Có thể nói Dendrimers là cấu trúc nano đầy hứa hẹn bởi khả năng ứng dụng trong tá dược dược phẩm do các đặc tính cấu trúc và hóa lý đặc biệt như kích thước nano, mức độ phân nhánh cao, t
TỔ NG QUAN
Gi ớ i thi ệ u v ề polymer đuôi gai (Dendritic) và Dendrimer
Lịch sử của polyme đuôi gai (Hình 1) bắt đầu từ cuối thế kỷ 19, khi Berzelius chế tạo một loại nhựa siêu phân nhánh bằng acid tartaric và glycerol [9] Sau đó, Flory đã phát triển khái niệm mức độ phân nhánh (Dendrimer Branched) Một trong những polyme đuôi gai điển hình, polyme siêu phân nhánh, được Kim và Webster đặt ra lần đầu tiên [9]
Các polyme đuôi gai là các đại phân tử có nhiều nhánh, được đặc trưng bởi kiến trúc giống như cây, kết hợp nhiều mức phân nhánh [32] Loại vật liệu mới này có sự kết hợp độc đáo của các tính năng bao gồm cấu trúc liên kết hình cầu nhỏ gọn với đường kính từ 1 nm đến hơn 100 nm, sự hiện diện của các lỗ trống bên trong và một số lượng lớn các nhóm chức năng ở ngoại vi Phổ rộng các ứng dụng đang được phát triển cho các đại phân tử này trong các lĩnh vực như vi bao, phân phối thuốc, thu nhận ánh sáng, nhận dạng phân tử và xúc tác là kết quả của những tính năng đáng chú ý này Polyme đuôi gai có thể được chia thành ba nhóm chính: dendrimers (cấu trúc được kiểm soát tốt, bao gồm các sợi lai tuyến tính- đuôi gai), polyme dendrigraft (cấu trúc bán kiểm soát); và polyme siêu phân nhánh (phân nhánh theo thống kê)
Dendrimers lần đầu tiên được phát hiện bởi Donald Tomalia và các đồng nghiệp vào đầu năm 1830 Nó được tổng hợp bằng chuỗi lặp đi lặp lại các bước và ý tưởng này được báo cáo bởi Vogtle (Buhleier và cộng sự, 1978) Tiếp theo là một dự án phát triển dành riêng cho kỹ thuật phân kỳ, đại phân tử tổng hợp của
“những chiếc đuôi gai thực sự” bởi Tomalia (Tomalia và cộng sự, 1984 - 1985)
Họ là những người đầu tiên đặt ra thuật ngữ “dendrimer” cho các đại phân tử này và mô tả chi tiết sự tổng hợp của dendrimer poly (amidoamine) (PAMAM) Sau đó là phương pháp tổng hợp hội tụ được giới thiệu bởi Frechet (Hawker và Frechet, 1990) [10].
Có thể thấy dendrimers nhận được sự quan tâm to lớn trong sự nghiên cứu cao phân tử bởi sự phân nhánh cao và có các đặc điểm đặc biệt như các nhóm cuối chức năng khác nhau, tỷ trọng cao hơn và độ nhớt ít hơn so với polymer đơn giản [10].
Các họ dendrimer khác nhau với cách tổng hợp khác nhau nhưng phổ biến là các phản ứng có trình tự lặp đi lặp lại và các bước lọc Sau đây là bảng hệ thống các họ tiêu biểu của dendrimer cùng tên của các nhà khoa học đã tìm ra chúng [7]
STT Loại Dendrimers Nhà sáng chế Năm
1 Poly (Propylene Imine) PPI dendrimer Vogtle và cộng sự 1978
2 Poly Amido – Amine PAMAM dendrimer
3 Arbosols Newkome và cộng sự 1985
4 Poly (aryl ether) dendrimer Frechet và Hawker 1990
5 Polylysine dendrimer Denkewalter và cộng sự
6 Polyether dendrimer Frechet và Grayson 2001
Bảng 1: Họ của dendrimer cùng tên các nhà sáng lập
Hình 1: Sơ đồ của đuôi gai
Đại cương về Dendrimer
Khái niệm Dendrimer lần đầu tiên được Donald A Tomalia và cộng sự đưa ra vào năm 1985 Thuật ngữ “dendrimers” bắt nguồn từ hai từ tiếng Hy Lạp
"dendron" có nghĩa là cây và "meros" có nghĩa là các bộ phận, do đó đề cập đến hình dạng giống cây điển hình của các hợp chất này [36]
Dendrimer là những polymer phân tử lượng lớn, hình cây siêu phân nhánh có ngăn rỗng ở giữa, được tổng hợp hoá học bằng cách gắn từng bước một các đơn vị monome vào nhân Về cấu tạo không gian, Dendrimer được chia thành 3 vùng: vùng nhân, vùng nhánh và bề mặt
Hình 3: Biểu diễn giản đồ của một dendrimer
Dendrimer này bắt đầu từ lõi ethylene diamine; các nhánh hoặc nhánh được gắn vào bằng cách bổ sung Michael hoàn toàn với metyl acrylat sau đó là phản ứng amin hóa hoàn toàn của metyl este tạo thành bằng cách sử dụng etylen diamin [28]
Cấu trúc của các phân tử Dendrimer bắt đầu bằng một nguyên tử trung tâm hoặc một nhóm nguyên tử được gọi là nhân Từ nhân trung tâm, đại phân tử xoè ra nhiều nhánh tạo thành khối hình cầu có kích thước theo ý muốn có ngăn rỗng ở giữa và bề mặt đa chức năng Nhân trung tâm được gọi là thế hệ 0 (G0), các lớp tiếp theo của nhánh sau khi gắn được gọi là G1, G2, G3, … Có thể tổng hợp được các Dendrimer có kích thước khác nhau tùy theo yêu cầu
Nhìn chung Dendrimers được xây dựng từ một nguyên tử (hoặc nhóm nguyên tử) đa hoá trị, ví dụ như nitơ Bởi một loạt của các phản ứng hóa học, các nguyên tố khác như carbon được gắn vào nitơ tạo ra một cấu trúc phân nhánh hình cầu Khi quá trình này lặp lại, các lớp liên tiếp được thêm vào và hình cầu có thể được mở rộng đến kích thước cần thiết
Như vậy, Dendrimer có cấu tạo gồm 3 phần chính, cụ thể là:
Hình 4: Các thế hệ Dendrimers
• Tâm phân tử (lõi, nhân).
• Các nhánh bên trong liên kết các nhóm bên ngoài với tâm, giữa các nhánh có nhiều không gian trống, hình thành nhiều lớp hình tròn đồng tâm gọi là các thế hệ
• Các nhóm bề mặt: có thể là các nhóm anion, các nhóm cation, các nhóm ưa nước, các nhóm kỵ nước
Dendrimer có thể được phân loại dựa trên nhiều cách khác nhau
1.2.3.1 Phân loại Dendrimer dựa trên các tính chất vật lý và hoá học
1.2.3.1.1 Hydrophilic Dendrimers (Dendrimers ưa nước) Đặc trưng là các dendrimers PAMAM được tổng hợp từ phản ứng cộng Michael diễn ra giữa lõi alkyl diamine (ethylenediamine) sử dụng các monome của metyl acrylate, kết quả là tạo ra chất trung gian phân nhánh Các monomer mới được hình thành này tiếp tục được chuyển đổi thành các phân tử thế hệ nhỏ như phân tử nhóm bề mặt −OH và −NH được hình thành khi phản ứng với etanolamin và etylenglycol dư, tương ứng Chất trung gian này giải phóng các dendrimer anion nhỏ nhất có bốn nhóm −COOH khi thủy phân metyl este Hiện tượng này là do yếu tố hơi nước, là kết quả của việc quá đông các nhánh phân nhánh Phương pháp này được đặt ra như một hiệu ứng đóng gói dày đặc Chúng được coi là chất mang phù hợp để phân phối các phân tử thuốc do khả năng hòa tan trong nước cao hơn, nhiều nhóm bề mặt và cấu trúc độc đáo [19]
Hình 5: Cấu trúc của Dendrimer
1.2.3.1.2 Biodegradable Dendrimers (Dendrimers phân huỷ sinh học)
Sự xuất hiện của các dendrime phân hủy sinh học là để tạo ra các polyme có trọng lượng phân tử lớn mong muốn có thể đạt được sự lắng đọng cao trong mô và cho phép loại bỏ nhanh các mảnh của nó qua nước tiểu để tránh độc tính không đặc hiệu [12]
Hình 7: Dendrimer phân hủy sinh học
Các dendrimers acid amin (AA) được hình thành bằng cách tích hợp các khối có các đặc tính khác nhau như tính đối xứng, tính kỵ nước, có khả năng nhận biết sinh học và đặc tính quang học Thành phần bên trong cụ thể có nguồn gốc từ các khối xây dựng AA cung cấp các vị trí chọn lọc lập thể, nơi các phân tử khách có thể được gắn vào một cách bất bình thường Những dendrimers này cũng có thể được sử dụng làm protein bắt chước, gen và phân phối thuốc mục tiêu do cấu trúc gấp khúc độc đáo của các đơn vị phân nhánh Các họ đuôi gai này thường được tổng hợp từ AA hoặc ghép peptit và hiển thị trên bề mặt đuôi gai truyền thống hoặc gắn AA hoặc peptide vào peptide hoặc lõi hữu cơ
Nguồn gốc của các dendrimers glycol dựa trên thực tế là carbohydrate tương tác với các thụ thể khác nhau được hiển thị trên bề mặt tế bào, từ đó kiểm soát một số quá trình bình thường và bất thường Kết luận từ các nghiên cứu khác nhau rằng carbohydrate được sử dụng như chất mang trong dendrimers [30] Glycodendrimers đã được báo cáo là sử dụng như một chất mang trong liệu pháp điều trị ung thư, như một tác nhân di căn và như một chất kích thích miễn dịch
Hình 8: Amino Acid-Based Dendrimers
1.2.3.1.5 Hydrophobic Dendrimers (Dendrimers kỵ nước)
Các đơn vị cấu tạo của dendrimers được gắn kết cộng hóa trị với nhau và chống lại sự phá vỡ trong pha dung dịch loãng Các dendrimers có khoảng trống bên trong kỵ nước và bề mặt ưa nước giống như micelle đơn phân tử đã được báo cáo, và khả năng hòa tan của các đầu dò kỵ nước, thuốc nhuộm và chất đánh dấu huỳnh quang đã được nghiên cứu thành công Cyclophanes hoặc dendrophanes là các dendrimers được báo cáo là bao bọc các chất béo và thơm
1.2.3.1.6 Asymmetric Dendrimers (Dendrimers có các nhánh không đối xứng)
Hình 9: Glycodendrimers (Nanjwade và cộng sự, 2009)
Gillies và Fréchet đã tổng hợp các tua cuốn không đối xứng được công nhận nhiều nhất được gọi là tua cuốn polyester dendrimer có thể cung cấp một cấu hình dược động học tốt hơn Chúng thường được tổng hợp bằng cách ghép nối các dendron của nhiều thế hệ khác nhau thành một phân tử lõi tuyến tính Cấu trúc cuối cùng tạo thành một kiến trúc đuôi gai trực giao không đồng nhất Trọng lượng phân tử, cấu trúc và số lượng nhóm chức có thể được điều chỉnh trong loại dendrimers này Lee và các đồng nghiệp đã sử dụng hóa học nhấp chuột để tổng hợp một dendrimer không đối xứng G3 [30]
1.2.3.2 Phân loại Dendrimer dựa trên cấu trúc
Hình dạng, cấu trúc, sự phân nhánh, độ hòa tan, độ liền mạch và sự gắn kết của các loại dendrimer được thảo luận dưới đây [19]:
1.2.3.2.1 Simple Dendrimers (Dendrimers đơn giản)
Các loại dendrimers này bao gồm các đơn vị monome đơn giản dựa trên sự thay thế đối xứng của este axit tricarboxylic benzen Chúng có 4, 10, 22 và 46 vòng benzen liên kết đối xứng và đường kính phân tử là 45 Å [1], [29]
1.2.3.2.2 Crystalline Dendrimers (Dendrimers tinh thể)
Hình 11: Dendrimer có các nhánh không đối xứng
Các loại dendrimers này được hình thành bởi các monome mesogenic được tạo ra bởi chức năng hóa carbosylane [5]
1.2.3.2.3 Chiral Dendrimers (Dendrimers có trung tâm bất đối)
Những loại dendrimers này là những dendrimers polypropylene siêu phân nhánh, có khả năng hòa tan trong nước, thơm hoàn toàn tạo ra một cụm chuỗi polyme thơm có khả năng tạo ra một milieu giống như một số cấu trúc micellar dẫn đến tạo phức với cácphân tử hữu cơ nhỏ trong nước [11], [13]
1.2.3.2.4 Micellar Dendrimers (Dendrimers có cấu trúc Micelle)
Những loại dendrimers này là những dendrimers polypropylene siêu phân nhánh, có khả năng hòa tan trong nước, thơm hoàn toàn tạo ra một cụm chuỗi
Hình 13: Chiral Dendrimer polyme thơm có khả năng tạo ra một môi trườnggiống như một số cấu trúc micellar dẫn đến tạo phức với các phân tử hữu cơ nhỏ trong nước [11], [13]
1.2.3.2.5 Hybrid Dendrimers (Dendrimers hỗn hợp)
Các dendrimers này được hình thành do sự thay đổi chức năng của các amin ngoại vi của polyetylenimine thế hệ 0, dẫn đến việc hình thành các cấu trúc có tổ chức dạng hình khối và cột đa dạng về cấu trúc được biến đổi đáng kể để tạo ra các cấu trúc đuôi gai, ví dụ, polyme mạch thẳng của đuôi gai lai [13]
1.2.3.2.6 Amphiphilic Dendrimers (Dendrimers lưỡng tính)
CÁC KỸ THU Ậ T T Ổ NG H Ợ P DENDRIMER
Con đường cổ điển
Dendrimers thường được tổng hợp thông qua các phương pháp cho phép kiểm soát cấu trúc ở mọi giai đoạn xây dựng như toàn bộ các thông số thiết kế phân tử quan trọng như kích thước, hình dạng, hóa học bề mặt / nội thất, tính linh hoạt và cấu trúc liên kết Các cấu trúc đuôi gai hầu hết được tổng hợp bằng hai phương pháp khác nhau chính: phân kỳ hoặc hội tụ [8].
2.1.1 Kỹ thuật tổng hợp phân kỳ (Divergent)
Phương pháp tổng hợp được sử dụng trong tổng hợp dendrimer ban đầu đã ra đời được gọi là cách tiếp cận “phân kỳ” và là phương pháp hiện đang được sử dụng rộng rãi nhất Tên này xuất phát từ đường vào mà dendrimer phát triển ra ngoài từ lõi, phân kỳ ra ngoài không gian Bắt đầu từ lõi phản ứng, một thế hệ được phát triển và sau đó làngoại vi của phân tử được kích hoạt để phản ứng với nhiều monome hơn [2].
Phương pháp này đòi hỏi hai bước thiết yếu: (i) ghép các monome, và (ii) hoạt hóa nhóm cuối của monome, để thúc đẩy phản ứng với monome mới Phương pháp tăng trưởng khác nhau bao gồm sự lặp lại của hai bước nói trên, cho đến khi thu được thế hệ đuôi gai mong muốn, như được trình bày trong Hình 26 [2].
Hình 26: Các giai đoạn trong kỹ thuật tổng hợp phân kỳ
Hiện nay đã có các dendrimer được tổng hợp theo phương pháp phân kỳ là PAMAM; PPI; Poly (aryl alkyl ete),
Quá trình tổng hợp dendrimer theo phương pháp phân kỳ tiến hành từng bước bắt đầu từ phân tử lõi đa chức năng, B n (n >= 2), đến thế hệ dendrimer tiếp theo của nó được tạo thành thông qua sự gắn liền tuần tự của các khối xây dựng được gọi là monome (Hình 27) Các monome được sử dụng thuộc loại AB n (n > 2), trong đó A và B là hai loại nhóm chức Để dendrimer được phát triển có kiểm
Hình 25: Kỹ thuật tổng hợp phân kỳ soát, nhóm chức năng A của đơn phân AB n là một nhóm phản ứng, trong khi các nhóm chức năng B bị vô hiệu hóa / bảo vệ Việc gắn các monome vào phân tử cơ chất (lõi hoặc dendrimer đang phát triển) được tiến hành bằng cách hình thành liên kết hóa học giữa nhóm chức A của monome và một trong các nhóm chức B đã hoạt hóa của cơ chất Kích hoạt các chức năng B có thể được tiến hành bằng cách ghép nối của chúng với phân tử thứ hai hoặc loại bỏ các nhóm bảo vệ Các monome được sử dụng phổ biến nhất là monome 3 chức có cấu trúc AB2 Sau khi ghép các monome này vào lõi (thường là di-, tri- hoặc tetra-function), một dendrimer thế hệ thứ nhất thu được Hai bước tiếp theo, dựa vào việc kích hoạt các chức năng B trên dendrimer thế hệ đầu tiên và sự ghép nối của chúng với một bộ monome mới, dẫn đến bước thứ hai thế hệ dendrimer Bằng cách lặp lại hai bước này, dendrimer thế hệ cao hơn mong muốn sẽ đạt được [26] Điều quan trọng trong phương pháp này là mọi bước của phản ứng phải được hoàn thành đầy đủ trước khi thêm thế hệ mới để tránh các nhánh hình thành thiếu sót [21] Bề mặt của dendrimer có thể dễ dàng được chức năng hóa và sửa đổi ở mỗi bước, thu được tá dược mong muốn ở cuối quá trình tổng hợp Thông thường, cách tiếp cận phân kỳ dẫn đến việc tổng hợp các phân tử dendrimer có tính đối xứng cao [2] Tuy nhiên, gần đây, các nhà nghiên cứu đã đưa ra khả năng tạo ra các đuôi gai có chức năng không đồng nhất bằng phương pháp tăng trưởng khác nhau, dẫn đến các đuôi gai có một số loại nhóm chức liên kết với bề mặt [26].
Hình 27:Quá trình tổng hợp của cách tiếp cận phân kỳ
2.1.1.3.1 Ưu điểm Ưu điểm của phương pháp phân kỳ là dễ dàng tổng hợp nhanh một số lượng lớn các dendrimers thế hệ khác nhau, dendrimer khối lượng phân tử lớn do khả năng dừng phản ứng ở bất kỳ bước nào cũng như khả năng tự động hóa các bước lặp lại [26], nên rất thuận lợi và hữu ích đối sản xuất quy mô thương mại [27] Hơn nữa, phương pháp phân kỳ cho phép điều chế các dendrimers có tính đối xứng cao và bề mặt của dendrimer có thể dễ dàng sửa đổi với các nhóm chức năng mong muốn; cho phép hình thành các đuôi gai thế hệ cao Vì lý do này, việc tổng hợp tất cả các dendrimers có sẵn trên thị trường, chẳng hạn như PAMAM hoặc PPI, vẫn được thực hiện bằng cách sử dụng chiến lược này.
Trong phương pháp tổng hợp phân kỳ, do thường kèm theo các phản ứng phụ dẫn đến có nhiều khuyết tật trong sản phẩm dendrimers thế hệ cao hơn nên khó tinh chế sản phẩm cuối cùng, khó khăn trong việc tách sản phẩm mong muốn từ các chất phản ứng; dư thuốc thử; đòi hỏi nhiều bước để tạo thành một cấu trúc lớn; yêu cầu một lượng lớn nguyên liệu ban đầu; phản ứng không hoàn toàn có thể có của các nhóm đầu cuối [36].
2.1.4.1 Dendrimer điển hình tổng hợp theo phương phân kỳ:
PAMAM (polyaminoamine) với lõi là EDA (ethylenediamine)
Quá trình tổng hợp phân kỳ được bắt đầu từ một phân tử lõi đa chức năng Ở đây chúng ta sẽ xét đến Ethylenediamine (EDA), bước thứ nhất thông qua phản ứng cộng Michael, bốn nhánh được thêm vào các Nitơ của EDA (mỗi Nitơ có thể được gắn vào 2 nhánh) Bước tiếp theo, EDA sau khi được gắn 4 nhánh lại tiếp tục được phản ứng với EDA thông qua phản ứng amid hóa được biểu diễn như hình bên Hai bước này có thể được lặp lại nhiều lần để hình thành các thế hệ đuôi gai khác nhau, trong mỗi thế hệ thì số nhánh sẽ tăng lên gấp đôi so với thế hệ trước [10].
Hình 28: Quá trình tổng hợp PAMAM Để tránh những hạn chế về cấu trúc ở các thế hệ cao hơn, một lượng lớn nhà tài trợ Michael (EDA) đã sử dụng kỹ thuật này Hummelen, 1997 đã ứng dụng khối phổ tia điện tử (ESI - MS) để phân tích chi tiết cấu trúc dendrimers đã được tổng hợp từ kỹ thuật phân kỳ thấy, dễ dàng nâng cao năng suất của dendrimer nhưng với độ tinh khiết thấp hơn [10] Đó là lý do tại sao cách tổng hợp này rất hữu ích và được sử dụng trên toàn thế giới quy mô thương mại để sản xuất dendrimers Độ tinh khiết thấp hơn trong sự tổng hợp khác nhau của các dendrimers về cơ bản là do một trong những lý do sau:
• Thiếu đơn vị lặp lại
Khi tổng hợp phân kỳ đề xuất rằng Nitơ của EDA đang phản ứng với metyl acrylate thông qua phản ứng cộng Michael nhưng nếu chỉ có một hydro của amin được thay thế và không có chất thứ hai để phản ứng thì đơn vị bị thiếu này vẫn tiếp tục diễn ra như vậy, vẫn tiến hành tổng hợp xa hơn và tạo ra những dendrimers không tinh khiết Nhược điểm này được thể hiện trong (Hình 29):
Hình 29: Cơ chế phản ứng minh họa cho thiếu đơn vị lặp lại, vòng tuần hoàn nội phân tử và giữa các phân tử
• Vòng tuần hoàn nội phân tử và giữa các phân tử
Trong bước thứ hai của quá trình amid hóa, có những cơ hội tạo amid giữa hai nhánh với cùng một phân tử ethylenediamine được gọi là chu trình nội phân tử sẽ ngăn chặn sự phát triển thêm của đuôi gai ở hai nhánh này Tương tự như vậy, sự pha trộn giữa các phân tử EDA đơn lẻ giữa hai phân tử dendrimer khác nhau tạo ra sự chu kỳ hóa liên phân tử như thể hiện trong (Hình 29) ở trên Sự hình thành dimer bằng cách chu kỳ hóa liên phân tử đã ngăn chặn sự phát triển của cả hai phân tử dendrimer ở hai nhánh này [10].
Có khả năng thủy phân liên kết ester của chất nhận Michael (như metyl acrylat) trong quá trình tổng hợp dendrimer Quá trình thủy phân ester này tạo ra nhóm acid không phản ứng với amin để tạo thành amide trong điều kiện phản ứng Vì vậy, quá trình thủy phân ester cũng tạo ra các khiếm khuyết trong quá trình tổng hợp dendrimer như trong (Hình 30) sau:
Hình 30: Cơ chế phản ứng minh họa cho thủy phân ester và phản ứng Michael Retro
• Phản ứng Michael Retro Đôi khi có khả năng xảy ra phản ứng ngược Michael Trong phản ứng này, nhánh tổng hợp phân hủy trở lại nhóm –NH tự do như trong hình trên Quá trình hình thành dendrimer bao gồm các bước tổng hợp và tinh chế sau mỗi giai đoạn tổng hợp để loại bỏ dendrimer chưa hoàn chỉnh sinh ra trong quá trình tổng hợp Quá trình tinh chế dựa trên các đặc tính phân tử như khối lượng, kích thước, đặc tính hóa học, v.v Trong quá trình tổng hợp phân kỳ, khi kích thước dendrimer
Vì vậy, quá trình tinh chế trở nên kém hiệu quả hơn ở giai đoạn này và chúng ta phải chấp nhận với độ tinh khiết thấp hơn trong quá trình tổng hợp dendrimer [10].
2.1.2 Kỹ thuật tổng hợp hội tụ (convergent)
Phương pháp tiếp cận “hội tụ” được phát triển để giải quyết những điểm yếu của kỹ thuật tổng hợp phân kỳ, do Fréchet và Hawker đề xuất vào năm 1989 – 1990 Ngược lại với quá trình phân kỳ, phương pháp hội tụ tổng hợp các dendrimers bắt đầu từ những gì cuối cùng sẽ trở thành bên ngoài của cấu trúc, tức là bề mặt, chứ không phải từ lõi [26]
Trong kỹ thuật này, các nêm dendrimer riêng lẻ gọi là dendron, được tổng hợp đầu tiên và sau đó kết hợp với phân tử lõi đa chức năng [26].
Hình 31: Quá trình tổng hợp của cách tiếp cận hội tụ
Quá trình tổng hợp các dendron được tiến hành bằng cách sử dụng monomer
Phương pháp tiếp cận tăng tốc
Dựa trên cấu trúc hình cầu của Dendrimer cùng số lượng lớn và chính xác các nhóm chức năng được phân phối với sự kiểm soát chưa từng có trên khung đuôi gai, do đó mà dendrimers được ứng dụng trong các lĩnh vực quan trọng như trị liệu ung thư, cảm biến sinh học để chẩn đoán và giàn giáo thu thập ánh sáng Trong số lượng lớn các báo cáo về kỹ thuật tổng hợp dendrimer, chỉ một số ít đã đạt được tính khả dụng trên thị trường Hạn chế này bắt nguồn từ những thách thức trong quá trình tổng hợp bao gồm một số lượng lớn các bước phản ứng cần thiết để có được cấu trúc đuôi gai với các tính năng mong muốn Chính sự gia tăng số lượng các bước phản ứng, không chỉ tăng thêm sự lãng phí hóa chất và nguyên liệu ban đầu có giá trị mà còn làm tăng xác suất tạo ra các khuyết tật cấu trúc trong khung đuôi gai Như vậy, trong phần 2.2 này sẽ đề cập về các phương pháp tổng hợp tăng tốc có tầm quan trọng vì những phương pháp này sẽ khuyến khích cộng đồng khoa học tổng hợp và hình thành nên các dendrimers cho các ứng dụng cụ thể Mục tiêu của cách tiếp cận này là cung cấp các vật liệu đuôi gai hợp lý về mặt kinh tế cho các ứng dụng trong tương lai mà không ảnh hưởng đến môi trường [31]
Hình 40: Sự tối ưu của cách tiếp cận nhanh so với con đường cổđiển
2.2.4 Hội tụ 2 giai đoạn hoặc PP siêu điểm (Double-Stage Convergent
Phương pháp hội tụ hai giai đoạn hoặc phương pháp tiếp cận siêu điểm là cách tiếp cận có nguồn gốc từ kỹ thuật hội tụ cổ điển Quá trình bao gồm việc gắn các nêm đuôi gai nhỏ vào lõi tua gai siêu phân nhánh hoặc siêu lõi có số lượng lớn các nhóm chức phản ứng có thể được điều chế bằng cách tổng hợp hội tụ Và kết quả là tổng hợp nhanh chóng các đuôi gai thế hệ cao đơn phân tán [8]
Phương pháp hai giai đoạn này bao gồm ba bước đơn giản Bắt đầu bằng việc tổng hợp các dendron thế hệ thấp với các nhóm đầu cuối được bảo vệ, sau đó các dendron này được ghép nối với một lõi đa chức năng thông qua tiêu điểm của chúng, kết quả của sự gắn này thu được siêu tâm (Hypercore) Đến với bước thứ
2, tại đây Hypercore được kích hoạt Và trong bước cuối cùng, dendron (giống với cái trước hoặc khác) sẽ phản ứng với siêu tâm (Hypercore) và cho ra đời dendrimer thế hệ cao [36]
So với phương pháp tổng hợp hội tụ thông thường, phương pháp hội tụ hai giai đoạn có những ưu điểm đáng kể Cách tiếp cận này dựa trên việc sử dụng siêu điểm, điều này hạn chế các vấn đề về cản trở không gian và do đó tạo điều kiện tiếp cận cao hơn Các chức năng bề mặt của hypercore ít bị cản trở hơn trong quá trình ghép nối với dendron hơn là trong trường hợp của phương pháp hội tụ thông
Hình 41: Quá trình tổng hợp của kỹ thuật hội tụhai giai đoạn và bên ngoài, tức là có hai lớp khác nhau (được gọi là dendrimers lớp-khối) Đây là quy trình được thực hiện bằng cách sử dụng hai loại monomer khác nhau trong quá trình tổng hợp hypercore và dendron [36].
Một nhược điểm của phương pháp hội tụ hai giai đoạn là sự tổng hợp siêu điểm và các dendrons mất nhiều thời gian vì được tiến hành bằng cách sử dụng phương pháp thông thường và do đó đòi hỏi nhiều bước tổng hợp [36]
Frechet và cộng sự, các nhà nghiên cứu này đã tổng hợp các dendrimers G7 được đặc trưng bởi một cấu trúc phân lớp bao gồm lõi bên trong dẻo và bao bọc bởi lớp ngoài cứng hơn Quá trình này liên quan đến việc chuẩn bị một siêu điểm G3 chứa 4,4-bis- (40 -hydroxyphenyl) pentanol làm khung thông qua phương pháp hội tụ và G4 poly (aryl ether) dendrons dựa trên alcol 3,5-dihydroxy benzyl rồi sau đó chúng được ghép nối với nhau Kết quả là G7 dendrimers được hình thành với hiệu suất là 61% [26].
2.2.5 Phương pháp hyper monomer (phương pháp rẽ nhánh cách tiếp cận monomer)
Kỹ thuật tổng hợp này liên quan đến việc sử dụng các monome siêu phân nhánh để tổng hợp các dendrimer thế hệ cao hơn Điều này dẫn đến việc neo giữ hai hoặc ba lớp đuôi gai trong một giai đoạn Monomer sử dụng trong phương pháp này được gọi là siêu monome và có số lượng nhóm chức cao hơn so với monome thông thường [17]
Trong phương pháp hyper monomer, sử dụng các monomer có số lượng nhóm chức lớn hơn monomer AB 2 hoặc AB 3 thông thường là AB 4 và AB8 Kết quả là chỉ qua vài bước thu được các dendrimers có cùng số lượng hoặc số lượng nhóm
Hình 42: Quá trình tổng hợp Dendrimer G7 thông qua kỹ thuật hội tụ2 giai đoạn chức lớn hơn.Ví dụ, trong khi chuẩn bị thế hệ thứ tư dendrimer dựa trên lõi 4 chức năng và các monome AB 2 , do đó bao gồm 64 nhóm cuối hoạt động, yêu cầu tám các bước, việc sử dụng các monome AB 4 dẫn đến một dendrimer có cùng một số lượng nhóm chức năng chỉ trong bốn bước
Phương pháp hyper monomer được áp dụng để tổng hợp các dendrimer G2 poly (phenylene) thông qua phản ứng đóng vòng Diels – Alder, sử dụng đơn phân
AB4 có bốn đơn vị dienophile và một nhóm diene Quy trình này sau đó đã được cải thiện đáng kể bằng cách kết hợp điểm mạnh của cả 2 phương pháp: phương pháp hyper monomer và phương pháp trực giao Đây là phương pháp tiếp cận cho phép tạo ra một thế hệ mới ở mỗi bước và không phải cứ hai bước một lần như thông thường Tuy nhiên, các hợp chất đa chức đơn giản hiếm khi đóng vai trò như hyper monomers Vậy nên, các dendron thế hệ thấp hơn được sử dụng nhiều hơn Khi đó, quy trình hyper monomer về cơ bản có thể được coi là sự phát triển ở nhiều bước của chính monomer, cho phép bổ sung nhiều thế hệ trong mỗi bước ghép nối [26]
2.2.2.3.1 Ưu điểm Ưu điểm lớn trong kỹ thuật tổng hợp Hyper monomer là cho phép hình thành Dendrimer thế hệ cao chỉ trong một vài bước và hiển thị một số lượng cao các nhóm chức năng [36].
Hiện tại, phương pháp hyper monomer không được phổ biến rộng rãi
Hình 43: Quá trình tổng hợp Dendrimer thế hệ 2 sử dụng monomer AB 4 để sản xuất dendrimers vì nó thường đòi hỏi một số bước tăng trưởng và kích hoạt; gia tốc được giới hạn để tạo ra các dendrimers và việc chuẩn bị các Hypermonome cần thiết là một quá trình tổng hợp nhiều bước, tốn nhiều thời gian [36]
Một ví dụ điển hình về cách tiếp cận như vậy được báo cáo bởi Frechet và cộng sự, người đã mô tả việc chuẩn bị G5 dendron poly (aryl ete) trong ba bước sử dụng dendron G2 làm siêu đơn phân AB4 trong quá trình tổng hợp Cacboxylic acid kết thúc hyper monomer cho phép tổng hợp dễ dàng của dendron thế hệ thứ ba, sau khi kích hoạt tiêu điểm của nó mới được kết hợp với hyper monomer Một bước nối này đã cho phép sự phát triển của một dendron ban đầu theo hai thế hệ [26]
2.2.6 Kỹ thuật tổng hợp “Chiến lược hóa học Lego”
Kế t lu ận và đề xu ấ t
K ế t lu ậ n
Ngày nay, điều quan trọng là các tá dược phải phù hợp với các quy định và mong đợi của thị trường dược phẩm Lý tưởng nhất là chúng được sản xuất trên quy mô lớn, giá thành rẻ và đạt tiêu chuẩn chất lượng cao để các hợp chất này có thể đảm bảo hoạt động của thuốc và tối ưu hóa hiệu quả điều trị Như vậy, để lựa chọn được kỹ thuật tổng hợp Dendrimer cho sản phẩm chất lượng cao thì cần phải hiểu rõ ý tưởng trong mỗi phương pháp và (Bảng 6) dưới đây sẽ tóm tắt một số khía cạnh quan trọng đáng lưu ý đối với từng kỹ thuật tổng hợp được sử dụng để sản xuất dendrimers làm tá dược dược phẩm.
STT Tên kỹ thuật tổng hợp Ưu điểm Nhược điểm Quy mô ứng dụng
Kỹ thuật tổng hợp phân kỳ
Tổng hợp nhanh; sản xuất với số lượng lớn; tổng hợp các dendrimers có tính đối xứng cao; bề mặt của dendrimer có thể dễ dàng sửa đổi với các nhóm chức năng mong muốn; cho phép hình thành các đuôi gai thế hệ cao.
Khả năng có khuyết tật trong sản phẩm dendrimers thế hệ cao hơn; khó khăn trong việc tách sản phẩm mong muốn từ các chất phản ứng; dư thuốc thử; đòi hỏi nhiều bước để tạo thành một cấu trúc lớn; yêu cầu một lượng lớn nguyên liệu
Sản xuất thương mại ban đầu; phản ứng không hoàn toàn có thể có của các nhóm đầu cuối.
2 Kỹ thuật tổng hợp hội tụ
Dễ dàng thanh lọc sản phẩm mong muốn; sự xuất hiện của các khiếm khuyết được giảm thiểu; khả năng tổng hợp các dendrimers không đối xứng; chỉ liên quan đến một số lượng nhỏ các phản ứng trên mỗi phân tử; cung cấp khả năng kiểm soát cấu trúc tốt hơn so với cách tiếp cận phân kỳ.
Không cho phép hình thành thế hệ đuôi gai cao; năng suất thấp hơn; khó sửa đổi các nhóm đầu cuối
3 Sự phát triển con đường cổ điển thông qua chiến Điều kiện phản ứng đơn giản, phản ứng có chọn lọc, sử dụng dung môi ôn hòa như (H2O, methanol) hay dung môi dễ tách
Chưa có dữ liệu Sản xuất với quy mô lớn lược hóa học Click loại sau phản ứng và đặc biệt có thể cô lập sản phẩm dễ dàng bằng cách kết tinh hoặc lọc Sản phẩm thu được với năng suất cao gần 100%.
Kỹ thuật hội tụ 2 giai đoạn
Cho phép hình thành các dendrimers thế hệ cao; sử dụng một hypercore làm giảm hiệu ứng steric; giúp thu được nhiều dendrime đơn phân tán hơn; cho phép hình thành các đuôi gai với các nhánh bên trong và bên ngoài được phân biệt về mặt hóa học
Quá trình tổng hợp siêu điểm, các dendron và đuôi gai cuối cùng diễn ra chậm.
Dendrimers hiển thị một số lượng cao các nhóm chức năng trong các bước ít hơn; cho phép hình thành
Tổng hợp yêu cầu một số bước tăng trưởng và kích hoạt; gia tốc được giới hạn để tạo ra các
Quy mô nhỏ các dendrimers thế hệ cao trong một vài bước. dendrimers; tổng hợp monome là một quá trình tốn nhiều thời gian.
5 Kỹ thuật tổng hợp lũy thừa kép
Chế tạo các dendron hoặc dendrimers lớn đa chức năng; chuẩn bị các dendrimers đối xứng, siêu phân tử, hoặc không đối xứng; năng suất tổng hợp cao; một số lượng lớn các dendrimers sử dụng cùng một monome trong 2–3 lần.
Quá trình này tốn nhiều thời gian, vì phương pháp này sử dụng cả quy trình hội tụ và phân kỳ.
6 Chiến lược Hóa học Lego
Chỉ cần một thể tích dung môi tối thiểu và tạo ra các sản phẩm phụ lành tính (H2O, N2, ) nên dễ dàng tinh chế và thu được sản phẩm chất lượng; giảm thiểu được số phản ứng; tiết kiệm kinh tế
Phải chạy đồng thời hai phản ứng để tổng hợp G1 là nhược điểm duy nhất của kỹ thuật này
7 Kỹ thuật tổng hợp dựa trên MCR
Các dendrimers khóa cổng bề mặt, có ba loại nhóm bề mặt khác nhau, có thể được điều chế trong một phép biến đổi tổng hợp đơn lẻ
Chưa có dữ liệu Quy mô nhỏ
Bảng 6: Bảng tóm tắt những điểm chính của các kỹ thuật tổng hợp dendrimer
Qua các dữ liệu thu thập được và phân tích ở trên, có thể thấy “Chiến lược Hóa học Click” được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp Dendrimer bởi cách tiếp cận “xanh” thân thiện với môi trường cho năng suất cao cùng các sản phẩm chất lượng cao nên được sử dụng với quy mô sản xuất thương mại.
Đề xu ấ t
Việc lựa chọn phương pháp tổng hợp dendrimer phụ thuộc vào cấu trúc dendrimer dự định, mục tiêu công nghiệp và tính khả thi của sản xuất quy mô lớn, điều này sẽ ảnh hưởng đến cách phân nhánh được đưa vào Bằng cách này, để dendrimer thu được có chất lượng và phát huy được chức năng của nó như một tá dược, ta cần dựa vào các ưu điểm và hạn chế của từng phương pháp tổng hợp Tuy nhiên, hiện nay chiến lược Hóa học “Click” vẫn được ưa chuộng nhất bởi sự thân thiện, nhanh chóng, chất lượng sản phẩm tuyệt vời và cho năng suất cao
1 Augustus, Ebelegi Newton, et al (2017), "A review of synthesis, characterization and applications of functionalized dendrimers",
2 Boas, Ulrik, Christensen, Jứrn Bolstad, and Heegaard, Peter MH
(2006), Dendrimers in medicine and biotechnology: new molecular tools, Royal Society of Chemistry
3 Chauhan, Abhay Singh (2018), "Dendrimers for drug delivery",
4 Choudhary, Sonam, et al (2017), "Impact of dendrimers on solubility of hydrophobic drug molecules", Frontiers in pharmacology 8, p 261
5 Donnio, Bertrand, et al (2007), "Liquid crystalline dendrimers",
6 Durocher, Isabelle and Girard, Denis (2016), "In vivo proinflammatory activity of generations 0–3 (G0–G3) polyamidoamine (PAMAM) nanoparticles", Inflammation research 65(9), pp 745-755
7 Ebelegi, Augustus, et al (2017), "A Review of Synthesis,
Characterization and Applications of Functionalized Dendrimers" 2017, pp 8-14
8 Felder-Flesch, Delphine (2016), Dendrimers in nanomedicine,
9 Gao, Chao and Yan, Deyue (2004), "Hyperbranched polymers: from synthesis to applications", Progress in polymer science
10 Gupta, Vivek and Nayak, Surendra (2015), "Dendrimers: A
Review on Synthetic Approaches", Journal of Applied Pharmaceutical Science 5, pp 117-122
11 Gurunathan, Sangiliyandi, et al (2018), "Nanoparticle-mediated combination therapy: Two-in-one approach for cancer",
International journal of molecular sciences 19(10), p 3264
12 Huang, Da and Wu, Decheng (2018), "Biodegradable dendrimers for drug delivery", Materials Science and Engineering: C 90, pp 713-727
13 Jain, Amit, et al (2010), "Dendrimer: a complete drug carrier",
Int J Pharm Sci Drug Res 1(4), pp 38-52
14 Joshi, Vinay Ganeshrao, et al (2013), "Multiple antigenic peptide (MAP): a synthetic peptide dendrimer for diagnostic, antiviral and vaccine strategies for emerging and re-emerging viral diseases", Indian Journal of Virology 24(3), pp 312-320
15 Kharwade, Rohini, et al (2020), "Starburst pamam dendrimers:
Synthetic approaches, surface modifications, and biomedical applications", Arabian Journal of Chemistry 13(7), pp 6009-
16 Kim, Yejin, Park, Eun Ji, and Na, Dong Hee (2018), "Recent progress in dendrimer-based nanomedicine development",
Archives of pharmacal research 41(6), pp 571-582
17 Mariyam, Merina, et al (2017), "Dendrimers: General Aspects,
Applications and Structural Exploitations as Prodrug/ Drug- delivery Vehicles in Current Medicine", Mini-Reviews in Medicinal Chemistry 17
18 Mehra, N.K and Jain, K (2021), Dendrimers in Nanomedicine:
Concept, Theory and Regulatory Perspectives, CRC Press
19 Mittal, Pooja, et al (2021), "Dendrimers: A New Race of
Pharmaceutical Nanocarriers", BioMed Research International
20 Otto, Daniel P and De Villiers, Melgardt M (2018), "Poly
(amidoamine) dendrimers as a pharmaceutical excipient Are we there yet?", Journal of Pharmaceutical Sciences 107(1), pp 75-
21 Palmerston Mendes, Livia, Pan, Jiayi, and Torchilin, Vladimir P
(2017), "Dendrimers as nanocarriers for nucleic acid and drug delivery in cancer therapy", Molecules 22(9), p 1401
22 Sandoval-Yaủez, Claudia and Castro Rodriguez, Cristian
(2020), "Dendrimers: Amazing Platforms for Bioactive Molecule Delivery Systems", Materials 13(3), p 570
23 Scorciapino, Mariano A, et al (2017), "Antimicrobial dendrimeric peptides: Structure, activity and new therapeutic applications", International journal of molecular sciences
24 Siepmann, Juergen, et al (2019), "Lipids and polymers in pharmaceutical technology: Lifelong companions",
International journal of pharmaceutics 558, pp 128-142
25 Singh, Urvashi, Dar, Mohammad Maqbool, and Hashmi, Athar
Adil (2014), "Dendrimers: synthetic strategies, properties and applications", Oriental Journal of Chemistry 30(3), p 911
26 Sowińska, Marta and Lipkowska, Zofia (2014), "Advances in the Chemistry of Dendrimers", New J Chem 38
27 Tang, Zitao (2017), "Research progress on synthesis and characteristic about dendrimers", IOP Conference Series: Earth and Environmental Science 100, p 012024
28 Tomalia, Donald A., et al (1986), "Dendritic macromolecules: synthesis of starburst dendrimers", Macromolecules 19(9), pp 2466-2468
29 Tripathy, Surendra, Baro, Lipika, and Das, Malay K (2014),
"Dendrimer chemistry and host-guest interactions for drug targeting", International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research 5(1), p 16.
