v BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC NGHIÊN CỨU CHUYÊN ĐỀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ – HÓA TRỊ LIỆU MỘT SỐ TÁC NHÂN ALKYL HÓA Mã học phần CHEM145201 – Năm học 2021 – 2022.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC _ NGHIÊN CỨU CHUYÊN ĐỀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ – HÓA TRỊ LIỆU MỘT SỐ TÁC NHÂN ALKYL HÓA v Mã học phần: CHEM145201 – Năm học: 2021 – 2022 Giảng viên hướng dẫn: TS Bùi Xuân Hào Sinh viên thực hiện: Nguyễn Thu Ánh Mã số sinh viên: 4501106003 Thành phố Hồ Chí Minh, 21 tháng năm 2022 TÁC NHÂN ALKYL HOÁ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ – HOÁ TRỊ LIỆU 1.1 Giới thiệu 1.2 Hoá trị liệu 1.3 Tác nhân alkyl hóa 1.4 Cơ chế tác nhân alkyl hóa 1.5 Một số nguồn tác nhân alkyl hóa 1.6 Tác dụng phụ NITROSOUREA: STREPTOZOCIN 2.1 Tên khoa học 2.2 Tên thông dụng 2.3 Tên thương mại 2.4 Công thức 2.5 Cơ chế tác động 2.6 Phương pháp điều chế - Mối quan hệ hoạt tính - Cấu trúc 2.7 Tính chất lý-hố 2.8 Công dụng – Cách dùng TRIAZEN: DACARBAZINE 3.1 Tên khoa học 3.2 Tên thông dụng 3.3 Tên thương mại 3.4 Công thức 3.5 Cơ chế tác động 10 3.6 Phương pháp điều chế - Mối quan hệ hoạt tính - Cấu trúc 10 3.7 Tính chất lý-hoá 11 3.8 Công dụng – Cách dùng 11 TRIAZEN: TEMOZOLOMIDE 13 4.1 Tên khoa học 13 4.2 Tên thông dụng 13 4.3 Tên thương mại 13 4.4 Công thức 13 4.5 Cơ chế tác động 14 4.6 Phương pháp điều chế - Mối quan hệ hoạt tính - Cấu trúc 14 4.7 Tính chất lý-hố 14 4.8 Công dụng – Cách dùng 14 HỢP CHẤT PLATINUM: CISPLATIN 17 5.1 Tên khoa học 17 5.2 Tên thông dụng 17 5.3 Tên thương mại 17 5.4 Công thức 17 5.5 Cơ chế tác động 18 5.6 Phương pháp điều chế - Mối quan hệ hoạt tính - Cấu trúc 18 5.7 Tính chất lý-hố 19 5.8 Công dụng – Cách dùng 19 HỢP CHẤT PLATINUM: CARBOPLATIN 22 6.1 Tên khoa học 22 6.2 Tên thông dụng 22 6.3 Tên thương mại 22 6.4 Công thức 22 6.5 Cơ chế tác động 22 6.6 Phương pháp điều chế - Mối quan hệ hoạt tính - Cấu trúc 23 6.7 Tính chất lý-hố 23 6.8 Công dụng – Cách dùng 23 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP KIỂM NGHIỆM DƯỢC LIỆU 26 7.1 Định lượng 26 7.2 Định tính 26 TÀI LIỆU THAM KHẢO 28 TÁC NHÂN ALKYL HOÁ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ – HOÁ TRỊ LIỆU 1.1 Giới thiệu Để không chịu thua chiến không cân ѕức chống lại bệnh ung thư naу, nhà khoa học, chuуên gia ᴠà y bác ѕĩ nghiên cứu ᴠà tìm vơ số phương pháp điều trị ung thư Điều mang đến cho bệnh nhân ung thư nhiều hy vọng mở cánh cửa đầy hứa hẹn với y bác sĩ Các liệu pháp điều trị ung thư ѕử dụng riêng biệt kết hợp ᴠới Bên cạnh phương pháp điều trị vật lý phẫu thuật, xạ trị thì loại thuốc điều trị ung thư − hóa trị đóng nhiều vai trị quan trọng thiếu Thuốc điều trị ung thư đời vị cứu tinh giúp người vượt qua bệnh ung thư nguy hiểm Phẫu thuật Hóa trị Xạ trị Mục tiêu phương pháp điều trị ung thư chữa khỏi, kiểm soát giảm nhẹ triệu chứng bệnh, giúp nâng cao chất lượng ѕống, thời gian ѕống cho bệnh nhân [1] Nhìn lại lịch sử, chiến tranh giới II, quân đội Mỹ nghiên cứu số hóa chất liên quan đến mù tạt để phát triển loại vũ khí hiệu để đẩy mạnh biện pháp bảo vệ phòng tránh phơi nhiễm với mù tạt thực hoạt động quân sự, mù tạt có chất gây nhiễm độc tế bào tủy xương Trong trình tiến hành công việc này, hợp chất gọi mù tạt nitơ (nitrogen mustard) nghiên cứu phát có tác dụng chống lại loại u hạch lympho Nitrogen mustard Chất đại diện cho tập hợp nhiều chất có cấu trúc gần giống tác dụng mạnh (được gọi tác nhân alkyl hóa) việc tiêu diệt nhanh chóng phát triển tế bào ung thư nhờ làm tổn thương ADN Kể từ đó, nhà nghiên cứu khác phát thuốc cản trở chức khác phát triển tế bào tái ADN Từ đây, kỷ nguyên hóa trị liệu bắt đầu [2] 1.2 Hố trị liệu Hóa trị ung thư (cancer chemotherapy) biện pháp điều trị ung thư mang tính chất tồn thân (bệnh di căn), sử dụng loại thuốc hóa học có tính chất gây độc tế bào (cytotoxic drug) nhằm tiêu diệt tế bào phát triển, tránh tăng sinh nhanh bên thể [3] Thuốc chia làm nhóm: ⸙ Nhóm 1: gồm tác nhân khơng đặc hiệu theo pha (phase non specific agents), tác dụng lên pha chu kỳ phân bào: o Nhóm tác nhân đặc hiệu chu kỳ phân chia tế bào (cycle specific agents) làm chết, hủy hoại tế bào phân chia (tác nhân alkyl hóa) o Nhóm cịn lại gồm chất tác dụng không đặc hiệu chu kỳ phân chia tế bào (cycle nonspecific agents) làm tiêu diệt tế bào không phân chia (steroid, kháng sinh chống ung thư) ⸙ Nhóm 2: gồm tác nhân đặc hiệu theo pha (phase specific agents) Các chất tác dụng trực tiếp vào pha vịng sống tế bào Ví dụ: Asparaginase tác dụng vào pha G1; chất chống chuyển hóa tác dụng vào pha S; tác nhân alkyl tác dụng vào pha M chu kỳ phân bào, thuốc có hiệu điều trị cao pha tế bào nhạy cảm với thuốc [1] Đường dùng phổ biến thuốc hóa trị uống tiêm tĩnh mạch Nếu truyền thuốc lâu dài, nên đặt buồng tiêm da (vào tĩnh mạch trung tâm hay ngoại vi) [4] Các phương pháp hóa trị sử dụng thuốc gây độc tế bào, điều trị nội tiết hormon thuốc đối kháng, điều hòa đáp ứng sinh học interferon, thuốc gây biệt hóa tế bào u, thuốc ức chế tăng sinh mạch, chất ức chế truyền dẫn tín hiệu, kháng thể đơn dòng, vắc xin ung thư tăng cường hệ miễn dịch Khi ung thư tiến triển tới giai đoạn di căn, phương pháp điều trị chỗ phẫu thuật, xạ trị thường không mang lại hiệu Khi đó, sử dụng kết hợp thuốc điều trị ung thư với phương pháp khác giúp ngăn chặn tiến triển bệnh [4] Đến có 100 loại thuốc hóa trị ung thư chấp thuận có sẵn thị trường, phân thành nhiều nhóm khác dựa theo chế tác dụng cấu trúc hóa học thuốc Các loại thuốc hóa trị bao gồm: tác nhân alkyl hóa, chất chống chuyển hóa, ancaloit thực vật, kháng sinh chống khối u, chất ức chế men topoisomerase [5] Tùy thuộc vào loại bệnh học, giai đoạn, vị trí ung thư, tình trạng bệnh nhân, điều kiện y tế có tuổi tác sức khỏe chung bệnh nhân mà bác sĩ định cách thức sử dụng loại thuốc [3] 1.3 Tác nhân alkyl hóa Tác nhân alkyl hóa biết đến loại thuốc điều trị ung thư Thuốc tác động cạnh tranh với chất chuyển hoá bình thường làm ức chế trình tổng hợp enzyme tế bào, đồng thời tạo chất không hoạt động, tác dụng làm thay đổi cấu trúc ADN tế bào dẫn đến tiêu diệt tế bào ung thư [3] Nhóm thuốc alkyl hóa tác nhân khơng đặc hiệu theo pha nên có khả tác dụng lên hầu hết giai đoạn tế bào ung thư [6] Chúng hoạt động hiệu điều trị bệnh ung thư tiến triển chậm ung thư máu leukemia khối u rắn Ngồi ra, nhóm alkyl hóa cịn dùng để điều trị khối u não, ung thư vú, phổi, buồng trứng, tuyến tiền liệt, u lympho, u tủy, sarcoma bệnh Hodgkin [6], [7] 1.4 Cơ chế tác nhân alkyl hóa Cơ chế hoạt động tác nhân gắn nhóm alkyl vào gốc guanine phân tử ADN pha G1 M chu kỳ phân bào, ngăn chặn liên kết chuỗi xoắn kép, làm phá vỡ chuỗi DNA, rối loạn tổng hợp acid nhân, protein tế bào, từ chặn đứng khả phân chia nhân lên tế bào ung thư [6] Các chất chống chuyển hóa 5-fluorouracil methotrexate, tác dụng đặc hiệu lên chu kỳ tế bào khơng có mối liên quan tuyến tính mức độ đáp ứng liều lượng Ngược lại, loại thuốc hóa trị khác (ví dụ, chất liên kết chéo ADN, gọi chất alkyl hóa) có mối quan hệ đáp ứng với liều tuyến tính, tiêu diệt nhiều tế bào ung thư độc tính liều cao Khi dùng liều cao nhất, chất liên kết chéo ADN gây ức chế tủy xương, đòi hỏi phải cấy ghép tủy xương tế bào gốc để khôi phục chức tủy xương [4] Để giúp giảm thiểu nguy tác dụng phụ, bác sĩ thường đưa liều dùng thấp, đủ để đạt hiệu định 1.5 Một số nguồn tác nhân alkyl hóa Có sáu nguồn tác nhân alkyl hóa chính, với loại thuốc cụ thể sau [7]: ⸙ Alkyl sulfonates (busulfan) ⸙ Các dẫn xuất ethylenimine methylenamine (Altretamine, Thiotepa) ⸙ Mù tạt nitrogen (cyclophosphamide, chlorambucil, mechlorethamine − Valchlor, melphalan − Alkeran, ifosfamide, bendamustine) ⸙ Nitrosoureas (carmustine, lomustine, streptozocin) ⸙ Phức hợp chứa Platinum (carboplatin, cisplatin, oxaliplatin) ⸙ Triazenes (dacarbazine, procarbazine, temozolomide) 1.6 Tác dụng phụ Phương pháp hóa trị liệu tác nhân alkyl hóa gây độc tế bào nên chúng ảnh hưởng đến tất tế bào phân chia, gây độc cho tế bào bình thường, đặc biệt tế bào đường tiêu hóa, tủy xương, tinh hồn buồng trứng [7] Đồng thời gây nên tình trạng rụng tóc, thiếu máu, buồn nôn số triệu chứng khác [4] NITROSOUREA: STREPTOZOCIN 2.1 Tên khoa học ⸙ IUPAC [8]: 1-methyl-1-nitroso-3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea 2.2 Tên thông dụng ⸙ Tên riêng Việt Nam: Streptozotocin (Streptozocin) ⸙ Tên theo DCI: Streptozotocin (Streptozocin) [9] 2.3 Tên thương mại ⸙ Nhãn hiệu hàng hóa: Zanosar ® ⸙ Kiểu dáng 2.4 Công thức [17] 2.5 Cơ chế tác động Mặc dù chế hoạt động streptozocin chưa giải thích rõ ràng, biết đến chất gây độc cho tế bào làm tổn hại DNA, can thiệp vào phản ứng sinh hóa NAD+ NADH, ức chế số enzyme liên quan đến q trình tạo gluconeogen Streptozocin thể tính đặc hiệu cho tế bào beta exocrine tuyến tụy, ức chế phát triển tế bào vào trình nguyên phân Hoạt động streptozocin xảy hình thành ion methyl carbonium, chúng alkyl hóa liên kết với nhiều cấu trúc phân tử nội bào acid nucleic Khả gây độc tế bào cho liên kết chéo chuỗi DNA, dẫn đến ức chế tổng hợp DNA [9], [10] Streptozotocin tương tự glucose, vận chuyển vào tế bào nhờ protein vận chuyển glucose GLUT2 mà không bị chất vận chuyển glucose khác nhận Điều giải thích độc tính tương đối tế bào beta, tế bào có hàm lượng GLUT2 tương đối cao [11] 2.6 Phương pháp điều chế - Mối quan hệ hoạt tính - Cấu trúc Streptozocin methylnitrosourea tự nhiên, sản xuất cách lên men vi khuẩn streptomyces [9] So với nitrosourea khác, hoạt tính alkyl hóa streptozocin yếu chất chuyển hóa methylnitrosourea có hoạt tính alkyl hóa gấp đến lần hợp chất gốc Gốc glucose làm giảm tác dụng alkyl hóa, làm giảm độc tính với tủy xương [12] 2.7 Tính chất lý-hố Streptozotocin có dạng bột, tinh thể màu vàng nhạt với điểm nóng chảy 115 0C Hịa tan tốt nước, rượu ketone [13] 2.8 Công dụng – Cách dùng ⸙ Tác dụng: Điều trị ung thư ác tính tuyến tụy (biểu mơ tế bào đảo di căn) [9] ⸙ Thông số dược động học [9] Hấp thu Hấp thu qua đường uống (17-25%), nhanh qua đường tiêm Phân bố Thuốc tập trung tế bào gan beta, thận, ruột tuyến tụy Vượt qua hàng rào Khơng Các chất chuyển hóa: Có não Thể tích phân bố Trung bình khoảng 43,8 L Hàng rào thai Có Tự hình thành ion methyl carbonium, chuyển hóa nhanh qua gan thận Sự trao đổi chất Bài tiết Các chất chuyển hóa hoạt động Các ion methyl carbonium, chất chuyển hóa nitrosourea Các chất chuyển hóa khơng hoạt động Có Chủ yếu nước tiểu, thuốc chất chuyển hóa loại bỏ khơng khí hết hạn (