TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC EPHEDRIN HYDROCLORID

Tác dụng không mong muốn chung của nhóm thuốc cường giao cảm:...6 1.5.. Cơ chế tác dụng chung của nhóm thuốc cường giao cảm Bình thường trong cơ thể, các chất dẫn truyền TK được tổng hợp

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ MÔN HÓA DƯỢC

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC

EPHEDRIN HYDROCLORID

Giảng viên phụ trách: TS Đỗ Thị Thanh Thủy

Nhóm 1 – Tổ 3 – A4K76 Nhóm sinh viên thực hiện

1 Lê Thị Mai Chi - 2101076

2 Nguyễn Thị Hải - 2101193

MỤC LỤC

I Đại cương về nhóm thuốc tác dụng lên thần kinh giao cảm 4

1 Phân loại, tác dụng chung của nhóm, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn chung, chỉ định điều trị chung 4

1.1 Phân loại theo công thức hóa học 4

1.2 Cơ chế tác dụng chung của nhóm thuốc cường giao cảm 4

1.3 Cơ chế tác dụng của thuốc cường giao cảm nhóm 1 5

1.4 Tác dụng không mong muốn chung của nhóm thuốc cường giao cảm: 6

1.5 Chỉ định của thuốc cường giao cảm 6

2 Liên quan cấu trúc tác dụng: 7

II Thuốc cụ thể: Ephedrin hydroclorid 8

1 CTCT, tên quốc tế, tên khác (nếu có) 8

1.1 Công thức cấu tạo: 8

1.2 Tên quốc tế: Ephedrin hydroclorid 8

2 Quá trình phát triển thuốc và các phương pháp điều chế chính 8

2.1 Lịch sử nghiên cứu, phát triển 8

2.2 Nguồn gốc: 8

2.3 Các phương pháp điều chế chính 8

3 Tính chất lý hóa, bảo quản 9

3.1 Lý tính 9

3.2 Hóa tính 9

3.3 Bảo quản: Thuốc độc bảng B 9

4 Phương pháp kiểm nghiệm (Theo BP 2022) 9

4.1 Định tính 9

4.2 Thử tinh khiết: 10

4.3 Định lượng: 12

5 Dược động học 12

6 Tác dụng và tác dụng không mong muốn 13

6.1 Tác dụng 13

6.2 Tác dụng không mong muốn (ADR) 13

6.3 Hướng dẫn cách xử trí ADR 14

7 Chỉ định và chống chỉ định 14

7.1 Chỉ định 14

7.2 Chống chỉ định 15

7.3 Thận trọng 15

8 Dạng bào chế thường gặp, một số sản phẩm chứa hoạt chất trên 16

8.1 Các dạng bào chế: 16

8.2 Một số sản phẩm chứa hoạt chất trên: 16

9 Tương tác thuốc 17

9.1 Tương tác thuốc: 17

9.2 Tương kỵ 18

10 Quá liều và xử trí 18

11 Thông tin khác 19

11.1 Ephedrin và Amphetamin 19

11.2 Ephedrin là một chất doping bị cấm dùng trong thể thao 21

11.3 Ephedrin được dùng như một thuốc có tác dụng giảm cân 21

I.

I Đại cương về nhóm thuốc tác dụng lên thần kinh giao cảm

1 Phân loại, tác dụng chung của nhóm, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn chung, chỉ định điều trị chung

1.1 Phân loại theo công thức hóa học

1.1.1 Thuốc cường giao cảm

X = CChủ vận α1

X = NChủ vận α2

1.1.2 Thuốc hủy giao cảm

̶k DC acid lysergic - alcaloid cựa lõa mạch (ức chế trực tiếp α-adrenergic khôngchọn lọc): ergotamine tartrat, ergometrin maleat

̶k DC " zosin” (ức chế trực tiếp hệ α1- adrenergic): prazosin, terazosin,doxazosin, alfuzosin, tamsulosin, silodosin

̶k DC của guanidin (ức chế gián tiếp hệ adrenergic): Phong bế ngọn sợi thần kinhgiao cảm → gây cạn kiệt catecholamin ở ngọn sợi → hạ huyết áp

̶k DC của phenylethanolamin và aryloxypropanolamin ức chế (chẹn/ hủy) adrenergic

β- Dẫn chất của phenylethanolamin: sotalol, labelol

 Dẫn chất của aryloxypropanolamin: alprenolol, atenolol, propranolol

1.2 Cơ chế tác dụng chung của nhóm thuốc cường giao cảm

Bình thường trong cơ thể, các chất dẫn truyền TK được tổng hợp ngay tại tếbào TK (Chất dẫn truyền TK của hạch giao cảm, hạch phó giao cảm và hậu hạch

phó giao cảm đều là acetylcholin, còn của hậu hạch giao cảm là các catecholamin)

và được lưu trữ dưới thể phức hợp trong các hạt đặc biệt nằm ở ngọn dây TK đểtránh bị phân huỷ Sau đó dưới tác dụng của những kích thích TK, các chất dẫn

truyền TK được giải phóng từ các hạt dự trữ thành dạng tự do, có hoạt tính, trở

thành những chất hoá học làm trung gian cho sự dẫn truyền giữa các dây tiền hạch

với hậu hạch hoặc giữa dây thần kinh với các cơ quan thu nhận và cuối cùng tác động tới các receptor gây ra đáp ứng Cuối cùng các chất dẫn truyền TK đó được thu hồi ngược lại vào chính các ngọn dây TK vừa giải phóng ra, hoặc bị phá huỷ

rất nhanh bởi các enzym đặc biệt Ví dụ: Noradrenalin và adrenalin sẽ bị oxy hoá

và khử amin bởi enzym COMT (catechol oxy methyl transferase) và enzym MAO(Mono amin oxidase) Do đó các thuốc với mục đích cường giao cảm có thể tácđộng theo những cơ chế:

 Tăng cường tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh

 Phong tỏa enzym phân huỷ chất dẫn truyền thần kinh

 Ngăn cản thu hồi chất dẫn truyền thần kinh về ngọn dây thần kinh

 Kích thích trực tiếp các receptor

1.3 Cơ chế tác dụng của thuốc cường giao cảm nhóm 1

1.3.1 Kích thích trực tiếp: Tác dụng trực tiếp lên các receptor hệ adrenergic sau

xinap

Đi từ cơ chế tác dụng của Adrenalin và Noradrenalin (2 catecholamin nội sinh) làliên kết trực tiếp lên các receptor hệ adrenergic sau xinap → Điều chế hợp chấtmới mô phỏng lại cấu trúc của các catecholamin đó là phải có phần catechol vàphần amin (vòng benzen có hai nhóm -OH ở vị trí ortho và một gốc amin ở chuỗibên)

1.3.2 Kích thích gián tiếp: Các thuốc như Ephedrin có tác dụng kích thích lên các

receptor hệ adrenergic trước xinap làm giải phóng catecholamin nội sinh làNoradrenalin đang được dự trữ Một số thuốc trong nhóm này có khả năngkích thích cả hệ TKTW do lên được hàng rào máu não

1.4 Tác dụng không mong muốn chung của nhóm thuốc cường giao cảm:

̶k Các tác dụng phụ phổ biến bao gồm nhịp tim nhanh, tăng huyết áp, nhức đầu,

lo lắng, sợ hãi, đánh trống ngực, toát mồ hôi, buồn nôn, nôn, yếu và run

̶k Hệ thần kinh trung ương (CNS): Lo lắng, chóng mặt, căng thẳng, kích động,nhức đầu, đợt cấp của bệnh Parkinson

̶k Tim mạch: Loạn nhịp tim, đau ngực, tăng huyết áp, đánh trống ngực, nhịp timnhanh, tai biến mạch máu não, lạc chỗ tâm thất, co thắt mạch, thiếu máu mô

̶k Da liễu: Hoại tử tại chỗ tiêm (đặc biệt là ở mông), hoại tử da có thoát mạch

̶k Nội tiết: Tăng đường huyết, hạ kali máu, nhiễm toan lactic

̶k Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, tăng AST và ALT

̶k Thần kinh cơ: Run rẩy, yếu cơ

̶k Thận: Giảm tưới máu thận

̶k Hô hấp: Khó thở, phù phổi

1.5 Chỉ định của thuốc cường giao cảm

1.5.1 Chỉ định của thuốc adrenalin: Được sử dụng theo sự chỉ định của người có

chuyên môn trong các trường hợp

- Sốc phản vệ mức độ nặng

- Cấp cứu ngừng tim

- Cơn hen phế quản ác tính: Kết hợp với thuốc chống viêm và giãn phế quảnkhác

- Trong bệnh glocom góc mở tiên phát

- Dùng tại chỗ có tác dụng co mạch để cầm máu trong trường hợp chảy máumũi, chảy máu tại bàng quang, đường tiêu hóa

1.5.2 Chống chỉ định: Thuốc dùng trong các trường hợp cấp cứu sốc phản vệ hay

ngừng tuần hoàn thì không có chống chỉ định, chỉ có thận trọng dùng trên một

số đối tượng Những trường hợp khác có chống chỉ định dùng thuốc adrenalingồm:

- Mắc các bệnh tim mạch nặng, tăng huyết áp

- Xơ vữa động mạch

- Cường tuyến giáp chưa được điều trị ổn định

- Ngừng tim do rung tâm thất

- Đái tháo đường

II Thuốc cụ thể: Ephedrin hydroclorid.

1 CTCT, tên quốc tế, tên khác (nếu có)

1.1 Công thức cấu tạo:

C10H15NO HCl ptl: 201,7

1.2 Tên quốc tế: Ephedrin hydroclorid

Tên IUPAC: D(-)-2-methyl-2-methylamino-1-phenyl ethanol hydroclorid

Hoặc: D(-)-2-methylamino-1-phenyl propan-1-ol hydroclorid

2 Quá trình phát triển thuốc và các phương pháp điều chế chính

2.1 Lịch sử nghiên cứu, phát triển

̶k Năm 1887, lần đầu tiên con người phát hiện ra loại alcaloid trong cây Mahoàng và đã được tổng hợp thành công chất này vào năm 1920 Sau đóephedrin tổng hợp dần dần được sử dụng để thay thế các chất tự nhiên

̶k Ephedrin có cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý tương tự như epinephrin vàamphetamin Ephedrin bắt đầu được sử dụng trong nền y học phương Tây từthập niên 1930 và sớm được “nối gót” bởi hai alcaloid gần gũi làpseudoephedrin và norpseudoephedrin

̶k Ephedrin đã được FDA chấp thuận vào ngày 29 tháng 4 năm 2016. 

̶k Epherin hydroclorid là tên biệt dược thường gặp trên thị trường

̶k Có thể tổng hợp ephedrin theo sơ đồ sau:

3 Tính chất lý hóa, bảo quản

3.1 Lý tính

̶k Bột kết tinh trắng, vị đắng

̶k Dễ tan trong nước, alcol; thực tế không tan trong ether

̶k Hấp thụ UV → ĐT bằng SKLM; ĐL bằng phương pháp đo quang hay HPLC

̶k Có phổ IR đặc trưng → ĐT bằng cách so với phổ chuẩn

̶k Có năng suất quay cực riêng: -33,5º 35,5º → Thử tinh khiết, ĐT

̶k Nhiệt độ nóng chảy xác định: 217-220ºC

3.2 Hóa tính

So với adrenalin thì ephedrin vững bền hơn vì không có nhóm -OH phenol

̶k Đun với kalifericyanid tạo benzaldehyde mùi hạnh nhân → ĐT

̶k Phản ứng của nhóm ethylic: Đun sôi chế phẩm/NaOH 30% có mặt Iod sẽ cómùi Iodoform → ĐT

̶k Tính chất của alcaloid: Phản ứng với TT chung của alkaloid → ĐT; ĐL bằngphương pháp đo acid trong môi trường khan

̶k Phần HCl kết hợp:

 Cho phản ứng của ion Cl-: tạo kết tủa trắng với ion Ag+→ ĐT

̶k Với TT CuSO4 có mặt NaOH tạo phức nội màu xanh [Cu(C10H15NO)2]n.[Cu(OH)2]m Thêm ether, lắc, để phân lớp, lớp nước vẫn giữ màu xanh, lớpether có màu tím đỏ → ĐT; ĐL bằng phép đo quang phổ khả kiến

3.3 Bảo quản: Thuốc độc bảng B

4 Phương pháp kiểm nghiệm (Theo BP 2022)

4.1 Định tính

4.1.1 Định tính bằng sắc ký lớp mỏng

- Pha dung dịch thử: Hòa tan 20 mg chế phẩm thử bằng methanol R vừa đủ 10

mL dung dịch

- Pha dung dịch đối chiếu: Hòa tan 10 mg ephedrin hydroclorid CRS bằng

methanol R vừa đủ 5 mL dung dịch.

- Bản mỏng: Silica gel plate R.

- Pha động: methylen clorid R – ammonia đặc R – 2-propanol R (5:15:80

V/V/V).

- Thể tích dung dịch dùng chấm sắc ký: 10 L.

- Giới hạn chạy sắc ký: khoảng 2/3 bản mỏng

- Làm khô trong không khí

- Thuốc thử hiện màu: Phun dung dịch ninhydrin R; sấy ở 110oC trong 5 phút

- Yêu cầu: Vết đầu tiên trên sắc ký đồ mẫu thử phải ở cùng hàng, có cùng màusắc và kích thước so với vết đầu tiên trên sắc ký đồ mẫu đối chiếu

Pha dung dịch S cho các phản ứng định tính: Hòa tan 5.00 g chế phẩm bằng nước

cất R Thêm nước cất R đến vừa đủ 50.0 mL dung dịch.

4.1.2 Định tính bằng phổ hấp thụ hồng ngoại (IR)

- So sánh với phổ chuẩn của ephedrin hydroclorid CRS

4.1.3 Định tính bằng phương pháp đo góc quay cực riêng

- Lấy 12.5 mL dung dịch S Thêm nước cất R đến vừa đủ 25.0 mL.

- Chế phẩm khô có góc quay cực riêng trong khoảng: -33.5o đến -35.5o

4.1.4 Định tính bằng thuốc thử đồng sulfat

- Lấy 0.1 mL dung dịch S Thêm 1 mL nước cất R, 0.2 mL dung dịch đồng

sulfat R và 1 mL dung dịch natri hydroxid R Phản ứng tạo phức màu tím.

- Thêm 2 mL methylen clorid R và lắc đều Lớp dưới (phần chất hữu cơ) có

màu xám đen và lớp trên (phần dung dịch nước) có màu xanh dương

4.1.5 Phản ứng của ion clorid

- Lấy 5 mL dung dịch S và thêm 5 mL nước cất R Dung dịch phản ứng với

dung dịch bạc nitrat tạo kết tủa trắng (bạc clorid)

4.2 Thử tinh khiết:

4.2.1 Thử tinh khiết bằng phương pháp sắc ký lỏng

Chế phẩm ephedrin hydroclorid thường có lẫn 2 chất tạp sau:

Tạp A:

Tạp B:

- Pha dung dịch thử: Hòa tan 75 mg chế phẩm thử bằng dung môi pha độngvừa đủ 10 mL dung dịch

- Pha dung dịch đối chiếu: có 2 cách

+ Cách a: Lấy 2.0 mL dung dịch thử Thêm dung môi pha động đến vừa

đủ 100.0 mL Lấy 1.0 mL dung dịch này pha loãng thành 10.0 mL bằng dungmôi pha động Thu được dung dịch đối chiếu (a)

+ Cách b: Hòa tan 5 mg chế phẩm thử và 5 mg pseudoephedrin clorid

CRS bằng dung môi pha động vừa đủ 50 mL dung dịch Thu được dung dịch

đối chiếu (b)

- Cột sắc ký:

+ Kích thước: chiều dài 0.15 m, đường kính 4.6 mm

+ Pha tĩnh: hạt phenylsilyl silica gel R kích thước 3 m.

- Pha động: Trộn 6 thể tích methanol R và 94 thể tích dung dịch ammoni acetat

R 11.6 g/L Điều chỉnh pH về pH 4.0 bằng acid acetic băng R.

+ Hệ số hiệu chỉnh: nhân diện tích pic của tạp A với 0.4

+ Tạp A: Diện tích pic tạp A của dung dịch thử không rộng hơn diện tíchpic chính của dung dịch đối chiếu (a) (0.2%)

+ Các tạp khác: mỗi tạp có diện tích pic không rộng hơn 0.5 lần diện tíchpic chính của dung dịch đối chiếu (a) (0.1%)

+ Tổng các tạp khác so với tạp A: có tổng diện tích các pic không rộnghơn 2.5 lần diện tích pic chính của dung dịch đối chiếu (a) (0.5%)

+ Giới hạn tạp không đáng kể: có diện tích pic bằng 0.25 lần diện tích picchính của dung dịch đối chiếu (a) (0.05%)

4.2.2 Giới hạn tạp sulfat

- Tối đa 100 ppm Định lượng trên dung dịch S

̶k Hòa tan 0.150 g chế phẩm trong 50 mL ethanol 96% R và thêm 5.0 mL

dung dịch acid hydrocloric 0.01M Tiến hành chuẩn độ đo thế bằng dung

dịch chuẩn độ natri hydroxid 0.1M Đọc kết quả giữa hai điểm uốn

̶k 1 mL dung dịch natri hydroxid 0.1M tương ứng với 20.17 mg C10H16ClNO

5 Dược động học

̶k Hấp thu: Ephedrin được hấp thu dễ dàng và hoàn toàn sau khi uống, tiêmbắp và tiêm dưới da Sinh khả dụng khi dùng theo đường uống là 85%,dùng tại chỗ là 64%

̶k Phân bố: Thể tích phân bố của thuốc khoảng 220 - 240 lít Thuốc qua hàngrào nhau thai và phân bố vào sữa mẹ

̶k Chuyển hóa: Một phần nhỏ thuốc được chuyển hóa chậm ở gan

̶k Thải trừ: Ephedrin đào thải nhiều qua nước tiểu, từ 22 - 99% dưới dạngkhông biến đổi hoặc norephedrin Nửa đời thải trừ của thuốc khoảng 3 - 6giờ, tùy thuộc vào pH của nước tiểu Nước tiểu càng acid thì đào thải càngtăng và nửa đời càng ngắn, nửa đời thải trừ là 3 giờ khi acid hóa nước tiểuđến pH 5 và là 6 giờ khi pH nước tiểu khoảng 6,3

6 Tác dụng và tác dụng không mong muốn

6.1 Tác dụng

Ephedrin là một amin giao cảm, thuốc tác dụng lên hệ giao cảm thông qua tácdụng trực tiếp lên thụ thể alpha và beta-adrenergic và gián tiếp thông qua giảiphóng noradrenalin ở tận cùng sợi hậu hạch giao cảm Thuốc gây kích thích hệTKTW, tim mạch và hô hấp, co thắt cơ trơn tiêu hóa và tiết niệu Thuốc sử dụngtrong điều trị do một số tác dụng sau:

̶k Trên hô hấp: Ephedrin làm giãn cơ trơn phế quản do kích thích thụ thể beta2adrenergic khi tiêm hoặc uống Giãn phế quản sau khi uống xảy ra chậm hơn,nhưng kéo dài hơn so với tiêm dưới da hoặc hít qua miệng Khi nhỏ thuốc vàniêm mạc mũi, thuốc kích thích trực tiếp lên thụ thể alpha adrenergic ở các tiểuđộng mạch của niêm mạc mũi, làm co mạch tại chỗ, giảm sưng và sung huyết,chống nghẹt mũi

-̶k Trên hệ tim mạch: Thuốc có tác dụng làm tăng huyết áp do tác dụng lên thụ thểbeta2-adrenergic ở tim, làm tăng co bóp cơ tim, tăng cung lượng tim, co mạchngoại vi

̶k Trên tử cung: Thuốc thường làm giảm cơn co nhưng cũng có tác dụng kíchthích tử cung Dùng ephedrin để điều trị hạ huyết áp do gây tê tủy sống có thểcải thiện lưu lượng máu đến tử cung.

6.2 Tác dụng không mong muốn (ADR)

̶j Thường gặp

 Tâm thần kinh: lú lẫn, trầm cảm, kích thích, bồn chồn, toát mồ hôi (dạng tiêm);

lo âu, mệt mỏi, mất ngủ, đau đầu (cả dạng tiêm và uống), lệ thuộc thuốc khi sửdụng kéo dài (dạng uống)

 Tim mạch: hồi hộp, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh (cả dạng tiêm và uống);giảm tuần hoàn đến các chi (dạng uống)

 Hô hấp: khó thở (dạng tiêm)

 Tiêu hóa: buồn nôn, nôn (cả dạng tiêm và uống), khô miệng (dạng uống)

̶j Hiếm gặp:

 Tim mạch: loạn nhịp tim (dạng tiêm), nhồi máu cơ tim (dạng uống)

 Thận tiết niệu: bí tiểu (dạng tiêm)

 Chưa xác định được tần suất

̶j Dạng tiêm

 Máu: thay đổi thời gian đông máu Hệ miễn dịch: quá mẫn

 Tâm thần kinh: rối loạn tâm thần, hoảng sợ, run, tăng tiết nước bọt

 Mắt: tăng nhãn áp

 Tim mạch: đau thắt ngực, nhịp tim chậm, ngừng tim, tụt huyết áp, xuất huyếtnão

 Hô hấp: phù phổi

 Tiêu hóa: chán ăn

 Một số tác dụng không mong muốn khác: hạ kali huyết, thay đổi glucosehuyết Đường uống: đái dầm về đêm ở trẻ, an thần ở trẻ em

 Tại chỗ nhỏ mũi: kích ứng, khô mũi, đau, sung huyết hồi ứng, viêm mũi dothuốc.

6.3 Hướng dẫn cách xử trí ADR

Với các triệu chứng nhẹ, chỉ cần theo dõi và thường tự hết Nếu xảy ra cácADR nghiêm trọng, cần ngừng dùng ephedrin và áp dụng các biện pháp điềutrị thích hợp

̶k Quá mẫn với ephedrin (cả dạng uống, tiêm, nhỏ mũi)

̶k Tránh phối hợp với IMAO hoặc trong vòng 14 ngày sau khi ngừng IMAO(dạng tiêm và nhỏ mũi)

̶k Dạng uống: Bệnh nhân thiếu máu cục bộ cơ tim, tăng huyết áp, cường giáp, phìđại tuyến tiền liệt

̶k Dạng tiêm: Tránh phối hợp với các thuốc cường giao cảm gián tiếp nhưphenylpropanolamin, phenylephrin, pseudoephedrin, methylphenidat và cácthuốc cường alpha giao cảm

̶k Dạng nhỏ mũi:

 Sử dụng đồng thời với các thuốc chống nghẹt mũi khác có tác dụng trên hệgiao cảm, các thuốc chẹn beta giao cảm

 Bệnh nhân đang sử dụng các thuốc gây mê dẫn xuất halogen

 Bệnh nhân có bệnh lý tim mạch, loạn nhịp tim, bệnh lý cơ tim và bệnh mạchmáu ngoại vi, tăng huyết áp, cường giáp, trạng thái quá kích thích, u tủythượng thận, tăng nhãn áp góc đóng, bí tiểu

 Sau phẫu thuật mũi xoang

 Dùng thuốc thường xuyên