Mối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus

Mối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupusMối liên quan giữa nồng độ IGFBP2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus

LƯƠNG THỊ PHƯỢNG

MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ IGFBP-2 HUYẾT THANH VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHI

VIÊM THẬN LUPUS

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2024

LƯƠNG THỊ PHƯỢNG

MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ IGFBP-2 HUYẾT THANH VỚI MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG, MÔ BỆNH HỌC VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHI

VIÊM THẬN LUPUS

Ngành: Nhi khoa Mã s : 9720106

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 TS Nguyễn Thu Hương

2 PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy

HÀ NỘI - 2024

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban giám hiệu Trường Đại học Y

Hà Nội, Phòng Đào tạo sau Đại học cùng các thầy cô ở các bộ môn cơ sở Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học, hoàn thành các chứng chỉ, thực hiện nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Tôi gửi lời cảm ơn và bày tỏ lòng biết ơn đến Đảng uỷ, Ban giám đốc Bệnh viện Nhi Trung Ương, Ban lãnh đạo khoa Thận - Lọc máu và các đồng nghiệp tại khoa Thận - Lọc máu và các khoa Giải phẫu Bệnh, khoa Sinh hóa, Huyết học - Bệnh viện Nhi Trung Ương đã hỗ trợ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài.

Tôi xin chân thành gửi lời cảm ơn và tri ân sâu sắc đến cô TS Nguyễn Thu Hương và cô PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy đã dành nhiều thời gian, công sức và đã nhiệt tình trực tiếp hướng dẫn cũng như động viên, tạo điều kiện hỗ trợ, giúp đỡ mọi mặt cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Tôi xin gửi lời cảm ơn và lòng biết ơn tới Ban chủ nhiệm Bộ môn Nhi, cùng toàn thể thầy cô trong Bộ môn Nhi, Trường Đại học Y Hà Nội đã luôn yêu thương giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi được đi học nghiên cứu sinh tại Trường Đại học Y Hà Nội và hoàn thành luận án này.

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Lê Việt Thắng, PGS.TS Cấn Văn Mão, TS Ngô Thu Hằng ở Học viện Quân Y đã giúp tôi thực hiện nghiên cứu

và xét nghiệm định lượng IFGBP-2 huyết thanh.

Tôi chân thành cảm ơn các bệnh nhi và gia đình bệnh nhi đã hợp tác trong quá trình thực hiện đề tài.

đời tôi là luôn nhận được sự chia sẻ, đồng hành, động viên từ phía gia đình, giúp tôi có nhiều thời gian nghiên cứu khoa học và hoàn thiện đề tài nghiên cứu này.

Với tất cả tấm lòng tôi xin chân thành cảm ơn.

Hà nội, ngày 18 tháng 01 năm 2024

Lương Thị Phượng

Tôi là Lương Thị Phượng, nghiên cứu sinh khóa 39, Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa cô TS Nguyễn Thu Hương và cô PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công b tại Việt Nam

3 Các s liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những camkết này

Hà Nội, ngày 18 tháng 01 năm 2024.

Người viết cam đoan

Lương Thị Phượng

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1.Định nghĩa 3

1.2.Dịch tễ học lupus ban đỏ hệ th ng 3

1.3.Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus 3

1.4.Lâm sàng và cận lâm sàng của viêm thận lupus 8

1.5.Chẩn đoán viêm thận lupus 14

1.6.Phân loại tổn thương mô bệnh học của viêm thận lupus 16

1.7 Đánh giá mức độ hoạt động của lupus ban đỏ hệ th ng bằng thang

điểm SLEDAI 19

1.8.Điều trị viêm thận lupus 20

1.9.Vai trò sinh học của yếu t tăng trưởng gi ng insulin 23

1.10 Các nghiên cứu IGFBP-2 ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ th ng 35

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1.Đ i tượng nghiên cứu 38

2.2.Phương pháp nghiên cứu 39

2.3.Thời gian và địa điểm nghiên cứu 52

2.4.Đạo đức trong nghiên cứu 52

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54

3.1.Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 54

3.2.Đặc điểm chung của nhóm viêm thận lupus (LN) 54

3.3.M i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một s chỉ s xét

nghiệm và tổn thương mô bênh học thận 64

3.4 M i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt

đông bệnh của bệnh nhi viêm thận lupus 72

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 89

4.1.Đặc điểm chung nhóm của 3 nhóm đ i tượng nghiên cứu 89

4.2.Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhi viêm thận lupus 89

4.3.M i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một s chỉ s xét

nghiệm và tổn thương mô bệnh học thận 99

4.4 M i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt

động bệnh của bệnh nhi viêm thận lupus 104

4.5 M i liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với kết quả điều trị

viêm thận lupus 111

4.6.Ưu điểm và những hạn chế của nghiên cứu 120

KẾT LUẬN 122

KHUYẾN NGHỊ 124

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

ACR American College of

assay

Kỹ thuật hấp phụ miễn dịch liên kết enzym

antibodies

Kháng thể kháng kháng nguyên nhân có thể chiết tách

Rheumatism

Liên đoàn ch ng thấp khớp Châu Âu

Global Outcomes của bệnh thận

erythromatus Disease Activity Index

Chỉ s hoạt động bệnh thận trong lupus

Disease Activity Index

Chỉ s hoạt tính của bệnh SLE

Collaborating Clinics

Chỉ s tổn thương lâm sàng của hiệp hội lupus Qu c tế

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn phân loại SLICC 2012 trong bệnh SLE 14

Bảng 1.2 Chỉ s hoạt động trên mô bệnh học 18

Bảng 1.3 Chỉ s mạn tính trên mô bệnh học: 19

Bảng 2.1 Phân loại tăng huyết áp theo tuổi 40

Bảng 2.2 Các chỉ s nghiên cứu 49

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới của 3 nhóm đ i tượng nghiên cứu 54

Bảng 3.2 Phân b tuổi của nhóm viêm thận lupus 54

Bảng 3.3 Đặc điểm tổn thương huyết học của nhóm viêm thận lupus 57

Bảng 3.4 Chỉ s cận lâm sàng tổn thương thận của nhóm viêm thận lupus 59

Bảng 3.5 Thay đổi miễn dịch của nhóm viêm thận lupus 60

Bảng 3.6 Phân b tu i, giới và nồng độ IGFBP-2 huyết thanh giữa 3 nhóm LN, SLE không tổn thương thận và nhóm trẻ khỏe mạnh 60

Bảng 3.7 Đặc điểm MLCT, albumin máu, UPCR giữa các lớp LN 64

Bảng 3.8 Mức lọc cầu thận, albumin máu và UPCR giữa các lớp LN 65

Bảng 3.9 Phân b tuổi, giới và nồng độ IGFBP-2 giữa các lớp LN 66

Bảng 3.10 Nồng độ IGFBP-2 ở nhóm LN, SLE không tổn thương thận và nhóm trẻ khỏe mạnh (HC) 67

Bảng 3.11 Điểm SLEDAI của bệnh nhi viêm thận lupus 72

Bảng 3.12 Mức độ hoạt động bệnh lupus giữa các lớp LN 73

Bảng 3.13 IGFBP-2 giữa các nhóm bệnh nhi LN có chỉ s hoạt động trung bình (SLEDAI từ 6-10), hoạt động mạnh (SLEDAI từ 11-20) và rất mạnh (SLEDAI > 20 điểm) 73

Bảng 3.14 Đánh giá hoạt động bệnh lupus (SLEDAI) và hoạt động bệnh thận (rSLEDAI)tại thời điểm 3 tháng và 6 tháng sau điều trị 74

(rSLEDAI) theo thời điểm điều trị 74 Bảng 3.16 Nồng độ albumin máu, mức độ protein niệu, mức lọc cầu thận tại

các thời điểm nghiên cứu 78 Bảng 3.17 Mức độ hoạt động bệnh lupus và hoạt động bệnh thận tại các thời

điểm nghiên cứu 79 Bảng 3.18 Mức độ hoạt động lupus và hoạt động bệnh thận sau điều trị 3

tháng và 6 tháng 79 Bảng 3.19 Kết quả điều trị LN tại thời điểm 3 tháng và 6 tháng sau điều trị 80 Bảng 3.20 Kết quả điều trị LN lớp III và IV sau 3 tháng, 6 tháng 80 Bảng 3.21 Nồng độ IGFBP-2, mức độ protein niệu, mức lọc cầu thận,

albumin máu ở các lớp viêm thận lupus tại các thời điểm nghiêncứu

81 Bảng 3.22 Nồng độ IGFBP-2, UPCR, mức lọc cầu thận sau 6 tháng điều trị

theo các mức độ đáp ứng điều trị 82 Bảng 3.23 M i tương quan giữa nồng độ IGFBP-2 với chỉ s hoạt động và

một s chỉ s xét nghiệm sau điều trị 6 tháng 83 Bảng 3.24 Mô hình hồi quy logistic đơn biến các chỉ điểm sinh học liên quan

đến khả năng không đạt được đáp ứng hoàn toàn sau 6 tháng điềutrị ở nhóm LN tăng sinh 86 Bảng 3.25 Mô hình hồi quy logistic đa biến các chỉ điểm sinh học liên quan

đến khả năng không đạt được đáp ứng hoàn toàn sau 6 tháng điềutrị ở nhóm LN tăng sinh 87 Bảng 3.26 Mô hình hồi quy logistic đơn biến các chỉ điểm sinh học liên quan

đến khả năng không đạt được đáp ứng hoàn toàn sau 6 tháng điềutrị ở nhóm viêm thận lupus lớp IV 87

trị ở nhóm viêm thận lupus lớp IV 88 Bảng 4.1 So sánh biểu hiện lâm sàng tổn thương thận ở bệnh nhi LN với các

nghiên cứu gần đây 93 Bảng 4.2 So sánh nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với các nghiên cứu khác 98 Bảng 4.3 Sự thay đổi nồng độ IGFBP-2 huyết thanh giữa nhóm suy thận và

không suy thận ở nhóm viêm thận lupus 102 Bảng 4.4 So sánh kết quả điều trị trẻ LN tăng sinh với các nghiên cứu khác 115

Hình 1.1 Mô hình gen di truyền liên kết SLE trong đáp ứng miễn dịch 4

Hình 1.2 Mô tả cơ chế bệnh sinh trong viêm thận lupus 7

Hình 1.3 Hình ảnh sự biểu hiện của các yếu t tăng trưởng gi ng Insulin trên thận người 26

Hình 1.4 Con đường truyền tín hiệu của IGF/IGF-IR54 27

Hình 1.5 Nồng độ IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-6 máu theo tuổi, giới 33

Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 53

Biểu đồ 3.1 So sánh tuổi trung bình giữa 3 nhóm bệnh nhi LN, SLE không

tổn thương thận và nhóm trẻ khỏe mạnh 55

Biểu đồ 3.2 Phân b giới tính giữa 3 đ i tượng nghiên cứu: nhóm LN, nhóm SLE không tổn thương thận, nhóm trẻ khỏe mạnh 56

Biểu đồ 3.3 Tiền sử của nhóm nghiên cứu trước khi chẩn đoán LN 56

Biểu đồ 3.4 Biểu hiện lâm sàng ngoài thận của nhóm viêm thận lupus 57

Biểu đồ 3.5 Kết quả test Coombs ở nhóm viêm thận lupus (n = 60) 58

Biểu đồ 3.6 Biểu hiện lâm sàng của tổn thận ở nhóm viêm thận lupus 58

Biểu đồ 3.7 Phân loại tổn thương thận của nhóm viêm thận lupus 59

Biểu đồ 3.8 Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2 trong chẩn đoán phân biệt bệnh nhi viêm thận lupus và nhóm trẻ khỏe mạnh 61

Biểu đồ 3.9 Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2 trong chẩn đoán phân biệt bệnh nhi viêm thận lupus và nhóm SLE không có tổn thương thận 62

Biểu đồ 3.10 Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2 huyết thanh và kháng thể kháng dsDNA trong chẩn đoán phân biệt bệnh nhi LN (n = 87) với nhóm trẻ SLE không có tổn thương thận (n= 32) 63

Biểu đồ 3.11 Phân loại tổn thương mô bệnh học thận của nhóm LN 64

Biểu đồ 3.12 M i tương quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một s chỉ s xét nghiệm ở nhóm bệnh nhi LN 68

Biểu đồ 3.13 Nồng độ IGFBP-2 giữa nhóm bệnh nhi LN có UPCR < 200mg/ mmol và UPCR ≥ 200mg/mmol 69

Biểu đồ 3.14 Nồng độ IGFBP-2 huyết thanh ở các nhóm LN theo mức lọc cầu thận 70

Biểu đồ 3.16 Giá trị của IGFBP-2 và anti-dsDNA trong chẩn đoán phân biệt

bệnh nhi LN hoạt động bệnh lupus và hoạt động bệnh thận vớinhóm bệnh nhi không hoạt động bệnh lupus (SLEDAI ≤ 5 điểm),không hoạt động bệnh thận (rSLEDAI ≥ 1 điểm) tại thời điểmsau 6 tháng điều trị 75 Biểu đồ 3.17 Giá trị của IGFBP-2 và anti-dsDNA trong chẩn đoán phân biệt

bệnh nhi LN hoạt động bệnh lupus và hoạt động bệnh thận vớinhóm bệnh nhi không hoạt động bệnh lupus (SLEDAI ≤ 5 điểm),không hoạt động bệnh thận (rSLEDAI ≥ 1 điểm) tại thời điểmsau 6 tháng điều trị của nhóm LN tăng sinh 76 Biểu đồ 3.18 Phân b phác đồ điều trị ở nhóm LN lớp III, IV và lớp V 77 Biểu đồ 3.19 Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2, protein niệu (A), mức lọc

cầu thận và albumin máu (B) trong khả năng dự đoán kết quảđiều trị ở nhóm viêm thận lupus tăng sinh 84 Biểu đồ 3.20 Độ nhạy, độ đặc hiệu của IGFBP-2, protein niệu (C), mức lọc

cầu thận và albumin máu (D) trong khả năng dự đoán kết quảđiều trị ở nhóm viêm thận lupus lớp IV 85

ĐẶT VẤN ĐỀ

Lupus ban đỏ hệ th ng là tình trang viêm mạn tính, tổn thương đa cơ quanbao gồm da, khớp, phổi, tim, thận và hệ th ng thần kinh.1 Tổn thương thậntrong lupus hay viêm thận lupus xảy ra khoảng 50-75% bệnh nhi mắc lupuslúc khởi phát bệnh và có thể lên đến 90% sau 2 năm khởi phát bệnh.1,2 Viêmthận lupus có diễn biến đặc trưng bởi các đợt ổn định xen kẽ những đợt hoạtđộng, là nguyên nhân chính dẫn đến suy thận mạn giai đoạn cu i và tử vong ởbệnh nhân lupus.2,3,4 Đặc biệt, nguy cơ tử vong ở nhóm bệnh nhi viêm thậnlupus cao hơn người lớn.5 Vì vậy chuẩn đoán và điều trị sớm viêm thận lupusđóng vai trò rất quan trọng

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm thận lupus hiện nay phụ thuộc rấtnhiều vào sinh thiết thận6,7, nhưng đó là một thủ thuật xâm lấn có thể xảy racác biến chứng như chảy máu, nhiễm trùng, và chỉ thực hiện được ở một sbệnh viện lớn Hơn nữa, sinh thiết thận không thể dự đoán đợt bùng phát sắpxảy ra ở bệnh nhân viêm thận lupus Thang điểm SLEDAI (Systemic LupusErythematosus Disease Activity Index) đã chứng minh có độ tin cậy cao trongđánh giá mức độ hoạt động của lupus và đang được áp dụng tại nhiều trungtâm nghiên cứu trên cả người lớn và trẻ viêm thận lupus.8,9 Tuy nhiên thangđiểm SLEDAI đánh giá trên 24 tiêu chí, ở 8 hệ cơ quan gồm cả biểu hiện lâmsàng, cận lâm sàng gây khó khăn trong chẩn đoán sớm đợt hoạt động củalupus Do đó, nhu cầu cấp thiết là xác định các dấu ấn sinh học của viêm thậnlupus giúp chẩn đoán, theo dõi mức độ hoạt động của thận, dự báo tổn thương

mô bệnh học thận và đợt bùng phát bệnh Hiện tại có rất ít nghiên cứu tìmhiểu các dấu ấn sinh học dự đoán bệnh lý thận, đặc biệt ở trẻ em

Viêm thận là bệnh tự miễn, đặc trưng bởi cơ chế kích thích tăng sinh tếbào lympho, tăng cường sản xuất các tự kháng thể ch ng lại các tự khángnguyên, tạo thành phức hợp miễn dịch lắng đọng tại các tổ chức và gây tổn

thương Từ năm 2005, Baudler đã chứng minh yếu t tăng trưởng gi nginsulin (IGF-I) làm tăng sinh tế bào B, từ đó tăng cường sản xuất globulinmiễn dịch.10 Các protein mang yếu t tăng trưởng gi ng insulin IGFBPs(Insulin-like Growth Factor Binding Proteins) đóng một vai trò quan trọngtrong điều chỉnh sự kết dính, di chuyển, tăng trưởng và chết theo chương trìnhcủa tế bào bào thông qua các cơ chế phụ thuộc IGF và không phụ thuộc vàoIGF.11 Nghiên cứu của Simone đã cho thấy sự tham gia của IGFBP-2 trong sựtăng sinh tế bào lympho.12 Các báo cáo về các IGFBP như một dấu ấn sinhhọc trong các bệnh tự miễn thì chỉ có IGFBP-2 và 4 tăng cao có ý nghĩa trongbệnh SLE.13 IGFBP ‐ 2 là IGFBP có nồng độ cao thứ hai trong huyết thanh.14Hơn nữa, một s nghiên cứu đã báo cáo sự tăng biểu hiện của IGFBP-2 trongviêm thận có kháng thể kháng màng đáy cầu thận15, viêm thận IgA,15 và hộichứng thận hư ở trẻ em16 IGFBP-2 còn là một yếu t dự báo sự suy giảmchức năng thận theo chiều dọc ở bệnh nhân tiểu đường typ 2.17 Tại Việt Nam,các nghiên cứu về dấu ấn sinh học mới trong bệnh lupus còn hạn chế Xuấtphát từ câu hỏi nghiên cứu liệu IGFBP-2 có thể là dấu ấn sinh học dự đoánmức độ tổn thương giải phẫu bệnh và các đợt tiến triển của bệnh nhân viêm

thận lupus hay không, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: ―Mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức độ hoạt động, mô bệnh học

và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus‖ với 3 mục tiêu:

1 Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với một

số chỉ số xét nghiệm và mức độ tổn thương mô bệnh học của bệnh nhi viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương.

2 Đánh giá mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh với mức

độ hoạt động của bệnh nhi viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương.

3 Phân tích mối liên quan giữa nồng độ IGFBP-2 huyết thanh và kết quả điều trị của bệnh nhi viêm thận lupus tại bệnh viện Nhi Trung ương.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN1.1 Định nghĩa

Lupus ban đỏ hệ th ng (Systemic Lupus Erythematosus - SLE) là bệnh

tự miễn tổn thương đa cơ quan với biểu hiện lâm sàng đa dạng Bệnh được đặctrưng bởi sự r i loạn hệ th ng miễn dịch gây tăng sản xuất các tự kháng thể khácnhau, sau đó hình thành và lắng đọng các phức hợp miễn dịch gây viêm mạchmáu và mô liên kết.18

1.2 Dịch tễ học lupus ban đỏ hệ thống

Tỷ lệ bệnh nhân SLE từ 18 tuổi trở xu ng chiếm tới 20%.19 Tỷ lệ hiệnmắc SLE ở trẻ em và trẻ thanh thiếu niên thay đổi theo chủng tộc và độ tuổi cácbệnh nhân tham gia vào nghiên cứu.19 SLE ở trẻ vị thành niên là một bệnh hiếmgặp, với tỷ lệ mắc 0,3-0,9 / 100.000 trẻ mỗi năm và tỷ lệ hiện mắc là 3,3-8,8/

100.000 trẻ với tỷ lệ hiện mắc cao hơn ở các nhóm dân s không phải da trắngbao gồm cả người châu Á.20 Độ tuổi trung bình lúc chẩn đoán khởi phát bệnh là11-12 tuổi, hiếm gặp ở trẻ dưới 5 năm tuổi và 80% là nữ.21 Tổn thương thận xảy

ra ở 50-75% trẻ SLE khi khởi phát và 90% phát triển thành viêm thận lupus(Lupus Nephritis - LN) trong vòng 2 năm sau chẩn đoán.1

1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh viêm thận lupus

1.3.1 Nguyên nhân

SLE là bênh tự miễn mà nguyên nhân gây bệnh vẫn chưa rõ ràngnhưng hầu hết các tác giả đều th ng nhất nguyên nhân là do sự kết hợp giữayếu t di truyền với các yếu t khác như miễn dịch, hormone nữ và môitrường Tự kháng nguyên là sản phẩm tương tác giữa các yếu t di truyền,môi trường, và miễn dịch dẫn đến khuếch đại hiệu ứng miễn dịch thông qua

cả hai cơ chế miễn dịch bẩm sinh và mắc phải, và khởi phát bệnh tự miễn22

1.3.1.1 Yếu tố di truyền

Tỷ lệ mắc SLE ở cặp song sinh cùng trứng là 40-60%.23 Các nghiên cứu

về di truyền của bệnh SLE đã xác định được hơn 30 gen có khuynh hướngmắc bệnh SLE cao (phụ lục 1) Một s đoạn gen liên quan đến khả năng dễmắc bệnh, tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh.24 Ceccarelli (2015) đã công

b các gen liên quan đến các biểu hiện lâm sàng bệnh SLE và các bệnh tựmiễn, trong đó tổn thương viêm thận lupus liên quan đến các gen HLADR2,HLADR3 rs2187668, STAT4 rs7574865, rs11889341, rs7568275, rs7582694;ITGAM rs1143683, rs1143679; IRF5 rs2004640, rs2079197, rs10488631;IRF7 rs4963128; TNFS4 rs2205960; DNAse I Q222R.25

Ghi chú: BCR, thụ thể tế bào B; IFN, interferon; IL, interleukin; SLE, lupus ban đỏ hệ thống; TCR, thụ thể tế bào T; TLR, thụ thể Toll-like

Hình 1.1 Mô hình gen di truyền liên kết SLE trong đáp ứng miễn dịch26

Hình a: Xử lý và thanh lọc kháng nguyên nhân Các yếu t kích hoạt từ môi trường

gây ra chết tế bào theo chương trình và giải phóng các kháng nguyên nhân có thể tổn thương tế bào thực bào (gồm đại thực bào và bạch cầu trung tính), làm cho quá trình thanh

lọc kháng nguyên nhân bị khiếm khuyết Hình b: Tín hiệu TLR-IFN Yếu t kích hoạt môi

trường gồm tia cực tím, thu c khử methyl và virus có thể sản xuất DNA hoặc RNA, dẫn

đến kích hoạt TLRs, bài tiết IFN I Hình c: Dẫn truyền tín hiệu trong các đáp ứng miễn

dịch thích ứng Các kháng nguyên nhân trình diện trên các tế bào gai kích hoạt một chuỗi đáp ứng miễn dịch tạo thành các tự kháng thể và phức hợp miễn dịch Quá trình này được

Đáp ứng miễn dịch tiên phát

Tế bào thực bào

Tế bào gai

Phức hợp miễn dịch

Tương bào

Tế bào chết theo chương trình

Kích hoạt môi trường/

nhiễm trùng/nội sinh

1.3.1.2 Yếu tố môi trường

Các yếu t môi trường làm bùng phát SLE gồm ánh sáng cực tím, thu ckhử methyl và nhiễm trùng do virus nội sinh hoặc tác nhân gi ng virus Ánhsáng mặt trời là yếu t môi trường rõ ràng nhất có thể khởi phát và làm trầmtrọng hơn bệnh SLE Một s loại thu c có thể kích thích sản xuất tự khángthể, tuy nhiên hầu hết trong s đó không gây ra bệnh tự miễn Hơn 100 loạithu c được thông báo có thể gây lupus bao gồm một s tác nhân sinh học mới

và các thu c kháng virus Mặc dù cơ chế bệnh sinh của lupus do thu c chưa

rõ ràng nhưng yếu t di truyền đóng vai trò quan trọng, đặc biệt là các loạithu c chuyển hóa bởi acetyl hóa như procainamide và hydralazine.22

1.3.1.3 Yếu tố nội tiết

Trong hầu hết các nghiên cứu về SLE ở người lớn và trẻ em cho thấy nữgiới và trẻ gái tuổi vị thành niên có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nam giới (tỉ lệ 7-9/1).1,27 Estrogen có nhiều tác dụng miễn dịch, bao gồm điều hòa đáp ứngmiễn dịch tiên phát và thứ phát, thay đổi s lượng tế bào giải phóngimmunoglobulin, ảnh hưởng đến sự trình diện kháng nguyên trên tế bào gai

và đại thực bào, điều chỉnh các đáp ứng tế bào Th1 và Th2

1.3.2 Sinh bệnh học và cơ chế bệnh sinh của viêm thận lupus

1.3.2.1 Sinh bệnh học

Đặc trưng của bệnh SLE là phản ứng miễn dịch ch ng lại kháng nguyênnhân nội sinh Các tự kháng nguyên được khởi nguồn từ các tế bào chết theochương trình, trong đó có mảnh vụn tế bào, các axit nucleic và nucleotid Cácsản phẩm này được trình diện bởi các tế bào gai để dẫn đến kích hoạt tế bào

lympho T và giúp biệt hóa tế bào lympho B sản xuất tự kháng thể Từ đó hìnhthành phức hợp miễn dịch lắng đọng ở các mô trong đó có thận.

1.3.2.2 Cơ chế bệnh sinh

Có hai cơ chế trong SLE là: cơ chế tự miễn và cơ chế viêm gây tổnthương cơ quan đích

- Cơ chế tự miễn: Các tế bào chết theo chương trình là nguồn g c của

các tự kháng nguyên Các tế bào này chứa các mảnh vụn tế bào, axit nucleickích thích sản xuất Interferon Alfa (IFN-α), thúc đẩy tự miễn dịch bằng cách), thúc đẩy tự miễn dịch bằng cách

tự tấn công và phá hủy các tế bào thông qua kích hoạt các tế bào khángnguyên (hình 1.2) Trong điều kiện bình thường, hệ th ng thực bào đơn nhân,đại thực bào và hệ th ng bổ thể (qua C3b) có trách nhiệm loại bỏ các mảnhvụn từ tế bào chết theo chương trình khỏi hệ th ng tuần hoàn Tuy nhiên,trong bệnh SLE có hiện tượng tăng chết tế bào theo chương trình cộng vớikhiếm khuyết trong việc loại bỏ các mảnh vỡ tế bào dẫn tới tích tụ khángnguyên nhân dẫn tới kích hoạt quá trình viêm, đồng thời sửa đổi mảnh vỡnhân dẫn tới hệ th ng miễn dịch nhận biết đó là tín hiệu nguy hiểm gây rakích hoạt tế bào lympho B sản xuất ra các tự kháng thể trung hòa tự khángnguyên28 Sản xuất tự kháng thể và gắn với kháng nguyên nhân dẫn đến hìnhthành các phức hợp miễn dịch (PHMD), lắng đọng trong các mô, kết hợp vớiđáp ứng của hệ th ng bổ thể gây ra tổn thương cơ quan đích trong đó điểnhình nhất tại cầu thận.29

Hình 1.2 Mô tả cơ chế bệnh sinh trong viêm thận lupus29

Cơ chế viêm thận lupus (Hình 1.2): nguyên nhân cơ bản dẫn đến mắc SLE là

do suy giảm đào thải các sản phẩm tế bào chết theo chương trình và suy giảm khả năng thực bào của các đại thực bào (1) Hình thành sớm các PHMD (2) Lưu thông PHMD ban đầu tại màng đáy cầu thận (khoang gian mạch và mô kẽ trong các tế bào biểu mô ống lượn gần (3) và (4) Sự lắng đọng PHMD kích thích sản xuất các cytokine tiền viêm và chemokine, trong đó thiết lập một quá trình viêm mạn tính (5).

Sự quá tải hệ thống thực bào tại khoảng kẽ (trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh) dẫn đến PHMD lắng đọng dưới nội mô, tạo điều kiện cho xâm nhập bạch cầu đơn nhân gây ra tổn thương nội mô và tăng sinh (6), (7) Hệ thống miễn dịch thích ứng được kích hoạt có sự hiện diện thứ cấp của PHMD và các tế bào đuôi gai (8), sau

đó kích hoạt sản xuất interferon-1 và tạo ra sự trưởng thành và kích hoạt các tế bào

T xâm nhập, dẫn đến sự khuếch đại của tế bào T helper 2 (Th2), T helper 1 (Th1)

và T helper 17 (Th17) (9) Các sản phẩm tạo ra tiếp tục khuếch đại kích hoạt tế bào lympho B, đại thực bào, dẫn đến tăng sinh biểu mô cầu thận và xơ hóa (10).

- Cơ chế viêm tổn thương cơ quan đích: Tổn thương thận bắt đầu bằng

việc lắng đọng các phức hợp miễn dịch gây tổn thương cầu thận, những phứchợp miễn dịch này chủ yếu có nguồn g c từ kháng thể kháng sợi đơn (ss) vàkép (ds) DNA cũng như một s tác nhân đa phản ứng gồm kháng thể anti-Sm,anti-Histone, anti-RNP, anti-Ro/SS-A, anti-Ra/SS-B và anti-C1q29,30 Một khiphức hợp miễn dịch được lắng đọng, chúng có thể không bị thực bào bởi tếbào gian mạch và lắng đọng dưới nội mạch, dẫn tới sự di cư và xâm nhập củacác bạch cầu đơn nhân (monocyte) và các bạch cầu đa nhân vào gian mạch,nội mạch Hiện tượng này làm tăng giải phóng nhiều cytokine tiền viêm (IL-

1, IL-6 và yếu t hoại tử u - TNFα), thúc đẩy tự miễn dịch bằng cách) và chemokine như MCP-1 (MonocyteChemoattractant Protein-1) và kích hoạt ICAM-1 (Intercellular Adhesion

Molecule 1), VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1) làm tăng cường

và khuếch đại phản ứng miễn dịch bẩm sinh Hơn nữa, r i loạn điều hòa tổnghợp các cytokine như IL-4, IFN-γ, yếu t tăng trưởng chuyển dạng (TGF),yếu t tăng trưởng nguồn g c từ tiểu cầu (PDGF) và MPC-1 chịu trách nhiệmcho sự tăng sinh gian mạch, tổn thương hình liềm và xơ hóa cầu thận tiếntriển.29,30

1.4 Lâm sàng và cận lâm sàng của viêm thận lupus

1.4.1 Triệu chứng lâm sàng

Các triệu chứng của SLE khởi phát ở bệnh nhi có thể xuất hiện từng đợtngắt quãng hoặc kéo dài liên tục SLE có thể bắt đầu ở một cơ quan riêng lẻnhưng cu i cùng sẽ biểu hiện như là một bệnh đa cơ quan

1.4.1.1 Đặc điểm tổn thương da và niêm mạc

Tổn thương da là loại tổn thương phổ biến và đặc hiệu trong SLE, có thểchia tổn thương da thành 3 loại: cấp tính, bán cấp và mạn tính

- Tổn thương da cấp tính: Ban đỏ cánh bướm cấp tính là tổn thương dạng

sẩn đỏ, sưng tấy có thể kèm đau và ngứa dọc hai bên gò má thường tăng lênkhi người bệnh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời

- Ban đỏ bán cấp: Chỉ xuất hiện trong khoảng 10% bệnh nhân Tổn

thương da bán cấp có thể kích ứng dạng vòng hoặc dạng vảy nến, kích ứngnày luôn đi kèm với kháng thể anti-Ro (SS-A) và anti-La (SS-B) Các vùngthường bị tổn thương là vai, cẳng tay, cổ, và thân trên, mặt thường ít tổnthương

- Ban mạn tính (ban dạng đĩa): Tổn thương lupus ban đỏ dạng đĩa,

thường liên quan đến chủng tộc

- Da nhạy cảm với ánh sáng: Gặp ở trên 90% người bệnh.

- Rụng lông, tóc: Có thể xảy ra ở đầu, lông mi, long mày, râu, và các

vùng lông khác trên cơ thể

- Tổn thương niêm mạc: Loét thường xuất hiện vùng miệng, họng, lưỡi

và niêm mạc bộ phận sinh dục.24

1.4.1.2 Tổn thương hệ cơ, xương, khớp

Triệu chứng hệ cơ xương khớp gặp tỷ lệ 80-90% bệnh nhân SLE Đau cơ

là biểu hiện thường gặp Hoại tử vô mạch (có hoặc không sử dụng steroid) cóthể xảy ra ở 10% bệnh nhân mắc SLE Viêm khớp, không có hình bào mònxương, không có biến dạng khớp, chỉ sưng đau khớp đơn thuần Vị trí khớp bịtổn thương là các khớp nhỏ và nhỡ: khớp bàn ngón tay, cổ tay, g i.24

1.4.1.3 Tổn thương thận

Tổn thương thận là nguyên nhân chính làm tăng tỷ lệ mắc bệnh mạn tính

và tử vong ở cả người lớn và bệnh nhi bị SLE Khoảng 20% đến 75% bệnh nhiSLE sẽ bị viêm thận, và 18 - 50% tiến triển đến bệnh thận mạn giai đoạn cu i(ESRD: End Stage chronic Renal Disease – bệnh thận mạn giai đoạn cu i).1

Các biểu hiện ban đầu của tổn thương thận thay đổi từ protein niệu nhẹ,đái máu vi thể đến protein niệu ngưỡng thận hư, trụ niệu, tăng huyết áp, phùngoại biên, và suy thận cấp Bệnh SLE thường tổn thương tiểu cầu thận nhiềunhất (còn gọi là "viêm thận lupus"), hiếm khi tổn thương mô kẽ, ng thận.Biểu hiện lâm sàng thận thường phát triển đồng thời hoặc ngay sau khi khởiphát bệnh lupus ban đỏ.

Sáu biểu hiện lâm sàng tổn thương thận có thể gặp ở bệnh nhi LN:

- Bất thường nước tiểu, chủ yếu là protein niệu nhẹ, hồng cầu niệu hoặctrụ hoạt tính

- Suy thận cấp tính hoặc mạn tính, tuy nhiên, giảm mức lọc cầu thận ítgặp trong năm đầu tiên, ngoại trừ chủng tộc không phải da trắng

- Hội chứng viêm thận cấp tính có hoặc không có suy thận, đặc biệt làtrong các lớp LN tăng sinh

- Viêm cầu thận tiến triển nhanh mà biểu hiện trên sinh thiết thận là cáctổn thương hình liềm, xảy ra chủ yếu trong các lớp LN tăng sinh

- Hội chứng thận hư đơn độc có thể là biểu hiện của LN lớp V (viêm cầuthận màng hoặc tăng sinh màng)

- Bệnh huyết kh i vi mạch như ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết

kh i/hội chứng huyết tán urê huyết cao, hội chứng cardiolipin, huyết kh i tĩnhmạch thận và tăng huyết áp ác tính Biểu hiện này có thể đi kèm với viêm cầuthận tăng sinh nặng

Hầu hết các trường hợp tổn thương thận thường kèm theo các biểu hiệnngoài thận, hiếm khi biểu hiện đơn độc.31

1.4.1.4 Tổn thương hệ thần kinh

Bệnh SLE ảnh hưởng đến cả hệ th ng thần kinh trung ương và hệ th ngthần kinh ngoại vi Tổn thương hệ th ng thần kinh trong SLE là nguyên nhânchính gây tử vong cho bệnh nhân và thường xảy ra trong các đợt kịch phátcủa bệnh, và được cho là biểu hiện nặng của bệnh Biểu hiện phổ biến nhất

của hệ thần kinh trung ương là đau đầu khó chữa, được báo cáo ở hơn 50%trường hợp Các cơn động kinh cục bộ hoặc toàn thể có liên quan đến hoạtđộng của bệnh Các biểu hiện khác của hệ thần kinh trung ương như viêmmàng não vô khuẩn, hội chứng mất myelin, viêm tủy, múa giật và r i loạnchức năng nhận thức Các bệnh lý thần kinh sọ và ngoại biên như viêm đa dâythần kinh đơn nhân, bệnh lý thần kinh tự chủ và các hội chứng gi ng hộichứng Guillain-Barré và bệnh nhược cơ Các biểu hiện tâm thần rất khó chẩnđoán có thể từ trầm cảm, lo âu đến r i loạn tâm thần thực sự.24

1.4.1.5 Tổn thương tim mạch

Viêm màng ngoài tim kết hợp tràn dịch màng ngoài tim có thể không cótriệu chứng và thường nhẹ, ít khi gặp tràn dịch màng tim gây chèn ép tim Tổnthương van tim cũng thường gặp và có liên quan đến sự xuất hiện của khángthể hoạt hóa tiểu cầu Đột quỵ, tắc mạch ngoại vi, suy tim, viêm nội tâm mạcnhiễm trùng (viêm nội tâm mạc kiểu Libman-Sachs) cũng thường gặp ở bệnhnhân SLE.24

1.4.1.6 Tổn thương phổi, màng phổi

Viêm màng phổi là biểu hiện thường gặp của SLE có thể không có tràn dịchmàng phổi Viêm phổi kẽ có thể là viêm phổi kẽ không đặc hiệu hoặc viêmphổi kẽ thông thường, xuất huyết phế nang lan tỏa liên quan đến viêm maomạch, tăng áp động mạch phổi, tắc mạch phổi (có hoặc không có hội chứngkháng phospholipid) thường là những tổn thương nặng trong SLE.24

1.4.1.7 Tổn thương gan và đường tiêu hóa

Tổn thương hệ tiêu hóa ở SLE rất đa dạng, có thể viêm mạch mạc treo,viêm ruột lupus, viêm phúc mạc, bệnh lý mất protein qua ruột, viêm tụy vàviêm gan lupus Hơn nữa, bệnh nhân SLE và hội chứng kháng thể kháng

phospholipid có thể gây hội chứng Budd-Chiari, huyết kh i mạch mạc treo vàbệnh tắc tĩnh mạch gan.24

1.4.1.8 Tổn thương huyết học

Thiếu máu gặp ở hơn 50% s bệnh nhân mắc SLE và phổ biến nhất làthiếu máu do bệnh mạn tính Các nguyên nhân khác gây thiếu máu ở bệnhSLE gồm thiếu máu thiếu sắt, thiếu máu tan máu tự miễn với test Coombsdương tính, giảm sinh hồng cầu và thiếu máu tan máu vi mạch, có thể liênquan đến hội chứng kháng phospholipid

Giảm s lượng bạch cầu đoạn trung tính hoặc giảm s lượng bạch cầulympho cũng thường gặp Giảm s lượng tiểu cầu có thể nhẹ hoặc nặng và cóthể liên quan đến hội chứng kháng phospholipid và tự kháng thể ch ng lạitiểu cầu.24

1.4.2 Biến đổi xét nghiệm trong viêm thận lupus

1.4.2.1 Biểu hiện huyết học

Giảm s lượng tế bào máu khá phổ biến ở bệnh nhi SLE với hơn 50% sbệnh nhân có giảm ít nhất một dòng tế bào Giảm nhẹ s lượng bạch cầu(Bạch cầu 3 – 4 G/l) là biểu hiện huyết học phổ biến nhất, giảm s lượng bạchcầu lympho (<1,5 G/l) là phổ biến, ít khi giảm s lượng bạch cầu đoạn trungtính Thiếu máu có thể nhiều dạng - thiếu máu mạn tính đẳng sắc, thiếu máuthiếu sắt, hoặc thiếu máu huyết tán test Coombs dương tính Thiếu máu tanmáu xảy ra ở 10 - 15% và hiếm khi nặng đến mức cần phải truyền máu Giảm

s lượng tiểu cầu ở bệnh nhi SLE có thể từ nhẹ (<150 G/l) đến nặng (<10G/l).1,27

Kháng thể kháng phospholipid (lupus-anticoagulants và/hoặc cardiolipin) hiện diện trong 40% bệnh nhi SLE và liên quan đến hiện tượngtăng đông Biểu hiện phổ biến nhất là huyết kh i tĩnh mạch sâu, huyết kh itĩnh mạch não và tắc mạch phổi.1,27

anti-1.4.2.2 Kháng thể kháng nhân

Các tự kháng thể thường gặp là kháng thể kháng nhân (KTKN), hiệndiện trong hơn 95% trẻ SLE Xét nghiệm KTKN có độ nhạy cao (> 95%),nhưng độ đặc hiệu thấp 36%32 vì chúng được tìm thấy trong nhiều bệnh tựmiễn khác Do đó xét nghiệm KTKN âm tính rất hữu ích trong việc loại trừchẩn đoán SLE, tuy nhiên nó cũng phụ thuộc rất lớn vào kỹ thuật xét nghiệm

Kỹ thuật ELISA có độ nhạy cao hơn nhưng ít đặc hiệu, trong khi miễn dịchhuỳnh quang gián tiếp nhạy cảm, tái sử dụng, và dễ dàng thực hiện hơn.27,32,33

1.4.2.3 Các kháng thể kháng kháng nguyên nhân có thể chiết tách

Các kháng thể kháng kháng nguyên nhân có thể chiết tách (Extractablenuclear antigen antibodies - ENAs) thường liên quan với các biểu hiện đặchiệu của bệnh tự miễn.27,32,33 Kháng thể kháng DNA chuỗi kép (Double-stranded anti-DNA antibodies: anti-dsDNA) được tìm thấy lên đến 70% -98%trong các đợt bùng phát bệnh SLE, và độ đặc hiệu lên đến 95% trong SLE,làm cho chúng trở thành một dấu chỉ điểm rất giá trị trong chẩn đoán bệnh.Kháng thể anti-dsDNA liên quan với LN, ESRD và tăng mức độ nặng củabệnh, tỷ lệ cứu s ng thấp Kháng thể anti-Smith (anti-Sm) có tính đặc hiệucao nhất nhưng độ nhạy thấp trong SLE Kháng thể anti-phospholipid có liênquan chặt chẽ với biểu hiện hội chứng antiphospholipid (APS) (huyết kh iđộng mạch/tĩnh mạch, sẩy thai, giảm tiểu cầu), tổn thương thần kinh trungương (đặc biệt là bệnh mạch máu não), LN nặng, tổn thương mạn tính và tửvong Các kháng thể anti-Ro (SS-A) và anti- La (SS-B) liên quan với lupus sơsinh, và block tim bẩm sinh ở con của các bà mẹ huyết thanh dương tính.27,32

1.4.2.4 Các thăm dò xét nghiệm khác

Các xét nghiệm hỗ trợ khác cho chẩn đoán SLE bao gồm giảm bổ thể(đặc biệt là C3 và C4, men gan tăng Xét nghiệm nước tiểu gồm protein niệu,

hồng cầu niệu, bạch cầu niệu, trụ niệu nên thực hiện thường xuyên Chỉ sprotein/creatinine niệu (mẫu ngẫu nhiên) hay proteine niệu 24 giờ là bắt buộc

để theo dõi đáp ứng điều trị của viêm thận lupus.1,27,34

1.5 Chẩn đoán viêm thận lupus

1.5.1 Chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống

Năm 1971 hội khớp học Mỹ (American College of Rheumatology

-ACR) đã đưa ra bản tiêu chuẩn chẩn đoán SLE gồm 14 tiêu chuẩn (lâm sàng

và cận lâm sàng), chỉnh sửa lại 1982 với 11 tiêu chuẩn, chẩn đoán xác địnhkhi có đủ 4/11 tiêu chuẩn (phụ lục 2), hiện đang được áp dụng rộng rãi trênthế giới.35 Năm 2012, những trung tâm hợp tác qu c tế về lupus hệ th ng(Systemic International Collaborating Clinics - SLICC 2012) đã đưa ra tiêuchuẩn chẩn đoán bao gồm tiêu chuẩn lâm sàng, miễn dịch36

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn phân loại SLICC 2012 trong bệnh SLE

Tiêu chuẩn chẩn đoán cần: ≥ 4 tiêu chuẩn (ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu

(3) Kháng thể Anti-Sm (4) Kháng thể anti-phospholipid (5) Bổ thể thấp (C3, C4, hoặc CH50) (6) Test Coombs trực tiếp (trong trường hợp không có thiếu máu.

Hoặc sinh thiết thận xác định viêm thận lupus theo phân loại ISN/RPS 2003 + hiện diện kháng thể tự miễn.

Chẩn đoán SLE khi có ≥ 4 tiêu chuẩn (có ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng

và 1 tiêu chuẩn cận lâm sàng) hoặc bệnh thận lupus được chứng minh trênsinh thiết kèm với kháng thể kháng nhân hoặc kháng thể kháng dsDNAdương tính Năm 2015, bác sĩ ở Iran và đồng nghiệp đã đưa ra tiêu chí mớinhất để chẩn đoán SLE có tên ―Tiêu chuẩn sửa đổi ACR / SLICC 2015 đểchẩn đoán SLE‖ Chẩn đoán SLE khi có từ 4 điểm trở lên37 (phụ lục 2)

Năm 2019 Liên đoàn ch ng thấp khớp Châu Âu (European LeagueAgainst Rheumatism-EULAR) và hội khớp học Mỹ (ACR) đã th ng nhất đưa

ra tiêu chuẩn chẩn đoán SLE mới Theo EULAR, bệnh nhân bắt buộc phải cóxét nghiệm kháng thể kháng nhân dương tính Tiêu chuẩn EULAR gồm có 7tiêu chuẩn lâm sàng và 3 tiêu chuẩn miễn dịch, các tiêu chuẩn được cho điểmtheo quy định của hiệp hội Bệnh nhân được chẩn đoán SLE khi có ít nhất 1 tiêuchuẩn lâm sàng và tổng điểm ≥ 10 điểm18 (phụ lục 2)

Các nghiên cứu đã cho thấy EULAR/ACR 2019 có độ nhạy gi ng nhưSLICC 2012, cao hơn ACR 1997, và độ đặc hiệu của EULAR/ACR 2019 vàSLICC 2012 là như nhau.8 Tỷ lệ mắc và tỷ lệ hiện mắc của SLE bị ảnh hưởngbởi tiêu chuẩn chẩn đoán SLE Do đó, việc giải thích tỷ lệ mắc và tỷ lệ hiệnmắc của SLE khác nhau phải tính đến sự khác biệt trong lựa chọn các tiêuchuẩn chẩn đoán SLE

1.5.2 Chẩn đoán viêm thận

Chẩn đoán xác định viêm thận lupus khi bệnh nhân có các triệu chứnglâm sàng tổn thương thận (thuộc 6 nhóm đã mô tả trong phần triệu chứng lâmsàng thận) kèm theo xét nghiệm:2,38

- Protein ngưỡng thận hư: Protein/creatinin niệu (Urine protein tocreatinine ratio-UPCR) ≥ 200 mg/mmol

- Protein niệu dưới ngưỡng thận hư: 50 mg/mmol ≤ UPCR < 200mg/mmol

- Đái máu đại thể.

- Xét nghiệm cặn nước tiểu dương tính: > 5 hồng cầu/vi trường, > 5 bạchcầu /vi trường mà không có nhiễm trùng, trụ hồng cầu hay trụ bạch cầu

1.6 Phân loại tổn thương mô bệnh học của viêm thận lupus

Phân loại tổn thương mô bệnh học viêm thận lupus theo ISN/RPS 200439

(International Society of Nephrology/ Renal Pathology Society)

- Lớp I: Viêm thận lupus gian mạch t i thiểu:

Tiểu cầu thận bình thường dưới kính hiển vi quang học, nhưng lắngđọng miễn dịch gian mạch dưới miễn dịch huỳnh quang Các lắng đọng miễndịch gian mạch thường nhỏ và có thể phân b cục bộ hoặc toàn bộ

- Lớp II: Viêm thận lupus tăng sinh gian mạch

Tăng sinh tế bào gian mạch đơn thuần hoặc tăng sinh chất nền gianmạch dưới kính hiển vi quang học, với lắng đọng miễn dịch gian mạch Cóthể là lắng đọng ít, đơn độc dưới ngoại mạc hoặc dưới nội mạc nhìn thấy bằngmiễn dịch huỳnh quang hoặc kính hiển vi điện tử, nhưng không nhìn thấybằng kính hiển vi quang học

- Lớp III: Viêm thận lupus ổ

Viêm cầu thận nội hoặc ngoại mạch toàn bộ hoặc khu trú, ổ, hoạt độnghoặc không hoạt động liên quan đến <50% tất cả các cầu thận, đặc biệt vớilắng đọng miễn dịch dưới nội mạc khu trú, có hoặc không có sự thay đổigian mạch

+ Lớp III (A) tổn thương hoạt động: viêm thận lupus tăng sinh khu trú.

+ Lớp III (A/C) tổn thương hoạt động và mạn tính: LN tăng sinh, xơ khu trú

+ Lớp III (C) tổn thương mạn tính không hoạt động với sẹo thận: viêmthận lupus xơ hóa khu trú

- Lớp IV: Viêm thận lupus lan tỏa

Viêm cầu thận nội hoặc ngoại mạch toàn bộ hoặc khu trú, lan toả, hoạtđộng hoặc không hoạt động liên quan đến ≥ 50% của tất cả các cầu thận, đặcbiệt với lắng đọng miễn dịch dưới nội mạc lan toả, có hoặc không có sự thay đổigian mạch LN ổ lan toả (IV-S) khi ≥ 50% cầu thận có tổn thương ổ, và LN toàn

bộ lan toả (IV-G) khi ≥ 50% của các cầu thận có tổn thương toàn bộ Lớp nàybao gồm các trường hợp có lắng đọng wire loop lan toả nhưng có ít hoặc khôngtăng sinh cầu thận

+ Lớp IV-S (A) tổn thương hoạt động: LN tăng sinh ổ lan toả

+ Lớp IV-G (A) tổn thương hoạt động: LN tăng sinh toàn bộ lan toả

+ Lớp IV-S (A/C) tổn thương hoạt động và mạn tính: LN tăng sinh, xơ

+ Lớp IV-G (C) tổn thương mạn tính không hoạt động với sẹo thận:

viêm thận lupus xơ toàn bộ lan tỏa.

- Lớp V: Viêm thận lupus màng

Lắng đọng miễn dịch dưới ngoại mạc ổ hoặc toàn bộ hoặc di chứnghình thái của nó dưới kính hiển vi quang học và miễn dịch huỳnh quang hoặckính hiển vi điện tử, có hoặc không có sự thay đổi gian mạch

- Lớp VI: Viêm thận lupus xơ hóa tiến triển

≥ 90% của tiểu cầu bị xơ hóa toàn bộ không còn hoạt động lại Có thểcòn xót lại một s tổn thương như tăng sinh tế bào gian mạch, dày màng đáy,liềm xơ cũ thông thường ph i hợp với các tổn thương mạn tính khác như:teo ng thận, xơ hóa mạch máu hay xơ hóa mô kẽ

Bệnh nhân LN tăng sinh lớp III và IV sẽ được tính chỉ s hoạt động( Active Index-AI) và mạn tính (Chronic Index-CI) dựa trên các loại tổnthương chi tiết được quan sát thấy trên tiêu bản.40 Gi ng như ở người lớn, AI

Năm 1992 trường đại học Toronto đã đưa ra phiên bản đầu tiên của chỉ

s SLEDAI (Systemic lupus erythromatus Disease Activity Index) Đã trảiqua rất nhiều sự cải biến, thang điểm SLEDAI được cho là một trong nhữngcông cụ đánh giá t t nhất hiện nay bởi phản ánh rất t t sự thay đổi của đợttiến triển, áp dụng được cho cả trẻ em và người lớn Công cụ này đánh giá 24đặc điểm ở 8 cơ quan trong khoảng 10 ngày trước khi vào viện bao gồm: hệthần kinh trung ương, hệ mạch, hệ th ng cơ xương khớp, lớp thanh mạc, hệtiết niệu, hệ miễn dịch, tế bào máu ngoại vi và triệu chứng toàn thân Cáchcho điểm các cơ quan như sau: 8 điểm: cho tổn thương hệ thần kinh trung

ương và hệ mạch 4 điểm: cho tổn thương hệ tiết niệu và cơ xương khớp 2điểm: cho tổn thương thanh mạc và hệ miễn dịch 1 điểm: cho tổn thương các

tế bào máu ngoại vi và biểu hiện toàn thân

Chỉ s này bao gồm cả các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm cận lâmsàng, trong đó có các xét nghiệm miễn dịch bao gồm nồng độ C3, C4 bổ thể

và kháng thể kháng dsDNA.9 Mức độ hoạt động bệnh được phân loại: Khônghoạt động: SLEDAI = 0; hoạt động nhẹ: SLEDAI= 1-5; hoạt động trung bình:SLEDAI = 6-10; hoạt động mạnh: SLEDAI =11-19; hoạt động rất mạnh:SLEDAI ≥ 20

Năm 1996 Petri và cộng sự đề xuất phiên bản mới của SLEDAI và sửdụng trong nghiên cứu SELENA (Safety of Estrogens in LupusErythematosus National Assessment) Cải biến SELENA- SLEDAI (phụ lục4) có nhiều định nghĩa cụ thể cho mỗi đặc điểm riêng biệt SELENA-SLEDAIcũng đưa ra những định nghĩa mới về đợt cấp của bệnh dựa vào sự thay đổi sđiểm SLEDAI, sự xuất hiện hoặc nặng lên của một s triệu chứng, yêu cầu phảithay đổi điều trị cũng như đánh giá của các chuyên gia.42

Công cụ này cũng còn một s hạn chế như đánh giá quá mức vai trò củatổn thương thần kinh trung ương và công cụ này cũng không phân biệt đượcmức độ nặng của các triệu chứng khi cho điểm

1.8 Điều trị viêm thận lupus

Hướng dẫn điều trị LN thường dựa theo các khuyến cáo của KDIGO43(Kidney Disease Improving Global Outcomes), EULAR/ERA-EDTA44(European League Against Rheumatism and European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association) và CARRA2 (ChildhoodArthritis and Rheumatology Research Alliance) điều trị theo tổn thương môbệnh học thận Tất cả bệnh nhân LN nên điều trị bằng thu c ch ng s t réthydroxychloroquin, trừ khi có ch ng chỉ định rõ ràng Tuy nhiên khi điều trị

hydroxychloroquin bệnh nhân cần được sàng lọc các độc tính trên võng mạcbởi bác sĩ nhãn khoa, theo dõi liều lượng thu c Các nghiên cứu đang khuyếncáo giảm liều t i đa của hydroxychloroquin từ 6,5mg xu ng 5mg/kg/ngày.45,46Điều trị LN tăng sinh hiện nay các phác đồ và hội nghị đồng thuận thường

chia thành hai giai đoạn: điều trị cảm ứng và duy trì.

- Lớp I: Không điều trị đặc hiệu, điều trị các triệu chứng ngoài thậnthường sử dụng prednisolon đơn độc

- Lớp II: UPCR < 100 mg/mmol điều trị theo triệu chứng ngoài thận.Thường sử dụng phác đồ prednisolon đơn độc methylprednisolon tĩnh mạch

500 – 1000mg/ngày trong 3 ngày chỉ định khi trẻ có tổn thương thần kinhtrung ương, viêm màng ngoài tim, viêm khớp nặng hoặc giảm tiểu cầu

+ UPCR > 100 mg/mmol: prednisolon và/hoặc cyclosporin/ azathioprin/mycophenolat mofetil

Prednisolon 0,25 – 0,5mg/kg/ngày (t i đa 60mg) trong 1 – 3 tháng Sau đótùy đáp ứng lâm sàng mà dùng liều 5 – 10mg trong 2 – 2,5 năm Cyclosporin 3– 5mg/kg/ ngày trong 1 – 2 năm Azathioprin 1-2mg/kg/ngày

- Lớp III: Phác đồ kết hợp glucocorticosteroid và calcineurin inhibitors (CNI)

mycophenolat-+ Glucocorticosteroids: Methylprednisolon tĩnh mạch (IVMP) trong 3ngày/1 tháng x 6 tháng, liều 30mg/kg/ngày hoặc 1g/1,73 m2 da (t i đa 1g)

U ng prednisolon liều bắt đầu 1mg/kg/ngày (t i đa 60mg), và giảm5mg/ngày/tháng sau mỗi liều methylprednisolon tĩnh mạch, tùy thuộc tìnhtrạng bệnh Giảm prednisolon nên tiếp tục hàng tháng trong 12 tháng

+ Mycophenolat mofetil (MMF): MMF u ng cùng methylprednisolon.600mg/m2/12 giờ (15-23mg/kg/12 giờ) x 2 lần/ngày T i đa 2-3g/ngày

+ Calcineurin inhibitors (CNI): Thêm cyclosporin A hoặc Tacrolimus.Thêm cyclosporin A hay Tactacrolimus nếu protein niệu dai dẳng

(>1g/ngày/1.73m2) sau 3 tháng điều trị, nếu mức lọc cầu thận bình thường.Liều: cyclosporin A: 3-6 mg/kg/ngày chia 2 lần, nồng độ điều trị 150-200µg/L Tacrolimus: 0,2 mg/kg/ngày chia 2 lần, nồng độ 8-10µg/L Có thểngừng CNI sau điều trị 3-6 tháng nếu đạt được thuyên giảm.

Phác đồ glucocorticoid và cyclophosphamid (CYC) tĩnh mạch:

+ Glucocorticosteroids: (tương tự phần điều trị trên)

+ Cyclophosphamid tĩnh mạch - liều cao (phác đồ Mỹ): 750-1000 mg/m2hàng tháng trong 6 tháng Liều thấp (phác đồ châu Âu): Cyclophosphamid tĩnhmạch 500 mg/m2 x 2 tuần/liều x 6 liều Sau đó duy trì: Cyclophophamid tĩnhmạch 3 tháng/lần x 24 tháng hoặc u ng azathioprin 2-2,5 mg/kg/ngày hoặcmycophenolat mofetil 600 mg/m2/1 lần x 2 lần/ngày (t i đa 1-2g/ngày)

Có rất nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị của mycophenolatmofetil so với cyclophosphamid tĩnh mạch hoặc cyclophosphamid u ng trênbệnh nhân LN đều cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ đạt thuyên giảmhoàn toàn, thuyên giảm một phần cũng như tỷ lệ tái phát tổn thương thận vàbệnh thận mạn giữa hai phác đồ điều trị Tuy nhiên, phác đồ sử dụngmycophenolat mofetil cho thấy giảm rõ rệt tỷ lệ bệnh nhân rụng tóc, giảmnguy cơ ung thư buồng trứng, giảm tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu máu, giảmcác đợt nhiễm trùng hơn so với sử dụng cyclophosphamid.47 Tổn thương thầnkinh trung ương là một tổn thương rất nặng, và là nguyên nhân tử vong ởbệnh nhân SLE Liều cao glucocorticoid và cyclophosphamid tĩnh mạch là lựachọn hàng đầu cho bệnh nhân SLE có tổn thương nặng như tổn thương thầnkinh trung ương.48

- Lớp V: Phác đồ kết hợp glucocorticoid và mycophenolat mofetil –calcineurin inhibitors: Glucocorticosteroids (tương tự phần trên),Mycophenolat mofetil (MMF): u ng cùng với methylprednisolon tĩnh mạch,600mg/m2/12 giờ (15-23mg/kg/12 giờ) x 2 lần /ngày (t i đa 2-3g/ngày),

Calcineurin inhibitors (CNI): U ng thêm cyclosporin hay tacrolimus nếuprotein niệu dai dẳng (>1g/ngày/1,73m2) sau 3 tháng điều trị, nếu mức lọc cầuthận bình thường Liều (tương tự phần điều trị như trên)

Phác đồ cyclophospamid liều cao

+ Prednisolon 1mg/kg/ngày (t i đa 60mg/ngày) u ng Giảm 5mg/ngàyhàng tháng, phụ thuộc tình trạng bệnh đến liều thu c t i thiểu kiểm soát bệnh.Cyclophosphamid tĩnh mạch 500-1000mg/m2/tháng x 6 tháng, sau đó, u ngazathioprin 2mg/kg/ngày hoặc MMF 600 mg/m2/1 lần x 2 lần/ngày (t i đa 1-2/ngày)

- Lớp VI: Điều trị triệu chứng ngoài thận và điều trị thay thế thận

Nhờ những hiểu biết mới về sinh lý bệnh của SLE và những tiến bộtrong công nghệ sinh học mà một s các liệu pháp nhắm đích đã được thửnghiệm lâm sàng trong điều trị LN như thu c belimumab nhắm tế bào B49,anifrolumab - kháng thể interferon kháng loại I.50

1.9 Vai trò sinh học của yếu tố tăng trưởng giống insulin

1.9.1 Yếu tố tăng trưởng giống Insulin

Con đường yếu t tăng trưởng gi ng insulin (IGF - Insulin like GrowthFactor) bao gồm IGF (IGF-I và IGF-II), các protein liên kết yếu t tăngtrưởng gi ng insulin (IGFBPs - Insulin like Growth Factor Binding proteins)

và các thụ thể yếu t tăng trưởng gi ng insulin (IGF-IR và IGF-IIR).51,52

Gen IGF-I của người nằm trong nhánh dài của nhiễm sắc thể s 12, chứasáu exon Gen IGF-II nằm trên nhiễm sắc thể 11.53 IGF đóng vai trò quantrọng trong sự phát triển bình thường, chuyển hóa và cân bằng nội môi củasinh vật IGF được sản xuất chủ yếu ở gan dưới dưới sự kiểm soát củahormone tăng trưởng (GH).54 Ở người nồng độ IGF-II cao hơn IGF-I ở mọilứa tuổi Sau khi sinh, vai trò của IGF-II dần dần được thay thế bởi IGF-I

Nồng độ IGF-I tăng chậm từ sau sinh đến tuổi dậy thì, tăng mạnh nhất lúc dậythì sau đó giảm dần IGF-II khá ổn định sau tuổi dậy thì53 Việc phát hiện cácbiểu hiện khác biệt của chúng trong các tình trạng bệnh lý, như ung thư, bệnhtim mạch và chuyển hóa, đã kích thích sự quan tâm của các nhà nghiên cứutrong việc thiết kế các phương pháp điều trị mới và đầy hứa hẹn.55,56

Một s nghiên cứu gần đây cho thấy sự tương tác của con đường IGF với

hệ th ng miễn dịch Các nhà nghiên cứu đã phát hiện IGFs ở mRNA và mứcprotein trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi, cũng như sự tương tác của conđường yếu t tăng trưởng với các cytokine khác nhau (như interferon) và các

tế bào miễn dịch như tế bào lympho T, đại thực bào và tế bào tủy xương.57,54Hơn nữa, sự r i loạn điều hòa con đường IGFs trong việc gây ra các bệnh tựmiễn khác nhau như bệnh tiểu đường typ I, bệnh Crohn, viêm khớp dạng thấp(Rheumatoid Arthritis-RA) và hội chứng Sjogren đã chứng tỏ vai trò tiềmnăng của IGFs trong cơ chế bệnh sinh bệnh tự miễn.58,59,60,61

Hệ th ng IGF được biểu hiện một cách phức tạp trong thận và có ảnhhưởng sâu sắc đến sự phát triển, cấu trúc và chức năng của thận IGF-II đượctổng hợp bởi hệ mạch cầu thận và hệ mạch máu bao quanh các ng thận cũngnhư kẽ thận, trong khi IGF-I được biểu hiện ở mức độ thấp hơn trong hệ mạchcầu thận.62

1.9.2 Các protein gắn yếu tố tăng trưởng giống Insulin

Dựa trên định nghĩa chặt chẽ về cấu trúc và chức năng, có sáu proteingắn yếu t tăng trưởng gi ng Insulin (Insulin-like growth factor bindingprotein-IGFBP) được công nhận là IGFBP-1 đến IGFBP-6 Mặc dù vẫn còntranh luận về việc liệu IGFBP-7 nên được phân loại là IGFBP hay được địnhnghĩa là protein liên quan đến IGFBP (IGFBP-rPs) do ái lực của nó đ i vớiIGF-I và IGF-II yếu hơn so với có IGFBP-1 đến IGFBP-6.63 IGFBP-3 làIGFBP nhiều nhất trong huyết thanh, được sản xuất chủ yếu từ tế bào gannhưng cũng được sản xuất từ các mô khác như thận, tử cung và nhau thai.64

Các IGFBP có thể liên kết với các thụ thể màng tế bào cũng như gắn vào bềmặt tế bào hoặc với chất nền ngoại bào Một s hormone, bao gồm estrogen,glucocorticoid, hormone tuyến cận giáp, FSH, GH, hormone tuyến giáp,insulin, vitamin D và cortisol, đã được tìm thấy để điều chỉnh sự biểu hiệncủa các IGFBP Bản thân các yếu t tăng trưởng, bao gồm FGF, EGF, TGF-

β, PDGF và IGFs, cũng như axit retinoic, cũng tham gia vào quá trình điềuchỉnh biểu hiện của các protein liên kết này.53

Hoạt động của IGF được xác định bằng tỷ lệ giữa IGF-I tự do và IGF-Iliên kết, vì dạng liên kết không thực hiện hoạt động sinh học.65 Các IGFBP cónhiều chức năng phức tạp, có thể phụ thuộc IGF hoặc không phụ thuộc IGF

Về chức năng phụ thuộc vào IGF, các IGFBP có thể ức chế hoặc tăng cườnghoạt động của IGFs, dẫn đến ức chế hoặc kích thích tăng sinh tế bào Nhữngtác động đ i lập này của IGFBP đ i với IGF được xác định bởi cấu trúc phân

tử của các protein liên kết Khi liên kết với IGFs, các IGFBP đóng ba vai tròchính: một là vận chuyển IGFs, hai là bảo vệ IGFs khỏi sự suy thoái và ba làđiều chỉnh sự tương tác giữa IGFs và IGF-IR Thông thường, IGFBPs có áilực liên kết với IGFs cao hơn IGF-IR, do đó, sự liên kết của IGFBP với IGF

sẽ ngăn chặn sự tương tác giữa IGFs và IGF-IR và ngăn chặn hoạt động củaIGF Tuy nhiên, sự gắn kết của IGFBP với IGF cũng bảo vệ IGF khỏi sự phânhủy protein và sự bảo vệ đó có thể tăng cường hoạt động của IGF bằng cáchtăng tác động sinh học của chúng trong mô Tác động thực tế của IGFBPs lênIGFs phụ thuộc phần lớn vào sự biến đổi sau phiên mã của IGFBPs bằng cáchphosphoryl hóa và phân giải protein.53 Các IGFBP tồn tại trong tuần hoàn,dịch ngoại bào và nội bào, đồng thời chúng điều chỉnh thời gian bán hủy củaIGF trong máu, sự phân b IGF trong các mô và sự liên kết của nó với các thụthể tế bào.63 IGFBPs được biểu hiện trong các phần khác nhau của thận.IGFBP-1, -2, -4, và -5 được tạo ra chủ yếu ở cầu thận, và IGFBP-3 và -6 chothấy ưu thế nhiều ở vỏ não.62