Tiểu luận hoá dược Amlodipin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Bộ mơn Hố dược Tiểu luận hố dược Amlodipin Người thực hiện: Nhóm – tổ – A2K75 Giáo viên hướng dẫn: PGS.TS Trần Phương Thảo HÀ NỘI - 2022 DANH SÁCH TÊN VÀ PHÂN CÔNG NHIỆM VỤ CỦA TỪNG THÀNH VIÊN STT Họ tên Tạ Linh Chi Nguyễn Hoàng Giang Vũ Thị Hoài Linh MSV 2001085 2001162 2001 Nhiệm vụ MỤC LỤC Contents ĐẶT VẤN ĐỀ I) TỔNG QUAN: Các thuốc chẹn kênh calci dùng điều trị tăng huyết áp Đặc điểm cấu tạo Phân loại Tính chất vật lý, hố học Liên quan cấu trúc - tác dụng Tác dung, tác dụng không mong muốn Các lưu ý khác II) Thuốc cụ thể: Amlodipin Công thức cấu tạo Lịch sử đời phát triển Điều chế Dựa vào CTCT phân tích tính chất lý, hóa học 5 Ứng dụng tính chất lý hóa kiểm nghiệm, bảo quản, bào chế 5.1 Kiểm nghiệm chế phẩm thuốc - Định tính: - Thử tinh khiết: - Định lượng 5.2 Bảo quản 5.3 Các dạng bào chế thường gặp Tác dụng, định, tác dụng không mong muốn, chống định chính: Các dạng bào chế, số biệt dược thông dụng: .6 ĐẶT VẤN ĐỀ Năm 1883, từ loạt thí nghiệm tim bị lập, Ringer báo cáo canxi cần thiết để trì hoạt động tế bào. Năm 1901, Stiles mở rộng quan sát sang co trơn (Ringer, 1883 ; Stiles, 1901 ). Sáu mươi năm sau, Kamada Nhật Bản (Kamada Kinosita, 1943 ) Heilbrunn Hoa Kỳ (Heilbrunn Wiercinski, 1947 ) phát vai trò canxi nội bào co cơ. Ngày nay, người ta nhận canxi tham gia vào loạt trình tế bào thường coi chất truyền tin phổ biến thứ hai Vào năm 1960, công việc thử nghiệm phân tử sàng lọc để làm giãn mạch vành cho phép phát chế ngăn chặn xâm nhập canxi loại thuốc sau đặt tên thuốc chẹn kênh canxi Những loại thuốc thuốc sử dụng phổ biến để điều trị bệnh tim mạch Đầu nagwm 1960, chương trình khám phá thuốc bắt đầu nhiều công ty dược phẩm nhắm mục tiêu đến tuần hồn mạch vành, tìm ra chất làm giãn mạch vành để điều trị chứng đau thắt ngực Điều bắt đầu Janssen Pharmaceutica với diphenylmethylpiperazine bao gồm lidoflazin, cinnarizin, flunarizin (Schaper et al., 1966 ), Knoll AG với phenylalkylamines bao gồm verapamil, D600 (Melville et al., 1964 ). Bayer AG theo sau với dihydropyridin: nifedipin, nimodipin, nisoldipin (Vater cộng sự, 1972 ), Tanabe với diltiazem benzothiazepin (Sato cộng sự, 1971 ). Sau Sandoz với isradipin (PN200-110) (Hof cộng sự, 1984 ), Pfizer với amlodipin (Burges cộng sự,1987 ), nghiên cứu khác theo sau với dihydropyridin khác Nhằm cho người có nhìn rõ nét Amlodipin, nhóm chúng em nghiên cứu đối tượng trình bày tiểu luận với nội dung: Tổng quan thuốc chẹn kênh calci dùng điều trị tăng huyết áp Nguồn gốc, hình thành phát triển thuốc, phương pháp điều chế Liên quan cấu trúc tác dụng thuốc, tính chất lý hóa ứng dụng kiểm nghiệm, bảo quản Phương pháp kiểm nghiệm Tác dụng, chế tác dụng Dược động học Chỉ định điều trị, tác dụng không mong muốn, chống định Các dạng bào chế thường gặp I) TỔNG QUAN: Các thuốc chẹn kênh calci dùng điều trị tăng huyết áp Đặc điểm cấu tạo Phân loại Tính chất vật lý, hoá học Liên quan cấu trúc - tác dụng Tác dung, tác dụng không mong muốn Các lưu ý khác II) Thuốc cụ thể: Amlodipin Công thức cấu tạo - Công thức phân tử: C20H25O5N2Cl - Khối lượng phân tử: 408.88 - Tên gọi danh pháp:   (RS)-3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2clorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5dicarboxylat Lịch sử đời phát triển - Đầu năm 1960, chương trình khám phá thuốc bắt đầu nhiều công ty dược phẩm nhắm mục tiêu đến tuần hoàn mạch vành để tìm chất làm giãn mạch vành, điều trị chứng đau thắt ngực cách bắt chước phong tỏa tác dụng điển hình chất dẫn truyền thần kinh, có Pfizer với Amlodipine (Burges cộng sự,1987 ) - Amlodipine lần cấp sáng chế vào năm 1986 bắt đầu bán thương mại vào năm 1990 Nó nằm danh sách thuốc thiết yếu Tổ chức Y tế Thế giới, tức nhóm loại thuốc hiệu an toàn cần thiết hệ thống y tế Điều chế: Nhiều phương pháp để tổng hợp dihydropyridin nhà khoa học giới nghiên cứu áp dụng, tiêu biểu có hai nhóm lớn phương pháp Hantzsch phương pháp Azo-Diels-Alder Phương pháp Hantzsh: (patents.google.com/EP1368315A1) Có nhiều cách áp dụng linh hoạt phản ứng Hantzsch vào tổng hợp DHP bất đối xứng amlodipin Có thể kể đến số đường tổng hợp sau: Sơ đồ 11: Sơ đồ tổng quát tổng hợp amlodipin Trong sơ đồ, X nhóm tiền chất bảo vệ cho nhóm amin bậc amlodipin, ví dụ azido, phthalimido, trityl, pyrol nhóm benzyl Đường A biến thể thông qua thành phần phản ứng gồm alkyl aminocrotonat (4) với dẫn chất benzadehyd (3) β-cetoester (2), đường B phản ứng benzyliden acetoacetat (4) với aminocrotonat - Phương pháp Azo-Diels-Alder: Bên cạnh phương pháp Hantzsch, thấy số nghiên cứu khoa học lựa chọn phương pháp Aza-Diels-Alder để tổng hợp amlodipin: Dựa vào CTCT phân tích tính chất lý, hóa học - Lý tính: + Bột kết tinh màu trắng + Dễ tan methanol, tan ethanol khan; khó tan nước 2propanol + Hấp thụ mạnh UV ⇨ Định tính: Quét UV, đo độ hấp thụ ⇨ Định lượng: Đo quang + Phổ hồng ngoại đặc trưng (IR) ⇨ Định tính: so với phổ IR chuẩn + Nhiệt độ nóng chảy 178-179oC⇨ Định tính - Hố tính: + + Tính khử: oxy hóa thành pyridin ⇨ Định lượng phương pháp đo Ceri Tính base yếu ⇨ Định lượng phương pháp đo acid môi trường khan ⇨ Định tính: phản ứng thuốc thử chung alcaloid  Ứng dụng tính chất lý hóa kiểm nghiệm, bảo quản, bào chế 5.1 Kiểm nghiệm chế phẩm thuốc - Định tính: Phổ hấp thụ IR chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ IR Amlodipin chuẩn + Quét UV, đo độ hấp thụ + Vơ hố Clo hữu Dung dịch cho phàn ứng cùa ion Cl O + Nhiệt độ nóng chảy chế phẩm phải từ 178 – 179 C + Phương pháp sắc kí lớp mỏng: (PHỤ LỤC 5.4 - DĐVN5)  Bản mỏng: Silica gel GP254    Dung môi khai triển: Lắc hỗn hợp acid acetic băng – nước methyl isobutyl ceton (25:25:50), để tách lớp, lấy lớp  Dung dịch thử: Lắc lượng bột viên tương ứng với 10 mg amlodipin với ml methanol (TT), ly tâm lấy dịch trong.   Dung dịch đối chiếu: Hòa tan amlodipin besilat chuẩn methanol(TT) để dung dịch có chứa mg amlodipin ml +  - Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên mỏng µl dung dịch Triển khai sắc ký tới dung môi khoảng 15 cm, lấy mỏng ra, để bay dung môi Quan sát đèn tử ngoại bước sóng 365 nm vết sắc ký đồ dung dịch thử phải tương ứng vị trí, màu sắc, kích thước với vết sắc ký đồ dung dịch đối chiếu Thử tinh khiết: Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3 DĐVN5) Tiến hành điều kiện tránh ánh sáng:  Pha động: Dung dịch amoni acetat 0,23 % – methanol(30:70).   Dung dịch thử (1): Hòa tan 50,0 mg chế phẩm pha động pha loãng thành 50,0 ml với dung mỏi.   Dung dịch thử (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử (1) thành 100,0 ml pha động   Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (1) thành 10,0 ml pha động Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu thành 100,0 ml pha động.   Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 2,5 mg tạp chất B chuẩn amlodipin 2,5 mg tạp chất G chuẩn amlodipin pha động pha lỗng thành 25,0 ml với dung mơi Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu thành 10,0 ml pha động.   Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 2,5 mg amlodipin chuẩn dùng để định tính pic (chứa tạp chất D, E F) ml pha động.   Dung dịch đối chiếu (4): Hoà tan 5,0 mg tạp chất A chuẩn amlodipin acetonitril (TT) pha loãng thành 5,0 ml với dung mơi Pha lỗng 1,0 ml dung dịch thu thành 100,0 ml pha động Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu thành 10,0 ml pha động   Dung dịch đối chiếu (5): Hòa tan 50,0 mg amlodipin besilat chuẩn pha động pha loãng thành 50,0 ml với dung mơi Pha lỗng 5,0 ml dung dịch thu thành 100,0 ml pha động Điều kiện sắc ký:   Cột kích thước (25 cm X 4,0 mm) nhồi pha tĩnh c (5µm )   Nhiệt độ cột: 30 °C   Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 237 nm   Tốc độ dịng: 1,5 ml/min   Thể tích tiêm: 20 µl.  Cách tiến hành:   Tiêm dung dịch dung dịch thử (1), dung dịch đổi chiếu (1), (2), (3) (4)   Tiến hành sắc ký với thời gian gấp lần thời gian lưu amlodipin   Định tính tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo amlodipin chuẩn dùng để định tính pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic tạp chất D, E F Sử dụng sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (4) để xác định pic tạp chất A.   Thời gian lưu tương đối so với amlodipin (thời gian lưu khoảng 20 min); Tạp chất G khoảng 0,21; tạp chất B khoảng 0,25; tạp chất D khoảng 0,5; tạp chất F khoảng 0,8; tạp chất E khoảng 1,3   Kiểm tra tính phù hợp hệ thống: Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải pic tạp chất G với pic tạp chất B 2,0.  Giới hạn:   Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng:   Tạp chất D 1,7; tạp chất F 0,7 Tạp chất D: Diện tích pic tạp chất D hiệu chỉnh khơng lớn lần diện tích pic thu sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).   Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A khơng lớn 1,5 lần diện tích pic tương ứng thu sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (4) (0,15 %)   Tạp chất E, F: Với tạp chất, diện tích pic hiệu chỉnh, cần, không lớn 1,5 lần diện tích pic thu sắc ký đồ dung dịch đối chiếu ( 1) (0,15%) Các tạp chất khác: Diện tích pic tạp chất khơng lớn diện tích pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu ( 1) (0,10 %).   Tổng tạp chất: Không 0,8 %   Bỏ qua pic có diện tích nhỏ 0,5 lần diện tích pic sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %);   Bỏ qua pic benzen sulfonat (thời gian lưu tương đối so với amlodipin khoảng 0,14).  Ghi chú:   Tạp chất A: 3-ethyl 5-methyl (4RS)04-(2-clorophenyl)-2-[[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl]-6- methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat  Tap chất B: 3-ethyl 5-methyl (4RS)-4-(2-clorophenyl)-6-methyl-2[[2-[[2(methylcarbamoyl)benzoyl]amino]ethoxy]methyl]-1,4-dihydropyridin-3,5dicarboxylat  Tạp chất D: 3-ethyl 5-methyl 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2- cloropheny])-6methyl)-6-methylpyridin-3,5-dicarboxylat  Tạp chất E: Dimethyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2- clorophenyl)-6methyl-1,4-dihydropyridin-3.5-dicarboxylat  Tap Chất F: Dimethyl (4RS)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2- clorophenyl)-6methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat  Tạp chất G: Dimethyl 4-(2-clorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4- dihydropyridin-3,5dicarboxylat  Tạp chất H: Acid 2-[[2-[[(4RS)-4-(2-clorophenyl)-3-(ethoxy-carbonyl)-5(methoxycarbonyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin- 2yl]methoxy]ethyl]carbamoyl]benzoic Nước Không dược 0,5 % (Phụ lục 10.3) Dùng 1,000 g chế phẩm - Định lượng 5.2 Bảo quản Bảo quản nhiệt độ 40oC, tốt từ 15 - 30oC bình kín, tránh ánh sáng 5.3 Các dạng bào chế thường gặp: viên nén, viên nang - amlodipin maleat - amlodipin besylat Tác dụng, định, tác dụng khơng mong muốn, chống định chính: - Tác dụng: Amlodipine có tác dụng ức chế mạnh hai kênh canxi loại L N Amlodipin ức chế dòng ion calci ngoại bào vào tế bào trơn mạch ngoại vi tim, ngăn cản co bóp mạch máu tim. Hơn nữa, giảm co bóp tim, giãn mạch vành hệ thống động mạch làm tăng lưu lượng máu vận chuyển oxy đến mô tim giảm tổng sức cản ngoại vi. Tác nhân điều chỉnh hoạt động kháng đa thuốc (MDR) thông qua việc ức chế bơm đẩy p-glycoprotein Dược động học + Hấp thu tốt qua đường uống Sinh khả dụng amlodipin uống khoảng 60 80% không bị ảnh hưởng thức ăn Nồng độ đỉnh huyết tương đạt sau uống liều khuyến cáo đến 12 Thời gian bán huỷ huyết tương từ 30 - 40 Nồng độ ổn định huyết tương đạt đến ngày sau uống thuốc lần/ngày Thể tích phân bố xấp xỉ 21 lít/kg thể trọng thuốc liên kết với protein huyết tương cao (trên 98%) Độ thải huyết tương tới mức bình thường vào khoảng ml/phút/kg thể trọng tiết chủ yếu thơng qua chuyển hóa gan + Các chất chuyển hóa hoạt tính tiết qua nước tiểu + Ở người suy gan, thời gian bán huỷ amlodipin tăng, cần phải giảm liều kéo dài thời gian liều dùng - Chỉ định: điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực - Tác dụng không mong muốn: Phản ứng phụ thường gặp amlodipin phù cổ chân, từ nhẹ đến trung bình, liên quan đến liều dùng Thường gặp, ADR > 1/100 + Toàn thân: Phù cổ chân, nhức đầu, chóng mặt, đỏ bừng mặt có cảm giác nóng, mệt mỏi, suy nhược + Tuần hồn: Đánh trống ngực + Thần kinh trung ương: Chuột rút + Tiêu hóa: Buồn nơn, đau bụng, khó tiêu + Hơ hấp: Khó thở Ít gặp, 1/1000 < ADR