CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐỘ ỔN ĐỊNH. CÁC BIỆN PHÁP ĐẢM BẢO ĐỘ ỔN ĐỊNH TRONG BÀO CHẾ DUNG DỊCH THUỐC

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 1.1 Mức độ chấp nhận về độ ổn định 4 Bảng 1.2 Điều kiện bảo quản các loại bao bì 10 Bảng 2.1 Hướng dẫn về điều kiện bảo quản cụ thể 11

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Phản ứng thủy phân saccharose 5 Hình 2.1 Điều kiện nhiệt độ và cách bảo quản phù hợp 11

1.1.1 Phản ứng thủy phân (hydrolysis) 5

1.1.2 Tạo đồng phân lập thể (epimerization) 6

1.1.3 Loại nhóm carboxyl (decarboxylation) 6

1.1.4 Loại nước (dehydration) 6

1.1.5 Oxy hóa (oxidation) 6

1.1.6 Nồng độ ion (ionic strength) 7

1.1.7 Sự tương hợp giữa ion (interionic (ion N- - ion N-) compatibility) 7

1.3.1 Các yếu tố quan trọng cần xem xét để đạt được tương tác bào chế dung dịch thuốc hiệu quả 8

1.3.2 Sự bất thường của thuốc sau khi bào chế 9

1.4 Bao bì sản phẩm 9

2 Các biện pháp đảm bảo độ ổn định trong bào chế dung dịch thuốc 11

2.1 Nhiệt độ 11

2.1.1 Bảo quản thuốc ở điều kiện thường 11

2.1.2 Bảo quản thuốc theo điều kiện đặc biệt 11

2.2 Vi khuẩn 13

2.3 Ảnh hưởng của pH (pH effect): 13

2.4 Tương tác (tương kỵ) thuốc 13

2.4.1 Tương tác lý – hóa 13

2.4.2 Tương tác sinh học 14

2.4.3 Phương pháp bảo quản chung 14

KẾT LUẬN 15

Tài liệu tham khảo 16

5 Bảng phân công công việc 17

ĐẶT VẤN ĐỀ

Độ ổn định là một trong những yếu tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, độ an toàn hiệu quả với thành phẩm dược phẩm Thuốc kém ổn định sẽ dẫn đến việc thay đổi các đặc tính vật lý (độ cứng, tốc độ hòa tan,…) cũng như hóa học (sự tạo thành các chất phân hủy có hoạt tính mạnh) Sự kém ổn định về mặt vi sinh của các thành phẩm thuốc vô khuẩn cũng có thể dẫn đến những rủi ro không mong muốn

Trong điều trị, dạng dung dịch uống thường được sử dụng nhiều nhất, do có khả năng hấp thụ nhanh hơn so với các dạng thuốc rắn, ở một số loại thuốc như natri bromid, natri iodid, cloral hydrat,… không gây kích ứng niêm mạc như khi dùng ở dạng thuốc bột, thuốc viên

Tuy nhiên, dược chất trong dạng dung dịch uống cũng thường có độ ổn định kém Các phản ứng thủy phân, oxy hóa, racemic hóa, phản ứng tạo phức, cũng như sự phát triển của vi khuẩn, nấm mốc đều có thể là nguyên nhân gây phân hủy dược chất

Do đó công nghệ bào chế hiện nay đã sử dụng các chất phụ ổn định (chống oxy hóa, chống thủy phân,…), chất bảo quản (chống vi khuẩn, nấm mốc), chất tạo đệm pH, điều chỉnh pH, chất làm tăng độ tan,… , để đảm bảo độ ổn định dược phẩm, nhằm tăng sinh khả dụng của thuốc

Xuất phát từ thực tế đó, nhóm chúng tôi thực hiện tiểu luận “Các yếu tố

ảnh hưởng độ ổn định Các biện pháp đảm bảo độ ổn định trong bào chế dungdịch thuốc” nhằm xác định được các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định dược

phẩm và đưa ra các biện pháp nhằm đảm bảo độ ổn định trong bào chế dung dịch thuốc

Điều kiện duy trì trong suốt tuổi thọ của sản phẩm thuốc Mỗi dược chất còn duy trì nguyên vẹn về tính chất hóa học và hàm lượng ghi trên nhãn trong giới hạn yêu cầu Vật lý

Duy trì về đặc điểm vật lý ban đầu, bao gồm: hình thức, mùi vị, độ đồng đều phân liều, độ hòa tan, khả năng phân tán

Vi sinh vật

Duy trì độ vô khuẩn hoặc ức chế phát triển vi sinh (Microbiological) vật theo yêu cầu của chỉ tiêu chất lượng Chất bảo quản còn duy trì hiệu quả trong phạm vi

Trong dạng thuốc, các phản ứng dưới đây thường làm giảm hàm lượng dược chất, và thường không nhận biết được rõ ràng bằng thị giác hoặc khứu giác:

1.1.1 Phản ứng thủy phân (hydrolysis)

Các hợp chất ester, lactam, beta- lactam, amid, azometin có các liên kết hóa học rất dễ bị thủy phân khi có mặt của nước

Cụ thể, liên kết ester acetyl trong aspirin bị thủy phân thành acid acetic và acid salicylic khi có mặt của hơi ẩm ở điều kiện thường, nhưng khi bảo quản ở điều kiện khô, mức độ thủy phân aspirin là không đáng kể.

Hình 1.1 Phản ứng thủy phân saccharose

1.1.2 Tạo đồng phân lập thể (epimerization)

Trong dạng bào chế, một số dược chất có thể chuyển thành dạng đồng phân lập thể

Các dẫn chất của nhóm tetracyclin rất dễ bị epime hóa khi dung dịch dược chất tiếp xúc với pH > 3, sắp xếp lại cấu trúc không gian của nhóm dimethylamino Các epime của tetracyclin (epitetracyclin), có ít hoặc không có hoạt tính kháng khuẩn.

1.1.3 Loại nhóm carboxyl (decarboxylation)

Một số acid carboxylic hòa tan, như acid p-aminosalicylic, mất carbon dioxyd từ nhóm carboxyl khi đun nóng, làm giảm tác dụng dược lý của sản phẩm

Beta-ceto decarboxyl hóa (beta-keto decarboxylation): có thể xảy ra ở một số loại kháng sinh ở thể chất rắn có nhóm carbonyl trên beta-carbon của acid cacboxylic hoặc anion carboxylat Loại nhóm carboxyl theo cách này xảy ra ở một số loại kháng sinh sau: natri carbenicilin/carbenicilin, natri ticarcilin/ticarcilin.

1.1.4 Loại nước (dehydr ation)

Là quá trình mất một hoặc nhiều phân tử nước trong phân tử dược chất Quá trình loại nước được xúc tác bởi acid của tetracyclin sẽ tạo thành epianhydrotetracyclin, là hợp chất vừa không có tác dụng kháng khuẩn vừa có độc tính.

1.1.5 Oxy hóa (oxidation)

Oxy hóa alcol, trong đó bao gồm cả quá trình dehydro hóa tạo thành aldehyde và tiếp theo aldehyde bị oxh tạo thành acid carbonxylic Với alcol bậc 2 sự oxh ban đầu tạo thành ceton và sau đó tiếp tục oxh mạnh mẽ sẽ gây ra sự đứt gãy mạch carbon tạo thành hỗn hợp các acid carbonxylic có số cacbon nhỏ hơn alcol ban đầu Còn alcol bậc 3 tương đối bền vững với các tác nhân oxh Các cấu trúc phân tử rất dễ bị oxy hóa là các cấu trúc có nhóm hydroxyl liên kết trực tiếp với vòng thơm

Mặt khác có thể coi quá trình oxh alcol là quá trình để hydro hóa alcol RCH2OH + CuO −tº→ RCHO + Cu↓ + H2O

R–CH(OH)–R’ + CuO −tº→ R–CO–R’ + Cu↓ + H2O

Các dẫn xuất phenol như catecholamin và morphin), các liên kết đôi liên hợp (vitamin A và acid béo không bão hòa), các vòng thơm dị vòng, dẫn xuất nitroso và anion nitrit, và các aldehyd (các hương liệu) Sản phẩm của quá trình oxy hóa thường mất hoạt tính điều trị.

1.1.6 Nồng độ ion (ionic strength)

Ảnh hưởng của tổng nồng độ các chất điện ly hòa tan đến tốc độ phản ứng thủy phân là do ảnh hưởng của nồng độ này đến ái lực các ion Nhìn chung, hằng số tốc độ thủy phân tỷ lệ nghịch với nồng độ ion tích điện trái dấu (cation của dược chất và anion tá dược) và tỷ lệ thuận với nồng độ ion tích điện cùng dấu Nồng độ ion cao của muối vô cơ cũng có thể làm giảm độ tan của một số loại dược chất khác gây tủa.

1.1.7 Sự tương hợp giữa ion (interionic (ion N- - ion N-) compatibility)

Khả năng tương hợp hoặc độ tan của các ion tích điện trái dấu phụ thuộc chủ yếu vào số lượng điện tích trên mỗi ion và kích thước hạt ion Nhìn chung, các ion đa hóa trị có điện tích trái dấu với dược chất có nhiều khả năng không tương hợp Do đó, sự không tương hợp có thể xảy ra khi thêm một ion kích thước lớn có điện tích trái dấu với dược chất.

1.2 Vật lí

1.2.1 Yếu tố nhiệt độ

Nhiệt độ cao sẽ làm mất hơi nước, kết tinh một số loại thuốc và làm kết tinh một số thuốc dạng thể lỏng như cồn, tinh dầu long não,…Nhiệt độ làm hư hỏng một số loại thuốc như một số loại kháng sinh, cao thuốc,….

Một số loại kháng sinh như penicillin và tetracycline nhạy cảm với nhiệt độ cao Khi bị phơi nhiệt, chất lượng và tác dụng của các kháng sinh này giảm đi đáng kể.

1.2.2 Yếu tố ánh sáng

Ánh sáng làm thay đổi màu sắc của thuốc và hóa chất, làm phân hủy nhiều loại thuốc và một số loại hóa chất,…

Với các sản phẩm chứa vitamin C, chất này khi bị tác động bởi ánh sáng sẽ dần chuyển sang màu vàng do ánh sáng xúc tác qua quá trình oxi hóa vitamin C.

1.2.3 Yếu tố pH

Trong môi trường pH thích hợp dược chất sẽ bền và ít bị phân hủy, nhưng nếu thay đổi môi trường pH đó thì dược chất sẽ bị phân hủy nhanh và mạnh hơn Ở trong khoảng pH dung dịch 4-6, điều kiện tránh ánh sáng, có ít hơn 10% MGF phân hủy sau 60 giờ bảo quản ở nhiệt độ 70 °C Điều đó chứng tỏ MGF bền ở pH dung dịch ở khoảng 4-6 Tuy nhiên, khi pH ≥ 7,sự phân hủy MGF diễn ra mạnh: ở pH 9, có ~66 % MGF phân hủy sau 36 giờ bảo quản ở 70 °C

1.2.4 Yếu tố độ ẩm

Độ ẩm cao sẽ gây hư hỏngg các loại thuốc cũng như các loại hoá chất dễ hút ẩm như các loại muối kiềm, các viên bọc đường hay các viên nang Gây ra tình trạng ẩm mốc và vón cục thuốc bột Làm giảm hay làm loàng nồng độ một số chất có trong thuốc như: Siro, glycerin, acid sunlfuric, Làm mất tác dụng của các loại kháng sinh và nội tiết tố Làm han gỉ các dụng cụ kim loại hoặc tạo điều kiện cho nấm mốc phát triển mạnh Làm hư hỏng goid bao thuốc, hay làm hư hỏng dược liệu thảo mộc và một số loại băng gạc,

1.3 Tương tác bào chế

Tương tác bào chế dung dịch thuốc là quá trình mà các thành phần hoạt chất, phụ gia và dung môi được kết hợp trong quá trình sản xuất thuốc để tạo ra dung dịch cuối cùng Việc tương tác này đóng vai trò quan trọng trong việc đảm bảo hiệu quả và an toàn của thuốc.

1.3.1 Các yếu tố quan trọng cần xem xét để đạt được tương tác bào chế dung dịch thuốc hiệu quả

- Chọn lựa hoạt chất phù hợp: Chọn lựa hoạt chất có tính tan, ổn định và

đồng nhất để đảm bảo hiệu quả của thuốc.

- Tổ chức công nghệ sản xuất: Quá trình sản xuất cần được thiết kế sao cho

hiệu quả và đảm bảo chất lượng của sản phẩm cuối cùng.

- Chọn lựa dung môi phù hợp: Chọn lựa dung môi có thể hòa tan hoạt chất

một cách hiệu quả và không gây tác động không mong muốn đến sức khỏe.

- Kiểm soát điều kiện sản xuất: Đảm bảo kiểm soát chất lượng trong quá

trình sản xuất để giảm thiểu rủi ro tương tác không mong muốn.

- Kiểm tra và đánh giá chất lượng: Tiến hành kiểm tra và đánh giá chất

lượng của dung dịch thuốc để đảm bảo đạt được chỉ tiêu chất lượng đề ra.

Do đó, tương tác bào chế dung dịch thuốc là quy trình quan trọng để đảm bảo chất lượng và hiệu quả của thuốc Việc thực hiện đúng và chính xác các yếu tố quan trọng sẽ giúp nâng cao chất lượng sản phẩm và đảm bảo an toàn cho người sử dụng

1.3.2 Sự bất thường của thuốc sau khi bào chế

Thuốc sau khi bào chế có thể xuất hiện bất thường với nhiều nguyên nhân khác nhau

+ Kết tủa hoặc Phân tách: Thuốc có thể trải qua kết tủa hoặc phân tách thành các thành phần khác nhau sau khi bào chế Điều này có thể xảy ra do sự kết hợp không hiệu quả của các thành phần, thay đổi nhiệt độ, hoặc tác động của dung môi.

+ Thay đổi màu sắc: Một số thuốc có thể thay đổi màu sắc sau quá trình bào chế, có thể do phản ứng hóa học, tác động của ánh sáng, hoặc tương tác với các chất khác trong quá trình sản xuất.

+ Mất tính chất hóa học hoặc sinh học: Quá trình bào chế có thể ảnh hưởng đến tính chất hóa học hoặc sinh học của thuốc, làm giảm hiệu suất hay sự hiệu quả của nó.

+ Thay đổi hương vị hoặc mùi: Nếu thuốc được sử dụng qua đường uống hoặc hít vào, sự thay đổi trong thành phần hoặc quá trình bào chế có thể tạo ra mùi vị hoặc mùi khác nhau.

+ Hiện tượng hóa học bất thường: Các phản ứng hóa học không mong muốn có thể xảy ra trong quá trình bào chế, dẫn đến sự biến đổi bất thường của thuốc.

Sự bất thường này thường yêu cầu quá trình kiểm soát chất lượng chặt chẽ trong quá trình sản xuất và kiểm tra kỹ thuật sau khi bào chế để đảm bảo thuốc đáp ứng các yêu cầu chất lượng và an toàn.

1.4 Bao bì sản phẩm

Bao bì đóng gói dược phẩm là phương tiện dùng để bảo quản và bảo vệ thuốc từ khi sản xuất tới khi được dùng, để giới thiệu và hướng dẫn cách dùng thuốc, tạo điều kiện cho lưu thông phân phối và sử dụng thuốc được dễ dàng

Bao bì đóng gói liên quan trực tiếp đến độ ổn định và chất lượng thuốc, bảo vệ thuốc khỏi các yếu tố gây hỏng thuốc và tránh làm giả thuốc

Bao bì và vật liệu bao bì phải có tiêu chuẩn qui định và được kiểm nghiệm, kiểm soát trước khi đưa vào sản xuất như đối với nguyên liệu tả dược

Do bao bì tiếp xúc trực tiếp với dung dịch thuốc nên nó sẽ ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch thuốc:

Bề mặt bao bì kém chất lượng có thể phát triển bụi bẩn và bám vào thuốc bên trong làm ảnh hưởng đến chất lượng của thuốc.

Bao bì kém chất lượng có thể phản ứng và hấp thụ các thành phần của thuốc bên trong Những phản ứng hóa học này có thể làm biến đổi đặc tính của thuốc, khiến thuốc mất tác dụng hoặc gây nguy hiểm cho sức khỏe của người bệnh

Bao bì dược phẩm có thể dẫn đến việc giải phóng các thành phần hóa học của thuốc và bao bì bên trong Điều này làm ảnh hưởng đến chất lượng của dược chất và có thể sinh ra các hóa chất độc hại

Nếu chất lượng của bao bì dược phẩm không tốt thì khả năng cản khí và cản ánh nắng mặt trời kém Khi các tác nhân này xâm nhập vào bên trong có thể gây hư hỏng thuốc

Thấm ẩm: Khi sử dụng bao bì hút ẩm để đóng gói cần cân nhắc độ ổn định của các chất đựng bên trong ở nhiệt độ cao Độ ẩm có thể ảnh hưởng đến độ ổn định hoá học và độ ổn định vật lý.

Do bao bì dược phẩm ảnh hưởng đến chất lượng dược chất và ảnh hưởng trực tiếp đến sức khỏe con người nên quy trình sản xuất bao bì dược phẩm ngày càng được kiểm soát chặt chẽ Đảm bảo bao bì không có bất kỳ phản ứng hóa học nào với thành phần thuốc và bảo quản thuốc an toàn tránh ánh nắng mặt trời, nhiệt độ và các chất khác ở môi trường bên ngoài.

Bảng 1.2 Điều kiện bảo quản các loại bao bì

Dài hạn (cho các thành phẩm chứa trong bao bì sơ cấp bán thấm hơi nước)

Nhiệt độ 30oC ± 2oC, Độ ẩm tương đối 75% ± 5%

Dài hạn (cho các thành phẩm chứa trong bao bì không thấm hơi nước)

Nhiệt độ 30oC ± 2oC

Nghiên cứu khắc nghiệt*

Nhiệt độ 40oC ± 2oC

Nhiệt độ ảnh hưởng nhiều đến tốc độ phân hủy, biến chất của thành phần trong sản phẩm, ảnh hưởng đến trạng thái bền vững của một số sản phẩm.

Nhiệt độ cao có thể làm mất tính ổn định của thuốc, đặc biệt là khi thuốc được lưu trữ trong điều kiện không phù hợp Việc mất tính ổn định có thể dẫn đến sự giảm chất lượng và hiệu quả của thuốc.

Vì vậy, để cải thiện độ ổn định về nhiệt độ, cần bảo quản trong điều kiện phù hợp.

Hình 2.2 Điều kiện nhiệt độ và cách bảo quản phù hợp

2.1.1 Bảo quản thuốc ở điều kiện thường

Bảo quản trong môi trường: Ở nhiệt độ từ 15 - 30 °C, độ ẩm 75% Trong điều kiện thời tiết khắc nghiệt, tại một số thời điểm trong ngày, nhiệt độ có thể trên 30 °C nhưng không vượt quá 32 °C và độ ẩm không vượt quá 80% Phải thoáng khí, tránh ảnh hưởng từ các mùi, các yếu tố gây tạp nhiễm và ánh sáng mạnh

Nếu trên nhãn không ghi rõ điều kiện bảo quản thì bảo quản ở điều kiện thường

2.1.2 Bảo quản thuốc theo điều kiện đặc biệt

Bao gồm các trường hợp có yêu cầu bảo quản khác với bảo quản ở điều kiện thường

Bảng 2.3 Hướng dẫn về điều kiện bảo quản cụ thể

“Không bảo quản quá 30 °C” Từ +2 °C đến +30 °C

Thông tin trên nhãnÝ nghĩa

“Không bảo quản quá 25 °C” Từ +2 °C đến +25 °C “Không bảo quản quá 15 °C” Từ +2 °C đến +15 °C “Không bảo quản quá 8 °C” Từ +2 °C đến +8 °C “Không bảo quản dưới 8 °C” Từ +8 °C đến +25 °C

Không quá 75% độ ẩm tương đối trong điều kiện bảo quản thường; hoặc với điều kiện được chứa trong bao bì chống thấm đến tận tay người bệnh

“Bảo quản đông đá” (Freezer) Từ -25 °C đến -10 °C (theo USP) Các điều kiện bảo quản được kiểm tra vào những thời điểm phù hợp đã định trước (tối thiểu 2 lần/ngày) Kết quả kiểm tra phải được ghi chép và lưu hồ sơ Hồ sơ ghi chép số liệu theo dõi về điều kiện bảo quản phải có sẵn để tra cứu Đối với các thuốc, nguyên liệu làm thuốc có yêu cầu điều kiện bảo quản đặc biệt (ví dụ: vắc xin, sinh phẩm), phải sử dụng các thiết bị theo dõi điều kiện (ví dụ: nhiệt độ) liên tục trong quá trình bảo quản, vận chuyển Việc sử dụng