong nước, bao gồm các mạng lưới polymer ưa nước có liên kết chéo ba chiều có kích thước nano Một tác nhân dược phẩm hoạt động hoặc tác nhân trị liệu có trọng lượng phân tử cao hoặc thấp có thể dễ dàng được đóng gói thành các nanogels có thể được đưa đến vị trí tác dụng thông qua nhiều đường khác nhau, bao gồm đường miệng, phổi, mũi,đường tiêm và nội nhãn, trong số những đường khác Các tác nhân trị liệu được gói gọn trong nanogels cải thiện hoạt động trị liệu trong môi trường sinh học Ứng dụng của các nanogels khác nhau trong phân phối thuốc và các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng gần đây đã được mô tả chính xác trong tổng quan này.

Các vật liệu nano hứa hẹn cách thức chữa trị mới bằng cách kiểm soát giải phóng thuốc và nâng cao tính ổn định của thuốc Nanogels là những hydrogel có kích thước 1-1000nm, có khả năng bảo vệ các dược chất, nhận biết và phản ứng với kích thích bên ngoài, biểu hiện sự thay đổi về trạng thái thể tích, lượng nước, độ bền cơ học và tính chất vật lý/hóa học khác Tính linh hoạt về mặt hóa học và sự ổn định của nanogels đã giúp chúng được ứng dụng rộng rãi trong cung cấp thuốc.

Tương tự như các mô sinh học, nanogels có khả năng tương hợp sinh học tốt Trong khi đó, cấu trúc 3D cho phép các loại thuốc thân dầu hoặc thân nước được bao bọc bên trong Điều này bảo vệ thuốc khỏi bị phân hủy trong quá trình bảo quản hoặc lưu thông trong máu (ví dụ như bị thủy phân hoặc phân hủy bởi các enzyme) đồng thời giảm đi tác dụng không mong muốn Quan trọng hơn, nanogels không làm ảnh hưởng tới hoạt tính của thuốc dù cho được phân bố cùng với thuốc trong cơ thể Ngoài ra, thời gian lưu thông trong máu cũng như khả năng gắn với mô đích của thuốc được vận chuyển bởi nanogels có thể được kéo dài bằng cách thay đổi bề mặt màng bao thuốc. Những điều này góp phần nâng cao tính ứng dụng của nanogels trong quá trình sản xuất dược phẩm, từ đó thu hút nhiều sự chú ý của các nhà nghiên cứu hơn Trong những năm gần đây, gel nano được sử dụng hiệu quả trong lĩnh vực công nghệ sinh học để xử lý di truyền, cố định enzyme và tổng hợp protein, do đó cung cấp một công cụ hiệu quả để phục vụ cho các hệ thống trị liệu mới trong y học (Bảng 1) Các công thức phân phối thuốc dựa trên nanogels làm tăng hiệu quả và độ an toàn của một số loại thuốc chống ung thư cũng như nhiều loại thuốc khác do thành phần hóa học của chúng, điều này đã được xác nhận bởi các nghiên cứu in vivo trên mô hình động vật Nanogels là một hệ thống phân phối thuốc thuận lợi và sáng tạo, có thể đóng một vai trò quan trọng bằng cách giải quyết các vấn đề liên quan đến phương pháp trị liệu cũ và hiện đại như tác dụng không đặc hiệu và độ ổn định kém.

Polyme Loại gel nano Công dụng

Dựa trên polysacarit tự dập tắt Độc tính quang tối thiểu của pheophorbide

Mạng phân nhánh liên kết ngang của poly (ethyleneimine) và PEG

Hoạt động nâng cao và giảm độc tính tế bào của fludarabine

Nanogel tự tổ chức nạp doxorubicin

Phân phối enzyme RNA được nội hóa trong tế bào

Nanogel thuộc tính phụ thuộc vào kích thước

Gen tự sát hTERT –CD-TK được chuyển giao cho bệnh ung thư phổi

Cảm biến nhiệt điều chế từ tính Điều trị ung thư Hyperthermia và phân phối thuốc nhắm mục tiêu

Poly(acrylamit) Nanogel từ tính vỏ lõi mới

Chất mang dược chất phóng xạ trong xạ trị ung thư

Nanogel siêu từ được chức năng hóa với nhóm cacboxyl α-chymotrypsin cố định trên nanogel amin

Polyme ưa nước nanogel từ tính α-chymotrypsin cố định trên nhóm cacboxyl

Nanogel thuộc tính phụ thuộc vào kích thước

Gen tự sát hTERT –CD-TK được chuyển giao cho bệnh ung thư phổi

Pullulan mang cholesterol biến đổi nhóm acylate

Nanogel lắp ráp giống quả mâm xôi được liên kết ngang

Mức độ đóng gói và huyết tương interleukin-12 hiệu quả

Nanogel nhạy nhiệt được hồ hóa tại chỗ

Khả năng tải thuốc, albumin huyết thanh bò

Glycol chitosan ghép với các nhóm 3- diethylaminopropyl đáp ứng pH

Hấp thu doxorubicin tăng tốc

Nanogel nhắm mục tiêu cụ thể

Nanogel chuyển đổi thể tích và đáp ứng nhiệt độ

Vỡ nội nhũ phản ứng nhiệt bằng cách giải phóng nanogel và thuốcBảng 1 Ứng dụng và các loại nanogel trong vận chuyển thuốc

Phân loại nanogels

Nanogels thường được phân loại thành các loại khác nhau tùy thuộc vào thành phần polymer, cấu trúc, loại liên kết và cuối cùng là tùy thuộc vào khả năng phản ứng với các kích thích bên ngoài của chúng Ở đây chúng tôi báo cáo các bộ phận chính có thể được tìm thấy trong tài liệu [3].

2.1 Phân loại dựa trên polymer

Dựa trên loại polyme cấu thành, nanogel được phân chia theo thành phần polyme của khung Phổ biến nhất trong ngành dược là nanogel gốc polyether và polyester, sở hữu đặc tính phân hủy sinh học và tương thích sinh học ưu việt Cấu trúc của chúng bao gồm chuỗi liên kết cộng hóa trị của các monome với nhóm este (R–O–R) và este (R–C–O–O–R).

Trong những năm gần đây, polyethylene glycol (PEG) đã thu hút sự quan tâm lớn trong lĩnh vực phân phối thuốc nhờ tính tương thích sinh học cao, độ hòa tan trong nước cao và tính trơ sinh học của nó và nó đã được sử dụng rộng rãi trong quá trình tổng hợp nanogels [5] Hơn nữa, PEG cũng có thể làm giảm quá trình nhập bào, thực bào và hấp thu ở gan nhờ tính ưa nước của nó giúp tăng thời gian lưu thông và sự ổn định của các hệ thống đó [5] Một họ polymer rất quan trọng khác được sử dụng trong quá trình tổng hợp nanogels là polypeptide, polymer có khả năng phân hủy sinh học với trình tự acid amin bị thay đổi trong quá trình tổng hợp Các nanogels được tạo ra dựa trên các chuỗi này cho thấy khả năng tải và phân phối quan trọng của các tác nhân trọng lượng phân tử thấp Hơn nữa, nhiều polipeptit, chẳng hạn như poly-L-lysine hoặc acid polyglutamic hòa tan trong nước tồn tại ở dạng hoạt động quang học D/L Polyacrylate là một ví dụ khác về vật liệu xây dựng nanogels Chúng là các polymer dựa trên acid acrylic với sự thay đổi trong vinyl hoặc carboxyl hydros của chúng Thông thường, các hệ thống này được tích điện âm khi tiếp xúc với nhiệt độ, điều kiện pH và điện tích cụ thể, và do sự trao đổi các phản ứng với môi trường bên ngoài, chúng đã cho thấy khả năng trương nở Do những tính năng này, gel nano polyacrylate thường được sử dụng trong các ứng dụng đáp ứng [3]. Các ví dụ khác về phân loại nanogels dựa trên các polymer cấu thành là nanogels dựa trên poloxamer, sử dụng loại copolymer bị chặn này bao gồm cả chuỗi ưa nước và kỵ nước hoặc polymer dựa trên polysacarit, được hình thành bởi sự liên kết của các đơn vị monosaccarit chuỗi dài hoặc liên kết glycosid của chúng các dẫn xuất đa dạng về cấu trúc và chức năng do chứa nhiều nhóm phản ứng như –OH, –NH2 và COOH [4].

Trong hình sau đây, chúng tôi báo cáo cấu trúc hóa học của các polymer phổ biến nhất được sử dụng trong quá trình tổng hợp nanogels.

Trong quá trình tổng hợp nanogel, cấu trúc hóa học các loại polymer khác nhau có vai trò quan trọng Các polymer tổng hợp (màu xanh lam) và polymer tự nhiên (màu xanh lá cây) được sử dụng phổ biến.

2.2 Phân loại dựa trên liên kết

Dựa trên loại liên kết có trong mạng polymer của hệ thống, nanogels có thể được phân thành hai nhóm chính, đó là liên kết không cộng hóa trị và nanogels liên kết cộng hóa trị [6,7] Những loại được đặc trưng bởi các liên kết không cộng hóa trị, còn được gọi là nanogels liên kết ngang vật lý, có thể được hình thành bởi lực van der Waals, liên kết hydro hoặc kỵ nước và tương tác tĩnh điện [8] Các loại hệ thống này được tổng hợp bằng các quy trình khác nhau, trong đó các hoạt động như kết hợp các khối lưỡng tính, tự lắp ráp, kết tụ chuỗi polymer và kết hợp chuỗi polymer tích điện trái dấu được tiến hành Gel nano biến đổi liposome là ví dụ về gel nano liên kết ngang vật lý có thể được tạo ra bằng liên kết giữa copolymer và liposome cho phép chúng phản ứng với các kích thích pH và nhiệt độ [9].

Các hệ thống này đã được nghiên cứu cả trong các ứng dụng phân phối thuốc qua da và như các thiết bị cảm biến Tương tự như vậy, gel nano micellar là một ví dụ có giá trị khác về gel nano liên kết chéo vật lý Chúng thường được sản xuất với các chất đồng trùng hợp được liên kết trong dung dịch nước hoặc bằng cách tự lắp ráp các khối ưa nước và kỵ nước Sự hiện diện của lớp vỏ ưa nước và lõi kỵ nước là vô cùng quan trọng đối với việc vận chuyển thuốc Mặt khác, những nanogels được tạo ra từ các phản ứng hóa học có sự hình thành liên kết cộng hóa trị nhờ tác dụng của các chất tạo liên kết ngang, thường được gọi là gel nano liên kết cộng hóa trị [10] Việc sử dụng các tác nhân liên kết ngang được lựa chọn phù hợp, điều chỉnh số lượng và tỷ lệ của chúng đối với thuốc thử cho phép điều chỉnh kích thước mắt lưới và mức độ liên kết ngang của các hạt, hình thái và kích thước của chúng là các thông số quan trọng cho bất kỳ ứng dụng nào.

2.3 Phân loại dựa trên cấu trúc

Một cách rất quan trọng khác để phân loại nanogels là xem xét đặc điểm cấu trúc của hệ thống Nanogels trên thực tế thường được xác định là các hạt có dạng hình cầu nhưng bằng cách sử dụng các sửa đổi cụ thể về quá trình tổng hợp và công thức của các hạt, có thể thu được các hình dạng và đặc điểm khác nhau Một ví dụ rõ ràng về điều đó được thể hiện bằng gel nano rỗng, là hệ thống có khoang rỗng trong gel của chúng [11,12,13] Chúng thường được chuẩn bị theo hai giai đoạn Đầu tiên, các polymer được liên kết ngang với các hạt lõi- vỏ như silicon dioxide, vàng hoặc hydroxyl propyl cellulose, và sau đó, các gốc lõi-vỏ được loại bỏ cẩn thận bằng gradient pH hoặc bằng các kỹ thuật kết tủa liên kết chống dung môi Việc loại bỏ chính xác là rất quan trọng để có được khoang mong muốn trong hệ thống Cấu trúc cụ thể này tăng cường diện tích bề mặt trong gel nano và làm cho chúng phù hợp với nhiều ứng dụng khác nhau cả trong phân phối thuốc và khử nhiễm nước hoặc xúc tác trong đó các khoang được thiết kế phù hợp là rất cần thiết Một loại gel nano khác có cấu trúc cụ thể là loại nhiều lớp Chúng chủ yếu được sử dụng trong việc cung cấp các loại thuốc có độc tính cao hoặc các loại thuốc nhạy cảm với chất lỏng cơ thể cũng như trong các ứng dụng cảm biến và khai thác nhiều cấu trúc của hệ thống [14].

Các thiết bị này thường được hình thành bởi một polymer đơn lẻ hoặc nhiều polymer được liên kết ngang về mặt hóa học Sự hiện diện của nhiều lớp đảm bảo khả năng kết hợp các cấu trúc hóa học khác nhau trong cùng một thiết bị có thể được thiết lập chính xác trong quá trình tổng hợp từng lớp Không còn nghi ngờ gì nữa, gel nano lõi-vỏ đại diện cho một họ quan trọng khác của các loại hệ thống này

Chúng được đặc trưng bởi sự hiện diện của lõi bên trong, thường được làm bằng vật liệu kim loại hoặc lưỡng kim, thanh nano hoặc chấm carbon, với lớp vỏ bên ngoài có thể bao phủ và giữ các phần tử bên trong Phần bên ngoài có thể thể hiện các bản chất khác nhau, chẳng hạn như chuỗi polymer nhưng cũng có cấu trúc hữu cơ và việc định vị trên hệ thống có thể đạt được bằng liên kết hóa học, chẳng hạn như liên kết cộng hóa trị, nhưng cũng bằng bẫy vật lý Khả năng điều chỉnh hệ thống theo ứng dụng mong muốn là cực kỳ hiệu quả và có thể là bước ngoặt cho nhiều ứng dụng cả trong lĩnh vực phân phối thuốc, nơi có thể đạt được việc giải phóng tải trọng thích hợp [15 ] Điều này cũng có thể đại diện cho một điểm thắng trong các cảm biến, trong đó lớp vỏ bên ngoài được thiết kế phù hợp có thể tạo ra hành vi phản hồi chính xác cho hệ thống [16].

Những phương pháp tổng hợp nanogels

Trong quá trình phát triển nanogels, các phương pháp tổng hợp dựa trên nguyên liệu đầu vào, bao gồm trùng hợp monomer và tạo liên kết chéo, đã trở nên phổ biến Đối với ứng dụng thương mại, sản xuất trên quy mô lớn là yếu tố quyết định tính nhất quán và tái tạo của nanogels Tổng hợp thành công ở quy mô phòng thí nghiệm không đảm bảo triển vọng quy mô lớn, do đó việc tối ưu hóa quy trình tổng hợp và dự đoán tác động của chúng lên sản xuất rất quan trọng Thiết kế và tổng hợp nanogels là nền tảng cho các hệ thống hiệu quả trong nhiều ứng dụng.

3.1 Phương pháp tổng hợp nanogels có quá trình trùng hợp monomer và quá trình tạo liên kết chéo diễn ra đồng thời.

Hầu hết các monomer và các tác nhân tạo liên kết chéo được sử dụng để tổng hợp nanogels đều tan trong nước, nên phản ứng trùng hợp thường được thực hiện trong môi trường nước Dựa trên cơ chế phản ứng, các phương pháp tổng hợp nanogels mà quá trình trùng hợp monomer và quá trình tạo liên kết chéo diễn ra đồng thời có thể được chia thành ba loại: trùng hợp kết tủa, trùng hợp nhũ tương thuận nghịch và trùng hợp vi khuôn.

3.1.1 Trùng hợp kết tủa Đặc điểm chính của phản ứng trùng hợp kết tủa là hệ phản ứng là đồng nhất Có nghĩa là: tất cả các monomer, tác nhân tạo liên kết chéo và chất khơi mào trước phản ứng đều được hòa tan đồng nhất trong cùng một môi trường phản ứng Chiều dài của chuỗi polymer tăng lên trong quá trình phản ứng trùng hợp diễn ra Khi chuỗi polymer phát triển đến một độ dài nhất định, chất khơi mào sẽ được tách ra để tạo thành các hạt keo polymer và cuối cùng là nanogels.

Số lượng monomer, tác nhân tạo liên kết chéo và chất khơi mào đều có ảnh hưởng đến kích thước của nanogels.

Trùng hợp kết tủa là một trong những phương pháp đầu tiên được khai thác để tạo ra các nanogels poly (N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) nhạy cảm với nhiệt độ Trong quá trình tổng hợp nanogels, việc tạo những liên kết chéo có thể phân hủy cho phép nanogels giải phóng thuốc một cách có kiểm soát trong môi trường vi mô trong khối u Ví dụ, nanogels được tổng hợp từ các tác nhân tạo liên kết chéo có chứa liên kết disulfide cho phép tăng tốc độ giải phóng thuốc khi tiếp xúc với glutathione nồng độ cao trong tế bào khối u. Nanogels có chứa acetals và ketals có thể giải phóng thuốc nhanh chóng trong môi trường acid của khối u.

Năm 2007, PNIPAM nanogels được tổng hợp bằng cách sử dụng phương pháp trùng hợp kết tủa và được thử nghiệm sự phân bố kích thước hạt của nanogels bằng kính hiển vi điện tử truyền qua và máy phân tích kích thước hạt Malvin, từ đó phát hiện ra kích thước hạt của nanogels có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi nồng độ chất hoạt động bề mặt sodium dodecyl sulfate Trong một nghiên cứu khác, cơ chế của phản ứng đồng trùng hợp giữa N- isopropylacrylamide (NIPAM) và các monomer thân nước khác nhau để tạo thành các hạt nano PNIPAM đã được đưa ra tìm hiểu Dung dịch PNIPAM có nhiệt độ tới hạn thấp nhất khoảng 32°C.

Nhiệt độ phản ứng phải cao hơn nhiệt độ tới hạn, do đó được đặt ở 60–80°C Khi chuỗi gốc tự do PNIPAM phát triển đến một độ dài nhất định, chuỗi thân nước ban đầu chuyển thành chuỗi thân dầu, dẫn đến biến đổi cấu trúc tạo thành các hạt xuất hiện trong hệ phản ứng Đây là giai đoạn khơi mào của phản ứng trùng hợp tạo kết tủa.

Các nanogels PNIPAM được đánh dấu huỳnh quang cũng được tổng hợp bằng phản ứng trùng hợp kết tủa Độ cứng của các nanogels PNIPAM được điều chỉnh bởi mức độ liên kết chéo và yếu tố này quyết định tầm ảnh hưởng tới sự tương tác với hàng rào máu não.PNIPAM nanogels có kích thước xấp xỉ 200 nm với các mức độ cứng khác nhau được tổng hợp từ các thành phần: 1,5 mol% (NG1.5), 5 mol% (NG5) và 14 mol% (NG14) của N, N′-methylenebis (acrylamide) (BIS).

Các nanogels NG14 có khả năng thấm qua hàng rào máu não tốt hơn so với các nanogels NG1.5 và NG5 Ngoài ra, NG1.5 và NG5 thể hiện mức độ chuyển hóa tế bào cao hơn so với NG14 Sự gia tăng kích thước của nanogels (lên đến xấp xỉ 400 nm) mà không làm thay đổi độ cứng đã được nghiên cứu và chứng minh là có ít ảnh hưởng đến khả năng thấm qua hàng rào máu não.

Trong quá trình trùng hợp kết tủa, các hạt keo khác nhau có thể được sử dụng làm khuôn mẫu hoặc chất khơi mào, còn những polymer nhạy cảm với kích thích có thể được sử dụng để phủ lên các hạt khuôn nhằm tạo ra các nanogels tổng hợp đa chức năng hoặc nhạy cảm với kích thích Phương pháp trùng hợp kết tủa đã được sử dụng để phủ PNIPAM lên bề mặt các hạt keo silica, sau đó loại bỏ các hạt silica để thu được các nanogels nhạy cảm với nhiệt độ và có cấu trúc rỗng (nanogels rỗng) Kích thước của các nanogels rỗng có thể được thay đổi tùy thuộc vào kích thước của khuôn mẫu Độ dày của vỏ nanogels rỗng cũng có thể được điều chỉnh bằng cách thay đổi tỷ lệ khối lượng của monomer và khuôn mẫu Sự chuyển đổi pha của các nanogels rỗng xảy ra ở khoảng 32°C Tính thẩm thấu của vỏ nanogels rỗng có thể thay đổi để đáp ứng với các kích thích bên ngoài - đây chính là yếu tố quyết định cho sự giải phóng các phân tử bên trong một cách có kiểm soát Bên cạnh đó, trùng hợp kết tủa cũng đã được sử dụng để tổng hợp các nanogels rỗng nhạy cảm với pH/nhiệt độ. Bằng cách thay đổi nhiệt độ, các nanogels rỗng có thể cho phép thuốc được nạp vào, và tốc độ giải phóng thuốc có thể được kiểm soát bằng cách thay đổi độ pH của môi trường xung quanh.

3.1.2 Trùng hợp nhũ tương W/O (water-in-oil)

Quá trình tổng hợp nanogels có thể xảy ra với sự có mặt của chất nhũ hóa tan trong dầu khi áp dụng các phương pháp tạo nhũ tương thích hợp Các nhũ tương W/O được tổng hợp qua một số phản ứng trùng hợp, sau khi loại bỏ dung môi hữu cơ và chất nhũ hóa, thu được các nanogels có khả năng phân tán ổn định trong môi trường nước Trong quá trình trùng hợp nhũ tương W/O, kích thước của nanogels bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm chất hoạt động bề mặt, nồng độ của monomer, tác nhân tạo liên kết chéo và pH của môi trường phản ứng Tuy nhiên, phương pháp này cũng tồn tại một số nhược điểm như sử dụng dung môi hữu cơ làm môi trường phản ứng hay khó khăn trong quá trình tinh chế các nanogels do có mặt chất nhũ hóa hoặc chất đồng nhũ hóa.

Hình 9 Tổng hợp nanogels bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương W/O

Bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương W/O, poly (l-AGA) và poly (l-AGA-co- Bis) đã được tổng hợp từ các nguyên liệu N, N′-methylenebis (acrylamide) (BIS) và N- acryloyl-l-glutamic acid (l-AGA) Thông qua một số thí nghiệm, các nhà khoa học nhận thấy mức độ trương nở của nanogels tăng lên khi pH thay đổi.

Ngoài ra, trong cấu trúc polymer có nhóm acid carboxylic và nhóm amide góp phần giúp cho việc xác định các đặc tính hóa lý của nanogels thuận lợi hơn, đồng thời ảnh hưởng đến tính ưa nước của toàn phân tử Để điều chế các nanogels nhạy cảm với pH, một trong những phương án được thử nghiệm là đồng trùng hợp N- acryl-N'- methylpiperazine với metyl metacrylate trong hệ vi nhũ tương O/W Nanogels nở ra trong dung dịch có tính acid nhưng co lại trong dung dịch kiềm.

Bên cạnh đó, phương pháp trùng hợp vi nhũ tương còn được áp dụng trong việc đưa các nhóm thiol có tỷ trọng cao vào gel polymer để thu được nanogels disulfide polymer Sau khi hình thành các nanogels, các nhóm disulfide và tributyl phosphine (Bu3P) được khử thành các nhóm mercaptan để thu được các nanogels thiol polymer.

Sự kết hợp của vòng benzen thân dầu và nhóm sulfhydryl thân nước trong phân tử monomer làm cho phân tử nanogels có tính lưỡng thân (Hình 10) Nanogels có ái lực hấp phụ cao đối với phức chất Hg (II), thủy ngân kim loại và các loại Hg—alkyl thiol trong hydrocacbon.

Hình 10 Quá trình tổng hợp nanogels thiol polymer

Trong một nghiên cứu khác, poly (ethylene glycol) methacrylate monomethyl ether ester (OEOMA) được tổng hợp bằng cách trùng hợp gốc chuyển nguyên tử (ATRP) trong một hệ vi nhũ tương với nhóm disulfide đóng vai trò là điểm liên kết chéo So với phương pháp trùng hợp vi nhũ tương W/O thông thường, các nanogels được tổng hợp bằng các gốc tự do có độ ổn định cao hơn, kích thước phân bố hẹp hơn và đồng đều hơn, cấu trúc và thành phần có thể kiểm soát được hơn Một số lượng lớn các nhóm hoạt động trên bề mặt của nanogels được tổng hợp nên có thể được sử dụng để liên hợp với các chất hoạt động khác Với phương pháp này, các sản phẩm nanogels có thể có những liên kết chéo dễ phân hủy, tuy nhiên, sự phân bố trọng lượng phân tử có thể hẹp hơn và nanogels dễ dàng chuyển hóa hơn trong cơ thể người Gần đây, một nanogels poly (phosphorylcholine) dựa trên (HPMPC) có thể phân hủy đã được tổng hợp với mục tiêu giải phóng thuốc trong tình trạng thiếu oxy trong tế bào khối u Qua nghiên cứu, các nhà khoa học thấy rằng nanogels thu được có thời gian lưu thông trong máu kéo dài, dẫn đến những phản ứng miễn dịch không đáng kể Quan trọng hơn, quá trình phân hủy và giải phóng thuốc của nanogels này diễn ra một cách rất hiệu quả Với tác dụng ức chế khối u cũng như khả năng tương hợp sinh học cao, các nanogels HPMPC có tiềm năng lớn để trở thành chất đưa thuốc được sử dụng rộng rãi Các nanogels đơn phân tán có thể được tổng hợp bằng cách sử dụng công nghệ nhũ hóa màng Tuy nhiên, do kích thước lỗ của màng nhũ tương bị giới hạn, rất khó để điều chế các nanogels có kích thước hạt nhỏ hơn 100 nm bằng phương pháp này Quá trình nhũ tương hóa vi lỏng bao gồm quá trình trộn và quá trình nhũ hóa dung dịch có chứa monomer, tác nhân tạo liên kết chéo và chất khơi mào thông qua các vi kênh trong dung môi hữu cơ để tạo thành nhũ tương O/W, sau đó được polymer hóa tại chỗ để tạo thành nanogels Hình dạng và kích thước của nanogels có thể thay đổi tùy thuộc vào kích thước của các vi kênh, tốc độ dòng chảy của dung dịch và thời gian của phản ứng trùng hợp.

Cơ chế giải phóng dược chất của nanogels

Các hạt nano có kích thước nano, đáp ứng với pH đã nhận được sự chú ý đáng kể vì tính liên quan đến sinh học của chúng và do các ứng dụng tiềm năng của chúng trong các hệ thống phân phối thuốc Sự giải phóng thuốc bị ảnh hưởng bởi các giá trị pH khác nhau trong các điều kiện sinh lý của cơ thể con người Các mixen copolymer khối đáp ứng pH phù hợp cho các ứng dụng phân phối có kiểm soát Tuy nhiên, trong các ứng dụng như vậy, các mixen polymer có thể bị pha loãng dưới nồng độ micelle tới hạn (cmc), dẫn đến sự phân ly thành các monome Ngược lại, các nanogels có cấu trúc liên kết ngang rất bền ở nồng độ pha loãng Cấu trúc 3D không hòa tan và tồn tại ở độ pH thấp là những đặc điểm chính của acid metacrylic etyl acrylate Lực đẩy của chuỗi polymer bắt đầu và dẫn đến cấu hình giải phóng chính xác trong procaine hydrochloride do phạm vi pH tích lũy của quá trình ion hóa nhóm acid Độ pH thích hợp tại vị trí tác động giúp khuếch tán nanogels Các monome phản ứng với pH đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chế nanogels; đây là những nhóm chức năng phản ứng với pH thường khử ion trong các tổ hợp polymer Một nanogels chứa các hạt nano bạch kim thể hiện hoạt động xúc tác bật và tắt để chuyển đổi các loại oxy phản ứng Trong môi trường có độ pH acid của da, sự proton hóa của amin treo của lõi poly(2-(N,N- diethylamino) methacrylate) liên kết ngang cũng như nhóm PEG trong polymer giúp tăng cường đáng kể khả năng hòa tan của thuốc [ Các monome phản ứng với pH đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chế nanogels; đây là những nhóm chức năng phản ứng với pH thường khử ion trong các tổ hợp polymer Một nanogels chứa các hạt nano bạch kim thể hiện hoạt động xúc tác bật và tắt để chuyển đổi các loại oxy phản ứng. Trong môi trường có độ pH acid của da, sự proton hóa của amin treo của lõi poly(2- (N,N-diethylamino) methacrylate) liên kết ngang cũng như nhóm PEG trong polymer giúp tăng cường đáng kể khả năng hòa tan của thuốc [ Các monome phản ứng với pH đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chế nanogels; đây là những nhóm chức năng phản ứng với pH thường khử ion trong các tổ hợp polymer Một nanogels chứa các hạt nano bạch kim thể hiện hoạt động xúc tác bật và tắt để chuyển đổi các loại oxy phản ứng Trong môi trường có độ pH acid của da, sự proton hóa của amin treo của lõi poly(2-(N,N-diethylamino) methacrylate) liên kết ngang cũng như nhóm PEG trong polymer giúp tăng cường đáng kể khả năng hòa tan của thuốc [57, 58].

4.2 C chếế chuy n đ i th tích và c m nhi tơ ể ổ ể ả ệ

Sự thay đổi thể tích của nanogel theo nhiệt độ được gọi là nhiệt độ chuyển pha thể tích (VPTT) Ở nhiệt độ thấp hơn VPTT, polymer co lại và ngậm nước Khi môi trường ấm lên trên VPTT, polymer sẽ trương nở và giải phóng thuốc được tải Các nanogel phản ứng nhiệt được thiết kế để vỡ ra trong các tế bào và mô sinh học ở nhiệt độ mà chúng trương nở và tăng thể tích Nanogel tổng hợp từ N-isopropyl acrylamide là một loại nanogel phản ứng nhiệt điển hình Chúng có đặc điểm quan trọng như co rút nhanh về thể tích gel và giải phóng indomethacin do nhiệt độ liên tục vượt quá nhiệt độ dung dịch tới hạn thấp (LCST) Nghiên cứu trên chuột cho thấy gel 5-fluorouracil chứa poly (N-isopropyl acrylamide-đồng trùng hợp-acrylamide) có thể tải thuốc ở nhiệt độ thấp hơn và giải phóng thuốc khỏi nanogel ở nhiệt độ cơ thể, khiến chúng trở thành vật liệu vận chuyển thuốc lý tưởng Các hạt nano poly (ethyleneimine) phản ứng nhiệt kết hợp với axit pluronic đã được sử dụng hiệu quả như các hệ thống phân phối gen Cuối cùng, nanogel phản ứng nhiệt với PNIPAM có ứng dụng rất thú vị và hứa hẹn trong lĩnh vực y sinh, chẳng hạn như điều trị ung thư bằng nhiệt Chúng có thể được tải với các loại thuốc chống ung thư và khi nhiệt độ tăng nhẹ trên LCST tại vị trí mục tiêu, nanogel sẽ thay đổi thể tích và khả năng giải phóng thuốc sẽ tăng lên.

4.3 Quá trình đồồng phân quang hóa và n i hóa quang hóaộ

Kích thích các hạt nano chứa chất cảm quang dẫn đến sự tổng hợp oxy nhóm đơn và các loại oxy phản ứng gây ra quá trình oxy hóa các thành ngăn tế bào như thành hàng rào nội sinh; điều này ảnh hưởng đến việc giải phóng các phương pháp trị liệu vào tế bào chất Một nanogels azo dextran được nạp aspirin cho thấy cấu hình e của nhóm azole thay vì cấu hình z ở 365 nm; Quá trình đồng phân hóa cis-trans của azobenzene bằng cách điều chỉnh quang học trong gel nano azo-dextran được nạp aspirin như một loại thuốc mẫu cho thấy rằng cấu hình e của nhóm azo dẫn đến cấu hình giải phóng thuốc tốt hơn so với cấu hình z ở bước sóng 365 nm bức xạ.

Ví dụ: Sự xuống cấp của các liên kết disulphide trong các nanogels acid hyaluronic liên kết chéo gây ra sự xuống cấp của tổ hợp nanogels do tác động của các chất khử; theo cách này, doxorubicin được giải phóng bằng quá trình khuếch tán đơn giản Kích thước của nanogels tăng lên và có thể giải phóng từng lớp một thành phần hoạt chất mà không cần bùng nổ thuốc nhanh chóng Sự giải phóng có thể được duy trì bằng cách khuếch tán đơn giản và được kiểm soát sau quá trình giải phóng ban đầu qua trung gian là một lớp phủ với các chất đa điện ly anion và cation

Ứng dụng của nanogels trong vận chuyển thuốc

Trong phần này, chúng tôi đưa ra một cái nhìn tổng quan về sự phổ biến của gel nano, tập trung vào các ứng dụng của chúng, bắt đầu từ lĩnh vực y sinh và sau đó chuyển sang việc làm sáng tạo như sử dụng trong thế giới xúc tác, lọc nước và cảm biến.

5.1 Ứng dụng y sinh của nanogels

Như đã đề cập trong phần trước, gel nano đã trở nên nổi bật trong những năm gần đây với tư cách là hệ thống phân phối thuốc sáng tạo để khắc phục những hạn chế của các phương pháp quản lý thuốc thông thường [2] Một trong những căn bệnh nghiêm trọng nhất của cơ thể con người chắc chắn là ung thư Nhiều phương pháp đã được phát triển để điều trị bệnh lý này, chẳng hạn như phẫu thuật, xạ trị và liệu pháp nhắm mục tiêu Ở đây, gel nano đã thu hút được sự chú ý lớn vì được sử dụng làm hệ thống phân phối thuốc có mục tiêu Công thức và chức năng thích hợp của các hạt có thể là một chiến lược thành công để nhắm mục tiêu các tế bào ung thư trong cơ thể, tránh được nhiều tác dụng phụ của các phương pháp điều trị khác Ung thư vú là một ví dụ về một bệnh lý có thể được điều trị bằng cách sử dụng gel nano chức năng làm hệ thống phân phối thuốc.

Theo hướng này, chức năng hóa gel nano dextrin với AMD3100 (plerixafor) đảm bảo nhắm mục tiêu tế bào cao thông qua thụ thể chemokine CXCR4 Sau đó, khả năng mang và giải phóng doxorubicin của nanogels cho thấy hiệu quả cao của hệ thống này với tác dụng chống ung thư và chống di căn đầy hứa hẹn [19] Tương tự, các hệ thống nhắm mục tiêu kép có thể được sử dụng trong loại ứng dụng này Thật vậy, một thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì và nanogels acid hyaluronic nhắm mục tiêu kép protein CD44 đã được tổng hợp thành công với saponin được nạp bên trong cấu trúc của chúng [20] Các thử nghiệm in vivo đã được sử dụng thành công trong ung thư vú để ức chế sự di căn của khối u, hạn chế các tác dụng phụ như được báo cáo trong (Hình 22).

Hình 22 Sự ức chế in vivo sự di căn của ung thư vú 4T1-luc bằng Saporin- EGFR/CD44-Nanogels (A) Hình ảnh phát quang sinh học của khối u di căn in vivo (B) Định lượng mức độ phát quang trung bình của chuột được điều trị bằng các công thức khác nhau vào các ngày khác nhau (5, 9 và 13) (C) Số nốt di căn trung bình trên mô phổi của chuột được điều trị bằng các công thức khác nhau (D) Tổng trọng lượng phổi và tim của chuột được điều trị bằng các chiến lược khác nhau In lại từ Ref [2020] với sự cho phép của Elsevier.

Các loại bệnh ung thư khác đã được điều trị thành công bằng nanogels Ví dụ, gel nano dựa trên pullulan chứa cholesterol được nạp IL-12 đã được thấy là gây ra sự chậm phát triển của sarcoma xơ [21] Tương tự như vậy, khả năng ức chế quá trình tân tạo mạch máu và sự phát triển của ung thư biểu mô tế bào thận trong mô hình chuột đã được tìm thấy khi làm việc với một cycloamylose mang cholesterol bằng cách sử dụng một nhóm tinh trùng được liên kết với bề mặt nanogels để cung cấp siRNA đặc hiệu cho yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu [22].

Chức năng hóa tinh trùng cho phép nhắm mục tiêu hiệu quả vào ung thư biểu mô tế bào thận Thành công này phụ thuộc vào công thức thích hợp của nanogels Ví dụ, gel nano polysulphamide Zwitterionic được biến đổi bằng transferrin có thể mang doxorubicin đến đích, như đã chứng minh trong các thử nghiệm in vivo Tương tự, các nanogel cũng có thể phân phối tế bào lympho T đến các tế bào u nguyên bào thần kinh đệm cục bộ cho liệu pháp miễn dịch, được chứng minh bằng hiệu quả diệt tế bào u và độ ổn định cao của gel nano poly(ethylene glycol)-g-chitosan thuận nghịch nhiệt trong các thử nghiệm sinh học Những phát triển này mở đường cho các liệu pháp miễn dịch cục bộ đầy hứa hẹn trong điều trị ung thư não.

Ung thư không phải là bệnh lý duy nhất có thể được điều trị bằng nanogels chức năng Trên thực tế, các hệ thống phân phối sáng tạo này đã tìm thấy những ứng dụng tuyệt vời trong tất cả những trường hợp cần phân phối chính xác và các cách dùng thuốc thông thường không hiệu quả Một trong những ứng dụng này chắc chắn là do chấn thương tủy sống và nói chung là tất cả những bệnh liên quan đến hệ thống thần kinh trung ương Phần rất phức tạp và thiết yếu này của cơ thể con người được đặc trưng bởi nhiều rào cản (ví dụ như hàng rào máu não) hạn chế các phân tử và chất có thể xâm nhập qua chúng Các nghiên cứu hiện đã được tiến hành trên các phân tử hoạt động và các chiến lược phân phối thuốc sáng tạo có thể hoạt động như ngựa trojan, do đó xâm nhập vào bên trong hệ thống thần kinh trung ương và thực hiện như phân phối chọn lọc tại chỗ các loại thuốc cần thiết.

Trong bối cảnh này trong những năm gần đây, các hạt nano polyetylen- polyetylenimine, được phủ bằng các amin chính được nạp thuốc chống viêm (rolipram) đã được tổng hợp và thử nghiệm để nhắm mục tiêu chọn lọc các tế bào hình sao được kích hoạt [25] Các thử nghiệm in vivo cho thấy hiệu quả của các thiết bị được chức năng hóa trong việc nhắm mục tiêu chọn lọc vào các tế bào đó, cải thiện hiệu suất vận động sau tổn thương và giảm tình trạng viêm sau đó Bệnh Alzheimer đại diện cho một bệnh thoái hóa thần kinh khác (mãn tính) và do đó là một bệnh lý nghiêm trọng khác liên quan đến não.

Trong những năm gần đây, rối loạn chức năng insulin có liên quan trong một số trường hợp với bệnh Alzheimer, và do đó, việc sử dụng insulin ngày nay có thể được sử dụng trong điều trị bệnh Alzheimer Gel nano poly( N -vinyl pyrrolidone) có chức năng carbonyl, thu được thông qua bức xạ ion hóa sau đó được kết hợp với insulin, là một ví dụ có giá trị về điều này Công thức này có thể liên kết với các thụ thể insulin, kích hoạt tín hiệu insulin và do đó thúc đẩy quá trình vận chuyển của nó qua hàng rào máu não để insulin có thể được phân phối để điều trị bệnh Alzheimer.

Một ứng dụng quan trọng khác của gel nano là cung cấp urokinase, một serine protease cực kỳ hiệu quả trong các liệu pháp làm tan huyết khối Gel nano urokinase liên hợp với PEG nhạy cảm với pH đã được phát triển để điều trị tan huyết khối Thiết kế của hệ thống đảm bảo giải phóng urokinase khi độ pH giảm, một tình trạng xảy ra trong các sự kiện làm tan huyết khối do thiếu oxy do cục máu đông vi tuần hoàn gây ra Đặc biệt, vai trò của chức năng hóa bề mặt là cải thiện mô não thiếu máu cục bộ và bảo vệ hàng rào máu não bằng cách ức chế quá trình chết theo chương trình và giảm độc tính thần kinh của toàn bộ hệ thống Các công thức nanogels cũng có thể được sử dụng trong điều trị các bệnh tim mạch Theo hướng này, nanogel N -Isopropylacrylamide-methyl methacrylate đã được phát triển để cung cấp N , α-L-rhamnopyranosyl vincosamide với các đặc tính bảo vệ tim mạch quan trọng, làm giảm độc tính trên tim trong các mô hình độc tính do doxorubicin gây ra [26].

Tương tự như vậy, một nanogels pullulan (cCHP) mang nhóm cholesteryl cation chứa thụ thể angiotensin II loại 1 (AT1R) và protein bề mặt phế cầu khuẩn A (PspA) đã được phát triển để điều trị tăng huyết áp và nhiễm trùng phế cầu khuẩn.

Các thử nghiệm sinh học đã chứng minh tính hiệu quả của AT1R trong việc giảm huyết áp ở mô hình chuột, trong khi PspA có thể tạo ra miễn dịch chống lại Streptococcus pneumoniae Những kết quả này đã khẳng định hiệu quả của vắc-xin này trong việc bảo vệ khỏi nhiễm trùng này và làm giảm huyết áp Chữa lành vết thương là một quá trình sinh học đảm bảo thay thế các mô bị phá hủy hoặc bị hư hỏng trong cơ thể con người bằng một mô mới Quá trình này thường có thể được cải thiện bằng thuốc và các phân tử hoạt tính để thúc đẩy quá trình tái tạo nhanh hoặc để ngăn ngừa nhiễm trùng và rõ ràng cách thức phân phối chính xác của chúng là điều cần thiết để đảm bảo hiệu quả cao hơn.

Các hydrogel nano dựa trên chitosan chứa bạc sulphadiazine đã mang lại hiệu quả trong quá trình làm lành vết thương bỏng Tương tự, hydrogel nano dựa trên lysine, chứa chlorhexidine diacetate, được bọc trong hydrogel từ acid hyaluronic aminoethyl methacrylate và methacrylate methoxy polyethylen glycol.

Các thử nghiệm in vivo đã xác nhận hiệu quả kháng khuẩn của các hệ thống đó và lợi ích của chúng khi được sử dụng trong quá trình chữa lành vết thương như được báo cáo trong (Hình 23) sau đây.

Hình 23 (A) Sơ đồ đóng gói các nanogels dựa trên lysine, được nạp chlorhexidine diacetate, bên trong acid hyaluronic aminoethyl methacrylate và hydrogel methoxy polyethylen glycol methacrylate Tác dụng kháng khuẩn của hệ thống, với khả năng kiểm soát chảy máu và chữa lành vết thương được thể hiện ( B ) Ảnh chụp các vết thương được xử lý bằng các mẫu hydrogel đối chứng, Gel-1, Gel-1 và Gel-1@CLN (thanh tỷ lệ 5 mm) (C) Đánh giá mức độ giảm kích thước vết thương In lại từ Ref với sự cho phép của Hiệp hội Hóa học Hoa Kỳ CHX, chlorhexidine diacetate, Gel-1, hydrogel lai với các giá trị Mw khác nhau của polyethylene glycol hydrogel, CLN, gel nano chứa CHX.

Công nghệ nanogels có những ưu và nhược điểm như sau

- Các hệ mang thuốc nano đóng vai trò là “bình chứa” các tác nhân bên trong bảo vệ tác nhân điều trị khỏi môi trường bên ngoài và môi trường sinh học của cơ thề.

- Tăng cường khả năng xâm nhập tế bào và quá trình thoát ra khỏi mao mạch.

- Nâng cao khả năng hấp thu thuốc vào các khối u hoặc vị trí mà thuốc tác dụng.

- Giảm được việc tương tác với các tế bào lành dẫn đến giảm tác dụng không mong muốn (ADR).

- Giảm sự thải trừ của thận.

- Bề mặt lớn trên một tỉ lệ thể tích giúp thuận lợi cho các thay đổi hóa học ở bề mặt.

- Tăng độ tan của dược chất ít tan.

- Tăng sinh khả dụng của các thuốc nói chung, đặc biệt các tác nhân chống ung thư.

- Cho phép kiểm soát tốt hơn về thời gian và sự phân bố của các thuốc trong cơ thể.

6.2 Nhược điểm và thách thức

- Khó khăn trong việc bào chế quy mô lớn và ồn định sản phẩm.

- Nhiều trường hợp cần thiết phải đánh giá lại sinh khả dụng, tác dụng sinh học, độc tính.

- Ảnh hưởng tới môi trường do có thể phải sử dụng quá mức dung môi.

Một số thách thức lớn khác cần giải quyết, bao gồm

● Định hướng thuốc đến tế bào đích với độ đặc hiệu cao nhất.

● Phát triển những công thức thuốc hiệu quả nhằm tăng cường độ an toàn.

● Đơn giản hóa phác đồ điều trị.

● Bảo đảm chi phí – hiệu quả và chất lượng thuốc trong mối tương quan với giá cả, việc nâng quy mô sản xuất.

Trong lĩnh vực dược phẩm, hệ thống mang thuốc nano là giải pháp trị liệu tiềm năng nhờ đặc tính nhắm đích chính xác giúp giải phóng thuốc tối ưu Điều này gia tăng hiệu quả dược lý đồng thời giảm tác dụng phụ bất lợi in vivo của thuốc.

Tạp chí khoa học Lạc Hồng số 04

1 Mauri E, Giannitelli SM, Trombetta M, et al Synthesis of nanogels: current trends and future outlook Gels 2021

2 Qureshi MA, Khatoon F Different types of smart nanogels for targeted delivery J Sci Adv Mater Devices 2019

3 Shah S, Rangaraj N, Laxmikeshav K, et al Nanogels as drug carriers – introduction, chemical aspects, release mechanisms and potential applications Int J Pharm 2020

4 Pinelli F, Pizzetti F, Fullana Ó, et al Influence of the core formulation on features and drug delivery ability of carbamate-based nanogels Int J Mol Sci 2020

5 Mauri E, Cappella F, Masi M, et al PEGylation influences drug delivery from nanogels J Drug Deliv Sci Technol 2018

6 Morimoto N, Endo T, Ohtomi M, et al Hybrid nanogels with physical and chemical cross-linking structures as nanocarriers Macromol Biosci 2005

7 Chacko RT, Ventura J, Zhuang J, et al Polymer nanogels: a versatile nanoscopic drug delivery platform Adv Drug Deliv Rev 2012

8 Ekkelenkamp AE, Elzes MR, Engbersen JFJ, et al Responsive crosslinked polymer nanogels for imaging and therapeutics delivery J Mater Chem B 2018

9 Kazakov S Liposome-nanogels structures for future pharmaceutical applications: an updated review Curr Pharm Des 2016

10 Zhang X, Malhotra S, Molina M, et al Micro- and nanogels with labile crosslinks – from synthesis to biomedical applications Chem Soc Rev 2015

11 Hajebi S, Abdollahi A, Roghani-Mamaqani H, et al Hybrid and hollow poly(N,N- dimethylaminoethyl methacrylate) nanogels as stimuli-responsive carriers for controlled release of doxorubicin Polymer (Guildf) 2019

12 Richtering W, Potemkin II, Rudov AA, et al Could multiresponsive hollow shell– shell nanocontainers offer an improved strategy for drug delivery? Nanomedicine. 2016

13 Schmid AJ, Dubbert J, Rudov AA, et al Multi-shell hollow nanogels with responsive shell permeability Sci Rep 2016

14 Zhang J, Jia J, Kim JP, et al Construction of versatile multilayered composite nanoparticles from a customized nanogels template Bioact Mater 2018

15 Sahiner N, Alb AM, Graves R, et al Core-shell nanohydrogel structures as tunable delivery systems Polymer (Guildf) 2007

16 Pinelli F, Sacchetti A, Perale G, et al Is nanoparticle functionalization a versatile approach to meet the challenges of drug and gene delivery? Ther Deliv 2020

17 Ding YF, Wei J, Li S, et al Host-guest interactions initiated supramolecular chitosan nanogels for selective intracellular drug delivery ACS Appl Mater Interfaces 2019

18 Wallis M, Al-Dulimi Z, Tan DK, et al 3D printing for enhanced drug delivery: current state-of-the-art and challenges Drug Dev Ind Pharm 2020

19 Zhang F, Gong S, Wu J, et al CXCR4-targeted and redox responsive dextrin nanogels for metastatic breast cancer therapy Biomacromolecules 2017

20 Chen J, He H, Deng C, et al Saporin-loaded CD44 and EGFR dual-targeted nanogels for potent inhibition of metastatic breast cancer in vivo Int J Pharm 2019

21 Shimizu T, Kishida T, Hasegawa U, et al Nanogels DDS enables sustained release of IL-12 for tumor immunotherapy Biochem Biophys Res Commun 2008

22 Fujii H, Shin-Ya M, Takeda S, et al Cycloamylose-nanogels drug delivery system- mediated intratumor silencing of the vascular endothelial growth factor regulates neovascularization in tumor microenvironment Cancer Sci 2014

23 Peng S, Wang H, Zhao W, et al Zwitterionic polysulfamide drug nanogels with microwave augmented tumor accumulation and on-demand drug release for enhanced cancer therapy Adv Funct Mater 2020

24 Tsao C-T, Kievit FM, Ali Ravanpay MZ, et al Thermoreversible poly(ethylene glycol)-g-chitosan hydrogel as a therapeutic T lymphocyte depot for localized glioblastoma immunotherapy Biomacromolecules 2014

25 Papa S, Veneruso V, Mauri E, et al Functionalized nanogels for treating activated astrocytes in spinal cord injury J Control Release 2021

26 Cheraghi M, Namdari M, Daraee H, et al Cardioprotective effect of magnetic hydrogel nanocomposite loaded N,α-L-rhamnopyranosyl vincosamide isolated from Moringa oleifera leaves against doxorubicin-induced cardiac toxicity in rats: in vitro and in vivo studies J Microencapsul 2017

27 Shu T, Shen Q, Zhang X, et al Stimuli-responsive polymer/nanomaterial hybrids for sensing applications Analyst 2020

28 Vicario-de-la-Torre M, Forcada J The potential of stimuli-responsive nanogels in drug and active molecule delivery for targeted therapy Gels 2017

29 Preman NK, Barki RR, Vijayan A, et al Recent developments in stimuli-responsive polymer nanogels for drug delivery and diagnostics: a review Eur J Pharm Biopharm 2020

30 Wu W, Shen J, Banerjee P, et al Core-shell hybrid nanogels for integration of optical temperature-sensing, targeted tumor cell imaging, and combined chemo- photothermal treatment Biomaterials 2010

31 Liu WY, Ju XJ, Faraj Y, et al Capsule membranes encapsulated with smart nanogels for facile detection of trace lead(II) ions in water J Memb Sci 2020

32 Wu W, Mitra N, Yan ECY, et al Multifunctional hybrid nanogels for integration of optical glucose sensing and self-regulated insulin release at physiological pH ACS Nano 2010

33 Li W, Nie J, Hu R, et al A nanogels sensor for colorimetric fluorescence measurement of ionizing radiation doses Chem Commun 2019

34 Jia H, Gao Z, Ma Y, et al Preparation and characterization of a highly stable phenoxazinone synthase nanogels Chem Cent J 2016

35 Fratoddi I, Venditti I, Battocchio C, et al Core shell hybrids based on noble metal nanoparticles and conjugated polymers: synthesis and characterization Nanoscale Res Lett 2011

36 Gaur SS, Dhar P, Sakurai S, et al Cellulose nanocrystal/clay based macroion nanogels as support for stable platinum catalyst for electrochemical oxidation of methanol in alkaline medium Appl Clay Sci 2019

37 Sengel SB, Sahiner N Poly(vinyl phosphonic acid) nanogels with tailored properties and their use for biomedical and environmental applications Eur Polym J. 2016

38 Richa, A Roy Choudhury Synthesis of a novel gellan-pullulan nanogels and its application in adsorption of cationic dye from aqueous medium Carbohydr Polym. 2020

39 Xia Y, Cheng C, Wang R, Qin H, Zhang Y, Ma L, et al Surface-engineered nanogels assemblies with integrated blood compatibility, cell proliferation and antibacterial property: towards multifunctional biomedical membranes Polym Chem (2014)

40 Morimoto N, Endo T, Ohtomi M, Iwasaki Y, Akiyoshi K Hybrid Nanogels with Physical and Chemical Cross Linking Structures as Nanocarriers Macromol Biosci.‐ (2005)

41 Qiao ZY, Zhang R, Du FS, Liang DH, Li ZC Multi-responsive nanogels containing motifs of ortho ester, oligo (ethylene glycol) and disulfide linkage as carriers of hydrophobic anti-cancer drugs J Control Release (2011)

42 Lee H, Mok H, Lee S, Oh YK, Park TG Target-specific intracellular delivery of siRNA using degradable hyaluronic acid nanogels J Control Release.(2007)

43 Ramos J, Imaz A, Forcada J Temperature-sensitive nanogels: poly(N- vinylcaprolactam) versus poly(N-isopropylacrylamide) Polym Chem (2012)

44 Patnaik S, Sharma AK, Garg BS, Gandhi RP, Gupta KC Photoregulation of drug release in azo-dextran nanogels Int J Pharm 2007

45 Basak D, Ghosh S pH-Regulated Controlled Swelling and Sustained Release from the Core Functionalized Amphiphilic Block Copolymer Micelle ACS Macro Lett (2013)

46 Borisova O, Billon L, Zaremski M, Grassl B, Bakaeva Z, Lapp A, et al Synthesis and pH-and salinity-controlled self-assembly of novel amphiphilic block-gradient copolymers of styrene and acrylic acid Soft Matter (2012)

47 Duan C, Zhang D, Wang F, Zheng D, Jia L, Feng F, et al Chitosan-g-poly(N- isopropylacrylamide) based nanogels for tumor extracellular targeting Int J Pharm. 2011

48 Sharma A, Garg T, Aman A, Panchal K, Sharma R, Kumar S, et al Nanogels—an advanced drug delivery tool: Current and future Artif Cells Nanomed Biotechnol. (2016)

49 Iha RK, Wooley KL, Nystrửm AM, Burke DJ, Kade MJ, Hawker CJ Applications of orthogonal “click” chemistries in the synthesis of functional soft materials Chem Rev.(2009)