TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC Thuốc trị sốt rét Mefloquine

Thuốc điều trị sốt rét theo tác dụng trên các thể ký sinh trùng: - Thể tiền hồng cầu: Thuốc: Primaquin, pyrimethamin - Thể phân liệt trong máu: Thuốc tác dụng nhanh: Cloroquin; Mefloq

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC

Thuốc trị sốt rét

Mefloquine

HÀ NỘI – 2023

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC

Người thực hiện

Đặng Thành An - 2091001

Ngọ Hoàng An – 2091002

Đào Lan Anh - 2091004

Hà Thị Ngọc Ánh - 2091010

HÀ NỘI – 2023

1

MỤC LỤC

A Nhóm thuốc trị sốt rét 2

1 Bệnh sốt rét 2

2 Phân loại 3

2.1 Thuốc điều trị sốt rét theo tác dụng trên các thể ký sinh trùng: 3

2.2 Thuốc điều trị sốt rét theo vị trí tác dụng của thuốc trên quá trình phát triển vô tính của Plasmodium trong cơ thể người: 3

2.3 Thuốc điều trị sốt rét theo cấu tạo hoá học 3

3 Các cơ chế tác dụng của thuốc điều trị sốt rét 4

4 Một số thuốc trị sốt rét thường dùng 5

4.1 Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu 5

4.2 Thuốc diệt diệt giao bào 8

5 KÝ SINH TRÙNG KHÁNG THUỐC 9

5.1 Định nghĩa 9

5.2 Phân loại 9

6 NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT 9

B Mefloquine 10

1 Tên quốc tế, tên khác, công thức cấu tạo 10

2 Nguồn gốc, phương pháp điều chế chính 10

3 Tính chất lý hóa Mefloqine 12

3.1 Lý tính 12

3.2 Hóa tính 12

4 Phương pháp kiểm nghiệm mefloquine hydroclorid 12

4.1 Định tính 12

4.2 Định lượng 13

4.3 Thử tinh khiết 14

5 Chỉ định, chống chỉ định 15

6 Các dạng bào chế thường gặp, một số sản phâm chứa hoạt chất 15

6.1 Các dạng bào chế thường gặp 15

6.2 Một số sản phẩm chứa hoạt chất 15

2

A Nhóm thuốc trị sốt rét

1 Bệnh sốt rét

Bệnh sốt rét gây ra bởi các ký sinh trùng sốt rét Plasmodium Muỗi cái Anopheles bị nhiễm các ký sinh trùng này chính là tác nhân trung gian truyền bệnh sốt rét sang người Người bị muỗi cái Anopheles nhiễm ký sinh trùng sốt rét đốt sẽ bị bệnh sốt rét Các ký sinh trùng thường sinh sống trong máu, gan, dần dần phá vỡ hồng cầu, khiến cơ thể bệnh nhân suy nhược, thiếu máu, và có thể dẫn tới tử vong

Bệnh sốt rét thường gây các triệu chứng: Sốt cao, ớn lạnh, run, đổ mồ hôi, đau nhức cơ, nhức đầu, tiêu chảy, nôn ói, Trong trường hợp nghiêm trọng, bệnh nhân có thể bị suy gan, suy thận, hôn mê, thậm chí tử vong

Ký sinh trùng gây bệnh sốt rét là các đơn bào Plasmodium gồm 4 loại:

- P.falciparum

- P.vivax

- P.ovale

- P.malariae

Ở Việt Nam sốt rét do P.falciparum chiếm khoảng 70-80%, do P.vivax 20-30%,

P.malariae 1-2% còn P.ovale hầu như không có Trong số này, Plasmodium falciparum gây ra dạng BSR (sốt rét ác tính) nghiêm trọng nhất và có nguy cơ tử vong cao

Các thể ký sinh trùng sốt rét:

- Thể tiền hồng cầu

- Thể ngoại hồng cầu

- Thể phân liệt trong máu

3

- Thể giao tử (Thể hữu tính là giao bào đực và giao bào cái)

2 Phân loại

2.1 Thuốc điều trị sốt rét theo tác dụng trên các thể ký sinh trùng:

- Thể tiền hồng cầu:

Thuốc: Primaquin, pyrimethamin

- Thể phân liệt trong máu:

Thuốc tác dụng nhanh: Cloroquin; Mefloquin; Quinin; Artemisinin và dẫn chất Thuốc tác dụng chậm: Pyrimethamin; Sulfonamid; Sulfon

- Thể giao tử trong máu

Thuốc: Primaquin (diệt P.falciparum); Cloroquin; quinin (diệt P.vivax;

P.malariae)

- Thể ngoài hồng cầu:

Thuốc: Primaquin; Pyrimethamin (diệt P.vivax, malariae)

2.2 Thuốc điều trị sốt rét theo vị trí tác dụng của thuốc trên quá trình phát triển vô tính của Plasmodium trong cơ thể người:

- Thuốc cắt cơn sốt rét: diệt thể vô tính của KST sốt rét trong hồng cầu

(Quinin, Cloroquin, Artemisinin)

- Thuốc chống tái phát: diệt KST sốt rét ở thời kỳ ngoại hồng cầu và tiêu

diệt các giao tử (Primaqiun, Plasmoquin)

- Thuốc phòng sốt rét: ngăn cản và tiêu diệt KST sốt rét ở thời kỳ tiền hồng

cầu (Pyrimethamin)

- Thuốc chống lan truyền: diệt giao tử hoặc làm ung giao tử của KST sốt

rét (Primaquin, Plasmoquin)

2.3 Thuốc điều trị sốt rét theo cấu tạo hoá học

Nhóm alkaloid của cây canh ki na(Cinchona Sp Rubiaceae): quinin, quinidin…

có tác sốt rét do p.falciparum gây ra ở các vùng đa kháng thuốc

Nhóm dẫn chất 4 aminoquinolin: cloroquin, hydroxycloroquin dụng diệt thể

phân liệt và giao bào trong hồng cầu, thường được sử dụng qua đường tĩnh mạch,

trong điều trị bệnh … được sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh sốt rét, có

tác dụng diệt thể phân liệt trong hồng cầu của các loại ký sinh trùng sốt rét

4

Nhóm dẫn chất 8 aminoquinolin: primaquin, tafenoquin… được sử dụng trong

phòng ngừa và điều trị bệnh sốt rét, có tác dụng diệt thể phân liệt trong gan của các loại ký sinh trùng sốt rét

Nhóm thuốc này thường được sử dụng sau các loại thuốc khác (như cloroquin) có tác dụng tiêu diệt ký sinh trùng sốt rét sống trong hồng cầu

Nhóm quinolin methanol: mefloquin, halofantrin, lumefantrin… được sử dụng

trong phòng ngừa và điều trị bệnh sốt rét, có tác dụng diệt thể phân liệt trong máu của các loại ký sinh trùng sốt rét

Nhóm thuốc antifolates: pyrimethamin, proguanil, sulfadoxin… có tác dụng ức

chế tổng hợp axít folic, là nguyên liệu cần thiết để tổng hợp axít nuleic (AND hay ARN) cần thiết cho sự phát triển của ký sinh trùng sốt rét Nhóm thuốc này có tác dụng diệt thể phân liệt trong máu của các loại ký sinh trùng sốt rét, nên được sử dụng trong phòng ngừa và điều trị BSR

Nhóm thuốc kháng sinh: các thuốc kháng sinh tetracyclin, doxyclin,

clindamycin có tác dụng diệt thể phân liệt của các loại ký sinh trùng sốt rét, thường

được kết hợp với các loại thuốc khác trong điều trị bệnh sốt rét

Nhóm thuốc artemisinin: artesunat, artemether, arteether… là những hoạt chất

được chiết xuất từ cây Thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L Asteraceae) Nhóm thuốc này được sử dụng trong điều trị bệnh sốt rét, do có tác dụng diệt thể phân liệt trong máu của các loại ký sinh trùng sốt rét

3 Các cơ chế tác dụng của thuốc điều trị sốt rét

- Cạnh tranh với PABA (para amino benzoic acid), ức chế tổng hợp DHFA (dihydrofolic acid): sulfon, DDS…

- Ức chế men chuyển hoá axit folic thành folinic: pyrimethamin…

- Cạnh tranh với protein gắn Hem( ferriprotoporphyrine IX: FP-IX) hoặc tập trung vào lysosom của KST (do gradient pH): chloroquin, mefloquin…

- Rối loạn chuyển hoá protein: quinin…

- Rối loạn tổng hợp protein: artemisinin, tetracyclin…

- Phong bế ty lạp thể: primaquin…

5

4 Một số thuốc trị sốt rét thường dùng

4.1 Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu

Cloroquin

(Aralen, Avloclor, Malarivon, Nivaquin)

- Là dẫn xuất của 4 amino quinolein

- Cloroquin có hiệu lực cao với thể vô tính trong hồng cầu của cả 4 loài ký sinh trùng sốt rét, không ảnh hưởng tới giao bào của P.falciparum, ít ảnh hưởng tới giao bào 3 loại còn lại

Cơ chế:

Để tồn tại, ký sinh trùng sốt rét nuốt hemoglobin của hồng cầu và chuyển hoá thành heme là sản phẩm trung gian có độc tính gây ly giải màng Heme được chuyển thành sắc tố hemoozoin ít độc hơn nhờ enzym polymerase Cloroquin ức chế polymerase, làm tích luỹ hêm, gây độc với ký sinh trùng sốt rét làm ly giải ký sinh trùng

Thuốc tập trung trong không bào thức ăn của KST sốt rét, tăng pH ở đó ảnh hưởng tới quá trình giáng hoá hemoglobinm làm giảm các amino acid cần thiết cho sự tồn tại của KST

Cloroquin còn có thể gắn vào chuỗi xoắn kép DNA ức chế DNA và RNA polymerase, cản trở sự tổng hợp nucleoprotein của KST sốt rét

TDKMM

Với liều điều trị ít gặp TDKMM, khi dùng liều cao kéo dài có thể gây tan máu, giảm thính lực, nhầm lẫn, co giật, nhìn mờ, bệnh giác mạc, rụng tóc, biến đổi sắc tố của tóc, da xạm nâu đen, hạ huyết áp

Áp dụng điều trị

Chỉ định:

6

-Được dùng trong điều trị và phòng bệnh sốt rét, thường dùng trong sốt rét nhẹ và trung bình, không dùng khi sốt rét nặng hoặc có biến chứng

-Phòng bệnh cho người đi vào vùng có dịch

-Thuốc còn được dùng để diệt amip ở gan, trong viêm đa khớp dạng thấp, lupus ban đỏ

Chống chỉ định:

-Bệnh vẩy nến, rối loạn chuyển hoá porphyrin, tiền sử động kinh và bệnh tâm thần, phụ nữ có thai

Quinin

- Là acaloid của cây Quinquina, được dùng để điều trị sốt rét hơn 300 năm (

từ 1630)

- Quinin có tác dụng nhanh, hiệu lực cao đối với thể vô tính của cả 4 loài KST sốt rét Thuốc diệt gian bào của P.vivax và P.malariae nhưng ít hiệu lực với gian bào của P.pfalciparum

Cơ chế: tương tự như cloroquin ngoài ra còn một số tác dụng

- Kích ứng tại chỗ: uống có thể gây kích ứng dạ dày, tiêm dưới da có thể đau,

có thể gây áp xe vô khuẩn

- Liều cao gây giãn mạch, ức chế cơ tim

- Cơ trơn: làm tăng co bóp tử cung đều đặn trong những tháng cuối của thai

kì, ít tác tác dụng lên tử cung bình thường hoặc mới có thai

TDKMM

Hội chứng quinin, độc với máu có thể gây tan máu hạ đường huyết, độc tính nghiêm trọng như: sốt, phản ứng da rối loạn tiêu hoá, giảm thị lực,

Liều cao có thể gây dị tật bẩm sinh ở thai nhi

7

Điều trị

Chỉ định: điều trị sốt rét nặng do P.falciparum và sốt rét ác tính, hay dùng

ở những vùng mà P.falciparum kháng cloroquin Do độc tính mạnh nên ít dùng phòng bệnh

Chống chỉ định: người nhạy cảm với thuốc, tiền sử có bệnh về tai, mắt, tim mạch

Không dùng phối hợp với mefloquin ở bệnh nhân thiếu G6PD

Mefloquin

- Là thuốc tổng hợp dẫn xuất của 4- quinolin có cấu trúc hoá học liên quan nhiều với quinin

- Tác dụng mạnh đối với thể vô tính trong hồng cầu P.falciparum và P.vivax nhưng không diệt được gian bào của P.falciparum hoặc thể trong gan của P.vivax

Mefloquin có hiệu quả trên các KST đã kháng với các thuốc sốt rét khác Tuy nhiên ở Đông Nam Á cũng đã có chủng P.falciparum kháng Mefloquin

Cơ chế

Dựa trên sự ức chế enzym polymerase của thuốc,

TDKMM

Dùng ở liều điều trị thường gây buồn nôn, chóng mặt, đau đầu

Điều trị

8

Chỉ định: điều trị và phòng sốt rét do P.falciparum kháng cloroquin và đa kháng thuốc

Chống chỉ định: người nhạy cảm với thuốc, người có tiền sử bệnh tâm thần, động kinh, loạn nhịp tim,

Thận trọng: khi dùng cho người lái xe và vận hành máy móc,

4.2 Thuốc diệt diệt giao bào

Primaquin phosphat

- Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất 8 amino-quinolein

- Thuốc có tác dụng tốt đối với thể ngoại hồng cầu ban đầu ở gan của P.falciparum

và các thể ngoại hồng cầu muộn ( thể ngủ, phân liệt) của P.vivax và P.ovale, do

đó tránh được tái phát Primauin diệt được giao bào của cả 4 loài plasmodium trong máu người bệnh nên có tác dụng chống lây lan

Cơ chế

Chưa rõ ràng, có giả thuyết các chất trung gian của primaquin (quinolin – quinin) tác động như những chất oxy hoá, gây tan máu và methemoglobin,

TDKMM

Với liều điều trị dung nạp tốt, tuy nhiên có thể bị đau bụng, khó chịu vùng thượng vị, đau đầu nếu uống lúc đói với liều cao có thể gây buồn nôn

Độc tính thường gặp đối với primaquin là ức chế tuỷ xương, gây thiếu máu tan máu (hay gặp ở người thiếu G6PD) VÀ Methemoglobin ( hay xảy ra ở người thiếu NADH bẩm sinh)

Điều trị

Chỉ định: + Điều trị sốt rét dạ P.vivax và P.ovale thường dùng phối hợp các thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu

9

+ Điều trị cho cộng đồng để cắt đường lan truyền của KST sốt rét, đặc biệt là P.falciparum kháng cloroquin

Chống chỉ định: không dùng cho người có bệnh ở tuỷ xương, bệnh gan, tiền

sử có giảm bạch cầu hạt, methemoglobin, phụ nữ có thai, trẻ em dưới 3 tuổi

5 KÝ SINH TRÙNG KHÁNG THUỐC

Hiện nay, một số loại thuốc trước đây được dùng để chữa trị bệnh sốt rét

do Plasmodium falciparum đã bị giảm hiệu lực như Chloroquin, Pyrimethamin, Fansidar, Quinin … Đây là hiện tượng kháng thuốc Hiện tượng KST sốt rét kháng thuốc là một trong những nguyên nhân quan trọng gây khó khăn cho công tác phòng chống sốt rét Tình trạng kháng thuốc của KST đang lan rộng ở nhiều nước trên thế giới đặc biệt ở vùng Đông Nam Á Tại Việt Nam, hiện tượng KST sốt rét kháng thuốc xuất hiện chủ yếu ở miền Trung, Tây Nguyên và Đông Nam Bộ

5.1 Định nghĩa

Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 1981), KST sốt rét kháng thuốc là khả năng một chủng KST có thể sống sót và phát triển mặc dù bệnh nhân

đã được điều trị và hấp thụ một lượng thuốc bằng hoặc cao hơn liều thông thường Nghĩa là, một người bệnh được xét nghiệm thấy có KST sốt rét đã uống đủ liều thuốc trong ngày và đủ thời gian quy định mà bệnh vẫn không giảm hay nặng hơn, hoặc có thể hết sốt nhưng sau 2 -3 ngày lại bị sốt lại

5.2 Phân loại

- Đề kháng tự nhiên: KST đã có kháng tính từ trước khi tiếp xúc với thuốc do gen của KST biến dị tự nhiên, tính kháng thuốc được di truyền qua trung gian nhiễm sắc thể KST có thể kháng chéo như P.falciparum kháng cloroquin cũng kháng amodiaquin

- Đề kháng mắc phải: KST nhạy cảm với thuốc, sau một thời gian tiếp xúc trở nên không nhạy cảm nữa do đột biến ở nhiễm sắc thể Vì vậy tuân thủ phác đồ điều trị của bác sĩ trong quá trình điều trị

6 NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT

- Điều trị sớm: càng sớm càng tốt, ngay sau khi các triệu chứng bệnh xuất hiện

10

- Điều trị đúng thuốc, đủ thời gian và đảm bảo uống đủ liều

- Theo dõi chặt chẽ kết quả để xử lý kịp thời

B Mefloquine

1 Tên quốc tế, tên khác, công thức cấu tạo

- Tên quốc tế : Mefloquine

- Tên khác: Lariam ( tên thương mại)

- Công thức cấu tạo: C17H16F6N2O

2 Nguồn gốc, phương pháp điều chế chính

2.1 Nguồn gốc:

Mefloquine, thường được gọi là Lariam, là một loại thuốc chống sốt rét được

sử dụng để phòng ngừa và điều trị bệnh sốt rét do nhiễm Plasmodium vivax và Plasmodium falciparum

Loại thuốc này ban đầu được phát hiện bởi Viện Nghiên cứu Quân đội Walter Reed (WRAIR) trong một chương trình khám phá thuốc sốt rét từ năm 1963 đến năm 1976(Từ đầu những năm 1960 trở đi, WRAIR đã sàng lọc hơn 250.000 hợp chất chống sốt rét tiềm năng Lariam là số 142490 trong chuỗi hợp chất này) Nó

đã được FDA chấp thuận vào năm 1989 và lần đầu tiên được đưa ra thị trường bởi Hoffman Laroche

11

Loại thuốc này là chủ đề gây tranh cãi rộng rãi do lo ngại về tác dụng gây độc thần kinh; thông tin sản phẩm cảnh báo về tác dụng tiềm ẩn đối với thần kinh tâm thần nghiêm trọng

2.2 phương pháp điều chế chính

Quá trình tổng hợp Mefloquine bắt đầu với quá trình tổng hợp quinolin-4-ol (3.1.21) thu được bằng cách ngưng tụ acid polyphosphoric của etyl-4,4,4-trifloaxetat (3.1.19) với O-triflometylanilin ( 3.1.20 )

Tiếp đến là thay thế nhóm hydroxyl ở vị trí thứ tư của vòng quinoline bằng một nguyên tử brom, tạo ra 2,8-bis-(triflometyl)-4-bromoquinoline(3.1.22)

Phản ứng của 2,8-bis-(triflometyl)-4-bromoquinoline với butyllithium tạo ra dẫn xuất organolithium-2,8-bis-(triflometyl)-4-lithiumquinoline(3.1.23)

Phản ứng với carbon dioxide tạo ra axit 2,8-bis-(triflometyl)-4-quinolincarboxylic(3.1.24)

Tương tác của acid tạo thành với 2-lithiumpyridin tạo ra ceton(3.1.26)

Khử nhóm keto và vòng pyridin bằng H2/PtO2 tạo ra Mefloquine(3.1.27)

12

3 Tính chất lý hóa Mefloqine

3.1 Lý tính

- Cảm quan: mefloquine là bột kết tinh trắng hoặc vàng nhạt

- Độ tan: rất khó tan trong nước, dễ tan trong methanol, tan trong ethanol 96%

- Nhiệt độ nóng chảy xác định: chảy ở khoảng 260℃, kèm theo phân hủy => định tính: đo nhiệt độ nóng chảy xác định

- Có C bất đối => định tính: đo góc quay cực riêng

- Phổ hồng ngoại IR đặc trưng => định tính so sánh với phổ IR chuẩn

- Hấp thụ UV mạnh => Định lượng: Đo quang HPLC

Định tính: quét phổ UV, đo độ hấp thụ riêng

- Không bền dưới tác dụng của ánh sáng => bảo quản: tránh ánh sáng

3.2 Hóa tính

- N vòng thơm tính base cho các tính chất:

+ Phản ứng với thuốc thử chung của alkaloid => Định tính

+ Tan trong acid vô cơ => định lượng: đo acid trong môi trường khan

+ Điều chế các dạng muối mefloquine

- Dung dịch trong nước phát huỳnh quang xanh lơ => định tính, định lượng (đo huỳnh quang) Huỳnh quang xuất hiện khi hòa trong acid chứa O (H2SO4, HNO3,

CH3COOH… ), mất khi hòa thêm acid không có oxy

- N bậc 2: phản ứng thuốc thử chung của alkaloid

4 Phương pháp kiểm nghiệm mefloquine hydroclorid

4.1 Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, E

Nhóm II: B, C, D, E

A Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phài phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của mefloquine hydrocìorid chuẩn Nêu có sự khác biệt giữa

hai phô, hòa tán riêng biệt chế phẩm và chất chuẩn trong methanoỉ (TT) bay hơi

đến khô và đo phổ hông ngoại của các cắn thu được

B Phương pháp săc ký lóp mỏng (Phụ lục 5.4)

Bản mỏng- Silicagel GF254 đã được triển khai bằng hỗn hợp methanol - methylen

clorid (20 : 80), sấy khô ở nhiệt độ 100℃ đển 105℃ trong 15 min trước khi sử

dụng