tỉ lệ tăng đường huyết cấp nội viện và các yếu tố liên quan của bệnh nhân đái tháo đường mắc covid 19 tại bệnh viện nguyễn tri phương

Nếu chỉ xét riêngtrên 256 bệnh nhân đái tháo đường, tỉ lệ tăng đường huyết ở nhóm đối tượng này là90,6%.1 Nghiên cứu thứ 2 là của tác giả V.B.Nga thực hiện trên 241 bệnh nhân đáitháo đườ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

-LÊ THỊ THU THẢO

TỈ LỆ TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT CẤP NỘI VIỆN

VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MẮC COVID-19

TẠI BỆNH VIỆN NGUYỄN TRI PHƯƠNG

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

LÊ THỊ THU THẢO

TỈ LỆ TĂNG ĐƯỜNG HUYẾT CẤP NỘI VIỆN

VÀ CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MẮC COVID-19

TẠI BỆNH VIỆN NGUYỄN TRI PHƯƠNG

NGÀNH: NỘI TIẾT

MÃ SỐ: NT 62 72 20 15

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS BS TRẦN QUANG KHÁNH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận án này tôi đã nhận được sự giúp đỡ của rất nhiều người.Xin chân thành cám ơn quý Thầy Cô trong bộ môn Nội tiết và phòng Sau Đại họcĐại học Y dược TPHCM đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoànthành khóa học và luận văn này

Xin cám ơn lãnh đạo bệnh viện Nguyễn Tri Phương, các anh chị phòng kế hoạchtổng hợp đã giúp đỡ tôi thực hiện luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.BS Trần Quang Khánh, người Thầy chuđáo và trách nhiệm, luôn động viên, chia sẻ những khó khăn và hướng dẫn tôi trongsuốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này

Cuối cùng, xin cám ơn Bố, Mẹ, gia đình và người bạn thân của tôi đã động viên,luôn đồng hành cùng tôi và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận vănnày

Tác giả luận văn

Lê Thị Thu Thảo

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, Có sự hướng dẫn hỗtrợ từ người hướng dẫn khoa học là Tiến sĩ Trần Quang Khánh Các số liệu, kết quảnghiên cứu được trình bày trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bốtrong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác

Thành phố Hồ Chí Minh ngày 19 tháng 10 năm 2023

Tác giả luận văn

Lê Thị Thu Thảo

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT iii

DANH MỤC BẢNG iv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ vi

DANH MỤC SƠ ĐỒ vii

DANH MỤC HÌNH viii

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Cơ chế tăng đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 3

1.2 Các yếu tố liên quan nguy cơ khởi phát cơn tăng đường huyết cấp trong quá trình nằm viện ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 16

1.3 Tình hình tăng đường huyết cấp ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 qua các nghiên cứu trong và ngoài nước 18

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.2 Đối tượng nghiên cứu 22

2.3 Phương pháp chọn mẫu 23

2.4 Định nghĩa biến số 24

2.5 Xử lí số liệu 33

2.6 Trình bày số liệu 33

2.7 Phân tích thống kê 33

2.8 Y đức trong nghiên cứu 35

2.9 Các bước tiến hành nghiên cứu 35

2.10 Quy trình thực hiện nghiên cứu 36

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37

3.1 Phác thảo kết quả nghiên cứu 37

3.2 Đặc điểm dân số nghiên cứu 38

3.3 Tỉ lệ tăng đường huyết cấp ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 45

3.4 Các yếu tố liên quan nguy cơ khởi phát cơn tăng đường huyết cấp trong quá trình

nằm viện ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 46

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 57

4.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu 57

4.2 Tỉ lệ tăng đường huyết cấp trong dân số 70

4.3 Các yếu tố liến quan nguy cơ khởi phát cơn tăng đường huyết cấp trong quá trình nằm viện ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 73

4.4 Điểm mạnh và hạn chế của nghiên cứu 77

KẾT LUẬN 79 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

TIẾNG ANH

ACE2 Angiotensin-converting-enzyme 2

ADA American Diabetes Association

COVID-19 Coronavirus disease 2019

HHS Hyperosmolar hyperglycemia state

ROC Receiver Operating Characteristic

SARS-CoV-2 Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2SpO2 Saturation of Peripheral Oxygen

TIẾNG VIỆT

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH VIỆT

American Diabetes Association Hội Đái tháo đường Hoa Kỳ

Area under ROC curve Diện tích dưới đường cong ROC

Diabetic ketoacidosis Nhiễm toan ceton do đái tháo đường

Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa

Kì

Hyperosmolar hyperglycemic state Tăng áp lực thẩm thấu máu do tăng đường

huyết

Saturation of peripheral oxygen Độ bão hòa oxy máu ngoại vi

World Health Organisation Tổ chức y tế thế giới

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1: Cơ chế tăng đường huyết do corticosteroid 9

Bảng 1.2: Tóm tắt ảnh hưởng và cơ chế tác động của một số thuốc điều trị bệnh COVID-19 lên đường huyết 13

Bảng 2.1: Tiêu chí chẩn đoán nhiễm toan ceton và tăng áp lực thẩm thấu máu 31

Bảng 3.1: Đặc điểm nhân trắc học của dân số nghiên cứu (N=878) 38

Bảng 3.2: Đặc điểm tiền căn bệnh lý của dân số nghiên cứu (N=878) 39

Bảng 3.3: Đặc điểm cận lâm sàng của dân số nghiên cứu (bảng 1) 41

Bảng 3.4: Đặc điểm cận lâm sàng của dân số nghiên cứu (bảng 2) 42

Bảng 3.5: Tỉ lệ các thuốc điều trị ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 (N=878) 43

Bảng 3.6: So sánh đặc điểm lâm sàng giữa nhóm không tăng đường huyết cấp và nhóm có tăng đường huyết cấp trong quá trình nằm viện (N=309) 48

Bảng 3.7: So sánh đặc điểm cận lâm sàng giữa nhóm không tăng đường huyết cấp và nhóm có tăng đường huyết cấp trong quá trình nằm viện (N=309) 49

Bảng 3.8: Phương pháp điều trị và mức độ bệnh tại thời điểm nhập viện giữa nhóm không TĐH cấp và nhóm có TĐH cấp trong quá trình nằm viện (N=309) 50

Bảng 3.9: Nguy cơ khởi phát tăng đường huyết cấp trong quá trình nằm viện (phân tích đơn biến) 51

Bảng 3.10: Nguy cơ khởi phát tăng đường huyết cấp trong quá trình nằm viện 52

Bảng 3.11: Nguy cơ khởi phát tăng đường huyết cấp trong quá trình nằm viện 53

Bảng 3.12: Giá trị chẩn đoán tái phát của điểm cắt HbA1c=9,6% 55

Bảng 3.13: Các giá trị chẩn đoán theo từng ngưỡng cắt từ đường cong ROC 56

Bảng 4.1: So sánh đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường nhiễm COVID-19 qua các nghiên cứu 61

Bảng 4.2: Đường huyết và HbA1c lúc nhập viện qua các nghiên cứu 62

Bảng 4.3: So sánh mức độ bệnh giữa các nghiên cứu 65

Bảng 4.4: Tỉ lệ điều trị các phương pháp qua các nghiên cứu 67

Bảng 4.5: So sánh kết cục liên quan đến COVID-19 giữa các nghiên cứu 68

Bảng 4.6: Tỉ lệ tăng đường huyết cấp giữa các nghiên cứu 70

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Tần suất các đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân đái tháo đường mắc

COVID-19 40

Biểu đồ 3.2: Phân bố mức độ bệnh theo tỉ lệ (%) ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-10 43

Biểu đồ 3.3: Kết cục ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 nhập viện 44

Biểu đồ 3.4: Tỉ lệ tăng đường huyết cấp theo thời điểm nhập viện 45

Biểu đồ 3.5: Tỉ lệ tăng đường huyết cấp theo từng loại 46

Biểu đồ 3.6: Tỷ số số chênh hiệu chỉnh các yếu tố liên quan trong mô hình B 54

Biểu đồ 3.7: Đường cong ROC dự đoán khả năng xuất hiện cơn tăng đường huyết cấp dựa vào HbA1c lúc nhập viện 55

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1: Tóm tắt cơ chế tăng đường huyết do vi-rút SAR-CoV-2 7

Sơ đồ 1.2: Tóm tắt các yếu tố liên quan nguy cơ tăng đường huyết cấp ở bệnh nhânđái tháo đường mắc COVID-19 16

Sơ đồ 2.1: Quy trình thực hiện nghiên cứu 36

Sơ đồ 3.1: Phác thảo kết quả nghiên cứu 37

Sơ đồ 3.2: Quy trình thực xác định các yếu tiên đoán nguy cơ tăng đường huyết cấptrong quá trình nằm viện ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 nhập viện 47

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Vai trò của men ACE2 đối với vi-rút SARS-CoV-2 4Hình 1.2: Hai con đường trong trục renin-angiotensin-aldosterone 5Hình 1.3: Cơ chế tăng đường huyết do corticosteroid 9

tử vong do COVID-19 khoảng 7.3% ở bệnh nhân mắc đái tháo đường so với tỉ lệ tửvong chung là 2.3% Trong một nghiên cứu hồi cứu tại Hoa Kì, tỉ lệ tử vong khoảng14,8% ở bệnh nhân mắc đái tháo đường, trong khi đó, tỉ lệ này ở đối tượng khôngmắc đái tháo đường là 6.2%.20

Đối với mối liên quan giữa mức độ kiểm soát đường huyết trước khi mắc bệnh và

tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân COVID-19, một phân tích tại Vương quốc Anh cho thấy: ởnhững bệnh nhân đái tháo đường típ 2, với HbA1C từ 7.6-8.9% thì nguy cơ tử vongcao hơn 22% so với mức HbA1C 6.5-7%.21 Đối với đái tháo đường típ 1, nguy cơ tửvong cao hơn 2,23 lần ở bệnh nhân có HbA1c >10% so với HbA1c từ 6.5-7% Nhưvậy, ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19, đường huyết càng kiểm soát kémthì tỉ lệ tử vong càng cao.21 Mặt khác, bệnh COVID-19 dường như cũng thúc đẩy cácrối loạn chuyển hóa nặng ở bệnh nhân đái tháo đường như: nhiễm toan ceton , tăng

áp lực thẩm thấu máu do tăng đường huyết, đây là những biến chứng đe dọa tínhmạng trên bệnh nhân đái tháo đường.22 Tuy nhiên hiện tại, chúng tôi chỉ ghi nhận 8nghiên cứu trên thế giới khảo sát về tỉ lệ tăng đường huyết cấp ở bệnh nhân đái tháođường mắc COVID-19.2,3,23-28 Theo đó, tỉ lệ nhiễm toan ceton dao động 1,4-16,4%,

tỉ lệ tăng áp lực thẩm thấu máu do tăng đường huyết khoảng 0,5%

Tại Việt Nam, theo sự hiểu biết của chúng tôi hiện chưa có nghiên cứu nào khảosát tỉ lệ tăng đường huyết cấp trên bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 Trước

đó, chúng tôi chỉ ghi nhận được hai nghiên cứu có liên quan đến vấn đề tăng đườnghuyết Nghiên cứu thứ nhất của tác giả L.V.Trân thực hiện tại trung tâm hồi sứcCOVID-19 bệnh viện đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh trên 517 bệnh nhânmắc COVID-19, trong đó 256 bệnh nhân có đái tháo đường kèm theo Mục tiêu của

nghiên cứu nhằm khảo sát tỉ lệ tăng đường huyết (đường huyết bất kì >180mg/dL) vàcác yếu tố nguy cơ liên quan tăng đường huyết trên đối tượng này Kết quả, tăngđường huyết được ghi nhận ở 65,6% bệnh nhân: 44,8% bênh nhân có tiền căn đáitháo đường trước đó và 20,8% bệnh nhân không có đái tháo đường Nếu chỉ xét riêngtrên 256 bệnh nhân đái tháo đường, tỉ lệ tăng đường huyết ở nhóm đối tượng này là90,6%.1 Nghiên cứu thứ 2 là của tác giả V.B.Nga thực hiện trên 241 bệnh nhân đáitháo đường típ 2 tại bệnh viện đại học Y Hà Nội với mục tiêu xác định các yếu tố tiênlượng nặng ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 mắc COVID-19 nhập viện.29 Như vậy,hai nghiên cứu này chưa đề cập đến cơn tăng đường huyết cấp ở bệnh nhân đái tháođường mắc COVID-19.

Trước bối cảnh hạn chế các nghiên cứu liên quan đến vấn đề tăng đường huyết cấptrên bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19, chúng tôi quyết định thực hiện nghiêncứu này với các mục tiêu sau:

1 Xác định tỉ lệ tăng đường huyết cấp nội viện trên bệnh nhân đái tháo đườngmắc COVID-19 bao gồm tỉ lệ nhiễm toan ceton, tỉ lệ tăng áp lực thẩm thấu máu

do tăng đường huyết, tỉ lệ tăng đường huyết cấp không nhiễm toan ceton khôngtăng áp lực thẩm thấu

2 Xác định các yếu tố liên quan giúp tiên đoán nguy cơ khởi phát cơn tăng đườnghuyết cấp trong quá trình nằm viện ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Cơ chế tăng đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường mắc 19

COVID-Bệnh COVID-19 thúc đẩy các rối loạn chuyển hóa nặng ở bệnh nhân đái tháođường biểu hiện bằng các tình trạng tăng đường huyết cấp: nhiễm toan ceton (DKA),tăng áp lực thẩm thấu máu (HHS).22 Kết quả từ một vài nghiên cho thấy, tỉ lệ cụ thểcủa các biến chứng này trên bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 nhập viện daođộng 0,5-16,4%.2,3,23-28 Theo báo cáo của C.E.Barrett và cộng sự, bệnh nhân dưới 18tuổi sau mắc COVID-19 >1 tháng có nguy cơ mắc mới đái tháo đường cao gấp 2,5lần so với những người không mắc COVID-19 và những người bị nhiễm trùng đường

hô hấp khác trước đại dịch.30 Một báo cáo khác của W.Rathmann và cộng sự cũngcho thấy, tỉ lệ mắc mới đái tháo đường típ 2 ở bệnh nhân COVID-19 cao hơn nhữngngười không mắc COVID-19 và những người mắc nhiễm trùng hô hấp khác 28%.31

Như vậy, bệnh COVID-19 làm tăng nguy cơ xuất hiện biến chứng tăng đườnghuyết cấp ở bệnh nhân đái tháo đường đồng thời làm tăng khả năng mắc mới đái tháođường so với những trường hợp không mắc COVID-19 và nhiễm các bệnh đường hôhấp khác Một số cơ chế tăng đường huyết đã được đưa ra để giải thích cho nhữnghậu quả trên như sau:

1.1.1 Tăng đường huyết do nhiễm vi-rút SARS-CoV-2

Mức độ nặng của tình trạng nhiễm SARS-CoV-2 đã được báo có liên quan đếnnguy cơ tăng đường huyết ở bệnh nhân mắc COVID-19 Theo nghiên cứu của tác giảL.V.Trân, những bệnh nhân nhiễm COVID-19 mức độ nguy kịch cần đặt nội khí quảnlúc nhập viện có liên quan đến nguy cơ tăng đường huyết với OR=6.1(p <0.001).1

Nghiên cứu của tác giả J.S.Stevens cho thấy, nhóm nhiễm toan ceton có tỉ lệ bệnhnhân nhiễm COVID-19 mức độ nguy kịch cần đặt nội khí quản 31,2 % cao hơn có ýnghĩa thông kê so với nhóm không nhiễm toan ceton 17,4% (p<0,001).3

Cơ chế đầu tiên gây tăng đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường mắc

COVID-19 là do bản thân sự xâm nhập của vi-rút SARS-CoV-2 gây suy giảm men ACE2 dẫn

đến gia tăng tình trạng viêm, hậu quả gây tình trạng đề kháng insulin Đầu tiên, đểxâm nhập vào các tế bào đích của vật chủ (hình 1.1), vi-rút SARS-CoV-2 chiếm đoạtmột trục nội tiết - trục renin- angiotensin- aldosterone (RAA), đây là trục đóng vaitrò quan trọng trong việc điều chỉnh huyết áp, trao đổi chất và phản ứng viêm.32 Haicon đường chính của trục RAA là Angiotensin 1-7/ men ACE2 và Angiotensin II/men ACE (hình 1.2) Con đường thông qua men ACE2 tạo ra các chất Angiotensin1-7 có tác dụng dãn mạch, chống viêm, chống xơ hóa và ức chế quá trình chết tế bàotheo

Hình 1.1: Vai trò của men ACE2 đối với vi-rút SARS-CoV-2

“Nguồn Stephany Beyerstedt (2020)”33

A: vi-rút gắn vào men ACE2 xâm nhập vào tế bào đích, làm giảm biểu hiện của

men ACE2 B: vi-rút giải phóng RNA C: quá trình sao chép RNA D: dịch mã E:

vi-rút mới được tạo thành và giải phóng ra ngoài

chương trình Ngược lại, con đường thông qua men ACE tạo ra angiotensin II, hợpchất này gắn vào thụ thể AT1 receptor (hình 1.2) gây co mạch, kích hoạt quá trìnhviêm, thúc đẩy xơ hóa và chết tế bào theo chương trình Khi vi-rút gắn vào men ACE2

sẽ dẫn đến tình trạng mất cân bằng trong trục RAA, cụ thể là tăng hoạt động của conđường Angiotensin II/ men ACE Từ đó gia tăng phản ứng viêm và tạo ra lượng lớn

cytokine như các interleukin (IL) và yếu tố hoại tử u anpha (TNF-α) Đây là nhữngchất gây ra tình trạng đề kháng insulin dẫn đến tăng đường huyết ở bệnh nhânCOVID-19 ngay cả khi những bệnh nhân này không mắc đái tháo đường.

Hình 1.2: Hai con đường trong trục renin-angiotensin-aldosterone

“Nguồn: Stephany Beyerstedt (2020)”33

Mặt khác, người ta nhận thấy rằng tình trạng giảm biểu hiện men ACE2 còn dobệnh lý đái tháo đường kèm theo Nguyên nhân gây ra tình trạng này thường đượcbiết đến là do tăng đường huyết mạn tính gây tăng tình trạng glycosyl hóa men ACE2dẫn đến bất hoạt men này.34,35 Hậu quả là trục RAA sẽ càng hoạt động ưu thế theocon đường Angiotensin II/ men ACE (Hình 1.2) và tạo ra nhiều angiotesion II hơn sovới bệnh nhân không đái tháo đường Cuối cùng, trên đối tượng đái tháo đường mắcCOVID-19, tình trạng viêm càng diễn ra mạnh mẽ gây tổn thương, phá hủy trực tiếp

tế bào tại các cơ quan, trong đó có tế bào beta tụy Tổn thương các tế bào beta tụygây thiếu hụt insuliln, kiểm soát đường huyết khó khăn và dễ dẫn đến các biến chứngcấp.36

Co mạch, stress oxy hóa Kích hoạt viêm, xơ hóa Chết tế bào theo chương trình Giữ muối, nước

Giãn mạch Kháng viêm

Ức chế xơ hóa

Ức chế chết theo chương trình

Cơ chế thứ hai gây tình trạng tăng đường huyết là sự khởi phát cơn bão cytokine.Các khảo sát đã cho thấy, men ACE2 có mật độ rất cao ở nhu mô phổi, thận và tế bàobiểu mô mạch máu.37-39 Chính vì vậy, đây là những vị trí có mật độ xâm nhập vi-rútrất cao Tại các vị trí này, tình trạng viêm diễn ra rất mạnh mẽ tạo ra các chất oxy hóa(ROS) Các chất này hoạt hóa một số hợp chất quan trọng như protein chứa miềnpyrin 3 (NLRP3), yếu tố NF-Κb Tiếp theo, đến lượt mình NLRP3 và NF-Κb kíchhoạt đại thực bào tham gia vào phản ứng miễn dịch Từ đại thực bào, quá trình nàytiếp tục kích hoạt các tế bào lympho B, lympho T Hậu quả là sản xuất hàng loạt cáccytokine từ các tế bào lympho B, lympho T, đại thực bào Hai yếu tố quan trọng trongcơn bão cytokine là yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α) và interleukin 6 (IL-6) Dòng thácsản xuất các chất viêm và stress oxy hóa diễn ra mạnh mẽ, chúng phá vỡ hàng rào tếbào tại chỗ, xâm nhập vào máu đi khắp cơ thể và gây tổn thương các cơ quan kháctrong cơ thể.40-43 Trong đó, tụy cũng là một cơ quan không thể tránh khỏi tình trạngtổn thương này Ngoài việc gây tổn thương trực tiếp tế bào beta tụy, các cytokine nàycòn gây tình trạng đề kháng insulin ngoại biên thông qua giảm hoạt động của kênhGLUT4 và Angiotensin 1-7.44 Cuối cùng, TNF-α và IL-6 cao trong bão cytokine cònlàm suy giảm chức năng tế bào beta tuyến tụy và ức chế bài tiết insulin Kết hợp lạivới nhau, cả tình trạng phá hủy trực tiếp tế bào beta tụy, sự suy giảm chức năng tếbào beta tuyến tụy và đề kháng insulin ngoại vi đều góp phần tạo nên một vòng luẩnquẩn trong sự phát triển của tình trạng tăng đường huyết ở bệnh nhân COVID-19.

Sơ đồ 1.1: Tóm tắt cơ chế tăng đường huyết do vi-rút SAR-CoV-2

“Nguồn: Hayder M Al-Kuraishy (2021)” 44

1.1.2 Tăng đường huyết do sử dụng corticosteroid

Ở bệnh nhân mắc COVID-19, corticosteroid đã được chứng minh là yếu tố nguy

cơ liên quan đến tăng đường huyết Theo nghiên cứu của tác giả L.V.Trân sử dụngliều corticosteriod tương đương liều dexamethasone > 6,6mg/ ngày có nguy cơ khởiphát tăng đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 với OR= 29(p<0,001) Nghiên cứu của tác giả J.S.Stevens cho thấy nhóm có nhiễm toan ceton có

tỉ lệ sử dụng corticosteroid 37,6% cao hơn có ý nghĩa thông kê so với nhóm khôngnhiễm toan ceton 26,6% (p=0,003) Cơ chế corticosteroid gây tăng đường huyết rấtphức tạp và chưa được hiểu rõ hoàn toàn Những tác động chính được biết tới củacorticosteroid là làm giảm tế bào β tụy, giảm tiết insulin, tăng tiết glucagon, tăng đềkháng insulin ở gan và các mô ngoại biên

Đề kháng insulin

Tăng đường huyết

Khởi phát cơn bãocytokin

Phá huỷ tế bào beta tuỵ

Ở tụy, nhiều nghiên cứu in vivo và in vitro đã cho thấy một số cơ chế qua đócorticosteroid làm giảm tiết insulin, đó là: giảm thu nhận và oxi hóa nhiều chất (trong

đó có glucose), tăng dòng kali ra khỏi tế bào và giảm dòng canxi đi vào tế bào, giảmtác dụng của ion canxi lên quá trình tiết insulin, thay đổi hệ thần kinh phó giao cảm.Không những vậy, corticosteroid thông qua nhiều dòng thác hoạt hóa trực tiếp thúcđẩy quá trình chết theo chương trình của tế bào beta tụy và gián tiếp thông qua làmtăng nồng độ triglyceride và axít béo, gọi là quá trình ngộ độc mỡ.45,46 Gần đây, tácgiả Fine và cs đã tìm ra các con đường điều khiển các tín hiệu bên trong tế bào betatụy của corticosteroid Theo đó, mặc dù corticosteroid khóa các kênh canxi phụ thuộcđiện thế và ngăn dòng canxi đi vào tế bào, nhưng sự tiết insulin có thể vẫn đảm bảo

do có sự điều hòa tăng lên các AMP vòng do corticosteroid Tuy nhiên, một mặt khác,

sự ngộ độc mỡ gây ra do sử dụng GC lại làm giảm men 11β- hydroxysteroiddehydorogenase- men chuyển cortisone thành cortisol là dạng có hoạt tính, từ đó làmgiảm các tín hiệu AMP vòng và giảm tiết insulin Do vậy, những bệnh nhân có rốiloạn chuyển hóa lipid kèm theo khi sử dụng corticosteroid thì sự giảm tín hiệu AMPvòng càng mạnh mẽ và sự tiết insulin càng giảm thấp, dẫn đến dễ mắc tăng đườnghuyết do corticosteroid hơn những bệnh nhân khác

Ở gan, corticosteroid làm tăng quá trình tân sinh đường thông qua hoạt hóa cácgene mã hóa cho các protein như phoshoenolpyruvate carboxykinase và glucose-6-phosphatase corticosteroid còn gián tiếp làm tăng tân tạo đường bằng hạn chế tácdụng chuyển hóa của insulin, tăng cơ chất tạo đường ở gan qua tác động lên các tếbào cơ và mỡ Ở cơ, corticosteroid thúc đẩy phân giải protein và giảm tổng hợpprotein, đồng thời làm giảm thu nhận glucose thông qua kênh vận chuyển glucose típ

4 Ở mô mỡ, corticosteroid làm tăng ly giải mỡ và tích tụ các axít béo, làm ảnh hưởngđến quá trình thu nhận glucose corticosteroid làm tăng đề kháng insulin ở các môngoại biên bằng nhiều cơ chế qua sự hoạt hóa men kinase và tyrosine phosphorylase

Ở mạch máu, corticosteroid làm giảm điều hòa nội môi ở mao mạch, từ đó ảnh hưởngxấu đến quá trình chuyển hóa của cơ thể, giảm nhạy cảm insulin, làm tăng đường sau

ăn và gây tăng huyết áp 45,47

Bảng 1.1: Cơ chế tăng đường huyết do corticosteroid

“Nguồn: Sunghwan Suh (2017)” 48

Giảm nhạy cảm insulin ở mô ngoại biên

Tăng sản xuất glucose thông qua thúc đẩy quá trình tân tạo đường ở gan

Ức chế phân giải glycogen

Phá hủy tế bào β tụy

Rối loạn tế bào β tụy

Giảm tiết insulin

Tăng axit béo tự do

Hình 1.3: Cơ chế tăng đường huyết do corticosteroid

“Nguồn: Aldo Bonaventurat (2018)” 45

1.1.3 Tác động của một số thuốc điều trị COVID-19 lên đường huyết

Remdesivir (còn gọi là GS-5734) là một tiền chất monophosphoramidate củaadenosin tổng hợp, có phổ kháng vi-rút rộng bao gồm filovi-rút, paramyxovi-rút,pneumovi-rút và coronavi-rút.49,50 Remdesivir được cơ quan quản lý thực phẩm vàdược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cấp phép sử dụng trong điều trị bệnh COVID-19 cần nhậpviện hoặc những bệnh nhân ngoại trú mức độ từ nhẹ đến trung bình có nguy cơ diễntiến nặng từ tháng 10 năm 2020.51 Trong mô hình in vitro, remdesivir ức chế tất cảcác corona vi-rút ở người và động vật được thử nghiệm cho đến nay Đối với vi-rútSAR-CoV-2, nó liên kết với phức hợp RNA- men RNA polymerase của vi-rút từ đó

ức chế sự nhân lên của vi-rút bằng cách chấm dứt quá trình phiên mã RNA sớm.Trong mô hình nhiễm SARS-CoV-2, việc sử dụng remdesivir sớm đã được chứngminh là có tác dụng kháng vi-rút và cải thiện đáng kể các kết cục lâm sàng.52 Xét vềkhía cạnh tác động lên đường huyết, remdesivir đã được chứng minh là không ảnhhương đến dao động đường huyết ở bệnh nhân có hoặc không có đái tháo đường mắcCOVID-19.53 Thật vậy, trong một nghiên cứu mù đôi phân bố ngẫu nhiên có nhómchứng được thực hiện trên 237 bệnh nhân mắc COVID-19, trong đó 158 bệnh nhân

sử dụng remdesivir (nhóm A) và 79 bệnh nhân sử dụng giả dược (nhóm B) Tỉ lệ đáitháo đường ở 2 nhóm bệnh nhân này gần tương đương nhau với giá trị lần lượt là21%, 28% Kết quả sau 28 ngày quan sát, tỉ lệ tăng đường huyết giữa 2 nhóm lần lượt

là 8%, 7%, kết quả này không có sự khác biệt.54

Molnupiravir là tiền chất của beta-D-N4-hydroxycytidine (NHC), mộtribonucleoside có khả năng chống vi-rút SARS-CoV-2 in vitro và trong một số thửnghiệm lâm sàng.55 Khi NHC được tiếp nhận bởi phức hợp RNA-men RNApolymerase của vi-rút dẫn đến đột biến lan rộng trong quá trình sao chép RNA củavi-rút, từ đó ức chế sự sinh sản của vi-rút.56 Vào ngày 23 tháng 12 năm 2021, FDA

đã chấp thuận việc sử dụng molnupiravir để điều trị cho người trưởng thành mắcCOVID-19 nhẹ đến vừa có nguy cơ cao diễn tiến nặng, trong vòng 5 ngày kể từ khixuất hiện triệu chứng Molnupiravir được kỳ vọng có hiệu quả đối với biến thểomicron và các biến thể con của nó Hiện tại, với dữ liệu hạn chế, chưa đủ bằng chứng

để kết luận ảnh hưởng của molnupiravir lên kiểm soát đường huyết Tuy nhiên những

kết cục liên quan đến cải thiện tỉ lệ tử vong, tỉ lệ cần nhập viện của nó trên bệnh nhânmắc COVID-19 và đặc biệt là bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 đã đượcchứng minh rõ.57 Trong một nghiên cứu được thực hiện tại Hồng Kông trên 1842bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19, trong đó có 921 bệnh nhân được sử dụngmolnupiravir Kết quả nghiên cứu cho thấy sử dụng molnupiravir giúp giảm 29% tỉ

lệ tử vong do mọi nguyên nhân.58

Paxlovid là sự kết hợp của hai loại thuốc nirmatrelvir / ritonavir với cơ chế hoạtđộng riêng biệt Nirmatrelvir, thành phần đầu tiên, là chất ức chế men Mpro, đây làmen protease chính của SARS-CoV-2 Ức chế men Mpro ngăn chặn vi-rút xử lý cáctiền chất polyprotein cần thiết cho sự nhân lên của vi-rút Ritonavir, thành phần thứhai, vừa có tác dụng ức chế men Mpro vừa có tác dụng ức chế CYP3A Điều này chophép nó được sử dụng như một tác nhân thúc đẩy dược động học để giảm sự trao đổichất qua trung gian CYP3A của nirmatrelvir Dùng đồng thời nirmatrelvir vớiritonavir là cần thiết để tăng nồng độ nirmatrelvir trong huyết tương đủ để đạt đượcphạm vi điều trị nhắm mục tiêu Bội đôi này được FDA chấp nhận đưa vào điều trịvi-rút SARS-COV-2 từ 12 năm 2021 ở bệnh nhân mắc COVID-19 mức độ nhẹ trungbình.59 Ảnh hưởng lên đường huyết của Paxlovid chủ yếu liên quan đến tác động củaritonavir Ritonavir có thể dẫn đến loạn dưỡng mỡ và kháng insulin sau đó, mặc dù

sử dụng ngắn hạn như trong bệnh cảnh nhiễm COVID-19 hiện tại có thể không có ýnghĩa lâm sàng Quan trọng hơn, ritonavir, là một chất ức chế enzyme mạnh, có thểkéo dài thời gian bán hủy của corticosteroid và gián tiếp góp phần vào kiểm soátđường huyết kém.60

Tocilizumab, một kháng thể đơn dòng chống lại IL-6, giúp ngăn chặn đáp ứngviêm và cơn bão cytokine Từ đó, cải thiện các kết cục lâm sàng trên bệnh nhân mắcCOVID-19 đặc biệt là tỉ lệ tử vong Thuốc được FDA cấp phép trong điều trị bệnhCOVID-19 ở những bệnh nhân trưởng thành và bệnh nhi từ 2 tuổi trở lên mức độnặng, nguy kịch có điều trị corticosteroid toàn thân và thở oxy kèm theo.61 Đối vớivấn đề kiểm soát đường huyết, tocilizumab được chứng minh là có khả năng cải thiệntình trạng kháng insulin và giảm HbA1c ở bệnh nhân đái tháo đường Thật vậy, IL-6

là một loại cytokine được tiết ra từ các tế bào như đại thực bào, tế bào lympho B và

lympho T IL-6 có thể kích thích quá trình phân giải mỡ Điều này dẫn đến sự giảiphóng axit béo tự do vào dòng máu Mức độ tăng cao của axit béo tự do có thể canthiệp vào tác động của insulin trong các mô ngoại biên, góp phần vào sự khánginsulin.4 IL-6 kích hoạt con đường truyền tín hiệu JAK-STAT Sự kích hoạt quá mứccủa con đường này có thể dẫn đến sự tăng cường phosphoryl seryl của insulin receptorsubstrate 1 (IRS-1), gây cản trở cho việc truyền tín hiệu insulin bình thường Khi IRS-

1 bị phosphoryl seryl, nó ức chế quá trình phosphoryl tyosin hóa bình thường củaIRS-1 dẫn đến ức chế quá trình hoạt động tiếp theo của insulin.4,62 Có bằng chứngcho thấy IL-6 giảm khả năng vận chuyển của kênh glucose transporter type 4(GLUT4) đến bề mặt tế bào cơ.44 GLUT4 có trách nhiệm cho việc vận chuyển glucosevào các tế bào cơ khi có insulin Khi nó không được vận chuyển đúng cách đến bềmặt tế bào, quá trình hấp thụ glucose bị ảnh hưởng, dẫn đến sự kháng insulin Từnhững cơ chế bệnh sinh trên, chất ức chế IL-6 có vai trò quan trọng trong cải thiệntình trạng đề kháng insulin Trong một nghiên cứu thực hiện trên 67 bệnh nhân mắcviêm khớp dạng thấp có kèm đái tháo đường, kết quả cho thấy tocilizumab giúp cảithiện đáng kể HbA1C sau thời điểm 1 tháng và 3 tháng sử dụng (với p<0,001).63

Interferon β một cytokine được sản xuất bởi các tế bào Escherichia coli biến đổi

Về cơ chế, nó hoạt động trong cơ thể nhằm kích thích vai trò của hệ miễn dịch bẩmsinh, từ đó góp phần chống lại vi-rút Thuốc này chưa được FDA cấp phép chính thứctrong điều triệu bệnh COVID-19 Tuy nhiên, một số nghiên cứu cũng cho thấy nhữnglợi ích đáng mong đợi của nó Cụ thể, trên bệnh nhân COVID-19 nhập viện, interferon

β đã được chứng minh là làm giảm thời gian nằm viện tổng thể và giảm mức độnghiêm trọng của các triệu chứng hô hấp khi được thêm vào tiêu chuẩn chăm sóc.64

Tuy nhiên, liên quan đến vấn đề kiểm soát đường huyết, liệu pháp interferon đã đượcchứng minh là có liên quan đến tổn thương tế bào β Thật vậy, trong một nghiên cứukhảo sát 91 bệnh nhân mắc đái tháo đường típ 1 sau điều trị Interferon β đã cho thấy,bệnh nhân điều trị với liều càng cao Interferon β thì càng rút ngắn thời gian khởi phátđái tháo đường típ 1.65

Bảng 1.2: Tóm tắt ảnh hưởng và cơ chế tác động của một số thuốc điều trị bệnh

COVID-19 lên đường huyết

đường huyết

Cơ chế tác động Remdersivir Không ảnh hưởng

Molnupiravir Chưa rõ, cần thêm

nghiên cứu

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir)

Tăng đường huyết 1 Loạn dưỡng mỡ, tăng đề

2 Ức chế con đường STAT à ức chế sựphosphoryl serin hóa của thụthể insulin

JAK-3 Cải thiện sự biểu hiện củakênh GLUT4 trên màng tế bao

ð Cải thiện tình trạng đề khánginsulin

Interferon β Tăng đường huyết 1 Tổn thương trực tiếp tế bào

beta dẫn đến giảm tiết insulin

1.1.4 Tình trạng bội nhiễm

Nhiễm trùng là một yếu tố thúc đẩy của tăng đường huyết và các biến chứng cấpnhư nhiễm DKA, HHS đã được chứng minh rõ ràng Cơ chế liên quan đến tình trạngviêm gây đề kháng insulin và kích hoạt các hóc-môn đối kháng insulin.66 Ở bệnh nhânđái tháo đường mắc COVID-19, procalcitonin ≥ 0.5 ng/ml có liên quan đến tăngđường huyết với OR= 2,6 (KTC 95% 1,03-6,8) với p= 0,044.1 Theo báo cáo của tác

giả S.Mondal Ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19, procalcitonin ở nhómDKA cao hơn có ý nghĩa thống kê so với với nhóm không DKA với p < 0,001.2

1.1.5 Ảnh hưởng của các yếu tố nền lên tình trạng tăng đường huyết.

1.1.5.1 Tuổi

Các khảo sát trước đây cũng đã cho thấy tuổi là yếu tố nguy cơ chính của tăngđường huyết và ĐTĐ 67,68 Điều này được lý giải là do sự già hóa gây ra giảm nhạycảm insulin ở mô ngoại biên và sự bù trừ không đủ của tế bào beta tụy khi có tìnhtrạng tăng đề kháng insulin xảy ra.69,70 Theo nghiên cứu của tác giả L.V.Trân tuổi cao

có ý nghĩa liên quan đến nguy cơ tăng đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường mắcCOVID-19 với OR= 1,03 (p=0,03).1 Nghiên cứu của tác giả S.Mondal (2021) chothấy nhóm DKA có tuổi trung bình 60,1 cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không DKA54,8 tuổi (p=0,02).2 Tuy nhiên trong phân tích đa biến yếu tố này không có ý nghĩathông kê Với bằng chứng hạn chế hiện tại, yếu tố này cần khảo sát thêm về mối liênquan đến tăng đường huyết cấp ở bệnh nhân ĐTĐ mắc COVID-19

1.1.5.2 Chỉ số khối cơ thể

Chỉ số khối cơ thể (BMI) thấp có liên quan đến nguy cơ nhiễm DKA, điều này đãđược chứng minh trong nghiên cứu của tác giả S Mondal (2021).2,3 Cơ chế được giảithích là chỉ số BMI thấp có liên quan đến sự thiếu hụt insulin và dễ dẫn đến khởi pháttăng đường huyết cấp khi có yếu tố thúc đẩy

Ngược lại, xét về mối liên quan giữa tình trạng béo phì với tăng đường huyết trênbệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19, chúng tôi nhận thấy chưa có nghiên cứunào khảo sát mối liên quan này Chính vì vậy, vấn đề này cần được khảo sát và làm

rõ thêm Cơ sở cần khào sát được xem xét từ những cơ chế liên quan đến tăng đườnghuyết do béo phì Bao gồm tình trạng đề kháng insulin qua sự phóng thích cytokineviêm mạn tính, sự giảm dung nạp glucose tại gan, cơ và sự cản trở vận chuyển glucosetrong máu do nồng độ acid béo tự do cao 4,5

1.1.5.3 Một số bệnh nền khác

Tăng huyết áp và rối loạn đường huyết đã được chứng minh là hai yếu tố nguy cơ

độc lập với nhau.71 Điều này được lý giải do hai bệnh này có chung cơ chế bệnh sinh

là trong hội chứng chuyển hóa, phản ánh tình trạng đề kháng insulin trong cơ thể.72

Tác giả L.V.Trân đã cho thấy tỉ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường mắcCOVID-19 có tăng đường huyết cao hơn có ý nghĩa thông kê so với nhóm không tăngđường huyết Với bằng chứng hạn chế hiện tại, yếu tố này cần khảo sát thêm về mốiliên quan đến tăng đường huyết cấp ở bệnh nhân ĐTĐ mắc COVID-19

Bệnh tim mạch xơ vữa: nhiều nghiên cứu dịch tễ học trước đây đưa ra bằng chứng

mạnh mẽ về sự tương quan giữa tăng đường huyết và bệnh tim mạch Trong nhữngnghiên cứu như AusDiab, Framingham, STOP-NIDDM và DREAM đều kết luậnrằng người rối loạn đường huyết có nguy cơ tim mạch tăng gấp đôi so với người cóđường huyết bình thường 73-76 Trên bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19, tácgiả L.V.Trân đã cho thấy bệnh tim mạch xơ vữa có liên quan đến nguy cơ tăng đườnghuyết trong quá trình nằm viện, tuy nhiên đối với nguy cơ tăng đường huyết cấp, yếu

tố này chưa được nghiên cứu Chính vì vậy, cần thêm khảo sát về mối liên quan củayếu tố này với tình trạng tăng đường huyết cấp

Rối loạn lipid máu, bệnh gan mạn, bệnh thân mạn đều liên quan đến tình trạng

đề kháng insulin và gây tăng đường huyết trong các nghiên cứu trên đối tượng khôngCOVID-19 trước đây 6-8,76 Trên đối tượng bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-

19, qua hai nghiên cứu của tác giả L.V.Trân và J.S.Stevens, không có sự khác biệt về

tỉ lệ 2 bệnh nền này ở hai nhóm có tăng đường huyết và không tăng đường huyếttrong quá trình nằm viện Tuy nhiên với số lượng nghiên cứu còn hạn chế và nhữngbằng chứng về nguy cơ tăng đường huyết trước đây, những yếu tố này cũng cần khảosát thêm

1.1.5.4 Chế độ điều trị

Chế độ điều trị có ảnh hưởng trực tiếp đến kiểm soát đường huyết Tình trạng bỏtrị, không tuân thủ điều trị là là yếu tố nguy cơ quan trọng thúc đẩy tăng đường huyếtcấp đã được báo cáo rõ ràng trên những bệnh nhân đái tháo đường trước đây.9 Mặc

dù, điều này không có sự khác biệt có ý nghĩa (với p từ 0,09-0,7) về chế độ điều trị ở

2 nhóm có DKA và không DKA trên đối tượng đái tháo đường mắc COVID-19, báocáo của tác giả J.S.Stevens,3 Tuy nhiên với số lượng nghiên cứu còn hạn chế và nhữngbằng chứng về nguy cơ tăng đường huyết trước đây, những yếu tố này cũng cần khảosát thêm

1.2 Các yếu tố liên quan nguy cơ khởi phát cơn tăng đường huyết cấp trong quá trình nằm viện ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19.

Sơ đồ 1.2: Tóm tắt các yếu tố liên quan nguy cơ tăng đường huyết cấp ở bệnh nhân

đái tháo đường mắc COVID-19

Tăng đường huyết

CẤP ở BN ĐTĐ

mắc COVID-19

BMI thấp 2Điều trị corticosteroid 3

Bệnh COVID-19 nặng 3CLS liên quan đến độ nặng:

bạch cầu, CRP, ferritin, LDH, d-dimer, fibrinogen, tiểu cầu.

Tăng IL-62

Yếu tố cần khảo sát thêm:

• Tuổi 1

• Bệnh nền: THA,1,2 BTMXV,1béo phì,4,5 RLMM,6 bệnh ganmạn (AST, ALT),7 bệnh thậnmạn (Creatinin)8

• Chế độ điều trị ĐTĐ trước đó3,9

• Bội nhiễm (procalcitonin)1,2

• Thuốc kháng vi-rút

HbA1c cao 3

Sơ đồ 1.2, tóm tắt các yêu tố liên quan đến khởi phát cơn tăng đường huyết cấp đãtrình bày ở mục 1.1 Như vậy tóm lại, Trên đối tượng bệnh nhân đái tháo đường mắcCOVID-19:

- Một số yếu tố đã được chứng minh có liên quan đến tăng đường huyết thôngthường (đường huyết bất kì>180mg/dL) nhưng chưa được khảo sát mối liênquan trên đối tượng tăng đường huyết cấp bao gồm: nhiễm trùng (tăngprocalcitonin), tuổi cao, bệnh tim mạch xơ vữa Những yếu tố này sẽ được khảosát trong nghiên cứu của chúng tôi

- Các yếu tố đã được chứng minh có liên quan đến tăng đường huyết, DKA, HHS

ở bệnh nhân đái tháo đường không COVID-19, nhưng thiếu bằng chứng trênđối tượng đái tháo đường mắc COVID-19 bao gồm: chế độ điều trị đái tháođường trước đó, tăng huyết áp, bệnh thận mạn, bệnh gan mạn, rối loạn lipidmáu Những yếu tố này sẽ được khảo sát trong nghiên cứu của chúng tôi

- Cuối cùng, những yếu tố có liên quan đến nguy cơ tăng đường huyết cấp đãđược xác định bao gồm BMI thấp (<25,56 kg/m2), HbA1c tăng cao (>8,35%),IL-6 tăng (>50,95 pg/ml), nhiễm COVID-19 mức độ nguy kịch, sử dụngcorticosteriod liều cao Những yếu tố này sẽ tiếp tục được khảo sát lại trongnghiên cứu của chúng tôi

Phân tích cụ thể về các yếu tố đã được xác định có liên quan đến khởi phát cơntăng đường huyết cấp Trên đối tượng bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19, kếtquả từ nghiên cứu của tác giả S.Mondal(2021)2 cho thấy BMI < 25,56 kg/m2,HbA1c% > 8,35 và IL-6 > 50,95 pg/ml ở thời điểm nhập viện có giá trị dự đoán sựxuất hiện của tình trạng nhiễm toan ceton Ngoài ra, tác giả J.S Stevens (2021)3 báocáo rằng cứ tăng 1 đơn vị HbA1c sẽ dẫn đến tăng 47% nguy cơ nhiễm toan ceton Trong phân tích hồi qui đơn biến của tác giả S.Mondal(2021)2 cho thấy, mức độCOVID-19 nặng, nguy kịch có liên quan đến nguy cơ khởi phát nhiễm toan ceton,mặc dù trong phân tích đa biến, biến số này không còn ý nghĩa thông kê, tuy nhiênđiều này cũng phần nào cho thầy rằng bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19mức độ nguy kịch cần được theo dõi chặt chẽ tình trạng tăng đường huyết cấp.77

Dù vậy, những nghiên cứu trên thế giới vẫn cho các kết không tương đồng, cụ thểnhư trong 2 nghiên cứu mà chúng tôi vừa mới nếu, biến số BMI có ý nghĩa tiên đoánnhiễm toan ceton trong báo cáo của S.Mondal.2 Tuy nhiên biến số này lại không có ýnghĩa trong nghiên cứu của J.S.Stevens trong mô hình phân tích đa biến Chính vìvậy, những kết luận về các yếu tố giúp tiên đoán khởi phát cơn tăng đường huyết cấptrong quá trình nằm viện ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 cần đượcnghiên cứu nhiều hơn.

1.3 Tình hình tăng đường huyết cấp ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 qua các nghiên cứu trong và ngoài nước

1.3.1 Trên thế giới

Tỉ lệ tăng đường huyết cấp ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 nhập viện

đã được báo cáo trong các nghiên cứu, tỉ lệ này dao động khá lớn với tỉ lệ nhiễm toanceton thay đổi 1,4-16,4% và tỉ lệ tăng áp lực thẩm thấu khoảng 0,5%.2,3,23-28

Tại Hoa Kì, tác giả J.S.Steven và công sự đã thực hiện một nghiên cứu hồi cứukhảo sát các bệnh nhân COVID-19 nhập viện tại một bệnh viện ở New York từ tháng

3 đến tháng 5 năm 2020 Mục đích của nghiên cứu này là khảo sát tỉ lệ nhiễm toanceton ở bệnh nhân mắc COVID-19 đồng thời xác định các yếu tố nguy cơ giúp dựđoán khởi phát nhiễm toan ceton ở bệnh nhận COVID-19 nhập viện Nghiên cứu tiếnhành trên 2366 bệnh nhân mắc COVID-19, trong đó có 955 bệnh nhân đồng mắc đáitháo đường,3 kết quả cho thấy có 157 bệnh nhân nhiễm toan ceton trong quá trìnhnằm viện với tỉ lệ tương ứng là 16,4% Trong 157 bệnh nhân nhiễm toan ceton, 94%

là đái tháo đường típ 2, 0,6% bệnh nhân có đái tháo đường típ 1 trước đó và 5,7%bệnh nhân không ghi nhận tiền căn đái tháo đường trước đó Tỉ lệ tử vong ở nhữngbệnh nhân nhiễm toan ceton lên đến 36,9% cao hơn hẳn so với tỉ lệ tử vong ở bệnhnhân đái tháo đường không nhiễm toan ceton là 28.8%

Tại vương quốc Anh, tỉ lệ nhiễm toan ceton thay đổi từ 2,1-9,2% Theo báo cáocủa tác giả A Alkundi (2020) ở vương quốc Anh,23 khảo sát trên 87 bệnh nhân trưởngthành mắc đái tháo đường nhập viện vì COVID-19, trong thời gian nằm viện tỉ lệnhiễm toan ceton trên đối tượng này là 9,2% (n=8) Trong đó, tỉ lệ tử vong chung trên

87 bệnh nhân này lên tới 55,1% Một báo cáo khác ở vương quốc Anh của tác giảNina Goldman thực hiện khảo sát trên 227 bệnh nhân mắc COVID-19 nhập viện,trong đó có 67 bệnh nhân đồng mắc đái tháo đường, kết quả có 4 bệnh nhân nhiễmtoan ceton tương đương với tỉ lệ là 6%.24 Mới nhất, một công bố của tác giảB.C.T.Field vào tháng 3 năm 2023 được thức hiện tại Vương Quốc Anh,27 với dân sốnghiên cứu là 4073 bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 trong đó có 221 bệnhnhân mắc đái tháo đường típ 1, 3748 bệnh nhân mắc đái tháo đường típ 2 và 114 bệnhnhân ở loại không xác định Kết quả, có 85 (2,1%) trường hợp nhiễm toan ceton đượcxác nhận và 20 (0,5%) trường hợp hôn mê tăng áp thẩm thấu do tăng đường huyết.

Tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân nhiễm toan ceton và hôn mê tăng áp lực thẩm thấu do tăngđường huyết lần lượt là 25,9% so và 65,0%

Tại Pháp, tác giả B.Cariou và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu quan sát đatrung tâm trên toàn quốc ở những người đái tháo đường nhập viện vì COVID-19 tại

53 trung tâm của Pháp trong thời gian từ ngày 10 đến ngày 31 tháng năm 2020.25

Nghiên cứu này còn có tên gọi là nghiên cứu CORONADO Kết quả, 1317 ngườitham gia với ưu thế là bệnh đái tháo đường típ 2 (88,5%) Tuy mục đích chính của nó

là nhằm khảo sát các đặc điểm lâm sàng và các kết cục của bệnh nhân đái tháo đườngmắc COVID-19 Tuy nhiên, khi thu thập và phân tích, các tác giả còn phát hiện một

số kết quả đáng chú ý liên quan đến tăng đường huyết Cụ thể, các rối loạn liên quanđến bệnh đái tháo đường đã được báo cáo ở 11,1% số người tham gia nghiên cứu với

132 cơn tăng đường huyết nặng Trong đó có bao gồm 40 trường hợp nhiễm cetontương đương 3,3% và 19 trường hợp là nhiễm toan ceton tương đương 1,4%

1.3.2 Tại châu Á

Tại Ấn Độ, tác giả S Mondal đã thực hiện một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trênbệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2 và nhiễm COVID-19 ở mức độ trung bìnhhoặc nặng để khảo sát tỉ lệ nhiễm toan ceton mới khởi phát trong một tuần sau khibắt đầu dùng dexamethasone đường tiêm cũng như các yếu tố giúp tiên đoán khởiphát tình trạng nhiễm toan ceton trên đối tượng này.2 Trong số 302 bệnh nhân đượcsàng lọc, n=196 cuối cùng được đưa vào, trong đó 13,3% (n = 26) bệnh nhân ghi nhậnnhiễm toan ceton Những bệnh nhân nhiễm toan ceton ghi nhận đặc điểm như trẻ hơn,

có chỉ số BMI thấp hơn, mắc COVI19 trầm trọng hơn, HbA1c%, CRP, IL-6, dimer và procalcitonin cao hơn lúc nhập viện so với nhóm không nhiễm toan ceton.Tại Pakistan, một nghiên cứu hồi cứu cũng đã được tiến hành tại bệnh viện đa khoa

D-và trung tâm nghiên cứu Peshawar Pakistan.28 Tổng cộng, từ tháng 4 đến tháng 9 năm

2020 có 220 ca nhiễm COVID-19 được nhập viện 127 bệnh nhân mắc đái tháo đường(chiếm 57,8%), với 15 bệnh nhân nhiễm toan ceton (chiếm 11.8% tổng số ca đái tháođường) Trong số những người khởi phát tình trạng nhiễm toan ceton, có 5 bệnh nhân

tử vong (chiếm 33.3%) trong quá trình nằm viện Việc sử dụng corticosteroid cao hơnđáng kể ở nhóm nhiễm toan ceton (86,6%) so với không nhiễm toan ceton (32,6%).Tại Trung Quốc, tác giả J.Li và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu hồi cứu trongkhoảng thời gian từ ngày 1 tháng 1 đến ngày 3 tháng 3 năm 2020.26 Nghiên cứu baogồm 658 bệnh nhân nhập viện được xác nhận nhiễm COVID-19, trong đó có 129bệnh nhân đồng mắc đái tháo đường với 99,2% (n=128) là đái tháo đường típ 2 và0,8% (n=1) là đái tháo đường típ 1 Kết quả, 42 (6,4%) trong số 658 bệnh nhân cóbiểu hiện nhiễm ceton Ngoài ra, nghiên cứu còn ghi nhận, bệnh nhân nhiễm ceton cótuổi trẻ hơn, thời gian nằm viện dài hơn và tỷ lệ tử vong cao hơn Tuy nhiên, nếu chỉxét riêng trên 129 bệnh nhân COVID-19 có đồng mắc đái tháo đường thì có 11,6%(n=15) trường hợp có nhiễm ceton khi nhập viện Đối với kết cục nhiễm toan cetonkhi nhập viện, nghiên cứu ghi nhận chỉ 3 ca tương đương 2,3% bệnh nhân đái tháođường mắc COVID-19 có nhiễm toan ceton khi nhập viện

1.3.3 Tại Việt Nam

Tới thời điểm hiện tại (tháng 9 năm 2023) chúng tôi chưa ghi nhận nghiên cứu nàokhảo sát về tỉ lệ tăng đường huyết cấp bao gồm nhiễm toan ceton hoặc tăng áp lựcthẩm thấu máu do tăng đường huyết trên bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19.Chúng tôi chỉ ghi nhận được một nghiên cứu của tác giả L.V.Trân thực hiện tạitrung tâm hồi sức COVID-19 đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh.1 Trong nghiêncứu này, nhóm tác giả khảo sát tỉ lệ tăng đường huyết thông thường (đường huyết bấtkì>=180mg/dl) ở 2 nhóm đối tượng đái tháo đường và không đái tháo đường mắcCOVID-19 Kết quả tăng đường huyết được ghi nhận ở 65,6% bệnh nhân: 44,8%

bênh nhân có tiền căn đái tháo đường trước đó và 20,8% bệnh nhân mới khới pháttăng đường huyết và không có tiền căn đái tháo đường Tỷ lệ tử vong tại bệnh viện

và trong 28 ngày lần lượt là 30,2% và 26,1% Ngoài ra, nghiên cứu này cũng chỉ rasuy hô hấp, điều trị bằng corticosteroid và nồng độ procalcitonin cao hơn là nhữngyếu tố nguy cơ gây tăng đường huyết ở bệnh nhân có tiền căn đái tháo đường, trongkhi các bệnh tim mạch, suy hô hấp, AST/ALT cao là yếu tố nguy cơ gây tăng đườnghuyết ở người không mắc bệnh đái tháo đường

Như vậy, nghiên cứu này hoàn toàn không đề cập về vấn đề cơn tăng đường huyếtcấp bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 Do đó, tỉ lệ mắc biến chứng này tạiViệt Nam vẫn chưa được khảo sát và báo cáo

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu, cắt ngang mô tả

2.2 Đối tượng nghiên cứu

2.2.3 Cỡ mẫu

Chúng tôi chọn mục tiêu chính là xác định tỉ lệ tăng đường huyết cấp nội viện ởbệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 để tính cỡ mẫu Khảo sát các kết quả từcác nghiên cứu được trình bày trên thế giới, chúng tôi nhận thấy các nghiên cứu hầunhư chỉ khảo sát đơn thuần tỉ lệ nhiễm toan ceton hoặc tỉ lệ tăng áp lực thẩm thấumáu Trong đó tỉ lệ nhiễm toan ceton dao động 1,4-16,4% và tỉ lệ tăng áp lực thẩmthấu máu chỉ ghi nhận đươc từ một nghiên cứu của tác giả Benjamin (2022)27 là 0,5%.Chính vì vậy, chúng tôi chọn tỉ lệ cao nhất là tỉ lệ nhiễm toan ceton với giá trị 16,4%

từ nghiên cứu của tác giả J.S.Stevens (2021)3 để đảm bảo cỡ mẫu được tính là lớnnhất

Áp dụng công thức ước lượng cỡ mẫu để xác định một tỷ lệ của một dân số trongnghiên cứu cắt ngang mô tả:

N= !("#$ %% ⁄ )"($%")

'%

N là cỡ mẫu tối thiểu

Z2

(1-α/2) là hệ số tương ứng với khoảng tin cậy 1 – α

P là tỉ lệ nhiễm toan ceton ở bệnh nhân đái tháo đường mắc COVID-19 nhập viện

Bệnh nhân đái tháo đường (đã có từ trước hoặc mới mắc trong thời gian nằm viện)

đủ 18 tuổi trở lên nhập viện được chẩn đoán COVID-19 tại bệnh viện Nguyễn TriPhương từ tháng 7 năm 2021 đến tháng 5 năm 2022

• Loại những bệnh nhân có sử dụng corticosteroid hoặc minipulsecorticosteroid sau thời điểm tăng đường huyết cấp

2.4 Định nghĩa biến số

2.4.1 Biến số lâm sàng

2.4.1.1 Đặc điểm về tiền căn bệnh lý

Đái tháo đường là biến số nhị giá, gồm 2 giá trị: “Có” hoặc “Không” Được xem

là “Có” khi bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ từ trước, được ghi nhận theo phần tiềncăn trong hồ sơ bệnh án hoặc đái tháo đường mới phát hiện trong đợt nhập viện nàytheo tiêu chí chẩn đoán ADA 2021, trong đó bắt buộc có HbA1c >=6.5%

Chế độ điều trị ĐTĐ trước lúc nhập viện là biến danh định được ghi nhận theo

phần tiền căn trong hồ sơ bệnh án, bao gồm:

• “Thuốc viên hạ đường huyết”

• “Tiêm insulin”

• “Thuốc viên+ insulin”

• “Bỏ trị”

• “Không rõ thuốc điều trị”

Tăng huyết áp là biến số nhị giá, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không” Được gọi là

“Có” khi bệnh nhân được chẩn đoán tăng huyết áp từ trước được ghi nhận theo phầntiền căn trong hồ sơ bệnh án

Bệnh tim mạch do xơ vữa là biến số nhị giá, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”.

Được xem là “Có” khi bệnh nhân được chẩn đoán từ trước ghi nhận theo phần tiềncăn trong hồ sơ bệnh án bao gồm bệnh tim thiếu máu cục bộ, nhồi máu cơ tim cũ, taibiến mạch máu não cũ, đã từng đặt stent mạch vành, mổ bắc cầu động mạch vànhhoặc bệnh động mạch ngoại biên

Bệnh gan mạn là biến số nhị giá, gồm hai giá trị: “Có” hoặc “Không” Được gọi

là “Có” khi bệnh nhân có tiền căn viêm gan mạn, xơ gan, ung thư gan hoặc tăng men

gan mạn tính được ghi nhận theo phần tiền căn hoặc chẩn đoán lúc ra viện trong hồ

sơ bệnh án

Bệnh thận mạn là biến số nhị giá, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không” Được xem

là “Có” khi bệnh nhân được chẩn đoán từ trước ghi nhận theo phần tiền căn hoặc chẩnđoán lúc ra viện trong hồ sơ bệnh án

Rối loạn lipid máu là biến số nhị giá, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không” Được gọi

là “Có” khi bệnh nhân được chẩn đoán rối loạn lipid máu từ trước ghi nhận theo phầntiền căn trong hồ sơ bệnh án

2.4.1.2 Đặc điểm về lâm sàng

- Cân nặng (kg) là biến số định lượng, được ghi nhận trong hồ sơ bệnh án.

- Chiều cao (m) là biến số định lượng, được ghi nhận trong hồ sơ bệnh án.

- Chỉ số khối cơ thể (BMI) là biến số định lượng liên tục, được làm tròn đến

chữ số thập phân thứ nhất Tính theo công thức sau:

• BMI (kg/m2) = cân nặng (kg) / (chiều cao(m))2

v Phân loại BMI là biến số thứ tự, gồm 4 giá trị ứng với phân loại BMI dành

cho người châu Á theo khuyến cáo của WHO (2004)78:

• “Thiếu cân”: BMI < 18,5 kg/m2 hoặc,

• “Bình thường”: BMI 18,5-22,9 kg/m2 hoặc,

• “Thừa cân”: BMI 23-24,9 kg/m2 hoặc,

• “Béo phì”: BMI ≥ 25 kg/m2

v Triệu chứng cơ năng: được ghi nhận trong hồ sơ bệnh án, bao gồm:

• Ho là biến định tính, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”

• Khó thở là biến định tính, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”

• Sốt là biến định tính, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”

• Đau họng là biến định tính, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”

• Sổ mũi là biến định tính, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”

• Ớn lạnh là biến định tính, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”

• Đau đầu là biến định tính, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”

• Đau cơ là biến định tính, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”

• Đau ngực là biến định tính, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”.

• Buồn nôn/ nôn là là biến định tính, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”

• Mất mùi là biến định tính, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”

• Mất vị giác là biến định tính, gồm 2 giá trị “Có” hoặc “Không”

2.4.2 Biến số nhân trắc

Tuổi (năm) là biến số định lượng, tính tại thời điểm nhập viện

• Tuổi = Năm nhập viện - Năm sinh của bệnh nhân

Giới tính là biến nhị giá, gồm 2 giá trị: “Nam” hoặc “Nữ”.

2.4.3 Biến số cận lâm sàng

Biến số cận lâm sàng được ghi nhận tại thời điểm nhập viện hoặc trong vòng

24-48 giờ đầu nhập viện

Ở những bệnh nhân có tăng đường huyết cấp trong quá trình nằm viện đặc biệt làtrong vòng 24 đến 48 giờ đầu nhập viện, chúng tôi chỉ ghi nhận các kết quả cận lâmsàng được thực hiện trước thời điểm có tăng đường huyết cấp để đảm bảo mối liênquan nhân quả khi khảo sát mối liên quan trong phân tích đa biến

2.4.3.1 Cận lâm sàng huyết học

Hemoglobin (HGB) là biến định lượng liên tục, đơn vị là G/L Hemoglobin được

đo bằng máy đếm laser tự động Ghi nhận kết quả mẫu máu được thu thập để làm xétnghiệm trong vòng 24-48 giờ sau khi nhập viện qua hồ sơ bệnh án Theo WHO, giảmhemoglobin khi HGB <130 G/L ở nam và <120 G/L ở nữ không mang thai.79

Bạch cầu (WBC) là biến định lượng liên tục, đơn vị G/L, giá trị bình thường từ

4-10 G/L Giá trị tăng khi lớn hơn giới hạn trên bình thường Bạch cầu được đo bằngmáy đếm laser tự động Ghi nhận kết quá mẫu máu thu thập để làm xét nghiệm trongvòng 24-48 giờ trong quá trình nằm viện qua hồ sơ bệnh án

Tiểu cầu (PLT): là biến định lượng liên tục, đơn vị G/L, giá trị bình thường từ

150-400 G/L Giá trị tăng khi lớn hơn giới hạn trên bình thường Tiểu cầu được đo