Mối liên quan giữa nồng độ igfbp 2 huyết thanh với mức độ hoạt động mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus

LƯƠNG THỊ PHƯỢNGMÓI LIÊN QUAN GIŨA NÒNG ĐỘ IGFBP-2 HUYẾT THANH VÓT MỨC ĐỘ HOẠT ĐÔNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ KÉT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHI VIÊM THẬN LUPUSNgành: Nhi khoa Mã sổ: 9720106LUẬN ÁN TIẾ

LƯƠNG THỊ PHƯỢNG

MỐI LIÊN QUAN GIŨ A NỒNG ĐỌ IGFBP-2 HUYẾT THANH VÓI MÚC Độ HOẠT ĐỘNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ KÉT QUẢ ĐIÊU TRỊ CỦA BỆNH NHI

VIÊM THAN LUPUS

LUẬN ÁN TIẾN SỈ Y HỌC

HÀ NỘI 2024

LƯƠNG THỊ PHƯỢNG

MÓI LIÊN QUAN GIŨA NÒNG ĐỘ IGFBP-2 HUYẾT THANH VÓT MỨC ĐỘ HOẠT ĐÔNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ KÉT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHI

VIÊM THẬN LUPUS

Ngành: Nhi khoa

Mã sổ: 9720106

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướngdần khoa học:

1 TS Nguyền ThuHương

2 PGS.TS Nguyền Thị Diệu Thúy

HÀ N ỘI 2024

TÒI xin gift lift Cam ơn chân thành đền Ban giâm hiệu Trường Dụt học Y

Hà Nội Phòng Dào tạo sau Dụt học cùng càc thầy cô ở càc bộ môn cơ sớ Trưởng Dại học Y Hà Nội lỉà tạo (lieu kiện thiuìn lợi cho tòi trong suồt quà

trình hục, hoàn thành các chừng chi thực hiỷn nghiên círu và hoàn thành

luận ân.

TÒI gưi lift cam ơn và bày to lòng biềt ơn dền Dang Iiỹ Ban giâm dồc Bựnh viện Nhi Trung Ương Ban lãnh dạo khoa Thận ■ Lọc máu và các dông nghiộp tại khoa Thận - Lọc máu và các khoa Giai phẫu Bệnh, khoa Sinh hỏa.

Huyết hục Bệnh viện Nhi Trung Ương dà hồ rrợtỏi trong suot quã trình thực hiện dề tài.

Tôí xin chân thành girl lời Cam ơn và tri ân sâu sắc dền cò TS Nguyền Thu Hương và cô PGS TS Nguyễn Thị Diỳu Thùy dã dành nhiều thín gian,

còng sức và dã nhiệt tình n ực tiep hướng dẫn cũng như dụng viẻn, tạo diều kiỹn hỗ trợ giúp dở mọi mật cho tỏi trong quà trình học tập nghiên cứu và hoàn thành luận àn.

Tòi xin gứi lời Cam ơn và lòng biết ơn tới Ban chú nhiỷm Bộ mòn Nhi cùng toàn thế thầy cỏ trong Bộ môn Nhi Trường Dại học Y Hà NỘI dà luôn yêu thương giùp dở và tạo mọi diều ktỳn thuận lợi cho lôi dược dì học nghiên cthi sinh tụi Trường Dại học Y Hà NỘI và hoàn thành luận án này.

TÒI xm chân thành cam ơn PGS TS Lê Việt Thắng PGS TS cần Văn Mâo, TS Ngỏ Thti Hằng ơHọc Viện Quân Ydd giúp tòi thục hiện nghiên CÍỈĨI

và xét nghiêm dinh lượng IFGBP-2 huyết thanh.

TÔI chân thành cám ơn các bệnh nhi và gia dinh bệnh nhi dà hụp tác trong quà n inh thifC hiện dề tài.

w w

dời tỏi là htòn nhận (lược sự chia sè đồng hành, động viên từ phia gia dinh,

giúp tỏi có nhiều thủi gian nghiên cíni khoa hục và hoàn thiện dề tài nghiên cím này.

Vin tat ca tằm lòng tỏi Xin chân thành cám tm.

ỉỉà nội, ngày 18 tháng 01 nàm 2024

Lương Thị Phưọug

Tôi là Lương Thị Phượng, nghiêncứu sinh khóa 39 Trường Dạihọc Y

Hà Nội chuyên ngànhNhikhoa, xin camđoan:

1 Đây là luận án dobanthân tỏi trực tiếp thựchiện dưới sự hướngdầncúa cò TS Nguyen Thu Hương và cỏ PGS.TS Nguyen IlliDiệu Thủy

2 Công trinh này không trùng lặpvới bất kỳ nghiên cứu nào khác đàđượccòngbốtạiViệtNam

3 Các sổ liệu và thòng tin trong nghiên cửu là hoàn toàn chính xác.trung thực và khách quan, đã dược xãc nhận và chấp thuận cua cơ sờ nơi nglũẽn củu

Tỏi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về nhùng camkết nãy

Hà Nội ngày ì 8 tháng 01 nảm 2024.

Người viết camđoan

Lương Thị Phượng

ĐẠT VÂN ĐÈ 1

CHƯƠNG 1: TÔNG QUAN 3

1.1 Định nghĩa 3

1.2 Dịchtềhọclupus ban đo hộ thống 3

1.3.Nguyênnhàn và cư chếbệnh sinh viêmthận lupus 3

1.4 Lâm sàng và cận lãm sàng cua viêm thận lupus 8

1.5 Chắn đoán viêm thận lupus 14

1.6 Phản loại tốn thương mô bệnh học cùa viêm thậnlupus 16

1.7 Đành giã mức độ hoạt dộng cua lupus ban do hộ thống bằng thang diem SLEDAI 19

1.8 Điều trị viêm thận lupus 20

1.9 Vai trò sinh học cúa yếu tốtâng trương gióng insulin 23

1.10 Các nghiêncứuIGFBP-2 ư bệnhnhãnlupus ban đò hệ thống 35

CHƯƠNG 2: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cửu 39

2.1 Đỗitượngnghiên cửu 39

2.2.Phươngphápnghiêncứu 40

2.3 Thời gian vã địa diêm nghiên cứu 53

2.4 Đạo dire trong nghiêncứu 53

CHƯƠNG 3: KÉT QUÁ NGHIÊN cứu 55

3.1 Đặc diem chung cua nhóm nghiên cứu 55

3.2 Đặc diêm chung cua nhỏm viêm thậnlupus(LN) 55

3.3 Mối liênquangiữanồngđộ IGFBP-2 huyết thanh với một số chi số xét nghiệm và tốnthương mó bênhhọc thận 66

3.4 Mối liên quan giữa nồng dộ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt dông bệnh cùa bệnh nhi viêm thận lupus 74

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 90

4.1.Đậc điếm chung nhỏm cùa 3 nhómđốitượngngỉúẻn cứu 90

4.2.Đặc điếm chung cua nhỏm bệnh nhi viêm thận lupus 90

4.3 Mốiliênquan giũa nồngđộIGFBP-2 huyết thanhvớimột số chi số xét nghiệm và tốnthương mỏ bệnhhợcthận 100

4.4 Mồi liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyct thanh với mức độ hoạt độngbệnh cua bệnh nhi viêm thận lupus 105

4.5 Mối liênquangiừanồngđộ 1GFBP-2 huyết thanh vói kếtquadiềutrị viêm thận lupus 112

4.6.Ưu diêm vãnhùnghạn chế cua nghiên cứu 121

KÉTLUẬN 123

KHUYẾN NGHỊ 125 CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃCÔNG BÓLIÊNQUAN ĐẾN LUẬN ẤN TÀILIỆU THAM KHÁO

PHỤ LỤC

ACR American College of

assay

Kỷ thuật hap phụ mien dịch liên ket enzym

ESRD End-stage renal disease Bệnh thận giai đoạn cuối

Rheumatism

Liên đoàn chống thấp khớp Châu Âu

HCTH Nephrotic Syndrome Hội chúng thận hu

IGF Insulin like Growth factor Yếu tố tâng trướng giống

MLCT Glomerular filtration rate Mức lọc cầu thận

erythromatus Disease Activity Index

trong lupus

SLE Systemic lupus erythromatus Lupus ban do hộ thống

Disease Activity Index

Chi số hoạt tinh cùa bệnh SLE

Collaborating Clinics

Chi sô tôn thương lãm sàng cua hiệp hội lupus Quốc te

ƯPCR Urine protein to creatinine ratio Chì sò protein/creatmine

Bang 1.1 Tiêu chuẩn phânloạiSLICC2012 trong bệnh SLE 14

Bàng1.2 Chi sổ hoạtđộngtrên mó bệnhhọc 1S Bàng1.3 Chi sổ mạntinhtrẽn mó bệnh học 19

Bang 2.1 Phânloạitảnghuyết áp theotuồi 41

Bàng 2.2 Các chi số nghiêncửu 50

Bang 3.1 Đặc diem tuồi, giới cua 3 nhóm dổi tượng nghiên cứu 55

Bảng 3.2 Phàn bố tuổi cùa nhỏm viêm thận lupus 55

Bâng 3.3.Dặc diem tồn thương huyết học cua nhỏm viêm thậnlupus 59

Bang 3.4 Chi sỗ cậnlàmsàngtốnthươngthậncùanhómviêmthận lupus 60

Bang 3.5.Thay đói mien dịch cùa nhóm viêm thận lupus 61

Bang 3.6 Phân bố tuổi,giớivã nồng độIGFBP-2huyết thanh giùa 3 nhóm viêm thậnlupus,lupus khôngtôn thương thận vàtre khỏemạnh 62

Bang 3.7 Dặc điểm mứclục cẩu thận, albumin máu protein/creatinin niệu giữacãc lớp LN 66

Bang 3.8 Mức lục cầu thận, albumin mâuvà protein/creatimn niệugiừacác lóp viêm thận lupus 67

Bang 3.9 Phân bốtuồi.giới,nồngđộIGFBP-2ớcãc lóp viêm thậnlupus 68

Bang 3.10 Nồngđộ IGFBP-2 ỡnhổm viêm thận lupus, lupus không tổn thươngthận vã nhóm tre khoemạnh 69

Bang 3.11 Diêm SLEDAI cua bệnh nhi viêm thận lupus 74

Bang 3.12 Mứcđộhoạtdộngbệnhlupusgiừacãclóp viêm thận lupus 75

Bang3.13.IGFBP-2giữacác nhỏm bệnh nlũ viêm thậnlupus cô chi sỗ hoạt dộng trung binh (SLEDAI từ 6-10), hoạt động mạnh (SLEDA1 từ 11-20)vàrất mạnh (SLEDAI>20diem) 75

Bang 3.15.Mỗitươngquangiừa nòng độ IGFBP-2 huyết thanh với điềm hoạt

độngbệnhlupus (SLEDAI) và diêm hoạt độngbệnhthận

(rSLEDAI) theothời diêm diềutrị 76

Bang 3.16 Nồngdộ albumin máu mứcđộ protein niệu, mứclục cẩu thậntại

cãcthời diem nghiên cứu so

Báng 3.17 Mứcđộhoạtdộngbệnhlupus vã hoạtdộngbệnhthậntạicácthời

diêm nghiên cứu SI

Bảng 3.18 Mửcđộhoạtdộnglupus vã hoạt động bệnhthận sau diềutrị 3

tháng và6tháng 81

Bang3.19 Kct qua điều trị viêm thậnlupus sau 3 thángvã6 tháng 82Bảng 3.20 Kct quadiềutrị viêm thậnlupus lớp III IV sau 3 và 6tháng 82Bang 3.21 xồng độ IGFBP-2 mứcđộprotein niệu, mứclọc cầu thận,

albuminmàu ư các lớp viêm thậnlupustạicácthời diêm nghiêncứu 83

Bang 3.22.Nồngđộ IGFBP-2 protein’ceat min niệu, mứclọc cầu thận sau 6

tháng điềutrịtheocácmứcđộđápứngđiểutrị 84

Bang 3.23 Mỗi tươngquangiừa nồng độ IGFBP-2 với chi số hoạtdộngvà

mộtsổchisổxétnghiệm sau diềutrị6tháng 85

Bảng 3.24 Mỏ hình hồi quy logistic dơn biển cảc chi diêm sinh học liên quan

đen kha nângkhôngđạtđượcdápứnghoãntoàn sau 6 tháng diêutrị ờ nhóm viêm thận lupuslãngsinh 88

Băng3.25.Mô hình hồi quy logistic dơn biếncácchidiêm sinh học liênquan

đèn khanângkhôngdạtdượcdápứnghoàntoàn sau 6 tháng diêu

trị ơ nhỏm viêm thậnlupus lớp IV 89

trịờ nhỏm viêm thậnlupus lóp IV 89

Bang 4.1 Sosánhbiêuhiệnlâmsàng tôn thương thận ờ bệnh nhi viêm thận

lupusvớicác nghiên cứu gần dây 94

Bang 4.2 So sảnhnồngdộ IGFBP-2 huyết thanh với cácnghiêncứu khác 99Bảng 4.3 Sự thaydối nồng dộ IGFBP-2 huyết thanh giữa nhóm suythậnvã

không suythận ờ nhóm viêm thận lupus 103

Bang4.4.Sosánhkết quá diều trị bệnh nhi viêm thậnlupustàngsinhvớicác

nghiêncứu khác 116

Hình1.1 Mỏ hình gen di truyền liênkct SLE trong đảpúng miền dịch 4

Hình 1.2 Mỏta cơ chề bệnh sinh trong viêm thậnlupus 7

Hình 1.3 Hình anh sự biêuhiệncuacãcyểutốtảngtrướnggiống Insulin trẽn thậnngười 26

Hĩnh 1.4 Con dưỡng truyền tin hiệucuaIGF/IGF-1R 4 27

Hình 1.5 Nồngđộ IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-6 mâutheo tuổi, giới 34

Hình2.1 Sơdồthiết kế nghiêncứu 54

Biêu dồ 3.1 Sosánh tuổi trung binh giĩra 3 nhóm bệnh nhi LN.SLE kỉiông

tốn thươngthận vã nhỏm tre khóe mạnh 56

Biêu đồ 3.2 Phân bổgiới tính giừa3 đỗi tượngnghiêncứu: nhómLN.nhỏm SLE không tôn thươngthận, nhóm trekhoemạnh 57

Biêu dồ 3.3 Tiền sưcua nhỏmnghiêncửu trước khi chân đoản LN 57

Biêu dồ 3.4 Biếu hiện lảm sàng ngoài thận cua nhổm viêm thậnlupus 58

Biểu dỗ 3.5 Kctqua test Coombs ỡ nhóm viêm thậnlupus(n = 60) 59

Biêu đồ 3.6 Biêu hiện Lãm sáng cua tôn thậnớnhóm viêm thận lupus 60

Biêu dồ 3.7 Phân loạitốnthươngthận cua nhóm viêm thậnlupus 61

Biêu dồ3.8 Độ nhạy,dộdậchiệu cua IGFBP-2 trong chẩn đoảnphân biệt bệnh nhi viêm thậnlupus và nhóm tre khoe mạnh.63 Biêu dồ3.9.Độ nhụy, dộdặchiệucùa IGFBP-2 trong chân đoảnphânbiệt bệnh nhi viêm thậnlupus vã nhómSLEkhông có tồn thương thận 64

Biêu dồ3.10 Dộ nhạy,độ dục hiệu cua IGFBP-2 huyết thanh vã khángthẻ khángdsDNAtrong chấn đoánphânbiệtbênh nlú LN(n = 87) vói nhom trê SLE không có tốn thương thận (n= 32).65 Biêu đồ3.11 Phân loại tồn thương mỏ bệnh học thận cùa nhómLN 66

Bièu dồ3.12 Mối tươngquangiừanồngdộIGFBP-2 huyết thanh vói một sổ chi số xétnghiệmớ nhõm bệnhnhiLN 70

Bicu dồ3.13.Xồngđộ IGFBP-2 giũanhómbệnh nhì LN có ƯPCR < 200mg/mmol và ƯPCR > 200mg/mmol 71

Biêu đồ3.14.NồngdộIGFBP-2 huyểt thanh ơ cácnhõm LN theomứclọc cầu thận 72

Biêu đổ3.16 Giã trị cùa IGFBP-2 và anti-dsDNA trong chan đoánphàn biệt

bệnh nhi LN hoạtđộngbệnhlupus và hoạtđộngbệnhthậnvớinhómbệnh nhi không hoạtđộngbệnhlupus(SLEDAI < 5 diêm),không hoạt động bệnhthận (rSLEDAI > I diêm) tạithờidiemsau 6 tháng diềutrị 77

Biêu dồ3.17.Giátrị cùa IGFBP-2 vã anti-dsDNA trong chân đoánphân biệt

bệnh nhi LN hoạtđộngbệnhlupus và hoạtđộngbệnhthậnvớinhómbệnh nhi không hoạtđộngbệnhlupus (SLEDAI < 5 điếm),không hoạt dộng bệnhthận (rSLEDAl > I diêm) tạithời diêm sau 6 tháng diet!trịcùanhómLNtángsinh 78

Biểu đổ3.18 Phàn bốphácđồdiềutrị ớ nhóm LN lớp HI IV và lớpV 79Biêu dồ3.19 Độnhạy,độdặchiệu cua 1GFBP-2 protein niệu(A).mứclọc

cầuthận vã albuminmâu (B) trong khà năngdựđoảnkết qua điềutrị ư nhóm viêm thận lupustángsinh 86

Biêu dồ3.20.Độnhạy,độdặchiệu cùa IGFBP-2 protein niệu(C),mứclọc

cầuthận và albuminmáu (D) trong khã năngdựđoảnkết quá diêutrịơ nhóm viêm thậnlupus lớp IV 87

ĐẠT VÁN ĐÈ

Lupus ban đohộthống lã tìnhtrang viêm mụntinh, tôn thươngđa cơ quanbao gồm da khớp, phổi, tint thận và hệ thống thằn kinh.1 Tôn thương thậntrong lupushay viêm thận lupus xay ra khoáng 50-75% bệnhnhi mắc lupuslúckhớiphátbệnh vàcó thelen den 90%sau 2 năm khơi phát bệnh? Viêmthận lupuscó diễnbiến đặc trưng bời các đọt ồn định xen kè nhửngđợi hoạtđộng, lánguyênnhân chinh dần đến suythậnmạngiaiđoạncuối và tứ vong ờ bệnhnhàn lupus? ' 4 Đặc biệt, nguy cơtư vong ư nhómbệnh nhi viêm thậnlupus cao lumngười lớn?

I lưỡngdần chân đoánvàdientrị viêm thận lupushiệnnayphụthuộcratnhiều vào sinh thiết thận6 nhưng đó làmột thu thuật xàmlan có thèxayracácbiếnchứng như chay máu.nhiễm trùng, và chi thực hiện được ờ một sốbệnhviệnlớn Ilơn nữa sinh tlũct thận không thèdựđoán đợt bùngphát sấpxayra ư bệnh nhãn viêm thận lupus Thangđièm SLEDAI (Systemic LupusErythematosus Disease Activity Index) dà chủngminh cỏ độ tin cậy cao trong đảnh giá mứcđộhoạt dộng cua lupus vảdang được áp dụngtại nhiềutrung tâm nghiên cứu trẽn ca người lỏn và tre viêm thận lupus? 9Tuy nhiên thang diem SLEDAIdánh giã trên24tiêuchi ơ 8 hệ cơquan gồm cabiêuhiện lãmsàng, cận lâm sàng gây khó khăn trongchân đoản sớm đợt hoạt dộng cùalupus Do dó nhu cầu cấpthiết lãxác đinh cácdẩn ẩn sinh học cùa viêm thậnlupus giúp chán đoán,theo dôi mứcđộhoạt dộng cua thận, dựbão tốn thương

mòbệnhhọcthậnvà đọt bùng phát bệnh

Viêm thận lupus lã bệnh tựmiền, dậc trưng bơi cơ chề kích thích tângsinh te bão lympho tảng cưởngsan xuất cảc tựkháng thê chồng lại các tựkhàngnguyên,tạothành phức hợp miền dịchlắng dọng tạicác tổ chức và gày ton thương Từ nám 2005 Baudlcr dà chửngminh yếu tốtâng trương giốnginsulin (IGF-I) làm táng sinh tế bào B tửdỏ tàng cưởng san xuấtglobulin mien dịch?” Các protein mang yếu tố tảng trương giống insulin IGFBPs

(Insulin-like Growth Eactor Binding Proteins) dóng một vai trỏ quan trọngtrong dien chinh Sự kết dinh, di chuyên,tãngtnrờng và chết theo chương trinh cùa tếbào bào thòng qua các cơ che phụ thuộc IGF và không phụ thuộc vàoIGF." Nghiên cửu cùa Simone dà chothầy sự tham gia cùa IGFBP-2 trong sự tâng sinh tể bãolympho?2 Các bão cáovề cãc IGFBP như một dầu ẩn sinhhọc trong cácbệnh tự miền thì chi có IGFBP-2 vả 4tâng cao có ỷ nghĩa trongbệnh viêm thận lupus?3 Trong khi IOFBP-4 có mối tương quan rất chật chèvới chi số mạn tinh trẽn mô bệnhhọc thậnờbệnh nhãn viêm thận lupus thi IGFBP - 2 dã được báo cáo là tâng cao ơ bệnhnhãnSLEhoạtdộnghơnnhómkhông hoạtdộng.1’ ■ Hơn nừa mộtsố nghiên cứu dà báo cáo IGFBP-2 tángtrong viêm thận cỏ kháng thê kháng màng dãy cầu thận16, viêm thận IgA?6 vãtre hội chứngthận hư? IGFBP-2 còn là một yếutổdựbáosựsuy giam chức nảngthậntheo chiêudọc ờ bệnhnhân tiêu đường typ 2." Tụi Việt Nam cácnghiẻncứuVC dấuẩn sinh họcmới trong bệnh lupus còn hạn chế dộc biệt ờ treem Xuất phát từ câu hôi nghiêncứu liệu IGFBP-2có the là dấu ấn sinhhọc dựđoánmứcdộ tồn thươnggiaiphẫubệnh, các dợt tiếntriểnvà kết quá diềutrị cua viêm thậnlupushaykhông, chúng tôi tiếnhãnh nghiên cứu dề tái:

”Mổi liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh vói mức (lộ hoạtđộng, mô bệnhhọc vàkết quãđiều trị cùa bệnh nhỉ viêm thận lupus"vói

3 mục tiêu:

7 Dành giá mối hèn quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyềt thanh vời một

sổ chi số xèt nghiên và mức độ tòn thương mõ bệnh hục cùa bệnh nhi vièm thận lupus tại bịnh viện Nhi Trung ương.

2 Dành già mot hèn quan giừa nồng (ĩộ IGFBP 2 huyết thanh VÒI miíC

độ hoạt động cùa bệnh nhi Vỉèm thận lupus tụi bỳnh viện Nhi 7'rung ương.

ỉ Phân rich mồi hên quan giừa nồng dụ IGFBP-2 huyết thanh và kết qua diều n i Cua bệnh nhi viêm thận lupus tại bênh viỹn Nhi Trung ương.

CHƯƠNG 1 TÔNG QUAN

1.1 Dịnh nghĩa

Lupus ban đohộ thống (Systemic LupusErythematosus- SLE)lábệnh

tự miều tón thươngđa cơ quan với biêuhiệnlâmsàng đa dạng Bệnhđượcđậctrưng bơi sự rốiloạn hệ thốngmiềnđịch gây tângsanxuấtcãc tự kliáng thê khácnhau,sauđóhình thành và lắngđọngcãcphúc hợp miền dịch gây viêm mạchmáu và mô liên kết.19

1.2 Dịch tễhục lupus ban dó hệ thống

Týlệbệnh nhãn SLE từ 18 tuổitrớ xuống chiếm tơi 20%.^ Tý lộ hiệnmắc SLEơ tre emvãtrethanhthiêu niên thaydôitheochung tộc vã độtuổicácbệnhnhãn tham giavàonghiên cứu?0 SLE ở tre vị thành niênlàmột bệnh hiếmgặp, vói tý lệ mắc 0,3-0.9 / 100.000 trê mỏi nãmvà tý lệhiệnmắc là 3,3-8.8/100.000tre với tylệhiệnmáccaohơn ờ cácnhóm dân sổ khôngphảidatrắngbao gồm cangười châu Â:1 Độ tuổihung binh lúc chân đoán khới phat bệnh là 11-12 tuồi, hiềm gặp ở trẻ dưới 5 nămtuổi và 80%lãnữ."Tônthươngthậnxay

raờ 50-75% tre SLE khi khời phát vã 90% pliãt triển thành viêm thận lupus(Lupus Nephritis-LN)trongvõng 2 námsauchânđoản.1

1.3 Nguyên nhân và CƯ che bệnhsinh viêm thậnlupus

1.3.1 Nguyên nhân

SLE là bênh tự miền mã nguyên nhân gây bệnh vần chưa rò ràngnhưng hầuhet các tácgiađều thốngnhắt nguyên nhãn kì do sự kết hợp giữayếu tố di truyền với các yểu tố khác như mien dịch, hormone nữ và mói tnrỡng Tự kháng nguyên làsan phâm tương tãc giừa các yeu to di truyền,mói trường, vã miễn dịch dần denkhuếch dại hiệu ứng miền dịch thôngqua

cahaicơ chề miềndịchbầm sinh vảmắc phai, và khơi phátbệnh tự mien2’

L3JJ Yếu tổ di truyền

Tỳlệ mắc SLE àCụp song sinh cũngtrimg lả 40-60%.': Các nglúên cứu

ve di truyền cùa bệnh SLE đà xác định được hon 30 gen có khuynh hưởngmắc bệnh SLE cao (phụlục l) Một sổđoạn gen liênquan đến kha năngdẻmắc bệnh, táng mức độnghiêmtrọng cuabệnh? Ceccarelli (2015) đà còng

bỗ các gen liên quan den các biếu hiện Lâm sàng bệnh SLE và các bệnhtựmiễn, trong đó tốn (hương viêm thận lupus lienquanđen các genHLADR2.HLADR3 rs2187668, STAT4 rs7574865 rsl 1889341.rs7568275 rs7582694;ITGAM rsl 143683 rsl143679: IRF5 rs2004640 rs2079197 rs!0488631:IRF7ĨS4963128;TNFS41S22O596O;DNAseIQ222R?

Hình 1.1 Mô hình gen di truyền liên kết SLE trong dáp ứng miễn dịch2

Hình a Xư lý vá thanh lọc kháng nguyên nhân Cãc yểu tồ kích hoạt từ môi trưởng gây ra chết tế bào theo chương trinh và giai phóng các kháng nguyên nhân có thê tôn thương tể báo thục bao (gồm đại thục báo vá bạch cầu trung tinh), làm cho quá trinh thanh lọc kháng nguyên nhãn bị khiêm khuyết Hỉnh b Tin hiệu TLR-IFN Yếu tồ kich hoại mòi trưởng gồm tia cục tỉm thuốc khư methyl vá virus có thê san xuất DNA hoặc RNA dẫn đen kích hoạt TLRs bài tiết IFN I Hình c Đản truyền tin hiệu trong các đáp úng mien dịch thích úng Các kháng nguyên nhãn trinh diện trẽn các tế bào gai kích hoạt một chuỗi đáp ứng miẻn dịch tạo thánh các tự kháng thê vá phức họp miễn dịch Quá trinh này được khuếch đại ben cá hai phân ủng mien dịch bam sinh và thích ứng ■

J 3 J 2 Yểu tổ mòi trưởng

Các yếu tổ mỏi trườnglâm bùng phát SI.E gồm ánhsàngcực tim.thuốc khư methyl và nhiễm tràngdo virus nộisinh hoặc tác nhàn giống virus Ánhsángmặt trời là yểu tổ môi trường rõ ràng nhắt có the khới phát vãlàm trầm trọng hơn bộnh SLE Một sổ loại thuốccó thêkích thích sán xuất tự kháng thề tuy nhiên hầuhết trong sốdô không gây ra bệnhtự miền Hơn 100 loịũ thuốc dượcthòng báo cóthe gây lupusbao gồm một sổ tácnhân sinh học mới

vã các thuốc kháng virus Mặc dù cơ chế bệnh sinh cùa lupusdothuốc chưa

rò ràng nhưngyếu tố ditruyền dóng vai trò quan trọng, dặc biệt là các loạithuốc chuyến hỏa bơi acetyl hóanhư procainamide vàhydralazine.2*

1.3.1.3 Yen lổ nội liet

Tronghầuhetcãcnghiên cửu về SLE ờ người lớn vàtre em chothấynữgiớivã tre gái tuồi vị thành niên có tỳ lộ mẳcbệnh cao hơnnamgiới(ti lệ 7- 9/1).’:s Estrogen có nhiều tác dụng mien dịch, bao gồm diều hòa dáp úngmien dịch tiên phát và thử phát, thay dôi số lượng te bào giai phỏngimmunoglobulin, anh hướng đển sự trinh diệnkhảng nguyên trẽn tế bào gai

và dạithực bào diềuchinhcácđápúngte bào Tillvà Th2

1.3.2 Sinh bệnh học và cơ chề bệnh sinh cua viêm thận lupus

1.3.2.1 Sinh bệnh học

Dặc trưng cuabệnh SLE làphán ứng miễn dịch chống lạikhángnguyênnhân nội sinh Cãctựkhángnguyêndượckhới nguồn từcãc tế bão chết theochươngtrình, trong dó có mánh vụntếbão.các axil nucleic và nucỉeotid.Cácsan phàm này được trinh diệnbincác tểbàogai đê dần den kích hoạttếbào

lyinplio T vã giúp biệthỏatếbão lympho B san xuấttự kháng thê Từ dó hình thành phứchọp miễn dịchlang dọng ờ các mò trong đó có thận.

tự tấn công và phã huy các tế bào thòng qua kích hoạt cãc tế bão khàngnguyên (hình 1.2) Trong diềukiện binh thường, hộ thống thực bão dim nhân,dại thụcbào và hộ thống bỗthê (qua C3b) cỏ trách nhiệm loạibocác manh vụn từ tế bào chết theo chương trinh khoi hệ thống tuần hoãn Tuy nhiên,trong bộnh SLE có hiộn tượng tăng chết tề bào theo chươngtrinh cộng với khiếm khuyết trong việc loại bô cãc mãnh vờ tế bão dần tới tích tụ kháng nguyên nhãndẫn tới kích hoạt quá trinh viêm, dồng thin sira dôi manh vờnhândẫntới hệ thống miền dịch nhận biết đó là tin hiệu nguy hiếm gãyrakích hoạt tế bào lympho B san xuất ra các tự kháng the trunghòa tự kháng nguyên29.Sánxuất tựkhángthê và gần với khángnguyênnhândần đen hinh thành cãcphứchụp mien dịch(PHMD) lúng dọng trong cácmò.két họpvớidáp inig cũahệ thống bốthế gãy ra tổn thươngcơquan đích trong đó diênhĩnh nhầttại cầu thận?’1

Hỉnh 1.2 Mò tá cơ che bệnhsinh trong viêm thận lupus'0

Cư chế viêm thận lupus (Hình 1.2): nguyên nhãn cư ba" dan dền mốc SLE là

do suy giam dào thai càc San phàm tề bào chét theo chương trinh và suy giam kha nũng thực bào Cua càc dạt thục bào tỉ) Hình thành sỡm các PHMD (2) Lưu thõng

PHMD han dằu tụi màng dãy cầu thận (khoang gian mụch và mỏ kè trong các tề bào bleu mó ổng lượn gần (3) và (4) Sự lắng dọng PHMD kích thích San xuất các cytokine tiền viêm và chcmokine trong dò thiết lập một quá trinh Viêm mụn tinh (5)

Sự quá tai hỷ thẳng thục bào tụi khoang kè (trong hỷ thống miền dịch bẩm sinh)

dẫn dền PHMD lằng dọng dưới nội mó, tạo diều kiện cho xàm nhập bạch cầu dơn nhãn gãy ra tôn thương nội mô và tảng sinh (ố) (7) Hý thong miễn dịch thích ting dược kích hoạt có Sự hiện diỳn thù Ct'ip Cua PHMD và các tế bào duôi gai (8) sau

dó kich hoọt San \U(ịĩ interferon- 1 và tạo ra Sự trượng thành và kích hoựt các tế bào

T xàm nhập, dần dền Sự khuếch dại cíia tể bào T helper 2 (Th2), T helper 1 (Thỉ) và

T helper 17 (Thì 7) (Ọ) Cãc San phàm tựo ra tiềp tục khuếch dụi kích hoụt tế bào

lympho fí dụi thực bào dan dền tâng sinh biêu mò cầu thận và xơ hòa (10).

- Cơ chề viêm tốn thương cơ (/nan (tích:Tôn thương thận bắt đầu bằngviệc lằng đọng cácphức hợp miễn dịchgãytốnthươngcầu thận, nhùngphứchợp miền dịchnày chú yếu cỏ nguồn gỏc từ kháng thekháng sợi đem(ss)vàkép(ds)DNAcũngnhưmột số tácnhân da phanứng gom khángthêanti-Sm.anti-Histone anti-RNP, anti-Ro/SS-A anti-Ra/SS-B vã anti-Clq53?* Mộtkhiphức hợp miền dịch được lầng dọng, chúng có the không bị thực bàobời tebão gianmạchvãlángdọng dưới nội mạch, dần tới sự di cư vã xâmnhậpcùacác bạch cầu đơn nhân (monocyte) và các bạch cầu da nhân vào gian mạch, nộimạch Hiện tượng này lãmtànggiai phóng nhiều cytokinetiền viêm (IL-

1 IL-6 và yếu tơ hoại tứ u - TNFa) và chemokine như MCP-1 (MonocyteChemoattractant Plolein-1) và kích hoạt ICAM-1 (Intercellular AdhesionMolecule 1), VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1) làmtáng cường

và khuếch đạiphânúng miền dịchbấmsinh Himnửa.rói loạnđiều hòa tồnghợp các cytokine như 1L-4 IFN-Ỵ yếu tố táng trường chuyền dạng (TGF) yểulốtángtrưởng nguồn gốc từtiêu cầu (PDGF)vãMPC-1 chịu trách nhiệm cho sự tâng sinh gian mạch, tôn thương hình liềm và xơ hóa cầu thận tiếntriên?05’

1.4 Lâmsàng và cận lãm sàngcùa viêm thận lupus

1.4.1 Triện ch ling lâm sàng

Cáctriệu chúng cua SLE khơi phát ơbệnhnhicóthêxuấthiện từng đọt ngắtquàng hoặc kẽo dãi liên tục SLE cỏ thè bát dầu ờ một cơquan riêng lẽ nhưngcuờicũngsèbiêuhiệnnhư là một bệnh da cơquan

ì.4 ì ỉ Dực diem ton thương da và niêm mục

Tốn thương da là loại tổn thươngphổbiếnvàdặchiệu trong SLE cỏ thê chia tốn thương da thành 3 loại: cắp tinh, bán cấp vã mạntinh

- Tàn thương da cấp tinh: Ban do cánh bưổm cấp tính là tôn thương dạngsân do, sưng tày có thê kèmdau vảngứadọc hai bên gòmã thường tâng lẽnkhi ngườibệnhtiếp xúc với ánhsáng mật trôi.

- ỉỉítn đo bàn cầp: Chi xuất hiện trong khoáng 10% bệnh nhãn Tônthương dabán cấp cô thekích ứng dạng vỏng hoặc dạngvay nên.kích úngnãy luôn di kèm voi khángthêanti-Ro (SS-A) vàanti-La (SS-B) Các vùngthưởng bị tốn thương lã vai cảng lay cố và thân trên, mặt thường il tònthương

- Ban mạn tinh (ban dạng dial: Tôn thương lupus ban dó dạng dĩa.thườngliênquanđenchúngtộc

- Da nhạy căm VỚI ánh sáng: Gặp ờ trên 90%ngườibộnh

• Rụng lõng, tóc: Có thêxày ra ưdầu lông mi long mày râu vã cácvùng lôngkháctrẽn cơ thê

- Tốn thương niêm mạc: Loét thườngxuất hiện vũng miệng, họng, lười

vã niêm mạcbộphận sinh dục.25

ỉ.4.1.2 Tòn thương hệ cơ xương, khỡp

Triệuchúnghộcơxương khớp gập týlệ 80-90% bệnhnhân SLE Đau cơ

là biểuhiệnthườnggặp Hoạitư vỏ mạch (có hoặc không sứdụng steroid) có thêxayra Ư 10% bệnh nhânmắc SLE Viêm khớp, không cỏ hình báo mònxương, không có biếndạngkỉióp chi sưng đau khớp dơn thuần Vị tri khớp bị tốnthương là cáckhỏpnho và nhở: khớp bàn ngón tay có tay gối.2'

ỉ 4.1.3 Tồn thương thận

Tòn thương thận lả nguyên nhân chinh làm lâng ly lệ mẩc bệnhmạn linh

và tử vong ờ cangười lớn vã bệnh nhi bị SLE.Khoáng20%đen75%bệnh nhi SLE sè bị viêm thận, và 18- 50%tiềnniênđếnbệnh thận mạn giai đoạn cuối (ESRD:EndStagechronicRenal Disease bệnh thậnmạngiaiđoạncuối).1

Cácbiêuhiệnban đầu cua tôn thươngthận thay đối tir protein niệu nhẹ đái máu vi theden protein niệu ngưỡng thận hư trụ niệu, tảng huyết áp phũ ngoại biên, vã suythận cấp Bệnh SLE thường tôn thươngtiêu cầu thận nhiêu nhất (còn gọilà "viêm thận lupus"), hiếm klũ tốn thương mỏ kè ổng thận.Biêu hiện lãmsàngthận thưởngphát trièn dồng thời hoặc ngaysau khi khơi phátbệnhlupus ban do.

Sáubiêuhiệnlâmsàng tỏn thương thận có thêgậpơbệnhnhiLN:

-Bất thường nước tiếu, chu yếu là protein niệunhẹ.hồng cầu niệuhoặctrụhoạttính

- Suy thận cấptính hoặc mạn tinh, tuy nhiên, giâm mức lọc cẩu thận ítgặp trong năm dầu tiên, ngoại trữchùng tộc không phái da trắng

-Hội chủng viêm thận cấp tinh có hoặc không có suythận, đặc biệt là trong các lớp LNtângsinh

- Viêm cầu thận tiến 11 lẽn nhanh mábiêuhiện trên sinh thiết thận lã cáctônthương hình liêm,xay ra chu yếu trong các lớp LNtángsinh

-Hộichửngthậnhư dơn dộc có thèlã biêu hiện cua LN láp V (viêm cầuthận màng hoặc tâng sinh màng)

- Bệnh huyết khối vi mạch như ban xuẳt huyết giâm tiếu cầu huyết khổi/hội chúng huyết tánurè huyết cao, hội chúng cardiolipin, huyết khối tĩnh mạchthận vã tảnghuyết áp áctinh Biếu hiệnnáy có thế di kẽmvới viêm cầuthậntảngsinh nặng

Hầu hết cáctrường họp tốn thương thận thưởng kèmtheo cácbiêuhiệnngoài thận, hiếm khi biêuhiện đơn độc '?

ỉ 4.1.4 Tốn th trưng hự than kinh

Bệnh SLE anh hưởngđếnca hệ thống thẩn kinh trung ương vàhệthốngthần kinh ngoại vi.Tôn thương hệ thốngthần kinh trong SLE là nguyên nhãnchinh gây tư vongcho bệnh nhân vả thường xáy ra trong các đọt kịch phátcua bệnh, và được cho là biêuhiện nặng cùa bệnh Biêu hiện phôbiến nhất

cua hệ thần kinh tmng ươnglà đau đầukhó chữa, được bão cáoờ hơn 50%trường hợp Các cơn động kinh cục bộ hoặc toán thè có lien quan đến hoạt dộng cuabệnh Các biếu hiện khác cúahệ than kinh tning ương như viêm màng nàovỏ khuân,hội chứng mất myelin, viêm tuy múa giật và rối loạnchức nângnhậnthức Các bệnh lý thần kinh sọ và ngoại biên như viêm da dàythần kinh dơn nhân, bệnh lý thằn kinh tự chu và các hội chứng giồng hộichứng Guillain-Bané vã bệnh nhược cơ.Các biêuhiệntâm thần rầt khó chắn đoán có thè từ trầm cám lo âu dền rốiloạntâmthầnthực sự/5

ỉ.4.ì.5 Tân thương tim mạch

Viêm màng ngoài timkếthọp trân dịch mãng ngoài tim có thè không cótriệuchúngvàthườngnhẹ.ít khi gập tràndịch màng tim gây chèn ép tim Tồnthươngvan timcùngthườnggậpvà có liênquanden sự xuấthiệncua khàng thê hoạt hỏa tiêu cầu Dộtquy tắc mạch ngoại vi.suy tim viêm nội tâm mạcnhiễm trũng (viêm nội tâmmạc kiêuLibman-Saclis)cùng thường gặp ỡ bệnhnhãnSLE/5

1.4.1.6 Tồn thương phôi, màng phot

Viêm mãng phôi lã biêuhiệnthường gặp cuaSLE cỏ thêkhông có trândịchmãngphôi Viêm phối kè có tile làviêm phôikè không dậc lũệu hoặc viêm phôi kẽ thông thường, xuất huyết phe nang lan tòa liên quanden viêm maomạch, táng áp động mạch phổi, tắc mạch phối (cỏ hoặckhông cỏ hội chửngkháng phospholipid) thườnglànhùng tôn thương nặng trong SLE/5

1.4.1.7 Tôn thương gan và (lường tiẻtt hỏa

Tồn thương hộ tiêu hóa ơ SLE rất da dạng, cỏ thề viêm mạch mạc treo,viêm một lupus, viêm phúc mạc bệnh lý mất proteinqua một viêm tụy và viêm gan lupus Hơn nửa bệnh nhãn SLE và hội chủng kháng thế khăng

phospholipid cỏ thêgãyhụichúngBudd-Chiari huyết khối mạch mạc treovàbệnhtẳctĩnhmạchgan '

Ì.4.I.S Ton thương huyet hạc

Thiếu máu gập ờ hơn50% số bệnh nhân mắc SI.E vã phốbiến nhất làthiểu máu do bệnh mụn tinh Các nguyênnhãnkhác gây thiếu máu ớbệnhSLE gốm thiều máu thiếusát thiếu máu tanmáu tự miền vói test Coombs dương tính,giám sinh hồngcầu vàthiêu mâu tan máu vi mạch, có thê liênquanđến hội chúngkhángphospholipid

Giam sỗ lượng bạch cầu đoạntrungtinh hoặc giam sổ lượngbạch cầulympho cũngthường gặp Giám số lượng tiêu cẩu có thê nhẹ hoặc nặng và cóthê liên quan đen hội chúng khangphospholipid vã tự kháng thê chống lọitiểu cầu.25

1.4.2 Biển doi xét nghiệm trong liêm thận lupus

1.4.2.1 Biêu hiện huyết học

Giâm số lượngtebàomáu khá phô biềnờbệnh nhi SLE với lum50%sổbệnh nhàn cỏ giam ít nhắt một dòng tề báo Giam nhẹ sổ lượng bạch cầu(Bạch cầu 3 4 G/l) lã biêuhiện huyết họcphòbiến nhất, giám sốlượng bạch cầu lympho (<1.5 G/l) lã phơ biến, it khigiam sổ lượng bạch cầu đoạntnmgtinh Thiếu mâu có thê nhiều dạng- thiểu mâu mạn tinhđãng sắc.thiếu mâuthiếu sat hoặc thiếu máu huyết tán lest Coombs dương linh Thiếu mâu tanmâuxay ra ơ10 - 15% vã hiếm khi nặng đến mức cần phai truyền mâu Giám

sỗ lượng tiêu cầu ớ bệnh nhi SLEcó thê từ nhọ (<150 G/l)dền nặng (<10 G4).128

Kháng the khang phospholipid (lupus-anticoagulants vả/hoậc anti- cardiohpin)hiệndiện trong 40%bệnh nhi SLEvà liênquan đếnhiện lượngtàng đòng Biêuhiện phốbiếnnhất lã huyếtkhối tình mạch sâu huyết khơitĩnh mạchnào và tắcmạch phối.1 ;s

ì.4.2.2 Khăng thè khàng nhàn

Các tựkhăng thê thường gặp là khàng thè kháng nhàn (KTKN) hiệndiện trong hơn 95% trc SLE Xét nghiệm KTKN có độ nhạy cao (> 95%), nhưng độ đặc lũệu thấp 36%;i vi chúng được tim thấy trongnhiều bệnh tựmiền khác Dođó xét nghiệm KTKN âmtinh rắt hừu ích trong việc loại trừchân đoảnSLE tuy nhiên nỏcùngphụ thuộc rất lớn vàokỳ thuật xétnghiệm

Kỳ thuật ELISA cỏ độnhạy cao hơn nhung it đặc hiệu,trong khi miền dịchhuỳnhquanggiántiếpnhạycam.tái sữ dụng, và dề dángthựchiện hơn.28 55M

1.4.2.3 Các khàng thế khàng kháng nguyên nhân có thế chiểỉ tách

Các kháng thekháng khàngnguyên nhân có the chiết tách (Extractable nuclearantigen antibodies - ENAs) thường liên quan với cãc biểu hiện dặchiệu cưa bệnh tự mien.25 ’’u Kháng thê kháng DNA chuồi kép (Double­stranded anti-DNAantibodies: anti-dsDNA) dược tim thầy lên den 70%-98%trong các đợt bùng phát bệnh SLE và độđặc hiệu lên đến 95% trong SLE.làmcho chúng trờ thành mộtdấu chi diêm rất giátrị trong chấn đoán bệnh.Kháng the anti-dsDNA liên quan với LN ESRD và tàng mửc độ nặng cùabệnh, ty lộcửu sổng thấp Kháng thế anti-Smith (anti-Sm) có linh dục hiệucao nhất nhưng độnhụythấp trong SLE Kháng the anti-phospholipid cỏ liênquan chặt chẽ với biêu hiện hội chúng antiphospholipid (APS) (huyết khối động mạch/tình mạch, sẩy thai, giám tiêu cầu), lòn thương thần kinh trung ương (đặcbiệtlàbệnhmạchmâu nào), LN nặng, tón thươngmạn linh và tưvong Các kháng thếanti-Ro (SS-A) vã anti- La (SS-B) liênquan với lupussơsinh,vã block timbám sinh ơcon cua cãcbà mẹ huyết thanh dươngtính.2W

1.4.2.4 Các thám (lò xét nghiêm khác

Cãc xét nghiệm hồ trợ kỉiác cho chan đoán SLE bao gồm giam bô thê(đặcbiệt là C3 và C4.men gan lảng Xẽt nghiệm nướctiêu gồm protein niệu

hồng cầuniệu, bạch cầu niệu,trụ niệu nên thực hiện thường xuyên Cht sốprotein/creaúnineniệu(mầungầu nhiên) hayproteineniệu24 giờlã bẳt buộc

dè theo dõi đáp ứngdiều trị cùa viêm thận lupus?;S 5Í

1.5 Chấn đoán viêm thận lupus

1.5.1 Chân đoán lupus han dó hệ thong

Năm 1971 hội khớp học Mỳ (American College of RheumatologyACR) đã dưa ra ban tiêu chuấn chân đoán SLE gồm 14 tiêu chuàn (lâmsàng

vã cận lãm sàng), chinhsứa lại 1982 với 11 tiêu chuẩn, chân đoán xác định khi có du4/11 tiêu chuẩn (phụ lục 2) hiện dang đượcáp dụngrộng rải trênthe giới?6 Nám 2012 nhũng trung tâm hợp tác quốc tế về lupus hộ thống(Systemic International Collaborating Clinics - SLICC 2012) dà dưa ra tiêuchuẩn chân doán bao gồm tiêu chuẩn lâmsàng, miền địch'

Báng 1.1 Tiêu chuẩn phânloại SLICC2012 trong bệnh SLE

Tiêu chuân chân doán cần > 4 tiêu chuẩn (ít nhất 1 tiêu chuân lâm sàng và 1 tiêu

chuần miền dịch)

Tiêu thuần lâm sáng Tiêu chuẩn miên dịch

(1) Lupus da cấp tinh hoặc bán cấp

Hoặc sinh thiết thận xác dịnh viênt thận lupus theo phân loại IS^/RPS 2003 + hiện diện kháng the tự miễn.

Chânđoán SLE khi có > 4 tiêu chuồn (có ít nhắt 1 tiêu chuân lãmsàng

và 1 tiêu chuẩn cận làm sàng) hoặc bệnh thận lupus dược chúng minh trên sinh thiết kèm với kháng thế kháng nhàn hoặc kháng the kháng dsDNA dương linh Nảm 2015, bác sì ờ Iranvã đồng nghiệp đà dưa raliêu chi mớinhất đẽ chân đoán SLE có tên "Tiêu chuẩn sứa đối ACR / SLICC 2015 đèchẩn đoản SLE" Chân đoán SLE khi có từ4 diêm trơ len's (phụlục 2).Năm 2019 Liên doản chống thấp khớp Châu Âu (European League AgainstRheumatism-EƯLAR) và hội khớp hục Mỳ(ACR)đàthốngnhấtđưa

ra tiêuchuânchânđoánSLEmới.TheoEƯLAR.bệnh nhàn bất buộc phaicóxétnghiệm kháng thê kháng nhân dươngtính Tiêu chuânEƯLAR gồm có 7 tiêuchuẩn lãmsàng vã 3 tiêuchuẩn miền dịch, cáctiêuchuẩndược chodiêmtheoquy định cua hiệp hội Bệnh nhãn được chân đoán SLE khi có ít nhất 1 tiêu chuânlâmsàngvà tống diêm> 10 điểm19 (phụlục2)

Các nghiên cứudà cho thấy EULAR/ACR 2019 cỏ độ nhạy giồng nhưSLICC 2012, cao hon ACR 1997 và dộdậc lúộu cua EULAR/ACR 2019 vàSLICC2012 là như nhau.s Tý lộ mắcvãty lộhiệnmắc cua SLEbịảnhhưởngbời tiêu chuẩn chấn đoánSLE Đo dó việcgiai thích tỷ lộ mắc vã lýlệhiệnmắc cua SLEkhác nhau phải tinh đếnsự khác biệt trong lựa chọn các tiêuchuẩn chân đoảnSLR

Ỉ.S.2 Chân doủn viêm thận

Chân đoản xảc định viêm thận lupus khi bệnh nhân có các triệu chúnglàmsàng tôn thươngthận(thuộc6nhóm đà mỏ ta trong phầntriệuchúng lâm sàngthận)kẽmtheoxẻtnghiệm:2,59

-Protein ngưỡng thận hư: Protein/creatinin niệu (Urine protein to creatinine ratio-ƯPCR) > 200 mg/mmol

- Protein niệu dưới ngưởng thận hư: 50 mg/mmol < ƯPCR < 200mg/mmol

-Đáimáu dại thê.

-Xétnghiệm cặn nướclieudươngtinh: > 5 hồng cầu/vi trưởng > 5 bạchcẩu /vi trườngmà không cónhiễm trùng, trụhồng cầu hay trụ bạch cầu

1.6 Phân loại tốnthưong mô bệnhhọccua viêm thận lupus

Phân loại tôn thương mô bệnh học viêm thậnlupustheoISN/RPS2004;’(International Society of Nephrology/ Renal Pathology Society)

- Lớp 1: Viêm thậnlupusgianmạch tối thiêu:

Tiêu cẩu thận binh thường dưới kinh hiên vi quang học nhưng lẳngdọng miền dịchgianmạch dưới miền dịch huỳnh quang Các lắngdọng miền dịchgianmạchthưởng nhỏ và có thê phânbỗcụcbộ hoặc toàn bụ

- Lớp II: Viêm thận lupustảng sinh gianmạch

Tàng sinh tế bào gian mạch dơn thuầnhoặc tảng sinh chất nền gianmạch dưới kinh hiên vi quang học với lắng dọng miền dịch gian mạch, cỏthê là lảngdọngít.dơndộcdưới ngoại mạc hoặc dưới nội mạc nhìn thầybângmien dịch huỳnh quang hoặc kinh hiên vi điện tư nhưng không nhìn thấybang kinh hiến vi quang học

- Lớp111: Viêm thậnlupusồ

Viêm cầu thậnnội hoặc ngoại mạch toàn bộ hoặc khutnì ổ hoạtdộnghoặc khônghoạt dộng liên quan đền <50% tẩt cacác cầuthận,dậc biệt với lắng đụng mien dịch dưới nội mạc khu trú có hoặc không có sự thay dôigian mạch

+ Lóp III (A) tôn thương hoạiđộng: viêm thận lupustâng sinh khu tái.+LópIII(AC') tốn thương hoạt động vá mạn tính: LN táng sinh, xơ khu trú.+ Lớp III (C) tồn thương mạn tinhkhông hoạt dộng với sẹo thận: viêm thậnlupusxơ hóa khu trú.

■ Lớp IV:Viêmthậnlupuslantoa

Viêm càu thận nội hoặc ngoại mạchtoànbộ hoặc khutrú.lantoa.hoạtdộng hoặc không hoạt động liên quan đen > 50% cua tẩtcacáccầu thận,dặcbiệtvớilắngdọng mien dịch dưới nội mạclantoicõhoặc không có sự thay dôi gianmạch LN ỏlantoa(IV-S) khi >50% cầu thận có tôn thương ô và LN toàn

bộlantoa (FV-G) khi > 50% cùa cáccầuthận có tốn thương toàn bộ Lớp náybao gồm cáctrườnghợpcólắng dọng wire looplantoanhưng có ithoặckhônglảngsinhcầu thận

+ Lớp IV-S (A) tônthương hoạt dộng: LNlãngsinhổ lantoa

+ Lớp IV-G (A) tônthươnghoạtdộng:LNlâng sinh loàn bộ lantoã.+ Lớp IV-S(A/C) tôn thương hoạt động và mạntính: LNlãngsinh, xơ

-LớpVI: Viêm thậnlupusxưhóalientricn

> 90%cua tiêucầu bịxơ hóa toàn bộ không còn hoạt động lại Có thêcòn xótlại một sỗ tônthươngnhưtảngsinhtế bào gianmạch,dày màng dây liêm xơcù thông thường phối họp với các tôn thương mạn tinh khác như: teo ống thận, xơ hóa mạchmáu hay xơhóamỏkè

Bộnh nhân LN táng sinh lớp III và IV sè đưọc tính chi số hoạt dộng (Active Index-AI) và mạn tính (Chronic Index-CI) dựa trêncácloạitồn thương chi tiết đượcquansátthấy trên tiêuban.11 Giống như ờ người lớn, AI >7 CI >

4 là các yếu tốtiên lượng xấu ờ tre LN Chisốhoạt động vã mạnthủitrêntồnthương mô bệnh học dược nêu rỏ trong Bang 1.2 vã Bang1.3

Báng 1.2 Chi sỗ hoạt dộng trên mòbệnhhọc:

Báng1.3 Chi sỗmạntinh trênmó bệnhhọc:

Nãm 1992 trường dại họcToronto dà đưara phiên ban đầu tiên cua chi

số SLEDAI (Systemic lupus erythromatus Disease Activity Index) Dà traiqua rắt nhiềusựcai biến,thang diêm SLEDA1 đượccho lã một trong những cóng cụ đánh giá tốt nhất hiện nay bời phán ảnh rất tồt sự thay đổicuađọt tiến triên ãpdụngdược cho ca tre em vã ngườilỏn.Cõng cụ này đánh giá 24 dặc diêm ờ 8 cơquan trong khoang 10ngày trước khi váo viện, bao gồm: hệ thần kinh trung ương, hệmạch, hệ thống cơxương khớp, lớp thanh mạc hộtiết niệu, hệmiềndịch, tếbào máu ngoại vi vã triệu chủng toàn thân Cáchcho diêm các cơ quan như sau: 8 diêm: cho tôn thương hệ thằn kinh trung

ương và hệmạch 4 diêm:cho tồn thương hộ tiếtniệu và cơ xương khớp 2 diêm: cho tốn thương thanh mạc và hộ miền dịch I điếm:cho tốnthươngcác

tềbãomáu ngoại vi và biểuhiệntoànthân

Chi số nãy bao gồm ca các dầu hiệu làm sàng và xét nghiệm cận lãmsàng,trong đó cớ các xét nghiệm miền dịch bao gồm nồngđộC3 C4 bôthè

vàkhángthè kháng dsDNA?Mứcđộhoạt dộng bệnhđượcphàn loại: Không hoạt dộng: SLEDAI = 0: hoạtdộngnhẹ: SLEDAI= 1-5:hoạt động trung bình:SLEDA1 6-10: hoạt dộng mạnh: SLEDA1 =11-19: hoạt dộng rất mạnh:SLEDAI >20

Năm 1996 Petri vàcộngsự dề xuất phiên ban mới cuaSLEDAI vãsư dụng trong nghiên cứu SELENA (Safety of Estrogens in LupusErythematosus National Assessment).Cái biên SELENA- SLEDAI (phụ lục4) có nhiều định nghĩa cụ thecho mỗi dặc diêm liêng biệt SELENA-SLEDAIcũng đưa ra nhùngđịnh nghĩa mới về đọt cấpcữa bệnh dụavàosự thay dôi sổ diêmSLEDAI sự xuất lũệnhoặc nặng lêncùa một số triệu chúng, yêucầu phai thay đói điều trị cùngnhưđánhgiácuacácchuyên gia/*

Cóng cụ này cũng cònmộtsổ hạn chế nhưdánhgiáquá mức vai trô cùatốn thương thần kinh trung ương và cõng cụ nãy cùng không phân biệtđượcmức độ nặngcuacáctriệuchửng khi cho diêm

1.8 Điềutrị viêm thậu lupus

Hướng dần điều trị LN thường dựa theocác khuyến cảocuaKDIGO44 (Kidney Disease Improving Global Outcomes) EULAR/ERA-EDTA4'(European League Against Rheumatism and European Renal Association European Dialysis and Transplant Association) và CARRA2 (ChildhoodArthritis and Rheumatology Research Alliance) điều trị theo tổn thương mô bệnh học thận Tất cabệnhnhàn LN nênđiều trị bang thuốc chống sốt réthydroxychloroquin trữ kin cỏ chống chi định rò ràng Tuynhiên khi điềutrị

hydroxychloroquin bệnhnhãn cần dược sànglọc các độctinh trênvõng mục bơibác sì nhãnkhoa,theodòi liềulượng thuốc Các nghiên cứudangkhuyêncáo giani liều tối da cuahydroxychloroquin lữ 6.5>ng xuống 5mg/kg/ngày.46 4Diều trị LN táng sinh hiện naycác phác đồ và hội nghị đống thuận thườngchia thành haigiai đoạn: diều trị cám img vã duy trì.

- Lóp I: Không điều trị đặc hiệu, điều trị các triệu chứng ngoài thậnthường sứ dụngprednisolon dơn dộc

- Lớp II: UPCR < 100 mg/mmol diều trị theo triệu chúng ngoài thận.Thường sứ dụng phác đồ prednisolon dơn độc methylprcdnisolon tình mạch

500 lOOOnig/ngày trong3 ngày chi định khi trè có tốnthương thần kinhtrung ương, viêm màng ngoài tim viêm khớp nặng hoặc giam tiêucầu

+ ƯPCR > 100 mg/mmol: pređnisolon và/hoậc cyclosporin/azathioprin/mycophenolat mofetil

Prednisolon0.25 0.5mg/kg/ngày(tối đa 60mg)trong I 3 tháng.Sau dó tùy đáp úng làmsàngmà dũng liều 5 lOmg trong 2 2.5nũm Cyclosporin 3

-5mg/kg/ngày trong 1 - 2 năm Azathioprin1 -2mg/kg/ngày

- Lóp III: Phác dồ kết họp glucocorticosteroid vã calcineurin inliibitors (CNI)

mycophenolat-+ Glucocorticosteroids: Methylprednisolon tỉnh mạch (1VMP) trong 3 ngày/1 thángX 6 tháng, liều 30mg/kg/ngày hoặc lg/1.73 nr da (tổi da Ig).Cõng prednisolon lieu bất đầu Img/kg/ngày (tồi đa 60mg) và giam 5mg/ngày/tháng sau mồi lieu methylprednisolon tĩnh mạch, tùy thuộc tinhtrạngbệnh Giam prednisolon nên tiếp tục hãng tháng trong 12tháng

+ Mycophenolat mofetil (MMF): MMF uống cùng methylprednisolon.600mg/nr/12giờ(15-23mg/kg/12 giờ) X 2 lầnngáy.Tối da 2-3g/ngãy

+ Calcineurin inhibitors (CNI): Thêm cyclosporin A lioậc Tacrolimus.Thêm cyclosporin A hay Tactacrolimus ncu protein niệu dai dăng

(>lg/ngày/L73nÒ sau 3 tháng điều trị nếu mức iọc cầu thận binh thưởng.Liều: cyclosporin A: 3-6 mg/kg/ngày chia 2 lần nồng độ điều trị 150-200Jig/L Tacrolimus: 0.2 mg.kgngáy chia 2 lần nống độ 8-10pg/L Có thê ngừng CNI sau điêu trị3-6tháng nếu đạtđược thuyên giám.

Phácdồ glucocorticoid và cyclophosphamid (CYC) tĩnhmạch:

+ Glucocorticosteroids: (tương tựphẩn diềutrị trên)

+ Cyclophosphamid tĩnhmạch -liều cao (phác dỗMỳ):750-1000 mgún' hàng tháng trong 6tháng Liềuthấp(phác đồ châuẢu):Cyclophospliamid tĩnh mạch 500 mg/nr X 2 tuần/liều X 6 lieu Sau đó duy tri: Cyclophophamid lình mạch 3 tháng/lần X 24 thánghoặc uống azathioprin 2-2.5 mg/kg/ngày hoặc mycophenolatmofetil600 mg/m'/l lần X 2 lằn/ngày (tối da l-2g/ngày)

Có rất nhiêu nghiên cứu so sành hiệu qua điều trị cua mycophenolatmofetil so vớicyclophosphamid tĩnh mạch hoặc cyclophosphamid uổng trênbệnh nhân LNđềucho thấy không cósự khác biệt về tý lệ dụt thuyên giam hoàn toán, thuyên giam một phàncùng như tý lộ táiphát tôn thương thậnvãbệnh thận mạn giừa hai phác dồ diều trị Tuy nhiên, phác dồ sư dụngmycophenolat moíetil cho thấy giám rò rệt tý lộ bệnh nhàn rụng tỏc giâm nguy cơ ung thư buồng trúng, giảm tý lệbệnhnhân giam bạch cầu mâu giam cácdirt nhiễm trùng hơn so với sư dụng cyclophosphamid/5 ròn thươngthằnkinh trung ương là một tôn thương rầt nặng, và lá nguyên nhân tư vong ờ bệnhnhân SLE Liều cao glucocorticoid vã cyclophosphamid tĩnhmạchlã lựa chọn hảng đầu chobệnhnhân SLE có tốn thươngnặngnhư tôn thươngthầnkinh trung ương/

- Lớp V: Phác đồ kết họp glucocorticoid và mycophenolat mofetil calcineurin inhibitors: Glucocorticosteroids (tương tự phần trẽn).Mycophenolat mofetil (MMF): uống cùngvới mcthylprcdnisolon tình mạch.600mg/m2/12 giờ (15-23mg/kg/12 giờ) X 2 lần /ngây (tối da 2-3g/ngày),

Calcineurin inhibitors (CNI): uống thèm cyclosporin hay tacrolimus nềnprotein niệu dai dâng (>lg’ngãy/1.73m ) sau 3 tháng diều trị nếu mức lụccẩu thận binh thưởng Liều(tươngtựphầnđiều trịnhư trên)

Phácđồ cyclophospamid liều cao

+ Prednisolon Img/kg/ngày(tối da óOmgngây) uổng Giam 5111gngáyhàngthăng,phụ thuộc tinhtrạngbệnhdenlieu thuốc tối thiêu kiêm soátbệnh.Cyclophosphamid tình mạch 500-lOOOmgfar/tháng X 6 tháng, sau đó uổngazathioprin 2mg/kg/ngày hoặc MMF600 mg/m?/l lần X 2lần/ngày (tối đa I- 2/ngãy)

- Lớp VI: Điềutrịtriệuchúng ngoài thận và diềutrịthaythếthận

Nhờ nhùng hiếu biết mới vồ sinh lý bệnh của SLE và nhùng tiền bộtrong công nghệ sinh học mà một sỗ các liệu pháp nhắm đích đà được thưnglũệmlãm sàng trong điều trị LN như thuốc belimumab nhắm tế bào B ■' anifrolumab -khángthêinterferonkhángloạiI?1

1.9 Vaitròsinhhọccuayểu tồ tảng tnràng giống insulin

ì.9 ỉ Yen í ổ íủng trưởng giồng insulin

Con đường yếutố tángtrướng giống insulin (IGF- InsulinlikeGrowthFactor) bao gồm IGF (IGF-I và IGF-II) các protein liên kểt yếu tố tảngtrưởng giống insulin (IGFBPs - Insulin like Growth FactorBinding proteins)

và các thụ thế yếu tổ táng trương giống insulin (IGF-IR vã IGF-1IR)/'sGen IGF-I cua ngườinầmtrongnhảnh dài cua nhiêm sắcthèsố 12 chứa sáu exon Gen IGF-II nầm ưèn nhiễmsắc thè 11 4 IGF đóng vai trò quantrọngtrongsự phát tricn binh thường, chuyền hóa và cân bằng nội mỏi cùasinh vật IGF dược san xuất chu yếu ờ gan dưới dưới sự kiêm soát cuahormone tâng trưởng (GH) Ớ người nồng độ IGF-II cao hơn IGF-I ơ mọi lira tuổi Sau kin sinh, vai trô cua IGF-n dần dằn dược thay the bơi IGF-I

NồngđộIGF-I tángchậm từ sau sinh đến tuồi dịy thi.tảngmạnhnhấtlúc dậy thi sau dỏ giâm dần IGF-II kháồn dịnh sau tuồi đậy thi 4 Việcphát hiện cácbiêuhiện khác biệt cùa chúng trong các tinh trạngbệnh lý.như ung thư bệnh tini mạch và chuyên hóa đà kích thichsự quan tàm cùa các nhà nghiên cứu trong việc thiết kế cácphươngphápđiềutrịmới và dầyhứa hẹn/5 5

Một sô nghiên cửu gằndây cho thày sự tươngtác cua con đường IGFvới

hộ thống miền dịch Cácnhà nghiên cứu đã pháthiện IGFs ớ mRNA vã mứcprotein trong tế bào đơn nhàn máu ngoại vi cũng nhưsựtương tác cua conđường yêu tổ tângtrươngvới các cytokine khác nhau (nhưinterferon)vàcãc

tế bão mien dịchnhư tể bàolympho T đại thực bào và tế bào tuy xương.55 Hơn nừa, sự rồiloạn diều hòa con dường IGFs trong việc gãy ra cácbệnh tự miễn khácnhaunhưbệnh tiêu đường typI bệnh Crohn, viêm khớp dạngthấp(Rheumatoid Arthritis-RA) và hội chứng Sjogren dà chúng to vai trò tiềm nảng cua IGFs trong cơ che bệnh sinh bệnhtựmiền/9 60 61 62

Hệ thống IGF được biêu hiện tuột cách phức tạp trong thận và có anhhương sáu sắcđensựphát triền, cấu tnìc và chức nâng cua thận IGF-II đượctống hợp bờihộmạch cầu thận và hệ mạchmâubaoquanhcãcốngthậncũngnhư kè thận, trong khi IGF-I đượcbiêuhiệnớmứcđộthấphơn trong hệ mạchcầu thận.6'

1.9.2 Cảc protein gắn yểu tổ từng trướng giống Insulin

Dựa trên địnhnghĩa chặt chèvề cấu trúc vãchức nàng, cósáu protein gắn yếu tố tàng trướng giống Insulin (Insulin-like growth factor bindingprotein-IGFBP) đượccóng nhận là IGFBP-I đến IGFBP-6 Mậc dù vần còntranhluận về việc liệu IGFBP-7 nền được phân loại là IGFBPhaydượcđịnhnghĩa là protein liên quan đẳi IGFBP (IGFBP-rPs) do ái lực cua nó dồi vớiIGF-I vã IGF-II yếu hơn so với có IGFBP-I den IGFBP-664 IGFBP-3 làIGFBP nhiều nhất tronghuyết thanh, được san xuất chu yếu từ tế bào gannhưng cùngdượcsănxuất từcác mỏ khác như thận, tứcung và nhau thai.6'

Các IGFBP cỏ thèliên kết với cácthụthê máng tebàocùngnhư gắnvào bềmặt tếbào hoặc Veil chất nen ngoại bào.Một số hormone, bao gồm estrogen, glucocorticoid, hormone tuyẻn cận giáp FSH GH hormone tuyến giáp, insulin, vitamin D vả cortisol, đã được tim thầy đê diềuchinh sự biêu hiệncua các IGFBP Bản thân cảc yếu tổ tảng trưởng, bao gồm FGF EGF TGF-p PDGFvà IGFs cũng như axit retinoic, cùng tham giavào quá trinh diềuchinhbiêuhiệncủacác protein liên kết này.'4

Hoạtdộng cua IGFdượcxác định bảngty lộ giũa IGF-I tựdo và IGF-Iliênkết vi dạngliên kết không thựchiệnhoạtđộng sinh học.66 CácIGFBPcónhiều chức năng phức tạp cỏ thephụ thuộc IGF hoặc khôngphụ thuộc IGF

về chức năng phụ thuộc vão IGF các IGFBP có thê úc che hoặc lãngcườnghoạtđộng cùa IGFs.dầnđềnức chế hoặc kích thích tảng sinh tể bào Những tảcđộng dối lộpnày cua IGFBPdổi với IGFdượcxác định bời cấu trúc phân

tử cùa cãc protein liênkềt.Khi liên kết vói IGFs.các IGFBPđóngba vai tròchinh: một là vận chuyênIGFs hai là báo vệ IGFs khói sự suy thoái và ba là điêu chinh sự tương tác giừa IGFs vá IGF-IR Thông thường IGFBPs có ảilực liênkết với IGFs cao hơn IGF-IR do đó sự liênkết cua IGFBP Vơi IGF

sèngân chặn sự tương tác giừa IGFs và IGF-1R và ngân chặn hoạt dộngcuaIGF.Tuy nhiên, sự gán kềt cứaIGFBP với IGFcùngbáo vệ IGFkhơi sự phânhúy protein và sự báo vệ đỏcóthếtàng cường hoạt dộng cùa IGFbằng cách tảngtácdộng sinh học cua chúng trong mô.Tácdộngthục tế cua IGFBPs lênIGFs phụ thuộc phầnlớn vào sự biến đói sau phiên mà cua IGFBPsbằng cách phosphoryl hóa và phân giai protein.'1 Các IGFBP tồn tại trong tuần hoàn,dịch ngoại bào và nội bào dồng thời chủng điều chinh thingianbánhuycùaIGF trong máu sựphânboIGF trong các mỏ và sựliênkct cùa nó với cãc thụ the te bào.64 IGFBPs dược biêu hiện trong các phần khác nhau cùa thận.IGFBP-1.-2.-4 vã -5 dược tạo rachú yếu ỡcầu thận, và IGFBP-3 vã -6chothấy ini thenhiêu ờ võnào.65