tiểu luận hoá dược đề tài DICLOFENAC

BỘ MƠN HĨA DƯỢC DICLOFENAC GVHD: HỒ DŨNG MẠNH THÀNH VIÊN NHÓM STT Họ & Tên Vũ Quang Thắng Trần Phước Thiện Cao Thị Oanh Nguyễn Văn Phương Vi Thị Thớm MSSV 420000010 420000017 420000018 420000019 420000020 NỘI DUNG GIỚI THIỆU CHUNG VỀ THUỐC CƠ CHẾ TÁC DỤNG LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HÓA HỌC THỬ NGHIỆM TIỀN LÂM SÀNG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG GIỚI THIỆU CHUNG VỀ THUỐC 1.1 Cơng thức cấu tạo  nhóm phenyl axetic axit  nhóm amin bậc  nhóm phenyl với nguyên tử clo gắn vị trí ortho Tên hóa học (IUPAC): 2-[2-(2,6 dichloroanilino)phenyl]acetic acid https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Diclofenac GIỚI THIỆU CHUNG VỀ THUỐC 1.2 Tác dụng thuốc điều trị - Diclofenac thuốc giảm đau, kháng viêm không steroid (NSAIDs) định điều trị trường hợp:  Viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, bệnh gút cấp  Viêm gân, viêm quanh khớp  Gãy xương, bong gân, đau thắt lưng, đau bụng kinh, trật khớp, căng - Diclofenac cấp phát minh vào năm 1965 công ty Ciba-Geigy (nay Novartis, Thụy Sĩ) sử dụng y tế Hoa Kỳ vào năm 1988 https://en.wikipedia.org/wiki/Diclofenac GIỚI THIỆU CHUNG VỀ THUỐC 1.3 Một số dạng chế phẩm thị trường - Diclofenac sử dụng dạng muối natri, kali diethylamin với dạng bào chế: viên bao tan ruột, viên bao đường, viên đặt hậu môn, gel bôi da CƠ CHẾ TÁC DỤNG 2.1 Đích tác dụng - Diclofenac ức chế enzym cyclooxygenase (COX) bao gồm COX1 COX-2, enzym quan trọng tổng hợp prostaglandin chất trung gian trình viêm, đau, sốt CƠ CHẾ TÁC DỤNG 2.2 Vai trị đích tác dụng sinh lý bệnh -Trong thể, prostaglandin sản xuất enzym cyclooxygenase (COX) Có hai enzym COX, COX-1 COX-2 - COX-1: có mặt hầu hết mô thể CƠ CHẾ TÁC DỤNG  Cấu tạo - COX-1 chuỗi protein bao gồm 576 axit amin - COX-2 chuỗi protein bao gồm 587 axit amin - Về chất enzym giống 65%, kể vị trí hoạt động - Kích thước: COX-2 > COX-1, ~ 25% Carol A Rouzer ‘’Structural and Chemical Biology of the Interaction of Cyclooxygenase with Substrates and Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs’’, 2020 Aug 12 Doi: 10.1021/ acs.chemrev.0c00215 CƠ CHẾ TÁC DỤNG  Vai trò 10 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HÓA HỌC  Sơ đồ phản ứng 18 https://patents.justia.com/patent/10662145 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HÓA HỌC  Bước cuối tạo sản phẩm 4.1 Thực phản ứng  Cho NaOH (25 g), nước (58 ml), chất trung gian (6) (103,6 g) methanol (150 ml) vào bình cầu khuấy hỗn hợp. Phản ứng đun hồi lưu 19 https://patents.justia.com/patent/10662145 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HÓA HỌC  Bước cuối tạo sản phẩm 4.2 Tinh chế sản phẩm  Dung dịch sau phản ứng làm lạnh nhiệt độ phòng, methanol thu hồi áp suất giảm.   Cho vào hỗn hợp sản phẩm thô (150 ml) nước, sau khử màu than hoạt tính trước lọc nóng kết tinh cách làm lạnh xuống nhiệt độ phòng  Sản phẩm diclofenac sodium thu chất rắn màu trắng ngà (68,4 g, hiệu suất 86%) https://patents.justia.com/patent/10662145 20 PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP HÓA HỌC 4.3 Xác định cấu trúc 21 THỬ NGHIỆM TIỀN LÂM SÀNG  5.1 Mục đích: đánh giá ảnh hưởng sử dụng diclofenac sodium tế bào máu dê  Số lượng dê:  Các giai đoạn thử nghiệm:  Giai đoạn 1: tiêm bắp (I/M) liều cao 2,5 mg/kg (Sau giai đoạn nghỉ 21 ngày để thuốc đào thải hoàn toàn)  Giai đoạn 2: tiêm bắp (I/M) liều thấp mg/kg  Các thời điểm lấy máu: 1, 2, 3, 6, 12, 24, 48, 72 96  Các số xét nghiệm: tế bào hồng cầu, hemoglobin, bạch cầu tiểu cầu 22 Ahmad, T.A Qureshi “Hematological effects of diclofenac sodium in goat” January 2013 Journal of Animal and Plant Sciences 23:103-107 THỬ NGHIỆM TIỀN LÂM SÀNG  5.2 Kết quả:  Số lượng tế bào hồng cầu hemoglobin giảm liều cao 23 Ahmad, T.A Qureshi “Hematological effects of diclofenac sodium in goat” January 2013 Journal of Animal and Plant Sciences 23:103-107 THỬ NGHIỆM TIỀN LÂM SÀNG  5.2 Kết quả:  Số lượng tế bào bạch cầu tăng liều cao 24 Ahmad, T.A Qureshi “Hematological effects of diclofenac sodium in goat” January 2013 Journal of Animal and Plant Sciences 23:103-107 THỬ NGHIỆM TIỀN LÂM SÀNG  5.2 Kết quả:  Số lượng tế bào tiểu cầu giảm liều cao 25 Ahmad, T.A Qureshi “Hematological effects of diclofenac sodium in goat” January 2013 Journal of Animal and Plant Sciences 23:103-107 THỬ NGHIỆM TIỀN LÂM SÀNG  5.3 Kết luận:  Từ kết thử nghiệm, kết luận diclofenac sodium gây tổn hại đến tế bào máu, tác động phụ thuộc vào nồng độ thuốc thuốc thải trừ khỏi thể, quan trở lại hoạt động chức bình thường 26 Ahmad, T.A Qureshi “Hematological effects of diclofenac sodium in goat” January 2013 Journal of Animal and Plant Sciences 23:103-107 THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG  6.1 Mục đích: đánh giá độ an tồn sử dụng diclofenac thử nghiệm lâm sàng Hoa Kỳ  Số lượng người tham gia: 1.786 bệnh nhân (Trong đó: 1.227 bệnh nhân thử nghiệm ngắn hạn 12 tuần 559 bệnh nhân thử nghiệm dài hạn (bao gồm giai đoạn mù đôi) 58 tuần)  Độ tuổi: dao động từ 18 – 77 tuổi 27 Robert F Willkens “Worldwide Clinical Safety Experience With Diclofenac” Serminars in Arthritis and Rheumatism Vol 15 No Suppl (November) 1985: pp 105-110 THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG  6.2 Kết quả:  Các phản ứng bất lợi thử nghiệm ngắn hạn  Các phản ứng có hại thường gặp điều trị diclofenac đường tiêu hóa chủ yếu tiêu chảy buồn nôn Robert F Willkens “Worldwide Clinical Safety Experience With Diclofenac” Serminars in Arthritis and Rheumatism Vol 15 No Suppl (November) 1985: pp 105-110 28 THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG  6.2 Kết quả:  Tần suất mức độ nghiêm trọng tác dụng phụ thử nghiệm ngắn hạn 29 Robert F Willkens “Worldwide Clinical Safety Experience With Diclofenac” Serminars in Arthritis and Rheumatism Vol 15 No Suppl (November) 1985: pp 105-110 THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG  6.2 Kết quả:  Tỷ lệ bỏ thuốc thử nghiệm ngắn hạn  Tỷ lệ bỏ thuốc lý điều trị (tác dụng phụ hay thiếu hiệu quả) diclofenac thấp phương pháp điều trị so sánh khác Robert F Willkens “Worldwide Clinical Safety Experience With Diclofenac” Serminars in Arthritis and Rheumatism Vol 15 No Suppl (November) 1985: pp 105-110 30 THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG  6.3 Kết luận:  Các thử nghiệm cung cấp chứng tính an tồn diclofenac Những phản ứng bất lợi xảy khơng thường xun nói chung nhẹ thoáng qua  Trong thử nghiệm dài hạn, dicIofenac sử dụng an toàn năm hơn.Tỷ lệ phản ứng bất lợi báo cáo cho bệnh nhân lớn tuổi (~ 65 tuổi) điều trị diclofenac nói chung khơng khác so với báo cáo bệnh nhân trẻ  Cuối cùng, từ liệu lâm sàng diclofenac "tác nhân" điều trị an toàn 31 Robert F Willkens “Worldwide Clinical Safety Experience With Diclofenac” Serminars in Arthritis and Rheumatism Vol 15 No Suppl (November) 1985: pp 105-110 32 ... “Hematological effects of diclofenac sodium in goat” January 2013 Journal of Animal and Plant Sciences 23:103-107 THỬ NGHIỆM TIỀN LÂM SÀNG  5.3 Kết luận:  Từ kết thử nghiệm, kết luận diclofenac sodium... 105-110 30 THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG  6.3 Kết luận:  Các thử nghiệm cung cấp chứng tính an tồn diclofenac Những phản ứng bất lợi xảy khơng thường xun nói chung nhẹ thoáng qua  Trong thử nghiệm dài hạn,... trường - Diclofenac sử dụng dạng muối natri, kali diethylamin với dạng bào chế: viên bao tan ruột, viên bao đường, viên đặt hậu môn, gel bôi da CƠ CHẾ TÁC DỤNG 2.1 Đích tác dụng - Diclofenac